Záchyt neuroleptického maligního syndromu po dlouhodobém kontinuálním podávání vysokodávkového tiapridu u pacienta s renální insuficiencí (kazuistika) Dalibor Černý, Milada Halačová Oddělení klinické farmacie
Neuroleptický maligní syndrom • je závažná, život ohrožující komplikace vznikající při léčbě psychotropními látkami (neuroleptiky) nebo při náhlém vysazení antiparkinsonik • v patogenezi se objevují 3 hlavní teorie: 1.blokáda dopaminergních receptorů, 2. primární poškození kosterního svalstva, 3. sympatoadrenální hyperaktivita • klinický obraz zahrnuje především těžkou svalovou rigiditu doprovázenou hyperpyrexií, hypertenzí a tachykardií s následnou poruchou vědomí • klinicko-biochemicky se vyskytuje leukocytóza, několikanásobné zvýšení kreatinkinázy a zvýšení myoglobinu v séru a v moči, která odpovídají probíhající rhabdomyolýze Odkaz na citaci: Kopal, 2006
Tiaprid - farmakodynamika • Atypické neuroleptikum ze skupiny benzamidů • Antagonista D2 a D3 receptorů v mezolimbickém systému • Příznivě ovlivňuje senzoricko-motorické neurologické poruchy a psychomotorickou behaviorální symptomatologií • Mechanismus jeho anxiolytického působení nebyl dosud objasněn Odkaz na citaci: Lincová, 2006
Tiaprid - farmakokinetika Tiaprid (i.v. podání)
• A: 100% • D: Vd=1,43 l/kg, neváže se na plazm. bílkoviny, ale váže se na erytrocyty • M: nemetabolizuje se • E: poločas 2,9h ženy, 3,6 h muži, renálně 70% (v nezměněné formě, výhradně glom. filtrací), 30% stolicí (v nezměněné formě) • Dialyzovatelnost: velmi nízká Odkaz na citaci: SPC Tiapridal®
Dávkování tiapridu v různých indikacích • Krátkodobá léčba agitovaných a agresivních stavů, zejména ve stáří nebo při chronickém abúzu alkoholu: 200-300 mg/den. • Při deliriu a predelíriu 400-1200 mg/den (1 injekce každých 4-6 hodin, tj. 4-12 injekcí denní); v případě potřeby může být denní dávka zvýšena až na 1800 mg/den. Starší pacienti: 200-300 mg/den ve 2-3 injekcích v intervalu 6 hodin, nepřekračovat dávku 100 mg/injekci. • Dávkování při poruchách funkce ledvin: – clearance kreatininu 30-60 ml/min - 75% běžné dávky; – clearance kreatininu 10-30 ml/min - 50% běžné dávky – clearance kreatininu nižší než 10 ml/min - 25% běžné
• Dávkování při poruchách funkce jater: netřeba upravovat Odkaz na citaci: SPC Tiapridal®
Kazuistika – 1. hospitalizace muž, 84 let, hmotnost 80 kg, výška 167 cm 1.den: přijat pro NAP k revaskularizaci myokardu, kardiochirurgický výkon odložen pro febrilie při bronchopneumonii, stav komplikován rozvojem dezorientace, zmatenosti, neklidu, chvílemi nutno kurtovat končetiny
Klin. farmaceut poprvé dop. redukci dávky podle renálních funkcí na 900mg/den
9. den: propuštění z NNH na anesteziologickoresuscitační oddělení (ARO) spádové nemocnice , bez tiapridu
7. den: proveden dvojnásobný ACB bez mimotělního oběhu, přičemž v pooperačním období opět problémy s psychomotorickým neklidem a nespoluprací, nasazen tiaprid v kontinuální infuzi 1200mg/den
Kazuistika – 2. hospitalizace muž, 84 let, hmotnost 80 kg, výška 167 cm 22. den: readmise na kardiochirurgii NNH pro sekreci z rány - kompletní dehiscence sternotomie revize na oper.sále, opět výrazný psychomotorický neklid léčený haloperidolem v dávce 20 mg/den v kontinuální infuzi
Klin. farmaceut podruhé dop. redukci dávky , tentokrát na 800mg/den
28. den: pozitivní hemokultury (G- tyče, meropenem 1 g po 6 h), nadále trvá neklid, provedeno nahrazení haloperidolu tiapridem v dávce 1200 mg/den v kontinuální infuzi + kurtování
35. den: resutura sternotomie, bez komplikací, CT mozku bez ložiskových změn, zahájeno odtlumování, kardiopulmonálně stabilní, bez teplot, zahájena perorální výživa, ukončení ATB terapie
Kazuistika – 2. hosp. pokračování 36. den: opět febrilie, náběr hemokultur a extrakce katetrů. Nasazena empiricky kombinace ampicilin 2g po 6h + amoxicilin potenc. kys. klavulanovou 1,2 g po 6 h + gentamicin 160 mg pouze jednorázově
39. - 42. den: subfebrilní, měnlivá nálada, spont.ventilace přes tracheostomii, enterální výživa NGS, z jediné positivní hemokultury vykultivován koagulázanegativní stafylokok – pokračování ATB
- klinický farmaceut pomýšlí na případný neuroleptický maligní syndrom (NMS) po dlouhodobé aplikaci neredukovaného tiapridu
43. den: febrilní špičky, hypertenzní špičky, tremor, hypertonie, hypokineze a hypersalivace nejasné etiologie
- nechává odebrat markery rhabdomyolýzy (Kreatinkináza 15,7 μcat/l, Myoglobin 790 ng/ml) - doporučuje okamžité vysazení tiapridu a neurologické konzilium
A jak to dopadlo? 50. den: stabilizovaný na ATB terapii, lucidní, překlad do spádové nemocnice, kde doléčen ještě dalších 10 dní
43.den: neurologické konzilium provedeno s následujícími závěry: encefalopatie těžšího stupně patrně již premorbidně + vlivem komorbidit, nicméně podpořilo vysazení tiapridu a při dalším podezření na NMS kontaktovat ARO k podání dantrolenu
45. den: výrazné zlepšení stavu, teplota normální, pokles zánětlivých markerů, diureza forsírovaná, kontakt nadále minimální, enterální výživa NGS a parenterální výživa viz nutriční konzilium, dále nutná podpora NORADR.
Intervence klinického farmaceuta: algoritmus SAZE • Signál: podezření na polékový než. účinek; • Analýza rizika: provedena diferenciální diagnostika příčin manifestovaných příznaků; • Změření rizika: co hrozí, jakým mechanismem; • Doporučení klinického farmaceuta pro eliminaci rizika: rozhodování redukce/vysazení???, návrh nejvhodnějšího způsobu léčby nežádoucího účinku
Signály Léková anamnéza: 19. den intenzivní léčby neuroleptiky – buď haloperidol 20mg/den nebo tiaprid 1200 mg/den Klinický obraz: • Manifestované hypertenzní špičky, febrilní špičky bez jasné etiologie (možný i infekční původ???) • hypertonie, hypokineze a hypersalivace nejasné etiologie (možná i encefalopatický původ) Laboratorní nález: • Časový průběh v parametrech renálních funkcí: viz následující snímek • Aktuální nález markerů rhabdomyolýzy: Kreatinkináza 15,7 μcat/l, Myoglobin 790 ng/ml
Časový průběh markerů renálních funkcí
Analýza • V týmu s lékaři konsiliáři provedena základní diferenciální diagnostika příčin akutně vzniklého stavu – hypertenzní a hyperpyretické špičky, těžká svalová rigidita – Encefalopatie – názor neurologa? – Infekční etiologie – názor klin. mikrobiologa? – Neuroleptický maligní syndrom – názor klinického farmaceuta?
Diagnostická kritéria pro NMS 1. Léčba antipsychotiky během 7 předcházejících dní (2–4 týdny u depotních antipsychotik) 2. Hypertermie > 38 °C, často ve špičkách 3. Svalová ztuhlost 4. Přítomnost min. 5 příznaků z následujících: • změny psychického stavu • tachykardie • hypertenze nebo hypotenze – rovněž často ve špičkách • tachypnoe nebo hypoxie • pocení nebo slinění • třes • inkontinence • zvýšení kreatinfosfokinázy nebo myoglobinurie • leukocytóza • metabolická acidóza 5. Vyloučení jiných neuropsychiatrických nebo somatických onemocnění Odkaz na citaci: Seifertová, 2002
Změření rizika • Incidence mortality spojené s NMS je 15–25 % • Celková incidence NMS je zhruba 0,2% pacientů léčených neuroleptiky, největší výskyt je i haloperidolu, u tiapridu se vyskytuje jen vzácně • Rizikové faktory pro rozvoj NMS u léčby neuroleptiky: – extrapyramidové nežádoucí účinky polékového původu v anamnéze – současné kurtování pacienta k lůžku – pacienti v odvykací léčbě pro alkoholismus
Odkaz na citaci: Hýža M, 2006
Doporučení klinického farmaceuta pro eliminaci rizika: • Vysazení rizikového léčiva – v našem případě tiapridu • Terapie NMS = suplementace dopaminergním agonistou – amantadin (Viregyt) 3x denně 100mg via NGS – cabergolin (Dostinex) 3xdenně 2,5mg via NGS – v těžkých případech zejména hypertermie lze použít i dantrolen 1,5mg/kg i.v. (vysoká cena!!) – elektrokonvulzivní terapie
Závěry • NMS představuje interdisciplinární problém s rizikem potenciálně fatálních konsekvencí • nejdůležitější je včasná diagnostika, a to při jakkoliv netypickém nebo maskovaném klinickém obraze • kromě psychiatra a neurologa se i klinický farmaceut může na jeho včasném rozpoznání a následné léčbě také podílet • důležité je adekvátně neuroleptikum pro konkrétního pacienta nadávkovat (role KF)
Děkuji za Vaši pozornost…
„Téměř všichni lidé umírají na svoje léky, nikoli na svoje choroby.“ Molière (1622-1673)
