sdìlení co MA SPOLEÈNÉHOPROTINADOROvAA PROTffiAKTERIALNl CHEMOTERAPIE? WHAT DO THE ANTITUMORAL AND ANTffiACTERIAL CHEMOTHERAPIESHAVE IN COMM ON? MECHL z., VORLtCEK J. ODD RADIACNf ONKOLOGIEFN U SV. ANNY, BRNO INTERNfHEMATOONKOLOGICKAKLINIKA FN BRNO,PRACOVISTÉBOHUNlCE UNIVERZlTNf ONKOLOGICKÉCENTRUM Souhrn: V roce 1912zaøadilPaul Ehrlich nádorovéonemocnìní do úèinnéhospektrachemoterapie.V dalším vývoji bylo zjištìno, žeje mnohem tìžší odlišit chemicky normální buòku od nádorové,než selektivnì z organismu odstranit urèité mikroorganizmy. Dnesjsou považovány protinádorová a antibakteriální chemoterapieza dvì rozdílné entity. Vznikly ale obì ze stejných principù a dodnesnacházímeøadusituací vzájemnéhoovlivnìní, napøíkladpøivýzkumu rezistenceneboobjevechnových antibiotik s protinádorovým úèinkem. Klíèová slova: protinádorová chemoterapie,protibakteriální chemoterapie,vývoj chemoterapie Summary: In 1912 Paul Ehrlich included malignant diseasesin the spectrumof effectivity for chemotherapyas well. But it hasbeenfound during the following development,that to differentiate normal cells from tumor ones, is chemicaly much more uneasy, comparing to the selective elirnination of a microorganism from the body. Today, we understand antitumor and antibacterial chemotherapyas two different entities. But hoth originated from the sameprinciples and even nowadayswe are detecting situations of common influence, as in the reasearchof resistance,or discoveries of new antibiotics with antitumor activity.
Key words: antitumorchemotherapy, antibacterial chemotherapy, development of chemotherapy
Chemoterapii chápeme v souèasnédobì jako léèebnou di s- náhodyneboinstinktu vznikaly prvé znalosti o použití extrakciplinu používající k léèbì infekèníchonemocnìní nebomalig- tù z urèitých rostlin k léèbì nìkterých infekèních onemocnìní ních nádorù antibiotika nebo cytostatika. Ve svých poèátcích nebo infikovaných ran. Zprávy ze staréÈíny doporuèují poubyla ovšem chemoterapiekoncipována, dle tehdejšíchteore- žití nìkterých plísní k léèbì povrchových infikovaných ran. tických a metodologických znalostí,ponìkud jinak. Dle oblas- Velmi èastocitovanáje znalostléèby malarie extraktemz kùry ti použití dneshovoøímeo chemoterapii antibakterielní, anti- chinovníku peruánskýchIndiánù nebo použití koøenùz ipeky mykotické, protinádorové a antivirové. Je dobré stále si kléèbìamébovédyzenterie.Rostlinnéextraktybylydobøeznáuvìdomovat, že chemoterapieprotinádorová vyšla z principù my a používány ve starémEgyptì k léèbì povrchových infekchemoterapieantibakteriální, a mnohdy i dnessek nim vrací, cí a nádorù,jak je dokumentovánov Ebersovì papyru. napøíkladpøi øešeníproblému bunìèné rezistence. Základy moderní antimikrobiální chemoterapiebyly položeVzájemný vztah lze dobøeozøejmit sledováním vývoje che- nymnohempozdìji. Nìkteøí autoøiuvádìjí PARACELSAjako moterapie.PAUL EHRLICH byl první, kdo použil termin che- jednoho z prvních, který formuloval názoro systémovémléèemoterapiek oznaèenímetody eliminace pøíèinychorob pomo- ní nìkterých chorob, (from inward outward). Názor fyziologa cí systémovì podanéholéku (1). FerdinandaCOHNA, že infekèní choroby jsou zpùsobovány EHRLICH považoval za pøíèinunìkterých onemocnìní para- nìkterými druhy bakterií, potvrdil Robert KOCH a publikozity, bakterie, houby, viry ale i nádorové buòky. Specifické val je v pracích ,,0 etiologii antraxu" (1876) a ,,0 etiologii postavení nádorových bunìk pøedpokládalv jejich charakte- infekcí z ran" (1878) . Tyto a další práce KOCHA ajeho sporistice. Na rozdíl od bakterií a parazitù neinfiltrují do organiz- lupracovníkù o etiologii a epidemiologii bakteriálních a paramu zvenku, také nejsou životními formami, klasifikovatelnýzitárních infekcí byly základemmoderní bakteriologie a naumi ve smyslu botanickém nebo zoologickém. PAUL kyo infekèních chorobách(5). EHRLICH nazývalnádorovébuòky "nepøátelštíbratøi"(feind- Jiným významným milníkem pro vznik a formulaci chemoteliche Bruder). Podobnì jako pùvodci infekcí senádorovébuò- rapie byla práce EHRLICHA z r. 1873.Na základì HEUBEky yymk1y regulaci makroorganizmu,žijí najeho úèeta nako- LOVY práce o otravì olovem studoval EHRLICH problém nec ho znièí. Pro tyto paralely zastával EHRLICH názor, že specifiènosti distribuce cizích látek v organizmu. HEUBEL principy chemoterapiemohou být použitelné nejen pro léèbu zjistil, že obsaholova v rùzných tkáních otrávených osob se infekcí, ale i pro léèbu protinádorovou. výraznì liší. Ježto na konci 19 století nebyly k dispozici citliJen málo autorù se zabývalo sledováním vývoje chemotera- vé analytické metody k prùkazu farmak v jednotlivých orgápie. Asi nejzasvìcenìjší analýzunajdemev publikacích GRE- nech, napadloho , zda by nebylo úèelnépoužít k tìmto studiENSPANA (2), DREWSE (3) a ISSEKUTZE (4). ím barviva, jejichž distribuce v organizmu jsou pøístupné Historie zaèíná v dávných dobách, kdy na základì empirie, mikroskopickému.pozorování.Barvení nìkterých tkání bylo
KLINICKAONKOLOGIE 14 6/2001 207
Paul Ehrlich
Robert Koch
Larry Norton
již z mikroskopické anatomieznámo.Rozšíøenibarviv v orga- muselomít dezinficiens vìtší afinitu k bakterii než k ostatním nizmu živého tvora, tak zvanévitálni barveni, se stalo dalším tìlesným tkáním (3). Tohoto cíle bylo ale brzy dosaženo.V roce 1906BERTHEIM pøedpokladempro rozvoj chemoterapie. V roce 1880 EHRLICH vyjádøil domnìnku, že metylenová a EHRLICH identifikovali atoxyl , známý již od roku 1902, modøby mohla být dobrým barvivem ke znázornìni bakterií jako p-arninofenylarsenovoukyselinu. Tato látka s vysokou a plasmodií. Leopold LANDAU mu poté navrhl použít toto reaktivitou byla výchozí substancí k celé øadì slouèenin, barvivo k vnitøní antisepsi.Spoleènì s GU1TMANEM EHR- z nichž nejvýznamnìjší byla ta, oznaèenáèíslem 606, dioxyLICH zkusil úèinnostmetylenové modøiu dvou pøípadùende- amino-arsenobenzen,známý pozdìji pod jménem salvarsan mické malarie, s urèitým, by• velmi krátkým pozitivnim úèin- (8). Následovalaøadaexperimentù,v kterých zvláštì SAHAkem. V roce 1891 oba autoøípublikovali výsledky studie, ve CHIRO HA T A, Ehrlichùv spolupracovník a žák, prokázal které prokazovali principielni možnostkauzálni léèby infekè- výrazný úèinek této látky u rùzných forem experimentálních nich onemocnìni chemickými pøípravky. trypanosomias,infekcí zpùsobenýchborelia recurrentis,expeKlinické využití tìchto poznatkù mohlo být založeno až na rimentální spirillose kuøata dalších.Zvláštì pøíznivýbyl vztah výsledcích laboratorních a klinických pokusech úèinných kurativní a toxické dávky, který umožnil podání vysokých látek. LA VERAN a MESNIL referovali v roce 1902 o mož- dávek a tím dosažení výrazného léèebnéhoúèinku u tìchto nostechléèeni experimentálni infekce trypanosomamiu myší experimentálníchinfekcí (9). slouèeninouarsenu,s pozitivnimi, ale krátkodobými výsled- Následující použití Salvarsanuv léèbì lues a návratnéhoreèky (6). SllGA a EHRLICH experimentovali s barvivy z øady ky bylo skuteènýmpoèátkeméry chemoterapie.Poprvév hisbenzopurinù,pøedevšímstrypanovou èerveni.Pokudbyla léè- torii medicíny seobjevila možnostúspìšnì léèit nebezpeènou ba zahájenavèas, dosáhli vyléèeni u experimentálnì vyvola- infekèní chorobuchemicky definovanoulátku. A skuteènìdalné infekce "mal de calderas" u morèat. U jiných trypanoso- ších 30 let zùstal Salvarsanlékem volby pøiléèbì lues,než byl mových kmenù, napø. trypanosoma brucei a trypanosoma nahrazenpenicilinem a zatlaèendo zapomnìní. gambienseale léèba selhala. I dnes,v dobì antibiotik, antivirové a antimykotické chemoNásledovaly pokusy s benzidinovými barvivy a basickými triterapie a úèinné protinádorové chemoterapie,je experimenfenylaminy, z kterých se ukázal být úèinný zvláštì parafuch- tální i klinická praxe v této disciplinì založenana Ehrlichosin. Z organických arsenovýchslouèeninseukázalazajímavá vých teoriích, které sestaly solidním základempro další vývoj kyselina arsanilová, zvaná atoxyl. Studie provádìné EHRLIsouèasnéchemoterapie.EHRLICH byl pøesvìdèen,že úèinCHEM a jeho žáky SHIGOU, FRANKEM, ROHLEM né látky mohou ovlivnit pouze takové struktury, s kterými a BROWNINGEM mìly zásadnívýznam pro další vývoj che- mohou vstoupit do chemické reakce. To je podstatou jeho moterapie. V jejich pracích byla vìnována pozornost øadì slavného výroku Corpora non agunt nisi fixata (substance nových faktorù, j akoje význam velikosti dávky studovanélát- nejsou úèinné, pokud nejsou vázány). Selektivita této fixace ky, zpìtná vazbamezi chemickými a biologickými aktivitami byla nazvánatropie. Chemické substance,které sevázaly na a rezistencena danoulátku. Významným krokem bylo použi- parazity, byly nazvány parazitotropní, když vazba na paratí standardnichzvíøecíchmodelù. zita byla prvním pøedpoklademúèinnosti. Vazbaje sicepøedV prùbìhu tìchto studií s trypanosomamibyly zjištìny kme- pokladem pro úèinnost, ale ne pro intenzitu úèinku. Dalším ny odolné na zkoušenou látku, tj. trypanovou èerveò a jiné stupnìm je organotropie, tedy vztah k hostiteli. Od úèinné organické slouèeninyarsenu.Nerozøešená zùstalaotázka,zda látky se oèekávávysoká parazitotropie, ale malá organotrorezistencevzniká spontánnì nebo byla indukována podaným pie. Parazitotropie musí být dostateènì vysoká, aby vedla lékem. Rezistence na urèitou substanci byla vždy spojena k poškozenínebo znièení parazita, aniž by ale poškodila hoss rezistencí na jiné látky stejné chemické øady.Problém rezi- titele. stence byl vysvìtlen až mnohem pozdìji v pracích DELBDalší významnoupostavoupodílející sena vývoji chemoteraRUCKA, LURII a LEDERBERGERA s bakteriofágem, ve pie byl GERHARD DOMAGK. V roce 1935publikoval prásmyslu mutaèni a selekèni teorie (7) ci, kde prezentoval výsledky svých experimentù s diarninoBECHHOLD a EHRLICH v pokusech s halogenovanými benzensulfonarnidem,nazvanýmpozdìji Prontosil (10). Tato fenoly zjistili jejich silný dezinfekèni úèinek. Kresol a fenol substancebyla syntetizovánaMIETZSCHEM a KLAREREM zabíjely pùvodce difterie a E. coli i ve velkém zøedìni a moh- v roce 1932,je strukturálnì blizká sulfonarnidu chrysoidinu, ly být aplikovány pokusným zvíøatùmi ve vysokých dávkách. známémujiž od roku 1877jako barvivo používané v mikroK léèebnémuefektu to ale nestaèilo. Aby ho bylo dosaženo, biologii. V roce 1913 zjistil EISENBERG, že chrysoidin
208
KLINJCKAONKOLOGIE 14 6/2001
"
v øedìní 1 : 1.000 blokuje rùst gram negativních bakterií a v øedìní 1 : 10.000i bakterií gram pozitivních. Bylo ale pøekvapením,že tato úèinnost in vitro neodpovídala úèinnostiin vivo. Pøipokusechs Prontosilembyla zjištìna zcela chybìj~cí anti?akteriálníúèinnostin vitro, ale výraznáúèinnost proti expenmentálnímstreptokokovýminfekcím u myší. DOMAGK prokázal,žepøipoužití této relativnì netoxickésubs~~e bylo mož~o i pøinízkých dávkáchdosáhnoutkompletní elImInacebaktenální infekce. Prvé práce o použití Prontosilu u èlovìk.aprokázalypozitivní úèinekv léèbì streptokokovéangin~, ~ryslpelua sepsislenta . COOLEBROOK a KENNY uveøejmllvroce1936práce,dokazujícíúèinnostProntosiluuhoreèky omladnic.Použití Prontosiluv této indikaci mìlo v Anglii za následekvýrazný poklesúmrtnostina toto onemocnìní(11). Zùstávalo ale velkou otázkou, proè Prontosil neprokázalžádnou úèinnost in vitro. TRÉFOUEL a spol. publikoval v roce 1935 názor, že v organizmu se z Prontosilu oddìlí sulfanilamid a tato složka, která byla jinak již známáod roku 1908,je vlastní aktivní èástítéto látky (12). Krátce nato FULLER prokázal,žeProntosilje v lidském organizmuskuteènìtakto metabolizován (13) DOMAGK sena tyto prácedíval nejprve s urèitou skepsí.Prontosil vznikl na základì známéhobarviva,jehož afinita k bakterielním strukturám a antibakterielní úèinek in vitro byl již dlouho znám. A použití barviva k antibakteriální chemoterapii - to je pøecestarý náhled Paula EHRLICHA.! Ovšem této koncepci neodpovídalo, že barvivo chrysoidin nemìlo žádný význam pro antibakteriální úèinek. Syntézasulfanilamidu byla popsánajiž v roce 1908a tato látka nebyla patentovì chránìna. Není se co divit, že po rozšíøení informací o antibakteriální úèinnosti se tato substancestala základempro hledání nových sulfonamidù a v krátké dobì bylo v prodeji již více jak 70 pøípravkù,když øadaz nich byla c~arakterizovánalepší snášenlivostí,vyšší antibakteriálníaktiVitou, lepší rozpustnostía pomalejším vyluèováním. Až do poèátku padesátýchlet sulfonamidy hrály rozhodující roli v léèbì øadyinfekèních chorob. Penicilin a další antibiotikaje však vytlaèily z léèebnéhoarzenálu.Nebyly však zcela odsunutystranou. Zvláštì v posledníchletechbyly opìt syntetizovány nové sulfanilamidové deriváty. Jejich cena opìt stouplapøizjištìní výskytu mnohoèetnérezistencena nìkterá antibiotika. Významný je i jejich synergizmuss jinými inhib.itory kyseliny listové. JIž koncem 19 století bylo známo,že nìkteré mikroorganizmy mohoupotlaèitrùstjinýchbakterií.PASTEURaJOUBERTzjistili v roce 1877,že kultury B. antracisnerostouv pøítomnosti obyèejnýchbakterií (14). Podobnì bylo pozorovánopotlaèení rùstuSa1monela typhimurium neboStafylokokuspyogenesbakterií, která byla nazvánaMikrokokus antrakotoxicus. Pyocyanasa,extrakt z Pseudomonaspyocyaneusbyl schopen provéstlýzu celé øadybakterií, jako je B. antracis,Corynebakterium, Pasteurellapestis,Salmonelatyphimurium a další. EMMERICH a LOW použili tento extrakt k místní antisepsi. V krátké dobì byla zveøejnìnacelá øadaprací, dokladujících úèinek pyocyanasy.ESCHERICH ji použil k léèbì konjuktivity, abscesùa Plaut-Vincentovy anginy. RAPPIN prokázal tlumící úèinek kultur B. subtilis, B. mesentericusa B. megaterium na tuberkulozníhobacila. GRATIA popsaltlumící úèinek jednoho kmene E. coli na jiný kmen. LIESKE upozornil na bakteriolytické vlastnosti urèitých aktinomycet. KIMMELSTIEL našeljeden kmen B. mycoides, který produkoval lysin, pozdìji použitý k výrobì vakcín. Není se tedy co divit, že v záplavì podobných informací zaniklo pozorování Alexandra FLEMMINGA v r 1929, který popsal antibakteriální vlastnosti jedné plísnì, která náhodoukontaminovala stafylokokovou kulturu (15) Ve výètu významným objevù je nutno seještì zmínit o práci DUBOSE z-r. 1939,který izoloval selektivnì velmi úèinnéantibiotikum z kultury Baci1usbrevis a který byl pozdìji oznaèenjako thyrotricin( 16). Znaèná toxicita však dovolila pouzejeho místní použití CHAIN a FLOREY studovali chemické a biologické vlast-
nosti antibakterielních látek, produkty metabolizmu plísní a bakterií. Narazili pøi tom na Flemmingùv penicilin, s nezájmem odložený.Již v roce 1940informují CHAIN a FLOREY o prvních úspìšných výsledcích dosaženýchs tímto preparátem (17). Tlumící rùstový úèinek in vitro byl prokázánpøedevším u klostridií, corynebakteriía streptokokù.V krátké dobì sejim podaøilopøipravit èistý preparát s vynikající úèinností u experimentálníchinfekcí u myší. Byl tím podán dùkaz, že nìkteré metabolity produkovanémikroorganizmy, mohou být úèinnými chemoterapeutiky.Pùvodnì z názvu principu antibiosavznik názevantibiotika, který zavedlW AKSMAN. Tento autor spoleènì s SCHATZEM a BUGIEM v roce 1944 popsal úèinek streptomycinu( 18). Další antibiotika rychle následovala.Na následujícímpøehleduje uvedenèasový sled uvedenínejdùležitìjších antibiotik. 1929-1940 1939 1939 1944 1945 1947 1947 1948
penicilin gramicidin a thyrotricin griseofulvin streptomycin bacitracin chloramfenikol chlortetracyklin cefalosporin
1949 1950 1955 1956 1957 1958 1962 1963
neomycin nystatin erytromycin vancomycin kanamycin rifamycin linkomycin gentamycin
V souèasnédobì má klinik k dispozici širokou škálu úèinných antibiotik, více jak 15 derivátù penicilinu prvé až tøetígenerace, cefalosporiny první až tøetígenerace,nové beta-laktamáty aztreonam a impenem, aminoglykosidy, clindamycin který nahradillinkomycin, novì byla ohodnocenaúèinnost vancomycinu a øadydalších látek, které svým spektremúèinku, farmakologickými vlastnostmi a úèinnostívysocepøevyšujíprvll;Í pøípravky(19). U spìchy antiparazitá1nía antibakteriálníchemoterapiepochopitelnì stimulovaly hledání úèinných substancí i v dalších léèebnýchoblastech.Byla to pøedevšímantimykotika. Prvníantibiotikums antimykotickýmúèinkembylo izolovánojiž v roce 1938 z kultury Penicillium griseofulvum. GENTLES popsalúèinekgriseofulvinu,který byl použit s úspìchemv léèbì povrchovýchmykós.Dalšípøípraveksantimykotickýmúèinkem byl uvedenv roce 1950,byla to látka získanáze Streptomyces nourseia nazvánanystatin.Amfotericin B, významnýpøípravek pro léèbuaspergillosy,byl uvedenv roce 1955(20). Je ovšem skuteèností,že na poèátku byl zájem o mykotické infekce jen podøadný.V dalších letech postupnì antimykotika nabývalana významu, ukázalasevelmi potøebnápøiintenzivní protinádorové léèbì, pøi komplikacích chirurgické léèby a u imunosupresivníchstavù.. Vedle amfotericinu B je do léèby zaøazovánflucytosin, ketokonazol a další imidazolová antibiotika - clotrimazol, miconazol, flukonazol a itraconazol . vývoj úèinnéchemoterapies antivirovým úèinkem seznaènì opožïoval za efektivní antibakteriální chemoterapií.Bylo pro to nìkolik dùvodù. V padesátýchletech panoval názor, že není možné vyvinout úèinnouprotivirovou látku, kteráby mìla selektivní úèinekjen na virus a pøitombudezcelabezpeènápro nositele.Tento názor byl založen na chybné pøedstavì,že jakákoliv látka toxická pro virus, který vyžaduje replikaci v buòce hostitele, bude toxická i pro neinfikované buòky. Znalosti o replikaèním cyklu virù byly donedávnanedostateèné.Podstatnébylo, že klinická virologie s možnostílaboratorníchdiagnostických testù byla k dispozici jen v malém poètu léèebnýchzaøízení. Spektrum úèinných antivirových pøípravkù je úzké. Jejich podáníje provázenoèastoproblémy, ježto klinická prezentace virové symptomatologieje èastonespecifická. Rùzné viry mohou zapøíèiòovatstejnésyndromy.takžeje èastotìžké uèinit diagnózujen na klinickém základì. První látky s antivirovým úèinkem zùstaly témìø nepovšimnuty.V roce 194~DOMAGK popsal antituberkulózní úèinek
KLlNICKAONKOLOGIE14 6/2001 209
thiosemikarbazolu (21) HAMRE, BERNSTEIN a DONOVICK studovali úèinek této látky v léèbì varioly a Vaccinia virem infikovanými kuøecímivejci a u myší (22). V prùbìhu tìchto prací se prokázal antivirový úèinek beta-arninobenzaldehyd thiosemikarbazonu. BAUER v roce 1963 popisuje v Lancetu vynikající výsledky podání thiosemikarbazonu bìhem epidemie neštovic v Madrasu (23). V roce 1960STETTER syntetizovalsubstancinazvanouamantadin (derivát adamantanu),jejíž antivirové vlastnosti ovìøil DA VIES a spol. Hydrochlorid této substanceblokoval množení in vitro viru chøipky AI, A2 a C (24). Víme dobøe,že viry nejsou schopny samostatnéhoživota. Nesou s sebougenetický program i nìkteré chemické enzymy, které jim umožní prùnik do bunìk a replikaci nukleových kyselin. Na hostiteli jsou však závislí pro obstarání základních kamenù pro syntézu svých nukleových kyselin. Vznikl nápad, zda nabídnutím falešných stavebních kamenù by nemohlo dojít k zablokování množení virù. Joddeoxyuridin, látku blízkou thymidinu uvedl PRUSOFF v r. 1959 pùvodnì jako protinádorové chemoterapeutikum. Ale krátce nato, v roce 1961 upozornil HERRMAN, že tato látka má silnì blokující úèinek na herpes viry a byl s úspìchem použit rok nato KAUFMANEM v léèbì herpesových infekcí oka. Jiná látka, cytosin arabinosid,pùvodnì deklarovanájako protinádorový pøípravek,vykázala rovnìž antivirové vlastnosti a byla použita v léèbì místních herpeskeratitid a zosterových infekcí. Úèinek antivirových pøípravkùje èastojen omezený.Pøíèina léèebných neúspìchù spoèívá vìtšinou v pozdním nasazení pøípravkuv dobì již rozvinutého virového onemocnìní, kdy tkáòové poruchy jsou již irreverzibilní. V souèasnédobì máme k dispozici celou øaduúèinných pøípravkù s antivirovým úèinkem. - ZIDOVUDlN (azidothymidin) je první antivirový pøipravek s úèinkem u lidských imunodeficienèních virových infekcí (HIV)
Zajímavá byla i historie jiného z øadyprvních pokusù protinádorovéchemoterapie.W.B. COLEY popsalv roce 1893neoèekávané,i když pøechodnéregreseakutní leukemie a lymfosarkomupo nìkterých akutníchbakteriálníchinfekcích, zvláštì streptokokovéhopùvodu. COLEY vìnoval 50 let svéhoživota úsilí sestrojitbakteriálnípolysacharidovoubílkovinu, schopnou navodit nádorovu regresi. Tato látka, nazvaná Coleyùv toxin, byla první protinádorovým prùmyslovì vyrábìným pøípravkem. Byla to vlastnì první forma imunoterapie. Øídké regresebyly ale provázeny toxicitou vysokého stupnì, takže brzy musel být pøípravekstažen(26). EHRLICH již v roce 1912 pøedneslnázor, že jím vytýèené principy platí i pro chemoterapiimaligních onemocnìní. Pøes øaduspojitostí mezi protinádorovou a antibakteriální ch.emoterapií,je zde øadazávažnýchfaktorù, kteréje odlišují. Vloha chemicky odlišovat normální buòky od maligních je mnohem složitìjší, než selektivnì odstranit bakterie z organizmu. Není známáspecifickáaktivita proti nádorovýmbuòkám,jak ji známe napøíkladz antibakteriálníhoúèinku antibiotik. První experimentálnípráceDUSTINA o antimitotickém úèinku kolchicinu zr. 1934zapadlybezzájmu.Vlastní poèátekprotinádorové chemoterapieklademedo roku 1942,kdy studiem osob zasaženýchyperitem bylo zahájeno zkoumání cytostatické aktivity derivátù této bojové látky. Na základì prací KRUMBHAARA a KRUMBHAARA z dob první svìtové války, GILMAN, GOODMAN, LINDSKOG a další autoøiprozkoumali vlastnosti této látky na experimentálníchnádorech. Následoval rychlý vývoj látek s a1kylujícím úèinkem a jejich uvedenído protinádorové léèby v letech 1953- 1960 (HADDOW, TIMMIS, GALTON, ELSON, BROCK, WILMANS,BLOCHIN a další) . Jiný výzkum pokraèovalv identifikaci a syntézekyseliny listové, která seukázalabýt rozhodující pro rùst nìkterých nádorù. Tento výzkum vedl k vyvinutí koncepcemetabolit -antimetabolit. Klinické použití antagonístùkyseliny listové otevøelocestu pro syntézua použití dalších antimetabolitù.Klinické nasazení dalších antimetabolitù bylo èasovì shodnés objasnìním
- GANCICLOVIR acyklický nukleosidový analog guanosinu, úèinný u herpesvirových infekcí
metabolizmunukleovýchkyselin. Vr.1957HEIDELBERGER syntetizuje 5-fluorouracil, následuje 5-fluorodeoxyuridin, aøada
ný u herpesvirus infekcí, herpes simplex a varicella-zoster virus VID ARAB IN purinový nukleosid úèinný v léèbì herpetic-
Uspìchy dosažené antibiotiky stimulovaly hledání podobných látek s cytostatickým úèinkem. Tak byly uvedeny aktinomyciny, daunomycin, doxorubicin, bleomycin a další. Podobnì jako ve
ké ~eratokonjuktivitidy, herpessimplex encefalitidì, herpes zoster u imunokomprimovaných nemocných IODODEOXYURIDIN analogthymidinu ,indikacíj souherpetické keratokonjuktividy, dnesjiž není látkou prvé volby TRlFLURIDIN fluorovaný pyrimidin - použití ve stejných indikacích AMANT ADIN profylaxe a léèba chøipkyA RIMANT ADlN analog amantadinu, stejnéindikace RffiA VIRIN (virazol) široké protivirové spektrum,chøipka A a B, RSV infekce llNTERFERON ALFA látka s ovìøeným protinádorovým a antivirovým úèinkem, úèinný u papillomavirus infekcí, varicella-zoster virù, hepatitis B a C.
vývoji antibakteriá1ní chemoterapiebyl èastopokrok založenna náhodnýchobjevech,jako napøíkladobjev a1ka1oidù vinky. Zcela zásadnívýznam pro další vývoj protinádorovéchemoterapie bylo uvedení kinetických koncepcí SKIPPERA, WILCOXE, NORTONA a dalších.(27).Snahapøizpùsobitprotinádorovou chemoterapii rùstové køivce nádorových bunìk, korelacemezi cytokinetikou a klinickým prùbìhem nádorového onemocnìní významnì ovlivnila klinickou praxi a výraznì zlepšila léèebnévýsledky. Koncepcenádorovéhorùstu se stává základemonkologické teorie apraxe.Kinetika bunìènéproliferaceje podklademkinetiky nádorovéhorùstu, oboje souvisí s klinicky relevantníbiologickou charakteristkounádorového rùstu,tj. tendencek invazivitì, metastazovánía odpovìï na léèbu. Základní koncepcí je, že bunìèná proliferace zpùsobuje. nejennádorovýrùst, ale i nádorovouheterogenitu.Matematicky vypracovaná rùstová køivka sumarizuje klinický prùbìh nádoru,souvisí rovnìž s mutacemivzhledemk metastazování a nádorovérezistenci.Pochopenírùstových køivekje významným klíèem ke stanoveníléèby a prevenci. V následujícím textu uvádíme jen struèný pøehledhlavních kinetických modelùajejich dopadna chemoterapeutickoupraxi. Odráží sev nich i zásadnírozdíl od pøístupuk bakterielním infekcím.
- ACYKLOVIR acyklický nukleosid analogguanosinu,úèin-
-
-
ï-alšíchlátek, které byly s úspìchem uvedenydo kliniky .
Zajímavéjsou zprávy o vývoji nových lékù ze skupiny antivirotik pomocí poèítaèe.Pøiklademjezanarnivir, selektivní inhibitor neuraminidázy,produkt nové epochykrystalografických studií (25). vývoj chemoterapieantiparazitámí, antibakteriální, antimykotické a antivirové je úzce spojen s rozvojem chemoterapie protinádorové. První pokusy o systémovou léèbu nádorových onemocnìní mùžeme vystopovat již v roce 1865, kdy LISSAUER a pozdìji BILLROTH dosáhli urèitých, èasovì velmi omezených úspìchù v léèbì chronické myeloidní leukemie a lymfosarko- Model Skipper, Schabela Wilcox: mu podáním nasycenéhoroztoku chloridu arsenièitého, tak . rùst nádorù probíhá dle Gompertzova zákonu, kde poèázvanou Fowlerovu solucí (2). teèní exponenciálnírùst je následovánrùstovou retardací,
210
KLINICKAONKOLOGIE 14 612001
. likvidace nádorových a bunìk probíhá dle kinetiky první-
.
ho øádu, mezi poètem nádorových bunìk a jejich kurabilitou cytostatiky je nezmìnitelný inverzní vztah. Pro klinickou praxi seprosadil model: zahájit léèbucytostatiky conejdøive,pokudjepoèetnádorovýchbunìkconejmenší.Definitivnì byly odbourány metody nízkých, homeopatických dávek. Dùležitým výstupembylo použiti adjuvantni chemoterapie a rozvoj kombinaèníchchemoterapeutickýchrežimù. Klinická zkušenostvšak nepotvrdila optimistické pøedpoklady, které vyplývaly z výše uvedenýchmetod. Ukázalo se, že model nefunguje, když nìkterá buòka v nádoruje biochemicky refrakterní na podanoudávku cytostatika. SKIPPER a spol vytvoøili koncepci, kde rezistenceje získanánáhodnoumutací bìhem života nádoru. V tomto pøípadì, jediná cesta jak garantovat absenci rezistentních bunìk je zahájit léèbu ještì v dobì, když nádorje malý a bez mutantù. Léková rezistenceje známým faktorem v protinádorové léèbì. Pùvodní teorie o výskytu lékové rezistencebyla založena na experimentechv bakteriologii z roku 1940 Luria a Delbriicka. Tito autoøizjistili, že rùzné kultury téhož bakteriálního kmene vyvinou rezistenci na infekci bakteriofága v rùzných èasechpøedexpozicí na virus. Desetlet po pùvodním pozorování na bakteriích byl stejný model aplikován na rezistenci na metotrexát u myší leukemie L 1210.Rezistencena antimetabolit vzniká spontánnì, náhodnì ještì pøeddobou léèení. Model Goldie - Coldman. Tito autoøivypracovali matematický model pøedpovìdi procenta mutací a vzniku lékové rezistence,vycházející z genetickéinstability danéhonádoru (28). Genezekombinaèní chemoterapie,jeden z hlavních výstupù tohoto modelu a základumoderníchemoterapie,byla úzcesvázána s kinetickými pozorováními, které provedli Delbriick, Luria a Law. Terapeut mùže stát pøedonemocnìním heterogenním v lékové senzitivitì i v dobì prvé diagnoózy, pokud nádor mùže získat rezistenci na cytostatikum ještì pøedjeho první expozicí. V tomto pøípadì spoèívájediná nadìje na eradikaci nádoru kombinací cytostatik. Model Norton - Simons. I když gompertziánskýrùst,jako funkce iregulámi rùstovécharakteristiky,jeshodnýprorùstnìkterýchlidskýchnádorù,problém známek regresenádoru jako odpovìd na chemoterapií zùstává.Model Norton-Simon pøedpokládá,že použitím režimù s novým èasováníma dávkovánímby mohl zlepšit výsledky klinické protinádorové chemoterapie. Pomalu rostoucí ~ádorové buòky mají tendenci regredovat nmohem pomaleji Jako odpovìï na danou léèbu než rychle rostoucí nádorové buòky té stejné biochemické senzitivity. U nádorové heterogenity nádorovéhorùstu proto pomalu rostoucíklony jsou nejvíce kineticky rezistentní na chemoterapii. Tyto pomalu rostoucí buòky budou spíšepøekrytyrychle rostoucími buòkami již v dobì diagnózy, i když mohou zvýšit proporci selektivního prostøedíchemoterapie,neboparadoxnì, z diferenciaèního efektu subkurativní chemoterapie. Model Norton-Simon pøedpokládá,že nejlepšícestouléèbyje snažitse o likvidaci rychle rostoucípopulaceco nejúèinnìji jak je možné,a poslézeseteprvevìnovat léèbì numerickyinferiorní, pomalurostoucípopulace.JakukázalSKIPPERa spol,a klinickézkušenosti,nejefektivnìjšíterapiijepoužitivysokýchdávek v nejkratšímèase.Ani to nemusíbýt cestounejlepší,zvláštì když neznámevztahdávka/odpovìï. Lepšímetodouje zvýšenídenzity dávekcestousekvenèníhopodánicytostatik(29). Vzestup chemoterapiev souèasnédobì, od nedostateènìúèinné léèby k legitinmí klinické metodì závisí ani ne tak na zvyšujícím sepoètu existujících pøípravkù,j ako napeèlivých kontrolovaných klinických studiích, hodnotících nové režimy a metody podání, nové kombinace a poslední poznatky molekulární biologie v praxi. Predikcemodelu Norton-Sirnonale ukazuje,že opìtný nádorový rùst vyluèuje v nmohýchpøípadech eradikacionemocnìní.
Analýza rùstových køivek má v moderní onkologii dùležité místo, k vysvìtlení historie, dat a zlepšeníléèení a k predikci cest ke zlepšeníléèby. Sledovali jsme vývoj chemoterapieod prvních objevù, až na rozdìlení se na jednotlivé smìry léèebnéhourèení. Pøesto,že vývojem se protinádorová chemoterapie v souèasnédobì výraznì od antibakteriálníchemoterapievzdálila, existuje zde stáleøadaspojujících vlastnosti. Sámtermín chemoterapiejiž dnesnestaèía nutno jej blíže upøesnit. Jakjsmeuvedli, chemoterapeutikajsoulátky seselektivnítoxicitou proti bakteriím, virùm, parazitùm nebonádorovým buòkám a používají sev léèbì infekcí nebomaligních onemocnìní. Od takovélátky vyžadujeme,aby mìla vysokou specificitu ve znièenícílových bunìk, ale aby pøitom nepoškozovalahostitele. Chemoterapeutikaale mají øaduvedlejších úèinkù, pøímých èi nepøímých,kterémohoubýt závažnéa omezovatjejich použiti. Za zmínku stojí napøíkladkancerogenezacytostatik, alergickéreakcemohou být vyvolány obìma skupinami látek, orgánovátoxicita, immunosupresea další. Výraznérozdíly mezi chemoterapeutikyjsou ve strategiipoužiti. V léèbì bakterielníchinfekcí lze nìkdy dosáhnoutúspìchu i špatnì koncipovanoua nevhodnì dávkovanouchemoterapií. Naproti tomu nedostateèná selektivitaprotinádorovýchpøípravkù vyžaduje pøesnéindikace a dávkováni.Pøiléèebnérozvaze maligního onemocnìní musí být zohlednìny všechnyaspekty, tj. nejenhistologie, ale i lokalizace,rozsah- stadiumonemocnìní, celkový sta,:nem~~ého a funkèní s~v org~u. . Obì c~em,otera~le.selIŠI .charak!eremleèby. Zatí~ co ~tibakte~álm ~erapleJepOUŽI~vìtšmou v m.<>noter~p~l kontm':!álnì,az do up~ého vyléèe~l, c~e~oteraple protmado~ov~Je podavána,;,ìtšmou';' kombma~~~ m.tenmte~tnì,v max!~ál~ì to~e~ovanychd~v~ac~.Chyb~JICIb!oche~cká sel~ktl':lta Je pøíèmouhledánI.~znych mo.difi~ac~POdánIa kombmacl, které v c~~moterapllantlb~t~nelm.neJs?uèast~. " Rozdll J~v~ zhodn~cemuè!nn~sti..~èm~k an~baktenelmchemoterapl~je. patrny z ~1ffi1~emklmlcky~h pøí~nak~choroby, potvrzemuèmno~~~uze b):'tdol~ž~noffi1krObIOlo~lckou kontrolou. Potvrzem uèmnostl protlnadorové léèby Je nmohem komplexnìjší a nesnadnìjší. Souhrnem- je celá øadaskuteènostíspoleènýchpro obì chemoterapie: 1.Zámìrem obou chemoterapií je eliminace bakterií nebo nádorových bunìk z organizmu. 2. U každéhochemoterapeutikahodnotíme spektrum a intenzitu úèinnosti. Spektrum úèinnosti pro antibakteriální chemoterapii lze urèit pomìrnì snadnoin vitro a je základem pro klinické použití. Pro cytostatika sedá urèit úèinnéspektrum pouzena experimentálníchnádorech.Metody stanovení úèinnosti in vitro jsou vysoce diskutabilní a v souèasné dobì nemohou být zdrojem infonnací pro úèinek in vivo. 3. Jiný vzájenmý vztah: bìhem cytostatické léèby je nmohdy nutné použití antimikrobiální chemoterapie, jako napøíklad pøineutropenickésepsi. 4. U nìkterých látek dochází dokonce k prolínání antimikrobiálního a cytostatickéhoúèinku, napøíkladu cytosin arabinosidu. 5. Stejnì posuzujeme klinicko-farmakologické aspekty, tj. distribuce úèinné látky v organizmu, invaze a eliminace, metabolizmusa koncentracena místì úèinku. 6. Obì chemoterapiejsou založenyna spoleènýchprincipech, podobnéjsou i rysy rozvoje a urèitá stagnacev posledních letech. 7. Pokusy na zvíøatechse zámìrem ovìøení úèinnosti jsou významnépro obì chemoterapie. 8. Obì chemoterapiepoužívají kombinací více látek. Obì chemoterapieodlišuje: 1.U cytostatik chybí biochemickáselektivita,kteráje významná pro antibak:teriálníchemoterapii.
KLINlCKAONKOLOGIE 14 &2001~~Y~
!§~,I\~~l. 1-
2 Pro cytostatickou terapii je dùležité stanoveníklasifikace, urèení stadia onemocnìní pro urèení poøadíléèebnýchdisciplin a prognózu onemocnìní. Léèbabakteriálních infekcí musí být založenana diagnóze,dle možnosti ovìøenémikrobiologickými parametry. 3 Odlišný je režim podání.Zatím co antibakteriální chemoterapie sepodávátrvale až do vymizení pøíznakù,cytostatika se podávají intermitentnì v maximálních dávkách; èasto v kombinacích, v èasovì omezenýchrežimech. CHEMOTERAPIE antibakteriální protinádorová bioc~emické rozdíly mezI cilovou buòkou ahostitelem podstatné jenvelmiomezené .b.l ' ' I éb òk senzllItaCI ov u y nachemoterapeutikum vysoká nízkávyjmaIymfom•l a leukemií 'nádorové, bunìènáskladba probakterie ménìkomplexní kombinaèní terapie ménìvýznamná významná . " .. vedlejšlUÈlnky jenvzácnì závažné, zvláštì . , myelosuprese èasté reZIstence vyznamná významná, stoupá sèasem podání , . '" .. postavem v léèbì domlnujlcl vì~šrnou jendoplòkové,. vyjmalymfomÍ1 aleukemií hodnocení in vitro významné pro základem pro znalost orientaciléèby úèinkucytostatika, proklinikuprozatím neníhodnovìrná ménìvýznamná významná
rozdilnácitlivost
4 Ponìkud rozdílné je i urèení úèinnosti léèby. Úèinek antibakteriální chemoterapieje uvedennormalizací klinických pøíznakù,event.doplnìný mikrobiologickými testy.Pøicytostatické léèbì i pøidosaženíklinické kompletní remisenení jistota trvalé eradikacevšechnádorovýchbunìk 5. Bakteriejsou ménì komplexní než nádorovábuòka. Nìkteré další rozdílnosti mezi antimikrobiální a protinádorovou chemoterapií(3): Z výše uvedených srovnání a tabulky je patrné, že základní pøedpokladyantibakteriální a protinádorové chemoterapiese dnesliší. Závìrem V 1912 P 1Ehrl . h aød.l ' d ' ì ' roce au lC z a 1 na orova onemocn m do úèinného spektra žeje h d chemoterapie ì ' š' dl .š. h(1). Brzy . k seale' ukázalo, 1 ' mno em nesna n J 1 o 1 lt c effilC y norma m b uòku od než selektivnì odstranit urèité mikroorganizmy z organizmu. Pøesto,že protinádorová a antibakteriální chemoterapiej sou dnespovažoványza dvì rozdílné entity, není to~u.tak doce~a.Poukázal,ijs~enajejich vznik z~ spoleèných pnnclpù, ktere se však vyvojem vzdalovaly. Nejen v otázce rezistencese vývoj protinádorové léèby obracel zpìt o radu k antibakteriální léèbì. I když je dnes víc skuteèností, které obì léèby rozdìlují, je nutno mít na mysli výše uvedenéhis. ." ,. , . k' tonc e a exlstUjlClvzajemnevztahy. Protinádorováa antibakteriální chemoterapievýraznì rozšíøily našeléèebnémožnosti. Je otázkou, kde j sou hranicejejich možností. Autoøi de"kujíza laskavépøipomínkyprof Dr J. Švihovcovi Dr.Sc., Ing. F. Kissovi C.Sca prof Dr. Z.Adamovi Csc. Díky patøíprof Spumé za laskavoujazykovou úpravu.
,
Literatura I. Ehrlich O.: GesarnmelteArbeiten, F .Himmelweit edit., Berlin-GoníngenHeidelberg, SpringerVerlag, 1957. 2. GreenspanE.M., Bruckner H.W., Goldsmith M.A. : Aspects ofClinical Pharmacology, in Clinical Interpretation and Practice of Cancer Chemotherapy,E.M.Greenspanedit., Raven Press,New York, 1982. 3. Drews J.:Grundlagen
der Chemotherapie,
Springer Verlag, Wien
- New
York,I979 4. Issekutz Béla: Die Geschichte der Arzneimittelforschung. Akadémiai Kiadóm Budapest, 1971 5. Koch R.: Die Aetiologie derTuberkulose.Berl Klín Wocheschr,1882;19:221 6. Laveran M., Mesnil F.: RecherchesSof le traitement et la prévention du nagana.Annales de I_Institut Pasteur, 1902; 16: 785-817 7 Luria S.E., Delbruck M.: Mutations of bacteria fr9!11virus sensitivity to virus resistance.Genetics 1943 ; 28: 491 8. Ehrlich P. : Gesarnmelte Arbeiten (Himmelweit, F., Hrsh). Berlin Gtittingen- Heidelberg; Springer 1957 9. Ehrlich P., Hata : Die experimentelle Chemotherapie der Spirillosen, Springer, Berlin, 1910 10. Domagk G.: Ein Beitrag zor Chemotherapieder Bakteriellen Infektionen. Dtsch med Wocheschr 1935; 61: 250-253 II. ColebrookL., KennyM.: Treatrnentofhumanpuerpera1infections, andof experimenta! infection in mice, with Prontosil. Lancet 1936;I: 1279-1286 12. Tréfouel J., Tréfouel J., Schwarz M. et aI : Activité du p-arninophényl sulfarnide sur les infections streptococciques expérimentales etdu lapin. C.R. Soc.Biol, 1935; 120: 756-758
de la souris
13. Fuller A.T.: Is p-arninobenzenesulphonarnidethe active agentin Prontosil therapy? Lancet, 1937; I : 194 -477
14. PasteurL., JoubertJ.: Charbonne et septicémie. C.R..Acad Sci (Paris) 1877; 85: 101-115 15. Fleming A.: On the antibacterial action of cultures of a penicillium with special referencesto theiruse in the isolation orBo influenzae. BritJ Exp Patho11929; 10: 226 16. Dubos R. : Studies on a bactericidal agentextracted from a soji bacil1us,I. Preparation ofthe agent. Its activity in vitro. J exp med 1939; 10: I - 10
212
KLINIcKA
ONKOLOGIE
14 6!2001
17. Chain E., Florey H.W .,GardnerA.D. et al.: Penicillin aschemotherapeutic agent.Lancet 1940; 2: 226 18. SchatzA., BugieE., WaksmanS.A.: Streptomycin, a substanceexhibiting antibiotic activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria. Proc Soc exp Biol (N. Y), 1944; 55: 66 19. Reese R.E.,Betts R.F.: Antibiotic use. In: A Practical Approach to Infections
20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.
Diseases, Third
edit., R.E. Reese, R.F. Betts edits., Little,
Brown and Co, Boston, Toronto, London, 1983. Levitz S.: Aspergillosis, Infect Dis Clin North Am 1989; 3: I Domagk G., Behnisch R., Mietzsch F et aI.: ~r eine neue, gegen Tuberkel-bazil1en in vitro wirksame Verbindungsklasse. Naturwissenschaften,1946; 33:315 Hamre D., Berstein J, DonovickR.: Activity ofp-arninobenzaldehyde, 3thiosemicarbazonein the chick embryo and in the mouse. Proc Soc Exp Biol (N. Y.)1950; 73: 275-278 Bauer D.J., St.Vincent L., Kempe C. et aI.: Prophylactic treatrnent of smallpox contacts with A-methyl-isatin b-thio-semicarbazone, Lancet 1963; 11:494-496 Oxford J.S., Galbraith A.: Antiviral activity of amantadine:A review of laboratory and clinical data. PharmacolTher 1980; II: 137 Patriarca P.A.: New Options for Prevention and Control of lnfIuenza, JAMA, 1999; 282 :75-77. Coley W.B.: The treatrnent of inoperable sarcomawith the mixed toxins of erysipelasand bacillus prodigiosus: lmmediate and final results in 140
cases. JAMA 1898; 31: 389 - 395 27. Skipper H.E., Schabel F. Jr., Wilcox
W.S.: Experimenta!
evaluation
of
potential anticancer agents.XIII. On the criteria and kinetics associated with potential curability of experimentalleukemia. Cancer Chemoth Rep 1964;35:2 12 28. Goldie J.H., Coldman A.J.:A mathematical model for relating the drog sensitivity oftumor to their spontaneousmutation rate. CancerTreat Rep 1979; 63: 1727-1733 29. NortonL.: The Norton-Simon Hypothesis, in: TheChemotherapy Source Book, Michael C .Perry editor, Wil1iams and Wilkins ,Baltimore 1997; 43 - 61
-
1 1
1 j
.] : !
