11/13/15
Waarom komen hersenbloedingen minder voor bij NOACs dan bij VKA? Ewoud van Dijk, neuroloog 9e Na5onaal Trombose Congres 2015
Disclosure Financiële ondersteuning: • Subsidie van ZON-‐MW (GGG) voor onderzoek naar veilig gebruik van NOACs • VacaCegelden KiMS voor deelname commissie 'richtlijn anC-‐tromboCsch beleid’ • VacaCegelden KiMS voor deelname commissie 'begeleide introducCe NOACs' • VacaCegelden KiMS voor deelname commissie‘richtlijn beroerte’
1
11/13/15
2
11/13/15
Meta-‐analyse RCT: NOAC vs VKA in AF 0% E+SE 2 T R E O BER
10% DOOD
INTRA
Korting
Korting
rting o K % 0 DING 5 E O L B ELE CRANI % ding 25 GI Bloe
Extra
Ruff et al, Lancet 2013
Efficacy outcome = minder ICH ARISTOTLE trial: Warf vs Apix in nv AF
Granger et al, NEJM 2011
3
11/13/15
Safety outcome = minder ICH ARISTOTLE trial: Warf vs Apix in nv AF
Granger et al, NEJM 2011
Intracraniële vs Intracerebrale vs GI bloeding
1/4
2/3
4
11/13/15
Intracraniële vs Intracerebrale vs GI bloeding
1/4
2/3
50%
20%
Vanassche et al, Tromb Haemost 2014
5
11/13/15
ting r o K % 50
ting r o K % 67 Southworth et al,NEJM 2013, Larsen et al, JACC 2013
6
11/13/15
7
11/13/15
8
11/13/15
ICH – Limburg (2007-‐2009)
Incidence (per 100.000 person years)
Age
ICH
55-‐64
ICH~OAC
34 (27–41)
4.2 (2–7)
12.5%
65-‐74
70 (59–82)
20 (14–27)
28.6%
75-‐84
205 (181–231) 64 (51–79)
31.2%
≥85
269 (220–326) 89 (62–124)
33.1%
Absolute risico ICH: 0.5%/py OAC behandeling Schols et al. Stroke 2014
9
11/13/15
Intracranial haemorrhage and AF Loca5on intracranial bleeding ICH SAH SDH Mortality 30d Dabigatran 150 Dabigatran 110 Rivaroxaban Warfarin
Rely
Rocket-‐AF AVERROES
46% 8% 45%
74% 3% 22%
35% 41% 36%
50% 48%
62% 25%
Predictors: age, stroke/TIA, Asian/black, also on aspirin Hankey et al. Stroke 2014 Hart et al, stroke 2012
Hematoom groei in acute fase ICH
Qureshi et al , Lancet 2009
10
11/13/15
Donan et al Lancet 2008
Geen hematoom exp met NOAC
Akiyama et al, Plos One 2015
11
11/13/15
Hemorhagische transformabe infarct
IV Trombolyse onder Rivaroxaban of Apixaban gaf geen Hemorrhagische transforma5e van herseninfarct Ploen et al JCBM 2014 Kono et al Stroke 2014
12
11/13/15
NOAC vs VKA • Minder vaak ICH bij AF • Outcome OAC-‐ICH zelfde (zonder an5dotum) • Minder hemorhagische transforma5e HI bij AF • Minder hematoma groei bij ICH (zonder an5dotum) • Geen ICH bij IVT voor HI (bij muizen)
Oorzaak verschil?
13
11/13/15
Oorzaak 1) Medica5e
NOAC guns5gere farmacokine5ek NOAC stoichiometrische inhibitors 2) GI specifiek probleem 3) Hersenen specifieke haemostase hoge concentra5e TF en lage TFPI 4) Combi 1-‐3 5) Stochas5sch
Farmacodynamisch
Yeh et al, ATVB 2015
14
11/13/15
GI probleem
15
11/13/15
50
%
Ko rti ng
Vanassche et al, Tromb Haemost 2014
16
11/13/15
MMP-‐9
Conclusie Pos effec5viteit door minder hemor strokes Minder ICH, wrls meer GE (mn bij dabi) Oorzaak niet zeker
17
11/13/15
Meta-‐analyse RCT Rela5eve Risico Reduc5e DOACs gepooled (2 dosis) vs VKA Uitkomst
Hoge dosis Lage dosis
Beroerte + SE
-‐20%
ns
Intracraniële bloeding
-‐50%
-‐70%
GI-‐bloeding
+25%
ns
ns
ns
-‐10%
-‐10%
Erns5ge bloeding Overlijden
Geen verschil tussen subgroepen (o.a. ld>75j, VG, NF#, TTR>66%) Geen verschil tussen DOACs Ruff et al Lancet 2013
Uitkomst ICH onder NOAC Mortaliteit OAC-‐ gerelateerde ICH 50% Erns5ge handicap 25% Geen of milde handicap 25% Binnen RCT geen verschil in mortaliteit VKA vs NOAC gerelateerde ICH Geen an5dotum NOAC in de trials Overall mortaliteit lager
Hart et al, stroke 2012
18
11/13/15
= 50% = 20% = 2/3
= 1/4
19
11/13/15
NOAC = DOAC
ICH-‐incidenbe: leeeijd
Van Asch, Lancet Neurol 2010
20
11/13/15
Overall 28% minder ernsbge bloedingen
Overall 57% minder intracraniële Bloedingen
21
11/13/15
Overall niet meer GE bloedingen
VKA
Eikelboom et al Circulation 2007
22
11/13/15
Atrium fibrilleren (non-‐valvulair)
23
11/13/15
Atrium fibrilleren “It’s ge'ng worse”
Superior on Stroke + SE in AF = superior on hemorrhagic stroke
• Bijna alle events zijn stroke en geen SE • Stroke effect gedreven door Hemorrhagic stroke
24
11/13/15
Superior on Stroke + SE in AF = superior on hemorrhagic stroke
TIA poli: 75j man A/ 8 dg geleden acuut ontstane verlamming linker arm, scheve mond en onduidelijke spraak, welke in 6h geheel hersteld is. VG/ HT; R/ HCT 1dd25mg; Geen alcohol of roken LO/ 165/90mmHg, p 76/min irr. Geen cardiale souffle. NO/ geen afwijkingen, behoudens BPR en TPR 0/+1 en VZR plant/indiff. Lab: normaal Hb, Ht, L, Tromb, NF, LF, gluc, chol spectrum ECG: (de novo) AF 76/min, geen tekenen ischemie of LVH
25
11/13/15
TIA poli: 75j man FLAIR
DWI
ADC
SWI
TIA poli: 75j man A/ 8 dg geleden acuut ontstane verlamming linker arm, scheve mond en onduidelijke spraak, welke in 6h geheel hersteld is. VG/ HT; R/ HCT 1dd25mg; Geen alcohol of roken LO/ 165/90mmHg, p 76/min irr. Geen cardiale souffle. NO/ geen afwijkingen, behoudens BPR en TPR 0/+1 en VZR plant/indiff. Lab: normaal Hb, Ht, L, Tromb, NF, LF, gluc, chol spectrum ECG: (de novo) AF 76/min, geen tekenen ischemie of LVH MRI-‐hersenen: DWI+ re front, oud infarct li front. MRA: geen stenose Hoe hoog schat u het jaarlijks risico op een herseninfarct indien u niet behandelt met een VKA of plaatjesremmer?
26
11/13/15
Hoe hoog schat u het jaarlijks
1
risico op een herseninfarct
2
indien u niet behandelt met
3
een VKA of plaatjesremmer?
4
1
<5%
2
5-‐15%
3
>15%
4
Onvoldoende informa5e om een grove schaqng te doen
AF en risico herseninfarct: CHADS2 0
CHA2DS2VaSC
CHADS2 score
1 2 3
CHADS2 risk criteria
Score
Cardiac failure
1
Hypertension
1
Age ≥75 yrs
1
Diabetes mellitus
1
Stroke or TIA
2
4 5 6 0
5
10
15
20
25
30
Herseninfarct risico per jaar(%)
Gage, JAMA 2001
27
11/13/15
TIA poli: 75j man A/ 8 dg geleden acuut ontstane verlamming linker arm, scheve mond en onduidelijke spraak, welke in 6h geheel hersteld is. VG/ HT; R/ HCT 1dd25mg; Geen alcohol of roken LO/ 165/90mmHg, p 76/min irr. Geen cardiale souffle. NO/ geen afwijkingen, behoudens BPR en TPR 0/+1 en VZR plant/indiff. Lab: normaal Hb, Ht, L, Tromb, NF, LF, gluc, chol spectrum ECG: (de novo) AF 76/min, geen tekenen ischemie of LVH MRI-‐hersenen: DWI+ re front, oud infarct li front. MRA: geen stenose Hoe hoog schat u het jaarlijks risico op een ernsbge bloeding indien u wel behandelt met een VKA?
Risico op ernsbge bloeding onder VKA HAS-‐BLED
HAS-BLED Hypertension Abnormal renal or liver function Stroke Bleeding Labile INRs Elderly (age >65 years) Drugs or alcohol Cumulatieve score
Punten 1 1+1 1 1 1 1 1+1 Range 0−9
Pisters, Chest 2010
28
11/13/15
Wat is uw voorstel ten aanzien
1
van medicamenteuze
2
secundaire preven5e voor deze 3 pa5ënt?
4
1
ASA + Dipyridamol of Clopidogrel
2
Acenocoumarol of Fenprocoumon (Streef INR 2.5-‐3.5)
3
Acenocoumarol of Fenprocoumon (Streef INR 3-‐4)
4
DOAC (normale dosis)
5
DOAC (lage dosis)
Nederland en real-‐life data • Nederland: op 10e plek (Lancet 2010) • USA: Dabigatran 50% minder GI-‐bloeding en 67% minder intracraniële bloeding dan VKA (NEJM 2013) • Denemarken: Dabigatran minder erns5ge en intracraniële bloedingen dan de novo VKA gebruik; non-‐significant bij ervaren gebruikers (Am J Med 2014)
29
11/13/15
SEH 8:30h 76j man Zelfde pa5ënt als op TIA poli. VG/ TIA, pAF, HT. Nu 6 maanden later. U bent gestart met Dabigatran 2dd150mg en lisinopril 1dd5mg. A/ Vanmorgen om 6:30h opgestaan. Tijdens ontbijten om 7:15h per acute ver5go met coördina5estoornis re arm en been en onduidelijke spraak. R/ Laatste inname Dabigatran 13h geleden. LO/ 180 /100mmHg, p 85/min re. NO/ hemi-‐ataxie re met cerebellaire dysarthrie. Kan niet meer loslopen. CT-‐hersenen: geen bloeding Lab: gluc, tr, kreat, INR zijn normaal Zou u deze pabënt nu behandelen met iv rtPA?
Zou u deze pabënt nu behandelen met iv rtPA?
1 2 3 4 5 6
1
Nee, want dabigatran gebruik is contra-‐indica5e
2
Nee, want eerder cerebrale ischemie op MRI
3
Ja, want dabigatran is al uitgewerkt
4
Ja, want INR is normaal
5
Ja, maar alleen als PT normaal is
6
Ja, maar alleen als aPTT normaal is
30
11/13/15
Farmacologie, lab en DOACs
• Normale APTT sluit relevante dabigatran spiegel nagenoeg uit • Normale PT sluit relevante rivaroxaban spiegel nagenoeg uit; en waarschijnlijk ook een relevante Edoxaban en Apixaban spiegel
• Piek-‐waarde < 4 uur; dan kan waarde APTT / PT nog normaal zijn • T½: 11-‐14h • Renale klaring: Dabigatran (80%) > Xa-‐banen (25-‐33%) • Interac5e met P-‐GP en / of CYP3A4 • Mate van APTT of PT verlenging is geen maat voor intensiteit an5stolling, daarvoor dTT (dabigatran) en Xa-‐testen (Xa-‐banen) FTK 2014, Huisman, Thromb Haemost 2012
SEH, 66j vrouw A/ Een uur geleden op grond gevallen. Kon niet meer opstaan. Verlamming linker zijde. Klaagde over hoofdpijn, N en V. Sindsdien toenemend slaperig. VG/ nv-‐AF; R/ Rivaroxaban 1dd20mg laatste inname 6h geleden LO/ 180 /100mmHg, p 100/min irr. NO/ E3M6V4, Pr +4/+4, hemianopsie en hemiparalyse re Lab: gluc, tr, kreat zijn normaal. PT = 30s, Xa-‐test volgt CT-‐hersenen: ICH re subcor5caal met IVH en enige shid
31
11/13/15
SEH, 66j vrouw A/ Een uur geleden op grond gevallen. Kon niet meer opstaan. Verlamming linker zijde. Klaagde over hoofdpijn, N en V. Sindsdien toenemend slaperig. VG/ nv-‐AF; R/ Rivaroxaban 1dd20mg laatste inname 6h geleden LO/ 180 /100mmHg, p 100/min irr. NO/ E3M6V4, Pr +4/+4, hemianopsie en hemiparalyse re Lab: gluc, tr, kreat zijn normaal. PT = 30s, Xa-‐test volgt CT-‐hersenen: ICH re subcor5caal met IVH en enige shid
SEH, 66j vrouw A/ Een uur geleden op grond gevallen. Kon niet meer opstaan. Verlamming linker zijde. Klaagde over hoofdpijn, N en V. Sindsdien toenemend slaperig. VG/ nv-‐AF; R/ Rivaroxaban 1dd20mg laatste inname 6h geleden LO/ 180 /100mmHg, p 100/min irr. NO/ E3M6V4, Pr +4/+4, hemianopsie en hemiparalyse re Lab: gluc, tr, kreat zijn normaal. PT = 30s, Xa-‐test volgt CT-‐hersenen: ICH re subcor5caal met IVH en enige shid U stop de Rivaroxaban tot nader order. Welke acbe onderneemt u nog meer ten aanzien van de anbstolling?
32
11/13/15
Welke acbe onderneemt u ten aanzien van de anbstolling?
1 2 3 4 5 6
1
Geen, want prognose is infaust
2
Geen, want geen an5dotum beschikbaar
3
50 IU/kg 4-‐factoren concentraat (Protrombine Complex Concentraat)
4
90 µg/kg geac5veerd Factor VII
5
50 IU/kg geac5veerd Protrombine Complex Concentraat
Intracraniële bloeding onder DOAC • Minder vaak bij DOAC (0.3-‐0.4%/j) dan VKA (0.7-‐1.3%/j) • 45% ICH en 45% SDH en 10% SAH • 30d-‐mortaliteit OAC-‐ICH hoogst (50%) • Geen verschil mortaliteit ICH onder VKA of DOAC in RCTs • Belangrijkste risicofactor DOAC-‐ICH is ASA als comedica5e, slechte nierfunc5e, VG/ herseninfarct of TIA
Hart et al, Stroke 2012 en Diener, Lancet neurol 2010
33
11/13/15
Intracraniële bloeding onder DOAC ABC: stabiel en diurese Lab: PT, aPTT, dTT, Xa-‐test, trombo, fibrinogeen, NF Indien trombo’s < 100 of plaatjesremmers: trombo transfusie Dabigatran: PCC 50 IU/kg of aPCC 50 IU/kg Xa-‐banen: PCC 50 IU/kg Controle lab 30 minuten na gid Bij persisteren/verergeren: • Recombinant factor VIIa 90 µg/kg (bij Xa-‐banen) • Of herhalen PCC / aPCC 6 uur na 1e gid (bij dabigatran) • Dabigatran: Overweeg dialyse (bij verminderde renale klaring) • • • • • • •
Leidraad intro NOACs, 2012
Herstart DOAC na ICH? Wanneer? MVR
SWI
34
11/13/15
Regionale afspraken
Regionale afspraken
35
11/13/15
DOACs: implicabes voor de neuroloog • Goed alterna5ef voor of zelfs beter dan VKA bij nv-‐AF • Normale APTT / PT sluit relevant an5stollings effect uit • DOAC geassocieerde ICH: advies (a)PCC; echter effec5ef? • Regionale afspraken maken • Bespreek DOACs
36
