XIII. GOTTSEGEN KARDIOLÓGIAI NAP

XIII. GOTTSEGEN KARDIOLÓGIAI NAP 2009. november 20.

ELŐADÁS-ÖSSZEFOGLALÓK

Borító 1

XIII. Gottsegen Kardiológiai Nap

2009. november 20.

Előadás-összefoglalók

2

XIII. Gottsegen Kardiológiai Nap (előadás-összefoglalók) Felelős kiadó: Dr. Ofner Péter, a Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet főigazgatója Felelős szerkesztő: Dr. Tonelli Miklós Kézirat: Hegedűs Szilvia Tördelés: WhyNot?! Group Készült a Gelbert Nyomdában, 2009-ben

3

TARTALOM I. Szívelégtelenség 2009 Dr. Andréka Péter: Szívelégtelenség – Kockázatelemzés – Score-rendszerek Dr. Ofner Péter: A szívelégtelenség korszerű kezelése Dr. Kassai Imre: PM elektróda beültetés a szívcsúcson keresztül Dr. Ablonczy László: A gyermekkori szívtranszplantáció aktuális helyzete

II. Pitvarfibrilláció 2009 Dr. Kardos Attila: A pitvarfibrilláció transzkatéteres ablációs kezelése 2009 Dr. Juhász Boglárka: A pitvarfibrilláció sebészeti kezelése – lehetőség és realitás Dr. Környei László: Invazív elektrofiziológiai módszerek alkalmazása a veleszületett szívhibák ritmuszavarokkal társult eseteiben Dr. Kancz Sándor: Új éra a non-valvularis pitvarfibrilláció antikoaguláns kezelésében

III. Non-coronariás invazív eljárások Dr. Székely László – Dr. Szudi László: Minimál-invazív sebészeti megoldások lehetősége a billentyűsebészetben Dr. Fekete Béla – Dr. Szudi László: Újabb technikai megfontolások a mitralis billentyű rekonstrukciójában Dr. Szabó J. Zoltán – Dr. Szudi László: Aortabillentyű-plasztikai elképzelések – sebészeti megoldások a funkcionális felosztás tükrében Dr. Szudi László: TEE- a modern szívsebészeti anesztézia nélkülözhetetlen része Dr. Szatmári András – Dr. Hartyánszky István: Komplex veleszületett szívhibák hibrid terápiája az intervenciós és a szívsebész szemszögéből

4

Dr. Andréka Péter

Szívelégtelenség – Kockázatelemzés – Score-rendszerek A krónikus szívelégtelenség népegészségügy probléma, mely a rendelkezésre álló hatékony gyógyszeres és eszközös kezelési lehetőségek ellenére továbbra is jelentős morbiditással és mortalitással jár.

A szívelégtelenség előrehaladott, súlyos formáiban a beteg egyetlen túlélési esélyét jelentheti a szívátültetés, mely jelenleg Magyarországon már rutinszerűen hozzáférhető, és a végstádiumú betegek számára hosszú távon is a jó minőségű, élhető élet lehetőségét kínálja. A donorhiány és a korlátozott anyagi erőforrások miatt ugyanakkor fontos az is, hogy szívtranszplantációra valóban azok a betegek kerüljenek, akik nemcsak alkalmasak erre a gyógymódra, de attól a legtöbb hasznot is remélhetik, vagyis akik várható túlélése a műtét nélkül viszonylag rövid.

Jelenleg nem áll a klinikai gyakorlat rendelkezésére olyan egyszerű, könnyen hozzáférhető, ismételhető és kellő pontosságú diagnosztikai eljárás, mely a súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegek várható túlélését jól jellemezné, állapotuk változását a gondozás során hűen tükrözné, és így alkalmas volna a szívtranszplantációra szoruló betegek megfelelő időben történő kiválasztására.

A legszélesebb körben elfogadott, a teljes cardiopulmonalis rendszer funkcionális kapacitását leginkább jellemző vizsgálat, a spiroergometria jelenleg nem általánosan elérhető, és kivitelezése nagy gyakorlatot igényel. További problémája a módszernek, hogy a „közepes” eredmények értékelése nehézkes lehet, és nem minden esetben szűri ki a magas kockázatú betegeket kellő pontossággal. Ezért egyre inkább terjed az újabb, több prognosztikai tényezők kombináló modellek, a „score”-rendszerek használata.

Az előadásban két ilyen, széles körben elfogadott, nagy betegcsoporton validált modellt mutatunk be. A könnyen hozzáférhető, egyszerű klinikai adatokból kiinduló „Seattle Heart Failure Model” véleményünk szerint és a rendelkezésre álló irodalmi adatok alapján is hatékony segédeszköze a krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegek ambuláns gondozásának. Számszerű becslést ad a beteg várható túlélésére, valamint lehetőséget ad az

5

egyes terápiás intervenciók, így nemcsak a szívátültetés, de a farmakológiai és eszközös (reszinkronizáció, ICD) gyógymódok várható hasznának becslésére is. Egy másik, súlyosabb állapotú, már szívtranszplantációs kivizsgálás alatt álló betegek elbírálásában használatos modell a „Heart Failure Survival Score”, mely a terheléses vizsgálat és akár az invazív hemodinamikai mérések eredményeit is kombinálva segíti az ilyen betegek prognózisának meghatározását. Fontos azonban megjegyezni, hogy mindkét modell csak kompenzált, NYHA II-III. funkcionális stádiumú betegeknél használható; a maximális terápia mellett is uralhatatlan, folyamatos kórházi vagy akár intenzív osztályos kezelést is igénylő keringési elégtelenség továbbra is a szívátültetés abszolút indikációját jelenti.

6

Dr. Ofner Péter

A szívelégtelenség korszerű kezelése A 2009-es esztendő fontos eseménye volt, hogy megjelent az ACCF/AHA megújított dokumentuma a szívelégtelenség diagnosztikáját és kezelését illetően. A 2005. évi ajánláshoz képest számos változást fogalmaztak meg, amelyek meghatározóak a klinikai gyakorlat számára. A szívelégtelenség népegészségügyi jelentősége rendkívüli. Az USA-ban közzétett adatok alapján 5 millió ember szenved ebben a klinikai szindrómában és incidenciája 550000 beteg/év. 6,5 millió kórházi napot töltöttek ezek a betegek fekvőbeteg intézményben a tavalyi év során. Az elmúlt tíz évben ez az adat több mint 10%-os növekedést mutatott. A szívelégtelenség elsősorban az idősebb korcsoportokat sújtja. Ezzel a diagnózissal hospitalizált beteg kb. 80%-a 65 éve feletti. A szívelégtelenség a leggyakoribb kórházi diagnózis. A 2005. évi amerikai adatok szerint a szívelégtelen betegek gyógyításának közvetlen és közvetett költségei elérték az évi 28 milliárd dollárt. Jelen előadás a 2009-es dokumentum legfontosabb változásait igyekszik összefoglalni.

Az ajánlás a szívelégtelenség súlyosságát három csoportba sorolja.

A stádium: azok a betegek, akiknek kockázatuk a szívelégtelenség kialakulása szempontjából nagy.

B stádium: azok a betegek, akiknek strukturális szív-rendellenességei már kimutathatók, de manifeszt tüneteik még nincsenek.

C stádium: a szívelégtelenség tüneteitől szenvedő betegek.

A C stádiumba tartozó betegek terápiás ajánlásával kapcsolatos egyik legfontosabb változás a mortalitás szempontjából kiemelkedő fontosságú kamrai arrhythmiák kezelése és a hirtelen halál megelőzése. A bal kamra dilatációja és a csökkent ejekciós frakció gyakran jár együtt kamrai

tachycardiákkal,

amelyek

a

halálozás

jelentős

részéért

felelősek.

Egyes

gyógyszerosztályok (béta-blokkolók, aldoszteron-antagonisták) képesek a hirtelen halál előfordulását csökkenteni. Coronariabetegség talaján kialakult szívelégtelenségben a

7

revaszkularizáció is csökkenti a halálozást. Randomizált klinikai tanulmányok mára egyértelművé tették, hogy az ICD terápia a legsúlyosabb állapotú betegekben, akiknél dokumentált szívmegállás vagy tartós kamrai tachycardia szerepel a kórtörténetben, jelentősen csökkentette a halálozást (szekunder prevenció). Azokban az esetekben, amelyeknél súlyos kamrai ritmuszavar nem igazolható, de gyakori kamrai ectopia, ill. nem tartós kamrai tachycardia kimutatható, az első választandó kezelés az amiodaron adása. Az ICD-k szerepét a hirtelen halál primer prevenciójában több klinikai tanulmány vizsgálta. Az eredmények azt mutatták, hogy az ICD beültetés csökkenti az összhalálozást a dilatatív cardiomyopathiások esetében, függetlenül az etiológiától, ha az ejekciós frakció kisebb 35%-nál. A mellékhatások elkerülése és az életminőség javítása érdekében az eszközök programozását fokozott gondossággal kell elvégezni. További szempontok: a beteg életkora és a várható életkilátás.

A legsúlyosabb stádiumú szívelégtelen betegek kb. 1/3-ában észlelhető a QRS 0,12 sec-nál hosszabb megnyúlása, ami kamrai asynchroniát, szuboptimális kamrai telődést és csökkent kontrakciót okoz. A biventricularis pacemakerek segítségével reszinkronizáció érhető el (CRT), ami számottevően javítja a hemodinamikát. Randomizált klinikai tanulmányokban több mint 4000 betegben vizsgálták a CRT hatását ICD-vel vagy anélkül, optimális gyógyszeres kezelés mellett. Az eredmények egyértelműen igazolják, hogy a CRT javítja a klinikai állapotot, a fizikai terhelhetőséget, az életminőséget, a systolés balkamra-funkciót, valamint a túlélést.

A 2009. évi ajánlás gyógyszeres változásai közül kiemelkedő az isosorbid dinitrát és a hydralazin „rehabilitációja”. Egy retrospektív analízis azt bizonyította, hogy a standard ACEgátló és/vagy béta-blokkoló kezeléshez hozzáadott isosorbid dinitrát-hydralazin kombináció jelentős klinikai előnyökkel járhat, ha a standard terápia nem bizonyul elegendőnek.

8

Dr. Kassai Imre

PM elektróda beültetés a szívcsúcson keresztül A szívelégtelenség folyamatosan növekvő jelentőségű eszközös kezelési módszere a biventricularis, más néven reszinkronizációs (CRT) pacemaker/defibrillátor beültetés.

Bevezetés

A szívelégtelenség reszinkronizációs kezeléséhez a bal kamrai szabadfal ingerlésére legelterjedtebb beültetési módszer az elektródát transvenás úton a sinus coronarius oldalágába juttatja. Ilyen módon azonban már a beültetések és a rövid távú követés tapasztalatai alapján 10-15 %-ban nem érhető el reszinkronizációs eredmény. Az érintet betegek számára leggyakrabban a bal kamrai epicardialis elektróda beültetése jelenthet megoldást. Az utóbbi években közöltek adatokat bal kamrai endocardialis elektródák beültetéséről is, ami úgy valósul meg, hogy az elektródát a szisztémás vénák felől a jobb pitvarba, majd a pitvari septum átszúrása után a bal pitvarból a mitralis szájadékon keresztül a bal kamrába juttatják. Az eredmény endocardialis bal kamrai ingerlés, amelynek kedvező hemodinamikai következményei ismertek. Másrészről viszont ez a transseptalis reszinkronizációs kezelés jelentős mértékben megnöveli a mitralis billentyű tartós idegentest okozta endocarditisének kockázatát, amelynek eredményes kezelése csak aránytalanul nagy műtéti terheléssel járó, elektródát eltávolító és mitralis plasztikát vagy billentyűcserét biztosító szívműtéttel lehetséges. Ezek alapján célkitűzésünk volt, hogy a bal kamrai endocardialis ingerléshez egy alapjaiban más, új műtéti módszert, az elektróda transapicalis beültetésének technikáját dolgozzuk ki.

Módszer

A beültetést narkózis és standard intratrachealis intubáció alkalmazásával lehet elvégezni. A beteg fektetésével biztosítani kell a szívcsúcs feletti minithoracotomia lehetőségét, és sebészi hozzáférést a generátorzsebhez is. Ebben a pozícióban transthoracalis echokardiográfia alkalmazásával pontosan meg kell határozni a szívcsúcs elhelyezkedését és a mellkasfal hozzá legközelebbi pontját. A műtétnél a bőrre felragasztható külső defibrillátor-lapokat indokolt alkalmazni. A thoracotomia elvégzése után a mellkason belül elegendő 1-2 cm nagyságú

9

nyílást képezni a pericardiumon a szívcsúcs felett. A szívcsúcsot Seldinger módszere szerint megszúrva és széttéphető katéter-bevezetővel feltágítva juttatható az endocardialis, aktívfixációs pacemaker elektróda a bal kamra üregébe. Az elektróda melletti vérzés megakadályozásához a szúrási pont köré vezetett, 3/0-ás vagy 4/0-ás monofilament dohányzacskó vagy „U” öltések szükségesek. Amennyiben a szívcsúcs szöveteinek gyengesége alátámasztott öltést indokol, akkor az alátámasztáshoz célszerű a környező pericardiumot felhasználni. Az elektróda végének a bal kamrán belül a megfelelő helyzetbe juttatása röntgen képerősítő segítségével végezhető. A mellkasfal zárása előtt az elektródát a subcutan rétegbe kell vezetni, és a mellüregbe szívócsövet kell helyezni, kellő körültekintéssel, hogy eltávolításakor a szívócső az elektródát ne mozdítsa el. Az elektróda a subcutan rétegben juttatható el a generátorzsebbe. A beteget tartós antikoaguláns kezelésben kell részesíteni a beültetés után, a műbillentyűs betegeknél meghatározott terápiás szinten.

Megbeszélés

A szívelégtelenség reszinkronizációs kezeléséhez alternatív módszer szükséges, amikor a transvenás sinus coronarius elektróda beültetésével nem biztosítható az eredmény. Epicardialis elektróda beültetése a leggyakrabban alkalmazott alternatíva, ami szívsebészeti beavatkozást jelent. Sok esetben azonban a bal kamrai szabadfal azon területe, ahol az ingerlés leginkább kívánatos lenne a reszinkronizációs eredményhez, csak nehezen tárható fel, és az elektródák felvarrása a leginkább indokolt helyre nem végezhető el vagy csak jelentősen nagyobb feltárás és műtéti terhelés árán. Az ebben a betegcsoportban nem ritka pericardialis összenövések elrejthetik akár a jelentősebb méretű epicardialis koszorúér-artériákat is, így azok elektródarögzítés okozta esetleges sérülése biztonsággal nem előzhető meg. Ezenkívül vizsgálatok igazolják, hogy az epicardialis ingerlés hemodinamikai következmények szempontjából kevésbé kedvező az endocardialis ingerléshez képest. Ennek a kedvező hatásnak az elérése érdekében történtek alternatív elektróda-beültetések a szisztémás vénák irányából a pitvari septum átszúrása után a bal pitvarba, majd onnan a mitralis billentyűn keresztül a bal kamrába jutva. A transseptalis beültetési módszernek viszont nem elhanyagolhatóak a járulékos kockázatai. Amikor egy tartós idegentest a szisztémás vénák felől a jobb pitvarból a pitvari septumon készített nyíláson keresztül jut a bal pitvarba és a mitralis billentyűvel tartós és nagyon közeli kapcsolatba kerül, ez önmagában jelentősen megnöveli a mitralis billentyűt is érintő infekció kockázatát. Az általunk kidolgozott

10

transapicalis beültetés előnye, hogy minimál-invazív sebészi beavatkozás, a bal kamrában endocardialis ingerlést biztosít, de nem érinti a mitralis billentyűt.

Módszerünk és a CRT kezelés másik két formája, az epicardialis és a sinus coronarius bal kamrai elektróda alkalmazása közötti összehasonlító vizsgálathoz intézetünk megkapta az ETT TUKEB engedélyt. Vizsgálatunktól az alternatív módszer indikációs körét meghatározó eredményeket várunk.

11

Dr. Ablonczy László

A gyermekkori szívtranszplantáció aktuális helyzete Bevezetés A GOKI Gyermekszív Központjában a 2007. évi kezdetet követően sikeres folyik a gyermekkori szívtranszplantációs program. Kezdettől szembesültünk a donorhiány okozta problémákkal, melyre válaszként 2008-ban elindult a gyermekkori „műszív” program is. Az eszközös „bridge” terápiák hozzáférhetősége azonban továbbra is nehézkes, elsősorban a finanszírozási problémák miatt. A program további lépése congenitalis vitiumok újszülöttkori, illetve késői végstádiumban végzett szívtranszplantációja lehetne. Míg az újszülöttkori transzplantációnak a donorhiány szab határt, a GUCH (grown-up congenital heart) betegek esetén a komplexitás jelent problémát. Az előadás célja áttekintetni a program eredményeit és nehézségeit, illetve a továbblépés lehetőségeit.

Mortalitás a várólista előtt és a várólistán

2007. áprilistől 6 alkalommal történt gyermekkori szívtranszplantáció, minden esetben dilatatív cardiomyopathia (DCM) miatt. A sikeres átültetéseket követően 1 gyermeket vesztettünk el 8 hónappal a transzplantáció után, akut rejekció okozta malignus ritmuszavarban. A várólista-mortalitás a „műszív” programnak köszönhetően alacsony; 2007-ben még műszív kezelés hiányában 1 gyermeket, majd idén szeptikus shock és vérzés miatt egy másik beteget vesztettünk el. Évek óta segít a progressziót mutató szívizombetegek transzplantációs előkészítésében az intézet által felépített gyermekkori DCM-regiszter. A regiszter adatai alapján várólistán kívül, cardiomyopathia miatt történt gyermekkori mortalitás szintén igen alacsony. 2 beteg malignus ritmuszavar miatt, egy beteg hasi műtét kapcsán exitált. A várólistán kívüli mortalitás csökkentését az ICD beültetések elterjedése, a várólistamortalitás minimalizálását a preventív ICD beültetésen túl a műszív kezelések helyes gyakorlata segíti. A csecsemőkori esetekben ezen túlmenően a várakozási időt, ezzel együtt a mortalitást is csökkentheti az AB0 inkompatibilis transzplantáció alkalmazása. Rejekció gyermekkori szívtranszplantáció után A transzplantációt követő gyógyszeres kezelés egyik legnehezebb része az akut rejekciók

12

megelőzése, illetve időben történő felismerése. A csecsemő- és kisdedkorban is „gold standard”-ként alkalmazott szívizom-biopsziák számát a technikai lehetőségek (hosszáférhető nagyvénák állapota) korlátozza. Ennek ellenére jelenleg a torontói Hospital for Sick Children protokolljai alapján 2-3 havonta történik szívizombiopszia az első poszttranszplantációs évben. Bár egyre újabb echokardiográfiás technikák állnak rendelkezésünkre, a rendszeresen végzett szöveti Doppler echokardiográfia (TDI) érzékenysége is elmarad a biopsziáktól a rejekciók kimutatásában. Mindezeket figyelembe véve továbbra is célünk gyermekkorban a kilökődést korán jelző telemetrikus pacemaker rendszer (IMEG) hazai meghonosítása.

Újszülöttkori szívtranszplantáció inoperabilis vitiumokban Intézetünkben az utolsó 5 évben inoperabilisnak nyilvánított vagy szülői kérésre visszautasított újszülöttkori vitimok (2004-2008 között 63 eset) több mint 50%-ában hypoplasiás balszívfél-szindróma volt a diagnózis. Az inoperabilitás okaként döntő részben a jobb kamra elégtelensége és/vagy súlyos tricuspidalis insufficientia szerepelt (alkalmatlanság Norwood-műtétre). Ezen túlmenően a truncus arteriosus súlyos billentyűeltéréssel vagy aortaív-fejlődési rendellenességgel, illetve a komplex pulmonalis atresia speciális eseteit nyilvánítottuk

inoperabilisnak.

A

fenti

betegségcsoportok

egy

részében

a

korai

szívtranszplantáció megoldást jelenthet. A komplex pulmonalis atresiákban elméletileg csak szív- és tüdőtranszplantáció jönne szóba, míg bizonyos esetekben (kromoszómarendellenesség, összetett fejlődési rendellenesség, koraszülöttség) a transzplantáció sem alternatíva.

Az

újszülöttkorban

végzett

szívtranszplantáció

előnye

a

részleges

immuntolerancia, az AB0 inkompatibilis transzplantáció lehetősége, nehézségei a donorhiány, a magas várható várólista-mortalitás, a sebészeti technika bonyolult volta és az újszülöttkortól életfogytiglan tartó immunszuppressió. A hátrányok ellenére az újszülöttkori igények miatt várhatóan a következő években fel kell készülni a szívtranszplantációs program ilyen irányú kiterjesztésére.

Szívtranszplantáció végstádiumú komplex congenialis vitiumban

A korábban palliatív vagy korrekciós műtéten átesett, súlyos kamrai diszfunkcióval gondozott betegek egy részénél további terápiás lehetőség hiányában szívtranszplantáció jön szóba. A betegcsoport legnagyobb részét az univentricularis szív, illetve komplett és korrigált nagyértranszpozíciós esetek képezik, de a jobb-, illetve balkamra-kiáramlási obstrukciók komplex

13

formáiban is felmerülhet a transzplantáció igénye.

A betegek jelentős részében szisztémás jobb kamra, illetve univentricularis keringés áll fenn, a keringési elégtelenség fokozatosan progrediál, végstádium felnőttkorban alakul ki. A funkcionális stádium megítélése még spiroergometria birtokában is nehéz (nincs cut-off point). Bár az életkor miatt a donorhiány kevésbé jelent problémát, az újszülöttkori komplex vitiumos betegekhez hasonlóan a sebésztechnikai nehézségek (nagyér malalignment, szisztémás/tüdővénás visszafolyási rendellenesség), a megnyúlt ischaemiás idő (korábbi adhéziók miatt), a jobbkamra-elégtelenség veszélye (emelkedett pulmonalis vascularis rezisztencia), illetve a vérzés gyakoribb előfordulása (aortico-pulmonalis collateralisok) jelentősen emelik a perioperativ mortilitást.

*

Összefoglalás A gyermek-szívtranszplantációs program sikeres működtetését a „műszív” program, a gyermekkori DCM regiszter, a centralizált gondozás segítette. A program bővítése esetén további nehézségekkel számolhatunk, részben a donorhiány (újszülöttkori vitiumok) okozta magasabb várólista-, részben a komplexitás okozta emelkedett perioperatív mortalitás miatt. A GUCH betegek előkészítése és kezelése esetén különösen igaz az az ismert tény, hogy a transzplantációs medicina igazi multidiszciplináris terület.

14

Dr. Kardos Attila

A pitvarfibrilláció transzkatéteres ablációs kezelése 2009

Korunk egyik népbetegsége, a pitvarfibrilláció (PF) az általános populáció 1-4 %-át, a 65 év feletti népesség 5-9 %-át érinti. A pitvarfibrilláló betegek között a halálozás relatív rizikója 1,5-1,9-szer

magasabb.

Az

idősebb populáció

stroke-eseményeinek

30%-a a PF

thromboemboliás szövődményeként alakul ki.

A PF kuratív kezelésében általánosan alkalmazott az elektrofiziológia és a képalkotás módszereit

felhasználó

ablációs

kezelés.

Az

alkalmazott

energiától

függetlenül

[radiofrekvenciás abláció (RF), cryoabláció (CA), nagy intenzitású fókuszált ultrahang, lézerabláció] a ritmuszavar triggereinek roncsolása és arrhytmia-szubsztrát modifikációja révén eredményez tünet és panaszmentességet a betegek 65-85%-ában.

A PF-et kiváltó okok között elsőként bal pitvari szinten a pulmonalis véna (PV) – pitvari szövet kapcsolat került az ablációs kezelés középpontjába. A PV szájadékokban benyúló myocardium-rostok focalis kisüléseit a ritmuszavar triggerének tekintjük, ezek eliminációja, ill. a bal pitvar többi részétől történő elektromos izolációja minden jelenleg alkalmazott technika egyik sarkalatos végpontja. Az RF PV-n belüli, ill. ostialis alkalmazása során a PV stenosis elfogadhatatlanul magas aránya miatt napjainkban az antrális ablációt alkalmazzuk, melynek során a bal pitvar antrumában pontonként alkotott vonalak képzik az elektromos barriert. A beavatkozás analgoszedációt igényel, ritka szövődménye az atrio-oesophagalis fistula, ill. a 6-30%-ban másodlagos pitvari arrhythmiák. Az RF energia ötletes felhasználása a körkörös RF ablációs katétertechnológia (Ablation Frontier).

Az új, Magyarországon első ízben intézetünkben végzett ballonos CA fagyasztással éri el a PV-k izolációját. A CA előnyei a PV stenosis, ill. másodlagos arrhythmiák ritkább előfordulása, a gyorsabb betanulási fázis, a fájdalmatlanság. A jobb felső PV antrumának fagyasztása

során

jelentkező

rekeszbénulás

gyakorisága

5%

körüli,

jó

spontán

gyógyhajlammal. Paroxysmalis PF esetén a sikerarány 74% .

A perzisztens PF betegek ablációjának fejlődése során nyilvánvalóvá vált, hogy e betegek

15

kezelésekor a PV izoláció önmagában nem elégséges. További lineáris laesiók képzése a bal pivari roofon, a hátsó falon, a mitralis isthmuson, a sinus coronariusban, a jobb pitvari cavotricuspidalis isthmuson, valamint a v. cava superior – jobb pitvar összeköttetés területén növelték a sikerarányt, ami centrumtól függően 65-70% körüli. A frakcionált elektrogramokat célzó RF kezelés (CFAE), valamint a ganglion-abláció szintén alkalmazott technika intézetünkben.

A hagyományos, kézzel végzett katéteres beavatkozások mellett a távolabbról irányítható robottechnika (Sensei), ill. mágneses navigáció (stereotaxis) is bekerült az elektrofizilógusok fegyvertárába.

Minden technológia alkalmazása során a bal pitvari katétermanipuláció alapja a transseptalis punkció, melynek biztonságos kivitelezését, a punkció helyének kiválasztását, majd az bal pitvari struktúrák azonosítását segíti az intracardialis ultrahang (ICE, CartoSound). Nélkülözhetetlen valamilyen képalkotó módszer ICE melletti felhasználása, mely a hagyományos angiográfiától a bal pitvar CT, MR képét integrálni képes elektroanatómiai térképező rendszerek (Carto, Navyx) alkalmazásáig terjed.

A pitvarfibrilláló, szívelégtelen betegek körében a sinus ritmust visszaállító ablációs kezelés hatékonyabb,mint az AV-csomó abláció és reszinkronizáció együttes alkalmazása.

Intézetünk

Elektrofiziológiai

és

PM

Terápiás

Osztálya

rendelkezik

jól

képzett

elektrofiziológus - technikus - asszisztens csapattal, mindazon technológiai háttérrel, mely a sikeres beavatkozások kivitelezéséhez szükséges, így alkalmas egy a jövőben kialakítandó pitvarfibrillációs centrum létrehozására.

Irodalom

1. Calkins h. et al.: HRS/EHRA/ECAS Expert consensus statement on catheter and surgical ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2007; … …

2. Patel D, Natale A.: Catheter ablation for atrial fibrillation: a promising therapy for congestive heart failure. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009; …. ….

16

3. Natale A., Raviele A. et al.: Venice chart international consensus document on atrial fibrillation ablation. J.Cardiovasc Electrophysiol 2007; … …

17

Dr. Juhász Boglárka

A pitvarfibrilláció sebészeti kezelése – lehetőségek és realitás A jelenkori arrhythmia-sebészet az elektrofiziológiai ablációs technikák kifinomulásával jelentősen háttérbe szorult és legtöbb esetben az egyébként is műtéti beavatkozást igénylő intracardialis elváltozások mellett fennálló supraventricularis és ritkán ventricularis tachyarrhythmiák esetén jön szóba. A minimál-invazív technikák elterjedésével lehetőség nyílt e ritmuszavarok kezelésére, azonban erősen megkérdőjelezendő ezen elváltozások sebészi ablációja intracardialis elváltozás hiányában. A sikeres abláció érdekében (legyen bár percutan vagy sebészi) elengedhetetlen az adott strukturális eltérés feltérképezése, mely korábban nyitott szívműtét esetén intraoperatív „mapping” alkalmazását igényelte; azonban az elektrofiziológiai képalkotó eljárások, nemcsak pontosították, hanem ki is váltották az intraoperatív diagnosztikus eljárások alkalmazását. Mindemellett a technikai fejlődés a szívsebészeti beavatkozásokat is érintette és számos kevésbe invazív eljárás kifejlesztéséhez vezetett. Az elmúlt 20 évben a kiemelkedő sikerarányú klasszikus Cox-Maze („cut-and-sew techniques”) és „corridor” műtétet felváltották a modern (cryo-, radiofrekvenciás, mikrohullámú, ultrahangos, valamint lézerabláció) szívsebészeti ablációs technikák. A szívműtétre kerülő betegeknél leggyakrabban előforduló ritmuszavar a pitvarfibrilláció, ezért a jelenkori arrhythmia-sebészet a pitvarfibrilláció sebészi kezelésével gyakorlatilag azonos. A pitvarfibrilláció megszüntetésének célja, az AV szinkronitás és chronotropia helyreállítása, és ennek következtében a szívteljesítmény fokozása és a thromboemboliás szövődmények kockázatának csökkentése. A legtöbb esetben a gyógyszeres terápia az elsődleges, azonban ennek hatástalansága esetén felmerül mind a katéteres, mind a sebészi abláció lehetősége. A klasszikus sebészi ablációs műtét a MAZE műtét, melynek sikeraránya 70-90 %; azonban a beavatkozás minden esetben extracorporalis keringést igényel (CPB) és jelentősen megnöveli a műtét, valamint az aortalefogás (60-90 min) idejét. Számos, a vérzésforrást fokozó pitvari metszés

szükséges,

melyek

hegesedése

következményes

pitvarikontraktilitás-romlást

eredményezhet. Ezért a jelenlegi alternatív ablációs eljárások háttérbe szorították e műtétek széleskörű mindennapi alkalmazását.

„Alternatív” vagy ablációs műtéti eljárások

Ezen ablációs eljárások célja a percutan ablációs beavatkozásokhoz hasonlóan a pitvari

18

multiplex reentry körök megszakítása különböző energiaforrások felhasználásával. A klasszikus nyitott szívműtétekkel szemben (MAZE, corridor) ezek az eljárások kisebb megterhelést jelentenek a betegek számára. Mivel nincs szükség többszörös sebészi incísióra, csökken a vérzésveszély, mindamellett biztonságosan és gyorsan kivitelezhetőek, így csökken a CPB és az aortalefogás ideje is. Az egyik legnagyobb előnyük azonban, hogy a klasszikus műtéteknél leírt kiterjedt hegesedést eddig nem tapasztalták, így a sinus ritmus megtartása mellett a pitvarok kontraktilitása is megmarad.

Radiofrekvenciás (RF) abláció

Jelenleg a legelterjedtebb intraoperatív ablációs eljárás, az első beavatkozást 1996-ban Melo végezte. Az RF ablációs eljárások alapja az energiaátadás következtében létrejövő hőhatás, mely sejtnecrosist okoz és a necrosis következtében kialakuló hegvonalak megakadályozzák a macro-reentry körökben az ingerület tovaterjedését. Az abláció során a laesio nagysága az elektródafej

nagyságától,

a

laesio

mélysége,

pedig

az

időegység

alatt

leadott

energiamennyiségtől függ. Lehet endocardialisan (unipoláris rendszer) és epicardialisan (bipoláris rendszer) alkalmazni. Jelenleg két típusa van: a „dry” illetve az „irrigated” RF. Az elektrofiziológiai vizsgálatok kimutatták a v. pulmonalisok kiemelkedő szerepét a macroreentry körök generálásában, ezért az eljárás alapvető része ezen erek körüli abláció. Az első intraoperatív (endocardialis) ablációs beavatkozásokat a mitralis billentyűn végzett műtétekkel együlésben alkalmazták, hiszen a nyitott bal pitvar mellett jól vizualizálható a v. pulmonalisok eredése. A bal pitvaron belüli ablációs vonalak kialakítása szerzőnként változik. Az elmúlt néhány évben lehetőség nyílt extracorporalis keringés nélkül (off-pump) végzett műtéteknél az abláció kivitelezésére, így az eljárás egyre nagyobb számú betegnél alkalmazható (pl. CABG, aortabillentyű- és congenitalis műtétek esetén). Az alkalmazott eljárás típusától, a leadott hőenergia nagyságától és a behatási időtől függően előfordulhatnak korai és késői szövődmények (v. pulmonalis stenosis kialakulása, billentyűsérülés, coronariasérülés

[r.

circumflexus],

oesophagus-sérülés

és/vagy

fistula

kialakulása,

thromboembolisatio, fülcsevérzés, mitralisannulus-ruptura és konstriktív pericarditis).

„Dry” radiofrekvenciás abláció

A radiofrekvenciás abláció e típusánál a hőenergia leadása közvetlenül az eszköz és a szívizom között van, ennek következtében a laesio az elektródafej hosszával arányos, az 19

alkalmazott energia mennyiségtől függően felszínes, kevésbé mély „heg” jön létre.

„Irrigated” radiofrekvenciás abláció

Az RF abláció újabb típusánál az elektróda hegye folyamatosan steril sóoldattal öblítődik, így alacsonyabb a hőmérséklet-különbség az elektróda-szövet határon, ezért nagyobb RF energialeadás lehetséges, melynek következtében kevésbé széles, azonban mélyebb szöveti penetráció érhető el.

Cryoabláció

Szívműtétek során a cryoabláció az egyik legrégebben alkalmazott ablációs eljárás, mely a MAZE III műtét alapvető részét képezte. A beavatkozás lényege a hűtés (-60 °C-on 2 percig) következtében létrejövő sejtnecrosis és az ezt követő hegszövetképződés. A korábban említett ablációs vonalak ugyanúgy kivitelezhetők, azonban a negatív hőhatás következtében kialakuló szöveti degeneráció a radiofrekvenciás ablációhoz képest kevéssé kontrollálható.

Posztoperatív terápia

A legtöbb nagy gyakorlatú centrum már intraoperatíve és a sinus ritmus fennállása esetén legalább 3 hónapig szükségesnek tartja az amiodaron adását és e terápiát általában metoprolol adásával egészítik ki. A hőhatást követő necrosis és hegszövetképződés miatt célszerű a betegeket 6 hónapig antikoagulálni (INR 2-2,5). Mivel a hegszövet kialakulás kb.3-10 hét, ennek következtében a műtétet követő 3 hónapon belül van esély a sinus ritmus helyreállására, ezért ezen időszakon belül jelentkező PF esetén az elektromos kardioverzió a legtöbb esetben hatékony.

Saját tapasztalatok

Az első intraoperatív ablációt 2005-ben végeztük és az elmúlt négy évben 33 betegnél alkalmaztuk ezt az eljárást. A legtöbb esetben mitralisbillentyű-műtét (billentyűplasztika vagy műbillentyű-beültetés) mellett fennálló permanens és kisebb arányban paroxysmalis pitvarfibrilláció kezelésére került sor. A betegeket amiodaron, metoprolol és acenocoumarol terápiában részesítettük. Epicardialis ablációt végeztünk OPCAB coronaria-, aortabillentyű20

beültetés és secundum típusú ASD műtétek esetén. Távozáskor a betegek 67%-a volt sinus ritmusban. Négy beteg szorult végleges pacemaker beültetésre, három betegnél alakult ki balfülcse-thrombosis, és a közvetlen perioperatív időszakban két beteget veszítettünk el az alapbetegség következtében.

Jövőbeni lehetőségek a realitás tükrében

A fenti alternatív ablációs eljárásokra jelenleg még nincs ACC/AHA ajánlás, azonban a legtöbb szerző az RF ablációt részesíti előnyben a könnyű kivitelezhetősége és hatékonysága (60-70%) miatt. Az ablációs technikák a kórházi költségeket jelentősen növelik, azonban ezen beavatkozások a betegek túlélési esélyeit javítják; így hosszú távon a gyógyszerigényt, illetve a további intervenciós beavatkozások számát csökkentik, ezáltal költséghatékonyak! Mindezekre való tekintettel fontos azon betegcsoport kiválasztása (protokoll alapján), ahol a legnagyobb sinus ritmus konverziós sikerarány várható. Emellett szükséges a betegek prospektív utánkövetése az adott beavatkozás hatékonyságának lemérése érdekében.

Irodalom

1. Fazekas Tamás, Papp Gyula, Tenczer József: Klinikai szív-elektrofiziológia és aritmológia, Akadémia Kiadó, 1999 Budapest 2. Cox JL, Schuessler RB, Boineau JP.: The development of the maze procedure for the treatment of atrial fibrillation. Semin Thorac Cardiovascular Surg 2000;1 2:2-14. 3. Krishna Khargi, Barbara A. Hutten, Bernd Lemke, et al.: Surgical treatment of atrial fibrillation; a systematic review. Eur J Cardiothorac Surg, 2005; 27: 258 - 265. 4. Melo J, Adragao P, Neves J et al.: Endocardial and epicardial radiofrequency ablation in the treatment of atrial fibrillation with a new intraoperative device. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18:182–6. 5. Mohr FW, Fabricius A, Falk V,et al.: Curative treatment of atrial fibrillation with intraoperative radiofrequency ablation: short term and midterm results. J Thorac Cardiovasc Surg 2002;123: 919–27 6. Sie HT, Beukema WP, Ramdat Misier AR, et al.: The radiofrequency modified maze procedure. A less invasive surgical approach to atrial fibrillation during open-heart surgery. Eur J Cardiothorac Surg 2001;19:443-447.

21

7. Sie HT, Beukema WP, Elvan A, et al.: Long term results of irrigated radiofrequency modified maze procedure in 200 patients with concomitant cardiac surgery; six year experience. Ann Thoracic Surg 2004; 77: 512–7. 8. Khargi K., Lemke B., Deneke T.: Concomitant anti-arrhythmic procedures to treat permanent atrial fibrillation in CABG and AVR patients are as effective as in mitral valve patients Eur J Cardiothorac Surg, 2005; 27: 841 – 846 9. Khargi K., Lemke B., Haardt H., et al.: Concomitant anti-arrhythmic surgery, using irrigated cooled-tip radiofrequency ablation to treat permanent atrial fibrillation in CABG patients: expansion of the indication? Eur J Cardiothorac Surg, Jun 2004; 25: 1018 - 1024. 10. J. Kirklin/Barratt-Boyes: Cardiac Surgery, Churchill Livingstone 2003 11. Ghavidel A. A., Javadpour H., Shafiee M., et al.: Cryoablation for surgical treatment of chronic atrial fibrillation combined with mitral valve surgery: a clinical observation Eur J Cardiothorac Surg, June 2008; 33: 1043 - 1048.

22

Dr. Környei László

Invazív elektrofiziológiai módszerek alkalmazása a veleszületett szívhibák ritmuszavarokkal társult eseteiben Preoperatív arrhythmiák

Veleszületett szívhibákkal összefüggő szívritmuszavarok előfordulhatnak -

a megváltozott hemodinamikai viszonyok okozta kamraméret, szívizomtömeg, és ingerületvezető-rendszer változások,

-

a szívizomműködést érintő metabolikus hatások,

-

a szívfejlődési rendellenességgel együtt járó ingerületvezető-rendszer anomáliák következtében.

A veleszületett szívhibával született gyermekek preoperatív szívritmuszavarai a fejlődési rendellenesség direkt következményeként vagy a szívhiba okozta progresszív változások következtében léphetnek fel. Az 1. táblázat összegzi a leggyakoribb, nem operált szívhibákban észlelt ritmuszavarok gyakoriságát.

1. táblázat. A leggyakoribb nem operált szívhibákban észlelt ritmuszavarok gyakorisága (%) Kanter és Garson után Szívhiba

Pitvarfibrillatio Pitvarlebegés

Periovalis és sinus venosus pitvari efectus Ebstein-anomalia

10-60

Kamrai sövényhiány Perzisztáló ductus arteriosus Fallot-tetralogia Valv. aorta stenosis Teljes nagyértranszpozició Eisenmenger-szindróma Polysplenia Asplenia

10-40

Paroxysmalis supraventr. tachycardia

Kamrai tachycardia

a a

10-40

Sinus bradycardia/ Junctionalis ritmus 10-40

AVblokk

0-10

b 0-10

0-90

Hirtelen halál

0-10

a

0-90

a

b b

10-40 10-40

10-40

10-40 0-10

b 0-90

b

a

10-40 0-10

a = a gyakoriság nő az életkorral b = a gyakoriság nő a laesio vagy a társbetegségek súlyosságával 23

Pitvari sövényhiány (ASD).

Nem operált ASD esetén a pitvari tachyarrhythmiák annál

gyakoribbak, minél idősebb a beteg, minél nagyobb a bal-jobb shuntje, s akiknek magasabb a pulmonalis nyomása. Bár a sinus csomó és a pitvarizomzat automáciája, ill. vezetése kóros lehet gyermekkorban, ritka a klinikailag jelentős ritmuszavar. Ebstein-anomália. A dysplasiás jobb kamra és a járulékos atrioventricularis köteg(ek) az anomália részét képezik, korai gyermekkortól gyakran vezetnek ritmuszavarhoz. A legtöbb követéses vizsgálat szerint az életkorral nő az arrhythmiák gyakorisága, bár azok ritkán halálosak. A kóros anatómiai és komplex elektrofiziológiai helyzet miatt az SVT szubsztrát radiofrekvenciás ablációja különösen nehéz. A katéterabláció sikeraránya 75% (járulékos köteget nem involváló esetek) és 89% (septalis járulékos köteget involváló esetek) közötti. A recidíva gyakorisága kb. 30%. Fiatalabb gyermekekben és enyhe tricuspidalis regurgitáció esetén jobb rövid és hosszú távú eredmények várhatók. Valvularis pulmonalis stenosis. Az NHS-2 vizsgálatban 182 beteg 22%-ának volt gyakori (> 0,5/óra) supraventricularis extrasystoléja. Kamrai sövényhiány. Nem a defectus elhelyezkedésével, inkább annak hemodinamikai következményeivel

függ

össze

az

ingerületvezető

rendszer

anomáliája

és

az

arrhythmiakockázat. Gyermek- és felnőttkorban még izolált, nem operált VSD esetén is 1015%-kal gyakoribb az extrasystolia mint a kontroll populációban. 188 kis kamrai defectusos fiatal felnőtt 8,5%-ában dokumentáltak tüneteket okozó tachycardiát. Pitvar-kamrai

sövényhiány.

Az AVSD-k

minden

formájában

gyakran

érintett

az

ingerületvezetőrendszer. Az AV-csomó és a bal Tawara-szár posteroinferior irányban diszlokált, a normálisnál hosszabb „penetrating bundle” és a bal Tawara-szár elülső ága relatíve hypo-plasiás. Járulékos köteg és PSVT társulhat a rendellenességhez. Perzisztáló ductus arteriosus. Izolált PDA esetén csecsemő-gyermek- és serdülőkorban általában nagyon ritkák arrhythmiák. Nem operált PDA-s betegek életének 5–6. évtizedében rendszerint pangásos keringési elégtelenség miatt alakul ki pitvarfibrilláció. Fallot-tetralógia.

Nem

operált

Fallot-tetralógiás

betegekben

a

nagyobb

kamrai

ectopiagyakoriság a preoperatív körülményektől függ, beleértve az életkort is. Aortastenosis. Az aortastenosis gyermekkorban csak ritkán okoz szívritmuszavart. A súlyos aortastenosisos betegek hirtelen halálát az akut coronaria ischaemia, AV-disszociáció, asystolia, kamrai tachycardia és non-sustained kamralebegés okozhatja.

24

Nagy artériák teljes (d-) transzpoziciója. Atrialis switch műtéten átesett betegek preoperatív állapotát elemző két nagy vizsgálat arra a következtetésre jutott, hogy a nagyér-transzpozíciós betegek preoperatív szívritmusa nem különbözött az egészségesekétől. Nagy artériák korrigált (l-) transzpoziciója. Az ingerületvezető rendszer lokalizációja sajátos. A legtöbb esetben az AV-csomó elöl, a jobb AV-szájadék szomszédságában, a jobb fülcse és a pitvari sövény találkozásánál található. A His-köteg ebből indul, s a jobb trigonum fibrosumot penetrálva a pulmonalis szájadék előtt a kiáramlási pálya ventralis részén halad a membranosus és a muscularis sövény között. A His-köteg e rendellenes lefutása okozta fibrosissal hozzák összefüggésbe a kor előrehaladtával egyre szaporodó atrio-ventricularis blokk fellépését. A betegek egy részében PSVT észlelhető, a járulékos köteg situs solitus esetén rendszerint a bal oldali szabadfalon vagy a septumban fut, bár leírtak multiplex nyalábot is. Nem operált idős betegekben tüneteket okozó kamrai tachycardiát is észleltek, de az ötödik évtized felett a pitvari tachycardia szinte törvényszerű. Heterotaxia szindróma. A szív ingerképző és ingerületvezető rendszere strukturálisan kóros. A veleszületett vagy szerzett AV-blokk a legfontosabb vezetési zavar, gyakoribb bal, mint jobb izomerizmusban. A bal izomerizmusban a sinus csomó hypoplasiás vagy nincs, szerepét az AV-csomóhoz közeli pitvari pacemaker sejtek veszik át. Jobb izomeriz-musban kétoldali sinus csomó található, általában a jobb oldali a domináns. AV-disz-kordancia (l-kacs) társulása esetén mindkét sinus csomó fenntartja kapcsolatát az AV-csomóval („sling” jön létre). Klinikailag jelentős tachycardiák kevésbé gyakoriak, mint az AV-blokk. WPWszindróma esetén AV-reentry tachycardia előfordulhat. Pitvarlebegés összefügghet az AVregurgitáció okozta volumenterheléssel, illetve pitvari falfeszüléssel. Tricuspidalis atresia. Az AV-csomó a normális helyén vagy a tricuspidalis billentyű helyének megfelelő gödröcskétől (dimple) posterolateralisan található. A bal Tawara-szár a normálisnál előbb ágazik le és rövidebb. A TA-s betegek szívkatéterezés közben hajlamosabbak asystoliára, kamrai vagy pitvari tachyarrhythmiára. Univentricularis szív. Az ingerületvezető rendszer is kóros. Fontos vizsgálni, hogy bal- vagy jobbkamra-dominancia van és d- vagy l-típusú a kamrai kacs. Kamrai l-kacs esetén két AVcsomó is lehet, egyik a jobb AV-szájadék mögött, a másik annak anterolateralis peremén (ún. anterior AV-csomó). Kettős beáramlású bal kamra esetén nincs septum vagy nem éri el a crux cordist, ezért a szokásos interventricularis lefutás nem lehetséges. Az ingerület kamrai l-kacs esetén az AV-csomóból előre a kamraiseptum-defectus alsó pere-me irányába halad, balrólelölről megkerülve a hátsó nagyér annulusát. Ez a hosszú intra-ventricularis lefutás fibrosus degenerációra és teljes AV-blokk kialakulására hajlamosít – csakúgy, mint nagyartériák 25

korrigált (l-) transzpozíciója esetén. Ha kettős beáramlású bal kamra és l-kacs esetén két AVcsomó van, a hátul elhelyezkedő nem kerül kapcsolatba a kamrai septummal. Domináns jobb kamra esetén a kamrai septum rendszerint kapcsolatban van a crux cordissal, lehetővé téve a normálissal azonos ingerületvezető rendszert.

Posztoperatív arrhythmiák

Pitvari arrhythmiák veleszületett szívbetegség miatt operált betegekben

A congenitalis szívbetegség miatt operált betegek között gyakoriak a pitvari arrhythmiák, leggyakoribb az atípusos pitvari reentry tachycardia és a sinuscsomó-diszfunkció okozta bradycardia. Ezek az egészséges szívben igen ritka pitvari ritmuszavarok a krónikus hemodinamikai terhelés és cyanosis okozta szívizom-hypertrophiás, fibrosissal, valamint a műtét okozta hegszövet kialakulásával függnek össze. Az arrhythmiák kilinikai meg-ítélését és terápiáját tovább bonyolítják a társuló alapbetegség és esetleges residualis elváltozások. A hirtelen szívhalál kockázatának és prediktorainak megítélése a veleszületett szívbetegséggel operált betegek között igen nehéz. Ez a betegcsoport m é g kislétszámú és anatómiai szempontból igen különböző; a hirtelen halál is relatíve ritka, a magas kockázatú betegekben is évi 2% alatti. Előfordulási gyakoriságuk és arrhythmiával való gyakori szövődésük miatt három nagy betegségcsoport dominál: 1. Mustard/Senning műtétek; 2. Fontan-típusú műtétek; 3. korrigált Fallot-tetralógia. Ezen betegek körében tapasztalt hirtelen szívhalál esetek jelentős mértékben járulnak hozzá az összhalálozáshoz.

Intraatrialis reentry tachycardia (IART)

Bármely congenitalis vitium műtéte után felléphet, de az átlagnál lényegesen gyakrabban észlelhető kiterjedt pitvari műtétek, pl. nagyér-transzpozíció miatt végzett Senning- és Mustard-műtétek, „egykamrás” keringés kialakítására szolgáló ún. Fontan-típusú műtétek, Fallot-tetralógia rekonstrukciója és tüdővéna-transzpozíció műtéte után. Fontan-típusú műtétek 10 éves utánkövetése során 25-50%-ban alakul ki IART. Az általában stabil ciklushossz és a P-morfológia myocardialis arrhythmia-szubsztrátra utal. Jobb pitvari arrhythmiának tartható, szemben a pitvarfibrillációval, ami inkább a bal pitvar betegsége. A sebészi beavatkozás okozta hegek szerepe az IART keletkezésében jól, más faktorok szerepe (pl. fibrosis, hypertrophia, 26

gyulladás, bradycardia mediált refrakteritás diszperzió) kevéssé vizsgált és ismert. Úgy tűnik, hogy a reentry-körök megszakításához szükséges ún. kritikus pontok lokalizációja bizonyos mértékig a primer congenitalis vitiummal összefüggést mutat. Az IART különböző kezelési stratégiáinak összehasonlítása igen nehéz, általában a gyógyszeres terápia és a katéterabláció kombinálása szükséges.

Katéterabláció. Az IART abláció terápiája lényegében – a macro-reentry kör anatómiai struktúrákhoz való viszonyának megértése után – a kör kritikus pontján nem vezető laesiók kialakítását jelenti. Amennyiben a szívfejlődési rendellenesség a jobb AV-szájadékot nem érinti, az IART nagyon hasonlít a típusos pitvari flutterre és a tachycardia kritikus zónáját többnyire itt is a tricuspidalis billentyű és a vena cava inferior közötti ún. isthmus régió alkotja. Ugyanakkor többszörös IART kör sem ritka; és ilyenkor a többi anatómiai struktúra pontos lokalizálása nehéz feladat. Ezen betegek között gyakori pitvari hypertrophia miatt sokszor a reentry-kör megszakításához szükséges nagy, konfluens, transmuralis laesiók kialakítása is nagy kihívást jelent. IART-k térképezése többnyire, ha nem is mindig, azt igazolja, hogy a tachycardia az anatómiai jobb pitvarra lokalizálódik, de nem szabad elfelejteni, hogy bizonyos szituációkban ez a tüdővénás oldalon helyezkedik el. E nehézségek ellenére egyre gyakrabban és egyre nagyobb sikeraránnyal végeznek IART-ben katéterablációt. Háromdimenziós térképező és navigációs rendszerek, valamint irrigációs ablációs katéter használatával az akut sikerarány legújabban a 90%-ot is elérheti. A beavatkozás morbiditása és mortalitása alacsony. Annak ellenére, hogy a 2-4 éves utánkövetés alatt az IART visszatérése közel 50%, a legtöbb betegben szignifikánsan csökken az arrhythmiatünetek gyakorisága és súlyossága, a kardioverzió szükségessége és az antiarrhythmiás gyógyszerelés.

Pitvarfibrilláció

Pitvari tachycardiás, congenitalis vitiumos betegek 25–30%-ában előfordul, különösen residualis bal oldali obstrukcióval járó betegségben és nem operált vitiumokban. Ez arra utal, hogy a jobb pitvar krónikus hemodinamikai terhelése és a sebészi heg a vitiumos betegekben a jobb pitvari arrhythmiákra, míg szerzett balkamra-diszfunkció esetén a bal kamra és a bal pitvar tágulása pitvarfibrillációra hajlamosít. Vitiumos betegek sokszor nem jól tűrik az AV-szinkronitás elvesztését, ezért kardioverzió, profilaktikus antiarrhythmiás kezelés és pitvari pacing javasolt a permanens pitvarfibrilláció megelőzése céljából.

27

Kamrai tachycardia veleszületett szívbetegséggel operált betegekben

Komplex veleszületett szívbetegség miatt operált betegek kamrai tachycardiáinak kezelése az egyik legnehezebb feladat. Nagyér-transzpozíció miatt Senning/Mustard-műtéten átesett betegekben vagy „egykamrás” szívekben végzett különböző Fontan-típusú műtétek után bekövetkező hirtelen halál mechanizmusában szerepet játszhat a magas frekvenciával levezetődő pitvari flutter. Fallot-tetralógia vagy kettős kiáramlású jobb kamra műtétei után gyakori a kamrai extrasystolia, a tartós és nem tartós kamrai tachycardia, ezért a hirtelen halál hátterében ott elsősorban kamrai arrhythmiák szerepe vetődik fel. 1-16 éves korban bekövetkezett hirtelen halál hátterében a posztoperatív Fallot-tetralógia a leggyakoribb elváltozás, de aortastenosisban, coarctatióban és teljes nagyér-transzpozícióban is emelkedett a kockázat. Jelenlegi tudásunk szerint a kamrai arrhythmiák kialakulására hajlamosít a krónikus cyanosis, az aortopulmonalis shunt okozta bal kamrai volumenterhelés, jobb kamrai ventriculotomia, jobb kamrai nyomásterhelés műtét előtt vagy az obstrukció nem megfelelő oldása esetén utána is, a jobb kamrai volumenterhelés a rekonstrukció utáni pulmonalis insufficientia miatt. Mindezek az idő előrehaladtával myocardialis fibrosist okozhatnak, melyek arrhythmia-szubsztrátként szerepelhetnek. Kezelés. A posztoperatív kamrai arrhythmiák kezelése két célt szolgál. Egyrészt a hirtelen halál megelőzését, másrészt a tüneteket, panaszokat okozó kamrai tachycardiák kezelését, megelőzését. A terápia lehet gyógyszeres terápia, katéterablációs eljárás, sebészi intraoperatív cryoabláció vagy antitachycardia ingerlésre/kardioverzióra/defibrillációra képes beültethető eszközös terápia. Nincs még olyan prospektív vizsgálat, mely bizonyítaná, hogy az operált betegek bármely csoportjában bármiféle kezeléssel megelőzhető lenne a hirtelen halál. Bár valószínűsíthető, hogy vannak olyan betegalcsoportok, melyekben a gyógyszeres kezelés hatékony lehet a mortalitás csökkentésében, az is nagyon valószínű, hogy a gyógyszeres kezelés proarrhythmiás hatása bizonyos alcsoportokban elfedi, sőt megfordítja ezt a kedvező hatást. Amíg ilyen prospektív randomizált vizsgálatot nem végeznek, a flecainid, a chinidin, és a sotalol a legtöbb tünetmentes beteg számára nem ajánlható! Ha a cél a klinikailag dokumentált kamrai tachycardia megelőzése, akkor a helyzet nagyon hasonló más eredetű kamrai tachycardiák megelőzéséhez. A proarrhythmiás hatást azonban mindig

mérlegelni kell. Sotalol

és

IC

szerek

csak

nagyon

óvatosan

adhatók

kamradiszfunkcióval járó Fallot-tetralógiás betegekben. Az amiodaronnak kamradiszfunkció

28

esetén is csak minimális proarrhythmiás hatása van, de a tartós kezelés mellett jelentkező mellékhatásai miatt érthető, hogy az érdeklődés a nem gyógyszeres kezelés irányába fordult. Ha a tachycardia könnyen kiváltható és jól tolerálható, RF-abláció lehetőségének fel kell merülnie. A legtöbb adat arra utal, hogy az ilyen jól tolerálható tachycardiák hátterében macro-reentry áll, így „entrainment” pacing és mapping javasolt. Sok beteg azonban nem jól tolerálja a kamrai tachycardiát, ezért kis esetszámban intraoperatív térképezést és ablációt is meg-kíséreltek. Az ICD terápia egyre inkább előtérbe kerül a congenitalis szívbetegség miatt műtött betegek kamrai tachycardiájának kezelésében. Kezdetben epicardialis folthoz kapcsolt rendszerekről számoltak be, de az utóbbi években már transvenás rendszerekkel is nő a tapasztalat. Intracardialis jobb-bal shunt lehetősége esetén a szisztémás thromboembolia veszélye miatt intravénás elektródapozícionálás nem ajánlott. Mivel a posztoperatív betegeknek gyakran van sinuscsomó-diszfunkciója, AV-blokkja vagy indukálható pitvari fluttere, a pitvari elektróda használata igen előnyös a pitvari flutter felismerésére és ezáltal az inappriopriate shock elkerülésére. Az ICD implantáció technikai részleteitől függetlenül a betegkiválasztás kritériumai még mindig igen vitatottak. Egyértelmű, hogy akiknél a hagyományos kritériumok (pl. kamrai arrhythmia okozta cardiac arrest, visszatérő, sustained, súlyos klinikai tünetekkel járó kamrai tachycardia) teljesülnek, indokolt az ICD beültetés. Még nyitott kérdés azonban, hogy kik azok, akiknek még előnyös lehet az ICD implantáció. Pl. a pulmonalis insufficientiával, csökkent jobbkamra-funkcióval, gyakori kamrai ectopiával járó posztoperatív Fallot-tetralógiás betegek, akiknél syncope fordult elő, valószínűleg a negatív elektrofiziológiai vizsgálat ellenére is profitálnának az ICD-beültetésből. Ugyanakkor a teljesen tünetmentes betegeknek, függetlenül a hemodinamikai állapotuktól, jelenlegi tudásunk szerint nem indokolt az ICD-beültetés.

Irodalom

1. Kanter, R.J., Garson, A.: Arrhythmias in congenital heart disease. In: Podrid, P. J., Kowey, P. R. (eds): Cardiac Arrhythmia: Mechanisms, Diagnosis, and Management. 2. ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001; 749–783.

29

2. Schaffer, M.S., Gow, R M., Moak, J.P., Saul, J.P.: Mortality following radiofrequency catheter ablation (from the Pediatric Radiofrequency Ablation Registry). Am. J. Cardiol., 2000; 86: 639.

3. Van Hare, G. F.: Ventricular Tachycardia in Patients Following Surgery for Congenital Heart Disease. in: Zipes, D. P., Jalife, J. (eds) Cardiac Electrophysiology. From Cell to Bedside. 4th ed. Saunders, 2006; 618–624.

4. Vetter, V.L., Rhodes, L.A.: Evaluation and Management of Arrhythmias in a Pediatric Population. In: Saksena, S., Camm, A.J. (eds) Electrophysiological Disorders of the Heart. Philadelphia, PA, Elsevier Churchill Livingstone, 2005; 533–565.

30

Dr. Kancz Sándor

Új éra a non-valvularis pitvarfibrilláció antikoaguláns kezelésében Előzmények

A pitvarfibrilláció, melynek leggyakoribb formája a non-valvularis típus, a leggyakrabban előforduló tartós szívritmuszavar, ami az időskori populáció jelentős hányadát, akár 10 százalékát is érintheti. Gyakorisága, és a hozzá társuló szignifikáns morbiditás miatt kezelése fontos feladat elsősorban a belgyógyászok és kardiológusok számára. Legrettegettebb szövődménye az embolizáció, melynek leggyakoribb megnyílvánulása az agyi embolizáció, mely halálos is lehet, illetve maradandó rokkantságot okozhat. A pitvarfibrillációhoz társuló stroke-rizikócsökkentés szuverén és mai napig leghatékonyabb eszköze a kumarinszármazékokkal folytatott tartós, gyakran élethosszig tartó oralis antikoaguláns kezelés, mely 67%-kal mérsékli az embolizáció gyakoriságát és 26%-kal csökkenti az összhalálozást. Az oralis véralvadásgátló szerek története az 1920-as évek derekán a warfarin humán alkalmazásával kezdődött. A K-vitamin antagonista kumarinok szájon át szedhető gyógyszerek, de alkalmazásuk rendszeres laboratóriumi ellenőrzést (INR meghatározást) igényel, terápiás tartományuk szűk, és hatásukat számos gyógyszer, illetve étel jelentősen befolyásolja. A kezelések során az élethosszig szükséges, rendszeres vérvizsgálatok és dózisigazítások, a számos étel- és gyógyszer-interakció hátrányosan érinthetik a betegek életminőségét, miközben sokuk ki van téve a stroke és a fokozott vérzések kockázatának. A fentiek miatt régóta van napirenden olyan új oralis, tartósan alkalmazható antikoaguláns szer kifejlesztése, mely az azonos hatékonyság mellett orvosolja a fenti problémákat is.

Csaknem 50 évet kellett várni arra, hogy ez megtörténjen. A direkt thrombin-inhibitorok csoportjának első képviselője a ximelagatran hatékonynak bizonyult, de súlyos hepatikus mellékhatások miatt a fenti indikációban klinikai alkalmazására nem került sor.

Dabigatran etexilát – új oralis direkt thrombin-inhibitor

A szintetikus dabigatran etexilát prodrug, amiből a keringésben képződik az aktív dabigatran. A dabigatran szelektíven, gyorsan és reverzíbilis módon kötődik a thrombinhoz, amely az igen összetett véralvadási kaszkád utolsó lépéseként játszik főszerepet a fibrinogén –

31

fibrin átalakulásban. A reverzíbilis gátlás miatt kis mennyiségű thrombin a keringésben marad, amely kielégítő hemosztázist biztosít. Biológiai hozzáférhetősége 6,5%, féléletideje a szérumban 12-17 óra, kiválasztása 80%-ban a vesén keresztül történik.

A dabigatran etexilát legfontosabb előnyös tulajdonságai az alábbiak: 1. fix dózisban adható, nincs szükség dózistitrálásra; 2. antikoaguláns hatása előre megjósolható, kiszámítható; 3. alkalmazása során nincs szükség laborkontrollra (thrombocytaszám, alvadási paraméterek monitorozása nem szükséges); 4. metabolizmusa nem a citokróm P450 enzim által történik, így kevés gyógyszerinterakcióra kell számítani; 5. étkezéstől függetlenül bevehető és nem igényel diétás megszorításokat.

A dabigatran etexiláttal több szakterületre kiterjedő klinikai vizsgálatsorozat zajlik RE-VOLUTION néven, több mint 38000 beteg bevonásával (1. ábra).

Prim a ry VTE Prev ention Stroke Prev ention in A tria l Fib rilla tion

Ac ute V TE Trea tm ent

Sec ond a ry VTE Prevention Sec ond a ry Prevention of Ca rd ia c Events in Pa tients w ith A CS*

*Phase II

29

VTE, venous thromboembolism; ACS, acute coronary syndrome; SPAF, stroke prevention in atrial fibrillation

1. ábra: A REVOLUTION study felépítése A kardiológiai területet illetően ennek egyik eleme volt az a RE-LY- vizsgálat, amelynek eredményeit a 2009-es ESC kongresszuson isnmertették, majd ezzel párhuzamosan az eredményeket a New England Journal of Medicine-ben is leközölték.

32

A RE-LY vizsgálat

A RE-LY tanulmány célkitűzése annak bizonyítása volt, hogy a dabigatran etexilát noninferior a stroke megelőzésében, a jól kontrollált (INR 2,0-3,0) warfarin terápiához képest. A vizsgálat prospektív, multicentrikus, randomizált vizsgálat volt, és nyílt elrendezésű a tekintetben, hogy a beteg warfarint vagy dabigatran kezelést kapott-e. A dabigatran ágon kétféle dózist alkalmaztak vak elrendezésben: a betegek naponta kétszer 110 mg, illetve 150 mg dabigatrant kaptak. A hároméves (2 év + legalább 1 év utánkövetés) vizsgálatba összesen 44 ország 951 vizsgálóhelyéről 18113 beteg került beválasztásra.

Bevonási kritériumok: −

dokumentált non-valvularis pitvarfibrilláció,

−

korábbi ischaemiás stroke vagy tranziens ischaemiás attack,

−

40%-osnál alacsonyabb bal kamrai ejekciós frakció,

−

NYHA II-IV. stádium,

−

75 év feletti életkor,

−

65 és 74 év közötti életkor, ha diabetes mellitus, hypertonia vagy coronariabetegség is fennállt.

Végpontok:

Elsődleges végpont: a stroke (beleértve a haemorrhagiás stroke-ot) és a szisztémás embolia előfordulási gyakorisága.

Másodlagos végpontok: 1. stroke (beleértve a haemorrhagiást), 2. szisztémás embolia, 3. összhalálozás További végpontok: 1. myocardialis infarctus vagy vascularis halálozás, 2. tüdőembolia, 33

3. tranziens ischaemiás attack, 4. hospitalizáció.

Az elsődleges biztonságossági végpont a súlyos vérzés, illetve a májenzimek és a máj működésének vizsgálata volt.

A RE-LY vizsgálat eredményei

Az elsődleges végpont aránya évente 1,69% volt a warfarin csoportban, összehasonlítva a 110 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 1,53%-kal (dabigatran RR 0,91; 95% CI, 0,74-1,11; p<0,001; non-inferiority) és a 150 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 1,11%-kal (RR 0,66; 95% CI, 0,53-0,82; p<0,001; superiority) (2. ábra). A súlyos vérzések aránya évi 3,36% volt a warfarin csoportban, összehasonlítva a 110 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 2,71%-kal (p=0,003) és a 150 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 3,11%-kal (p=0,31). A haemorrhagiás stroke aránya évi 0,38% volt a warfarin csoportban, összehasonlítva a 110 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 0,12%-kal (p<0,001) és a 150 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 0,10%-kal (p<0,001). A halálozás aránya évi 4,13% volt a warfarin csoportban, összehasonlítva a 110 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 3,75%-kal (p=0,13) és a 150 mg dabigatrant kapó betegcsoportban tapasztalt évi 3,64%-kal (p=0,051).

2. ábra: A RE-LY vizsgálat elsődleges végpontját mutató Kaplan-Meier görbe

34

A RE-LY vizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a naponta kétszer adagolt 150 mg dabigatran etexilát szignifikánsan, 34%-kal (p<0,001) csökkenti a stroke és a szisztémás embolia kialakulásának kockázatát pitvarfibrilláló betegeknél a warfarinhoz képest. Az is bebizonyosodott, hogy a napi kétszer adott 110 mg dabigatran etexilát hasonló csökkenést tud elérni a stroke és a szisztémás embólia előfordulásában warfarin terápiával összehasonlítva, miközben 20%-kal csökkentette (p=0,003) a major vérzések arányát a warfarinhoz képest.

A másodlagos végpontok esetében elmondhatjuk, hogy mindkét dabigatran rezsim szignifikánsan csökkentette a haemorrhagiás stroke gyakoriságát (sorrendben RRR 74%, p<0,001 és RRR 69%, p<0,001), és a napi kétszeri 150 mg dabigatran csökkentette (RRR 15%, p=0,04) az ér-eredetű halálozás előfordulását is.

Mellékhatások: A leggyakoribb, mindkét dózisnál jelentkező, a warfarin csoporthoz képest szignifikánsan gyakrabban előforduló mellékhatás a dyspepsia volt, mely feltehetőleg a dabigatran kapszula egyik hatóanyagára (tartaric acid) vezethető vissza, nem pedig a dabigatran molekula hatása.

A 2x150 mg-os dabigatran dózis mellett a major gastrointestinalis vérzések gyakorisága gyakoribbnak mutatkozott, arra hívja fel a figyelmet, hogy aki gastrointestinalis vérzés szempontjából veszélyeztetett csoportba tartozik, annak a kisebb dózisú kezelés lesz a választandó opció!

A korábban a ximelagatran mellet észlelt májtoxicitást a dabigatran adagolás mellett nem tapasztalták.

*

Összefoglalás

A 2x110mg-ban adott dabigatran non-inferior a warfarinhoz képest non-valvularis pitvarfibrillációban a stroke és az embolizáció csökkentésében, míg a major vérzések aránya alacsonyabb volt a dabigatran csoportban. A 2x150 mg-os napi dózisú dabigatran kezelésnél a 35

stroke és az embolia gyakorisága alacsonnyabb volt a warfarinhoz képest, míg a major vérzések gyakorisága hasonló mértékűnek bizonyult.

A fentiek alapján megszülettett a warfarin kezelés hatásos és biztonságos alternatívája nonvalvularis pitvarfibrillációban. Természetesen ahhoz, hogy az a kezelési mód bekerüljön a mindennapok terápiás arzenáljába, meg kell várni az ide vágó indikáció megszületését.

Irodalom

Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al.: Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Eng J Med 2009; 361:1139-51.

36

Dr. Székely László – Dr. Szudi László

Minimál-invazív sebészeti megoldások lehetősége a billentyűsebészetben A beavatkozások, műtéti procedúrák invazivitása mindig is kritikus jelentőséggel bírt a gyógyászatban. A szívsebészeti műtéti technikák és a funkcionális szemlélet alakulása révén újabb és újabb távlatok nyílhattak meg az évek során. A kezdeti kevéssé invazív elképzelések (1930-40-es évek) folyamatosan változtak és a 1980-90-es évek sebészeti szemléletét az aprólékos, precíz, de valójában szélsőségesen

invazív

műtéti

technika

jellemezte. Alapvető komponens volt a szívmotor, nyugvó-álló szív, hypothermia, haemodilutio. 1. ábra: Thorakoszkópos műtét a teljes terapiás arzenál felvonultatásával

gondolkodás aprólékos

A sebészi és szívsebészi egyet

jelentett

szétválasztásával.

a A

képletek munka

mikéntjét meghatározta a sokéves gyakorlat, amikor a szinte művészi olló- és tűfogó-használat uralta a higgadt, órákig is fáradhatatlan mester tevékenységét. Bár napjainkban is szükséges a sebészi szakma ilyen terű gyakorlása, rohanó világunk más szemlélet szerint él. A katéteres beavatkozások és a technika fejlődése egy sokkal inkább technologizált szemléletet vezet be. Durván leegyszerűsítve, ha egy intracoronariás stent minimális terhelés mellett képes ellátni ugyanazt a feladatot, amit a szívsebészet az összes invázió mellett képes, akkor hol a nagy tömegekre gyakorolt szerepe a hagyományos technikáknak? Bár valószínűleg mindig is lesznek meghatározó előnyök egyik vagy másik irányvonal mellett, a két szakma folyamatosan közös célt keres: ismételten reprodukálható, hosszú távú eredményeket a beteg legkisebb terhelése mellett. A szívsebészet nyelvére lefordítva ez nem más, mint egyik oldalon a szívmotor és cardioplegia használatának elkerülése, a másik oldalon a műtéti metszés minimalizálása. Ennek elsősorban nem esztétikai jelentősége van, bár a kozmetikai viszonyok bizonyos esetekben alapvetőek, hanem a műtéti terhelés, a fájdalom és a sebgyógyulási szövődmények mérséklése. A koszorúér-betegségek tekintetében a motor nélkül végzett (off pump) CABG műtétek lényeges terheléscsökkentést jelentenek. Bár a percutan, dobogó szíven végzett aortabillentyű-csere egyre inkább aktuális valóság, a billentyűsebészeti beavatkozások esetében a szívmotor elengedhetetlen feltétel. A

37

műtéti terhelés csökkentése a metszés és a sérülés mértékének a csökkentésével oldható meg. Sokáig az volt az elképzelés, hogy ez csak olyan eszközparkkal oldható meg, amely elképzelhetetlen költségeket jelent a hazai egészségügyben (1. ábra). Munkánkban egy rövid összefoglalót szeretnénk adni és néhány saját eseten keresztül (még ha ezek száma jelenleg alacsony is) be is mutatni azokat az elképzeléseket, ahogy a minimál-invazív szívsebészeti technikát intézetünkben alkalmazzuk.

Intézetünkben ez év során indultak ilyen műtéti megoldások, amelyek bevezetésében a szemléleti változás a meghatározó. Ennek megfelelően e műtéti megoldások alkalmazása nem igényel szélsőséges eszközparkot, bár a thorakoszkóp segíthet a feltárásban, a speciális műszerek alkalmazása könnyíti a munkát, azonban a speciális arteria femoralis és vena femoralis kanülök (2. ábra) önmagukban olyan helyzetet

2. ábra: Az arteria és vena femoralison keresztül felvezetett kanülök

teremtenek, hogy a metszés nagyságát jelentősen

lehet csökkenteni. Ha még ki tudjuk egészíteni egy speciális

aortalefogással,

pitvari

feltáróval

csomózóval,

egészen

„komfortos”

teremthetünk.

Olyan

beavatkozások,

mitralisbillentyű-műtétek,

-csere

vagy

és

helyzetet mint

a

-plasztika

(munkánkban 2 mitralisbillentyű-plasztika történt), illetve ASD II zárása (3 ilyen műtétet végeztünk) a 45.

bordaközben

4-6

cm-es

anterolateralis 3. ábra: A mitralis billentyű feltárása, mitralis plasztika

thoracotomiából akár rutinszerűen is elvégezhetők (3. ábra). Hasonló a helyzet az aortabillentyű műtéteivel, amikor a 3. bordaközig vezetett mini sternotomia, vagy a 2.

bordaközben

végzett thoracotomiás

feltárásában a szívsebészeti beavatkozás biztonsággal elvégezhető (4. ábra). 4. ábra: Az aorta billentyű feltárása

38

A betegeinket összefoglaló demográfia egy alacsony rizikójú, fiatal női populációt mutat, amennyiben az átlagéletkor 32,5±0,8 év, az Euroscore 1±0,9, a Parsonnetscore 3±1,5 volt. Mindegyik esetben az esztétika volt a döntően meghatározó tényező, amit minden bizonnyal a kötések levétele után a páciensek konstatálhattak is (5. ábra).

5. ábra: Kozmetikai eredmény

Összefoglalásul szeretnénk felhívni a figyelmetarra, hogy ezek csak kezdeti próbálkozások, ahol bár könnyebb eseteket választottunk ki a beavatkozásokhoz, de műtéti konverzióra nem volt szükség és a beavatkozások biztonsággal elvégezhetőnek bizonyultak. A beavatkozások száma remélhetőleg ugrásszerűen nő és idővel egyre több ilyen minimál-invazív műtéti megoldást tudhatunk a hátunk mögött.

39

Dr. Fekete Béla – Dr. Szudi László

Újabb technikai megfontolások a mitralis billentyű rekonstrukciójában

A szívsebészet egyik legváltozatosabb és folyamatosan fejlődő, megújuló ága a billentyűt megtartó

műtétek

sebészete.

Intézetünk

Szívsebészeti Osztályának

több

évtizedre

visszatekintő egyik fő profilja ez a terület.A kisebb számban előfordult aorta és tricuspidalis plasztikák mellett a 2000 előtti 11 évben is 157 alkalommal történt sikeres mitralis billentyűt megtartó

műtét

az

1695

mitralis

plasztika/beültetés arányt jelent.

(1)

műbillentyű-beültetés

mellett,

ami

9,2%-os

Az elmúlt közel egy évtizedben osztályunkon

folyamatosan újabb és újabb műtéti technikák kerültek bevezetésre, igen jó eredménnyel.A 2000. január 1. és 2009. szeptember 30. közötti időszakban több mint ezer (1082) mitralis műbillentyű-beültetés/szűkület és - elégtelenség okán – együttesen – 318 mitralisbillentyűplasztika volt. A közel egy harmadnyi (29,4%) arány jelentős előrelépés a korábbi időszakhoz képest. Ha figyelembe vesszük, hogy a vizsgált időszakban mitralisbillentyű-elégtelenség miatt a betegek 40%-a plasztikai megoldásban részesült, akkor ez az arány közelít az európai átlag felé. Vannak olyan centrumok – ilyen például az USA-ban a Cleveland Clinic –, ahol 70% felett alkalmaznak billentyűkorrekciós műtétet.

Természetesen nem lehetünk megelégedve ezzel a változással, főleg, ha figyelembe vesszük, hogy egy 2001-ben Nyugat-Európában történt és az Euro Heart Survey on Valvular Heart Disease-ben közölt vizsgálat szerint a mitralis plasztikák aránya már ebben az időszakban is 50% körül volt(2). A vizsgálatba 92 centrumból 5001 felnőtt beteg került bevonásra. A szívsebészeti kezelésben részesült betegeknél végzett műtétek megoldásait látjuk a következő grafikonon, az első oszlopban a mitralisbillentyű-elégtelenség műtéti megoldási típusainak arányaival (1. ábra), sötétzölddel kiemelve a plasztikákat.

40

Natív billentyűbetegségek kezelési módjai

1. ábra. A négyféle billentyűbetegség (mitralis billentyű elégtelen záródása, mitralis billentyű szűkülete, az aortabillentyű elégtelen záródása és az aortabillentyű szűkülete) műtéti, illetve katéteres (percutan) megoldása.

Az utóbbi években egy korábbi trendszámításnak megfelelően alakulnak a mitralis műbillentyű-beültetések és mitralisbillentyű-plasztikák aránya az utóbbiak javára(3). Ennek oka a műtéti technikák folyamatos javulása és az indikációs terület szélesedése. Nemcsak kvantitatív, hanem kvalitatív változások is történtek e műtétekkel kapcsolatosan osztályunkon. Míg a korábbi években a dominálóan hátsó vitorlára korlátozódó klasszikusnak számító quadrangularis resectiót, majd ezt követő annuloplasztikát végeztük, addig a 2000. évtől folyamatosan

bővítettük

a

beavatkozások

típusait.

A Carpentier-féle

funkcionális

klasszifikáció szerint II. típusba sorolt (prolapsus dominál) billentyű-elváltozásnál (főleg Barlow-szindróma esetén) többször alkalmaztuk az Alfieri-plasztikát (edge-to edge, bow tie repair) jó eredménnyel, amikor is a mitralis szájadékot öltés behelyezéssel többnyílásúvá változtatjuk. Ez a műtéti technika alkalmas többek között a SAM (systolic anterior movement) megelőzésére, illetve kezelésére. A valvuloplasztika szintjén ugyancsak újdonságként vezettük be a „sliding” technikát, amikor a jelentős méretű patológiás prolabáló hátsóvitorla-darabot eltávolítva a szövethiányt a vitorla lemezek levágásával és elcsúsztatott visszavarrásával oldottuk meg. Endocarditises elváltozásoknál a hiányokat a billentyű állományában pericardium-darabokkal pótoltuk.

Az annuloplasztika szintjén jelentős változások történtek osztályunk műtéti tevékenységében. Az eredeti modern ring annuloplasztikás eljárásokat először Carpentier közölte 1969-ben

41

Franciaországban(4), majd 1971-ben Angliában(5) Az eredeti elgondolás szerint a kialakult billentyű-elégtelenséget az annulus újraméretezésével, újraalakításával lehet megszüntetni, ún. merev ring felhasználásával. A későbbiekben 1976-ban Duran és Ubago annak érdekében, hogy az annulusnak megőrződjék a flexibilitása, bevezette a teljes, ún. rugalmas ring használatát(6). 1995-ben Cosgrove bevezette a flexibilis „részleges” ringet, mely a hátsó vitorla területének megfelelő annulusrészhez kapcsolódott(7).Néhány évvel később Carpentier bevezette az elülső vitorla annulusára merev, a hátsó vitorla annulusára flexibilis ring használatát(8). Egyértelműnek tűnik – a nagyszámú állatkísérlet is bizonyítja –, hogy a flexibilis ringek használata megőrzi az annulus térbeli mozgási lehetőségét. Ezek a felismerések vezettek ahhoz (valamint a műanyag ringek hiánya osztályunkon a 2000-es évek elején), hogy kialakítsuk a glutáraldehidben impregnált autológ pericardium ringek használatát. Az összes mitralis plasztika közel egyharmadában ezzel a módszerrel történt az annuloplasztika.

A következő funkcionális szinten – az ínhúrok magasságában – is jelentős változtatásokat hajtottunk végre a billentyűmegtartó műtétek során. Nemcsak az ínhúr-átültetéseket, hanem ínhúr-beültetéseket is arányaiban jelentősebb számban végzünk már. Többféle technikát is alkalmazunk a PTFE (Gore-Tex) ínhúrok beültetésére, ilyenek a „loop” technika, amikor egy fonalból több ínhúrt is képezve tudunk pótolni elszakadt ínhúrokat, illetve az egyenkénti pótlásokkal tudjuk az előboltosuló billentyűrészeket „lehorgonyozni” a megfelelő papilláris izomhoz. Sikerült elérni, hogy a korábbi szakmai ajánlásoknak megfelelően – sajnos nálunk még mindig a korábban meglévő lehetőségekhez képest késésben, bár a magyarországi viszonyokhoz képest jóval előrébb járva, a szívsebészek tudását és képességeit nem eléggé felhasználva – kardiológusaink is megfelelő betegkiválasztással minőségében szélesítsék a műtétre „felajánlott” betegek körét. Ez az indikációs területre is vonatkozik. Ma már a dominálóan hátsó vitorla sebészetére vonatkozólag elért jó eredmények mellett egyre bátrabban tudunk operálni jelentős mitralisbillentyű-elégtelenséggel, mitralis prolapsussal (MPS) élő szinte „panaszmentes”, illetve súlyos állapotban lévő ischaemiás eredetű mitralisbillentyű-elégtelenségben szenvedő betegeket. Természetesen ahhoz, hogy ebben az irányban is előrelépjünk szükség van az egyre hatékonyabb aneszteziológiai háttérre, valamint – a morfológiai elváltozások pontos meghatározásához – a diagnosztikában rejlő egyre szélesebb lehetőségekre, így a 3D echo bevezetésére.

42

Következtetések: A mitralis billentyűt megtartó műtétek széles körű elterjesztése szükséges. Megfelelő humán erőforrás-felhasználással, költséghatékony módszerek bevezetésével és jó betegmenedzseléssel elérhetők vagy legalábbis megközelíthetők azok az eredmények, amelyeket a vezető európai centrumokban már sikerült megvalósítani.

Irodalom

1. Thomka I.: A mitralis billentyű megőrzésével több, mint másfél száz műtét során szerzett tapasztalataink. Cardiológia Hungarica. 2000/3. 129-140 2. Cardiovascular Disease in Europe. Euro Heart Survey 2006. European Society of Cardiology, Sophia Antipolis, France 2006. 3. Fekete B., Borbás S., Pál M., és mtsai: A mitralis billentyűt megtartó műtétek előfordulásának minőségi és mennyiségi változásai az elmúlt években. Magyar Szívsebészeti Társaság XIV. Kongresszusa, Eger 2007. 4. Carpentier A.: La valvuloplastie recontituve. Une nouvelle technique de valvuloplastie mitrale. La Press Medicale 1969;77:251-253. 5. Carpentier A., et al.: A new reconstructive operation for correction of mitral and tricuspid insufficiency. J Thorac Cardiovasc Surg 1971;61:1-13. 6. Duran CG.,Ubago JL.: Clinical and hemodinamic performace of totally flexible prosthetic ring for atrioventricular valve reconstruction. Ann Thorac Surg 1976;22:458-463. 7. Cosgrove DM III., et al.: Initial experience with the Cosgrove-Edwards annuloplasty system. Ann Thorac Surg 1995;60:499-504. 8. Carpentier A., et al.: The „Physio-Ring”: An advanced concept in mitral valve repair for mitral valve annuloplasty. Ann Thorac Surg 1995:60:1177-1186.

43

Dr. Szabó J. Zoltán – Dr. Szudi László

Aortabillentyű-plasztikai elképzelések – sebészeti megoldások a funkcionális felosztás tükrében Bevezetés Az utóbbi években világszerte fokozódó érdeklődés irányul nemcsak a mitralis, de az aortabillentyűt megtartó sebészeti technikák kidolgozása felé is. Bár az aortabillentyűelégtelenség sebészi kezelése a változó etiológia révén nehezen egységesíthető, mégis körvonalazódnak a technikai elvek, amelyek mentén egyre inkább biztosított a jó eredmény. Munkánkban ezen elvek ismertetését követően az aortabillentyűt megtartó műtétek során szerzett intézeti tapasztalatainkat részletezzük.

Irodalmi irányelvek

Az aortabillentyű-elégtelenség számos osztályozási lehetősége közül sebészi szemmel a repair-orientált funkcionális klasszifikáció tűnik leghasznosabbnak a műtéti terv kialakítása során. Ez, a cuspispidalis mobilitáson alapuló klasszifikációból kifejlődött osztályozási elv nem csupán a billentyűkárosodás etiológiájára mutat rá, hanem irányelvet is ad arra vonatkozóan, hogy az egyes esetekben milyen sebészi technikát érdemes alkalmaznunk.

1. a) Normális billentyűlemezek mellett kialakult sinotubularis junctio- és aorta ascendens tágulat esetén a sinotubularis junctiótól indított grafttal végezhetjük az aorta ascendens cseréjét:

44

b) Normális billentyűlemezek mellett kialakult Valsalva sinus és sinotubularis junctio tágulat esetén a cuspisok és az annulus megtartása mellett a sinusok és az aorta ascendens grafttal történő pótlását végezhetjük:

c) Normális billentyűlemezek mellett kialakult aorto-annularis ectasia esetében az annularis illetve a comissuralis síkban vezetett körkörös öltés segítségével kivitelezhetjük azok szűkítését, vagy az 1.b) pontban leírt eljárást alkalmazhatjuk, azzal a különbséggel, hogy a graftot nem csupán a leafletek körül öltjük le, hanem rávezetjük az annulusra is, ezáltal szűkítve és megerősítve azt.

45

1.

2.

d) Cuspis perforáció esetén helyreállíthatjuk a billentyű integritását egyszerű varrat vagy pericardium folt segítségével:

1.

2.

2. Prolabáló billentyűlemezek esetén végezhetünk plicatiót, triangularis resectiót, a leaflet szabad szélén vezetett tovafutó varrat által történő helyreállítását, a commissurák kifeszítését, illetve ezek kombinációját:

1.

2.

46

3.

4.

5.

3. Billentyűrestrikció esetén a restriktív szakaszt vagy a teljes billentyűt pótolhatjuk pericardium-folt segítségével:

1.

2.

Saját tapasztalatok

Intézetünkben a 2008-2009. év során 9 betegnél végeztünk aortabillentyű-plasztikát, 3 esetben III-as, 5 esetben IV-es fokú aortabillentyű-elégtelenség, 1 esetben pedig súlyos fokú aortabillentyű-stenosis miatt. Az insufficiens billentyűk eseténen kóroki tényezőként 3 esetben aorto-annularis ectasia (1.c típus), másik 2 esetben cuspis prolapsus (2. típus) szerepelt, egy betegnél pedig az egyik billentyűlemez traumás eredetű leszakadása (1.d típus) volt az elváltozás kiváltó oka. Két esetben intraoperative bicuspidalis billentyűt találtunk. Betegeink közül 6 férfi és 3 nő volt. Átlagéletkoruk 57,9 év, az átlagos Euroscore-értékük 3,4, Parsonnet-score-juk pedig 8,5 volt.

A műtéti technika aortagyök-tágulat esetén az új aortagyökbe történő billentyű-reimplantáció volt (David szerint). Az ekkor jelentős prolapsust mutató lemezeket a szabad élen történő tovafutó Prolene-öltéssel rövidítettük meg.

47

3 esetben a billentyű lemezén lévő minimális meszesedés eltávolítását követően a prolabáló lemezt a commissurák felé feszítettük meg.

A traumás sérülés esetében a leszakadt szakaszt visszavarrtuk és az annularis, illetve a commissuralis síkban körkörösen szűkítést alkalmaztunk.

Az aortabillentyű-stenosis esetében a cuspisok és az annulusban lévő mész maradéktalan eltávolítását követően a billentyűlemezeket fixált saját pericardiumból készített cuspisokkal pótoltuk.

48

Távozás előtt végzett echokardiográfiás vizsgálatok során 5 betegnél jelzett, míg 3 betegnél enyhe aortabilletnyű-elégtelenség látszott. A billentyűstenosis esetében az intraoperatív TEE vizsgálat I. fokú insufficientiát írt le. Mindegyik betegünk a posztoperatív első napon hagyta el az intenzív osztályt. A perioperatív szakban szövődmény nem jelentkezett, egy betegünk esetében volt szükség transzfúzió adására.

*

Konklúzió

A plasztikai megoldások létjogosultságát bizonyítják jó rövid távú eredményeink mellett a saját

billentyű

megtartásának

egyértelmű

előnyei:

a

kumarinszármazékok

káros

mellékhatásainak, valamint az idegen billentyű elmeszesedésének az elkerülése, továbbá ezen eljárások költséghatékonysága. Bár munkánkból az alacsony betegszám, valamint az igen rövid utánkövetési idő miatt a plasztikai megoldások hatékonyságát illetően még nem tudunk következtetéseket levonni, feladatunk ennek a műtéti palettának a szélesítése, továbbá olyan megoldások rutin eljárássá való fejlesztése, mellyel jó hosszú távú eredményeket tudunk elérni.

49

Dr. Szudi László

TEE - a modern szívsebészeti anesztézia nélkülözhetetlen része A

transoesophagealis

echokardiográfia

(TEE)

állandó

jelenléte

a

szívműtőben

alapkövetelménnyé vált napjainkban. Ezt részben a szívsebészet fejlődése (billentyűplasztikák, minimál-invazív technikák), részben az a tény eredményezte, hogy a legegyszerűbb, legkevesebb szövődménnyel járó és talán leginformatívabb hemodinamikai monitor, amely gyors diagnózist ad a műtőben és az intenzív osztályon.

Intézetünkben a következő esetekben használjuk szívsebészeti indokbál a TEE-t: 1. Mitralisbillentyű-plasztika. Mind preop. a műtéti terv felállításához, mind posztop. a sikeresség elbírálásához. Amennyiben nem kielégítő a plasztika eredménye, fontos a sikertelenség okának feltárása, mivel anélkül nem tudja a sebész megoldani a problémát. Újabban a 3D TEE-t is igénybe vesszük bonyolultabb esetekben. 2. Stentles aortabillentyű-beültetésnél preop. fontos a méretezés, mivel ezek a billentyűk deformálódni tudnak, ezért nem az annulushoz, hanem a sinus Valsalva-hoz kell méretezni őket. Az annulushoz méretezett kicsi billentyűn insufficientia, illetve a torzulás miatt nagyobb grádiens is lehet, ami miatt elveszíti potenciális előnyét. Ugyanakkor supraannularis beültetésnél fontos a coronariaszájadékok viszonya a műbillentyűhöz. Posztop. fontos megítélni a grádienst, az insufficientiát és az esetleges coronaria szájadék occlusiót. 3. Minimál-invazív szívsebészeti műtéteknél a kanülálás a vena femoralis felől történik. Itt elengedhetetlen a vénás kanül pozíciójának megállapítása, hiszen az áthalad a v. cava inferioron, a jobb pitvaron és a v. cava superiorban kell végződnie. A szív üregeinek légtelenítésének megítélése miatt is fontos a cardiopulmonális bypass megszüntetése előtt a TEE. 4. HOCM-es beteg kiáramlási pálya obstrukciójának megszüntetése esetén preop. a rezekció nagyságának megállapítása, posztop. a sikeresség megitélése. 5. Szívműtét után lokális pericardialis folyadék eltávolítása, ami tamponádot okoz. Ilyenkor a folyadék megkeresésében sokszor nélkülözhetetlen a sebész számára. 6. Intracardialis tumor vagy thrombus eltávolítása során, fontos a sebészi behatolás helyének megválasztása és a műtét után reziduum keresés.

50

7. Aortadissectio és congenitalis szívbetegségek többsége (ezekre ez az előadás nem terjed ki).

A szívsebészeti igényeken túlmenően az ACC/AHA/ASA I osztályú ajánlása mindennemű hemodinamikai instabilitás esetén a TEE alkalmazása: 1. A beteg feltöltöttségének megállapítása. Rossz balkamra-compliance esetén a végdiastolés rezerv volumen megállapítása. 2. A myocardium kontraktilitási zavarai: cardioplegia után a myocardiumban az ún. „stunning" jelenség alakul ki, ezért fontos a reperfúzió követése és a cardiopulmonalis bypass optimális idejének megválasztása. 3. Nyitott szívműtétnél levegő kerülhet a coronáriákba, ezért fontos a légtelenítés megítélése. 4. Új falmozgászavar megállapítása. Ez coronariaműtéteknél lehet a graftolt ág elzáródása miatt, mitralis műbillentyű műtéteknél a circumflex coronaria aláölthető, az aortaműbillentyű elzárhatja a coronariaágakat, légtelenítésnél levegőbuborék mehet el. 5. Off-pump coronariaműtéteknél a szív kiemelése és elforgatása akut mitralis insufficientiát válthat ki. Ha ez III-IV. fokú, akkor előre látható a graftvarrás alatt a beteg keringésének összeomlása. Ilyenkor nem szabad a coronariát addig kirekeszteni, amíg a megfelelő pozíciót el nem értük.

A fenti indikációk a szívműtétek jelentős részét lefedik, ezért szívsebészeti anesztéziát TEE ismerete nélkül egyre kevéssé lehet végezni a XXI. században és szívműtő nem üzemeltethető TEE nélkül.

51

Dr. Szatmári András – Dr. Hartyánszky István

Komplex veleszületett szívhibák hibrid terápiája az intervenciós és a szívsebész szemszögéből “A hybrid is the combination of two or more different things, aimed at achieving a particular objective or goal.” (Wikipedia – internet)

A veleszületett szívhibák kezelésében sok esetben egymásra épülő terápiás beavatkozások sora szükséges. Néhány évtizeddel ezelőtt a megoldás kulcsa csak a szívsebész kezében volt. Az utóbbi 2 évtizedben a szívkatéter-intervencionális módszerek térhódításával a katéterintervenció is bevonult a terápiás lehetőségek közé. Sok egyszerűbb szívhiba esetén az intervencionális módszer szinte teljesen átvette a sebészet szerepét. A mai kor terápiás lehetőségeinek egyik legdinamikusabban változó tényezője a két terápiás lehetőség helyének meghatározása és egyre inkább egymással történő kombinálása. Alapvetően a kombináció – a hibrid megoldás – 3 alapvető módon történhet:

1. Adott összetett szívhiba esetén az egyik elváltozás sebészi, a másik intervencionális módon kerül gyógyításra. A cél a minőségi gyógyulás mellett a rizikó csökkentése. Példa erre pl. a súlyos újszülött-csecsemőkori valvularis aortastenosis és coarctatio aortae egyidejű fennállása. A coarctatio esetén - a még aktív Botallo-vezeték szövet miatt - csak sebészi megoldástól várható hosszan tartó eredmény, ebben az életkorban az intervenció aránytalanul magas recoarctatio aránnyal járna. Másrészről, bár a valvularis aortastenosis sebészi úton is kezelhető, ez szív-tüdő motoros szívműtét végzését jelentené, ami ebben az életkorban, ilyen súlyos állapotú betegek esetén jóval magasabb kockázatot jelentene, mint a katéteres ballon-valvuloplasztika. Ilyen esetben térben és időben külön, de hibrid terápiás elvet követ a szívsebész és az intervencionális kardiológus.

2. A beteg szívműtét előtti optimális állapotba hozása, illetve a műtét után történő terápiakiegészítés a műtéti kockázat, ill. a műtéti idő csökkentése céljából. Példa erre a Fallot-tetralógia, ill. pulmonalis atresia+VSD esetekben sokszor látható aorta-pulmonalis kollaterális erek kérdése. Ezen erek felkeresése sokszor igen időigényes és traumatikus lehet, illetve a thoracotomia mellett abdominalis behatolást is igényelhet. Ilyen esetekben

52

a műtét az intracardialis korrekcióra koncentrál, a “felesleges” kollaterális ereket katéterintervencionális occlusiós technikákkal zárjuk. Más esetben, pl. Fallot-tetralógia újszülöttcsecsemőkori kényszerű palliációja – aortopulmonalis shunt műtét – során arteria pulmonalis főágszükület alakulhat ki, ami az esetek egy részében a sebész számára csak nehezen vagy egyáltalán nem érhető el (a szűkület a lebenyág-oszláshoz közel, mélyen a hilusban helyezkedik el). Ilyen esetben az ágszűkületek stent terápiája a napjainkban alkalmazott eljárás. Ilyen esetben is térben és időben külön, de hibrid terápiás elvet követ a szívsebész és az intervencionális kardiológus.

3. A többszörös problémát az intervenciós és a sebész egy ülésben végzi. Optimális esetben e beavatkozások ún. hibrid műtőben történnek. (szívműtétre alkalmas szívkatéteres labor vagy szívkatéterezésre alkalmas szívműtő). Intézetünkben térben külön, de egy ülésben végeztünk ilyen beavatkozásokat. Intraoperatív stentbeültetés történt Fallot-tetralogia korrekciós műtéte során, hypolasiás balszívfél-szindróma hibrid terápiáját végeztük. Többszörös komplex VSD részben sebészi, részben katéter-intervencionális zárását végeztük szívsebészeti műtőben.

Nemzetközi adatok vannak teljes cavopulmonalis connexio (Fontan-típusú műtét) hibrid technikával történő kialakítására.

53

A XIII. Gottsegen Kardiológiai Nap megrendezését támogatták: Actavis Hungary Kft. ASTRAZENECA Kft. Berlin-Chemie / A. Menarini Kft. Biotronik Hungária Kft. Boehringer-Ingelheim Pharma Magyarországi Fiók Boston Scientific Magyarország Kft. EGIS Gyógyszergyár Nyrt. Merck Kft. MSD Magyarország Kft. Sandoz Hungária Kft. Sanofi-Aventis Zrt. Servier Kft.

54