Verkenning Medicinale Cannab s. Complex Simplex

Verkenning Medicinale Cannab s Complex Simplex

ZonMw

Laan van Nieuw Oost Indië 334 Postbus 93245 2509 AE Den Haag Telefoon: +31-(0)70 349 5111 Fax: +31-(0)70 349 5100 E-mail: [email protected] Internet : http://www.zonmw.nl Den Haag, mei 2003 drs. Romano Baardman omslag: cannabis hars. Op de hele plant komen kleine klierhaartjes voor die een hars afscheiden dat THC bevat. Vooral op vrouwelijke bloemtoppen zitten veel van die klierhaartjes.

-2-

Verkenning Medicinale Cannabis

Executive Summary Het Bureau voor Medicinale Cannabis van het Ministerie van Volksgezondheid, Welzijn en Sport heeft ZonMw verzocht een verkenning uit te voeren ten aanzien van het onderzoeksbeleid met betrekking tot medicinale cannabis. Het toenemende gebruik als medicijn is reden om te kijken hoe de problematiek van cannabis voor medische toepassing in kaart gebracht kan worden en hoe mogelijke toepassing in de reguliere geneeskunde beter geregeld kan worden. Uitgangspunt voor de verkenning is het streven van VWS om medicinale cannabis op een effectieve en veilige manier in de patiëntenzorg in te zetten. Deze verkenning inventariseert alle onderzoeksvragen gerelateerd aan medicinale cannabis. Voor een onderzoeksprogramma is het noodzakelijk hier een focussering of prioritering in aan te brengen. Gezondheidsraad In 1996 verscheen het rapport “Marihuana als geneesmiddel” van de Gezondheidsraad, waarin de conclusies helder zijn verwoord. De raad gaf aan dat er nog geen bewijs van werkzaamheid was geleverd en dat er meer onderzoek, met goed gedefinieerde kwaliteit cannabis, vereist was om cannabis op verantwoorde wijze in te zetten in de gezondheidszorg. Inmiddels heeft de overheid met het Bureau voor Medicinale Cannabis beleid ingezet conform het advies van de Gezondheidsraad, namelijk het stimuleren van onderzoek naar de werkzaamheid van cannabis en het voorzien in een legale bron van cannabis met constante en farmaceutische kwaliteit. In de jaren volgend op het rapport van de Gezondheidsraad volgen rapporten van diverse instellingen: Institute of Medicine (IOM); American Medical Association (AMA); National Institutes of Health (NIH); British House of Lords Science and Technology Committee en Britisch Medical Association (BMA). Al deze rapporten komen tot de eindconclusie dat een rol is weggelegd voor medicatie op basis van cannabis welke nader onderzocht moet worden. Simplex versus gezuiverde componenten De werkzaamheid van cannabis(bestanddelen) is slechts in geringe mate onderzocht. De gegevens over de werkzaamheid berusten grotendeels op case reports, op (ruime) praktijkervaring en op enkele substantiële klinische trials. De bestaande evidentie kenmerkt zich voornamelijk door toediening van uiteenlopende preparaten (cannabis, cannabis extracten, gezuiverd of synthetisch dronabinol en derivaten daarvan) onder de noemer ‘cannabis’, het gebruik van verschillende toedieningsvormen en de soms nogal heterogene groepen patiënten. Een vraag die van belang is: dient een plantaardig preparaat (simplex) gebruikt te worden of is het toedienen van geïsoleerde (zuivere) of gesynthetiseerde component beter? Er zijn aanwijzingen uit onderzoek en praktijk dat de werking van een cannabis simplex effectiever is dan de werking van een vergelijkbare hoeveelheid individuele cannabisbestanddelen. Uitgangspunt voor onderzoek moet dan ook een cannabis simplex zijn. Een geregistreerd cannabisproduct moet aan dezelfde hoge kwaliteitseisen voldoen als andere farmaca. Het effect moet voorspelbaar zijn en de samenstelling dus zo nauwkeurig mogelijk gedefinieerd, en er moeten voldoende gegevens komen over de werkzaamheid en veiligheid. Een belangrijk veiligheidsaspect is de interactie van cannabis met andere (genees)middelen. -3-

ZonMw Conclusies

Onderzoeksbeleid Strategisch onderzoeksbeleid wordt gerechtvaardigd door het huidige gebruik door patiënten in de praktijk en een schat aan gegevens met overtuigende aanwijzingen voor diverse potentiële toepassingen. Door de unieke positie van het Bureau voor Medicinale Cannabis kan Nederland een voortrekkersrol op zich nemen, gezien de mogelijkheden voor onderzoek aan cannabis binnen de (inter-)nationale regelgeving. Het Nederlandse onderzoeksveld (onder andere TNO Pharma) richt zich al intensief op onderzoek naar kruiden en in het bijzonder cannabis. Het onderzoeksbeleid moet bij voorkeur opgezet worden in een internationaal netwerk van participerende landen en moet zo veel mogelijk centraal gecoördineerd worden. Een internationaal netwerk vergroot het draagvlak en de financiële mogelijkheden voor onderzoek. Het is van belang om de voortgang in klinische studies te volgen en te coördineren in verschillende landen en om samenwerking te stimuleren. Samenwerking is essentieel voor het includeren van voldoende patiënten in klinische studies, met name voor zeldzame aandoeningen. Financieel Een grove raming van het programmabudget, aan de hand van de onderzoeksvragen zoals geformuleerd en deze verkenning, komt uit op k€ 7.920 à k€ 11.220. Deze schatting zal in een programmeringsstudie gedetailleerd worden moeten worden uitgewerkt, afhankelijk van de gekozen onderzoeksstrategie. Voor het programma kunnen een aantal charitatieve fondsen benaderd worden voor een substantiële (financiële) bijdrage.

Indicaties Indicaties waarvoor een redelijke kans bestaat op een positief resultaat, gezien pre-klinische en klinische gegevens, zijn de symptomatische behandeling van: o aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn (multiple sclerose, ruggenmergschade); o misselijkheid en braken (o.a. chemo-, radio- en hiv-therapie); o chronische (neurologische) pijn (o.a. migraine, neuropathie, reuma, kanker); o neurologische bewegingsstoornissen (o.a. syndroom van Gilles de la Tourette); o ziektebeelden in de palliatieve zorg (o.a. kanker en aids). Voor andere aandoeningen zijn er te weinig gegevens om de bewijskracht te kunnen evalueren, zoals astma. Gezien de gegevens is werkzaamheid voor een aantal indicaties onwaarschijnlijk, zoals psychiatrische aandoeningen, glaucoom, cardiovasculaire aandoening. De neuroprotectieve eigenschappen en de werking op tumoren geven nog geen concrete indicatie voor gebruik van medicinale cannabis. Onderzoek naar de toepassing van (synthetische) (endo)cannabinoïden in deze context is gaande en de ontwikkeling hiervan lijkt thans een taak van de farmaceutische industrie.

-4-

Verkenning Medicinale Cannabis Voor veel potentiële toepassingen zijn andere therapieën beschikbaar, waartegen de werkzaamheid van cannabis afgezet moet worden. In 2001 heeft de regering besloten dat vooruitlopend op het beschikbaar komen van een geregistreerd geneesmiddel gebaseerd op cannabis, cannabis als grondstof (simplex) beschikbaar kan worden gemaakt voor apotheken om het te gebruiken in de magistrale receptuur. Met ingang van 1 september 2003 verwacht het Bureau voor Medicinale Cannabis de grondstof aan apotheken te kunnen leveren.

Onderzoek Het klinisch onderzoek is meestal uitgevoerd met synthetische cannabinoïden en zelden met een cannabis simplex. Misleidend is dat gezuiverde cannabinoïden vaak aangehaald worden als zijnde cannabis. De weinige klinische studies zijn dikwijls niet gerandomiseerd, ook niet dubbelblind en niet placebo of standaard therapie gecontroleerd. Ook zijn er grote variaties in de toedieningsvormen en is er in veel gevallen sprake van een heterogene patiëntenpopulatie. Hierdoor kunnen de meeste studies niet met elkaar vergeleken worden. De resultaten uit onderzoek zijn tot op heden onvoldoende om van een bewezen werkzaamheid van een cannabis simplex te kunnen spreken. Om werking en bijwerking van cannabis te doorgronden en te optimaliseren is het essentieel het endocannabinoïdesysteem in kaart te brengen. Als het mogelijk is om de werkelijk actieve bestanddelen van cannabis en alle bijbehorende receptoren te identificeren, zal het mogelijk zijn preparaten te maken die voldoen aan de eisen van moderne geneesmiddelen: een bepaalde combinatie van vastgestelde hoeveelheden van zuivere stoffen met (redelijk) voorspelbare effecten op de patiënt. Op lange termijn is de toepassing van gezuiverde cannabinoïden en derivaten daarvan zeer realistisch. Op korte termijn is het essentieel de werkzaamheid van een cannabis simplex onomstotelijk aan te tonen. Dit is noodzakelijk om de talloze huidige medicinale gebruikers zekerheid te geven en om een fundament te leggen voor vervolgonderzoek. Idealiter zou een cannabis simplex geregistreerd moeten worden als regulier geneesmiddel. Registratie is in ieder geval mogelijk binnen de groep ‘rationele fytofarmaca’ volgens nieuwe Europese richtlijnen, die voor kruidengeneesmiddelen opgezet worden. Op weg naar evidence-based toepassing van medicinale cannabis moet onderzoek zich in de eerste plaats richten op het ontwikkelen van een optimale toedieningsvorm en proofof-principle, door vaststelling van de werkzaamheid van een gestandaardiseerd en gedefinieerd cannabis simplex bij kansrijke indicaties. Om de werking van cannabis te doorgronden is het daarnaast noodzakelijk het endocannabinoïdesysteem in kaart te brengen.

-5-

ZonMw

Overzicht verkenning met conclusie en advies voor onderzoeksbeleid Geschiedenis Cannabis sativa L. wordt al honderden jaren gebruikt als geneeskrachtig kruid, maar ook meer en meer als stimulans voor recreatieve doeleinden. Het gebruik in de therapie is hierdoor voorbijgestreefd. Niettemin lijkt het toch voordelen op te leveren voor sommige ziektebeelden. Het onderzoek naar cannabis begon in de 19de eeuw, maar kwam al snel op een dood spoor. Een belangrijke impuls werd gegeven met de isolatie van cannabinoïden uit de cannabisplant vanaf 1940, waardoor het onderzoek in een stroomversnelling kwam en de samenstelling van het kruid in kaart gebracht kon worden. Een volgende belangrijke impuls werd gegeven door de ontdekking van natuurlijke receptoren en endogene cannabinoïden in het menselijk lichaam. Inmiddels is onderzoek naar (synthetische) agonisten en antagonisten in volle gang en zijn alle tools voorhanden om mogelijke toepassingen te onderzoeken en te optimaliseren. Het gebruik van cannabis voor medische toepassing heeft al een hoop stof doen opwaaien. Door patiëntenorganisaties en vanuit de gezondheidszorg wordt gepleit voor het toestaan van het gebruik van cannabis als geneesmiddel. De meningen over de exacte toepassing van het medicinaal gebruik van cannabis liggen ver uit elkaar. Hierbij dienen menselijke, wetenschappelijke en juridische aspecten niet door elkaar gehaald te worden. De sterke polarisatie van meningen ten aanzien van medicinale cannabis heeft binnen de medische professie tot op heden nog niet tot een consensus geleid. Psychotrope bijwerkingen van cannabis en het ontbreken van goed kwalitatief patiëntenonderzoek bij verschillende indicaties hebben medisch gebruik tot op heden beperkt. Juridische aspecten en beperkte mogelijkheden om een farmaceutisch adequaat gestandaardiseerd preparaat te produceren hebben het onderzoek bemoeilijkt en enkele decennia vertraagd. Wat betreft het patiëntenonderzoek en de standaardisatie onderscheidt cannabis zich niet van andere fytotherapeutische preparaten, getuige de resultaten van een proeftoetsing van de ‘Commissie Toetsing Fytotherapeutica’ [CTF]. Hierbij ging het enerzijds om de problemen die fabrikanten bij het samenstellen van een dossier ontmoetten en anderzijds om de problemen die zich bij het toetsen van de aangeleverde dossiers voordeden. Uitkomsten verkenning Het klinisch onderzoek is meestal uitgevoerd met synthetische cannabinoïden en zelden met een cannabis simplex. De weinige klinische studies zijn onvoldoende degelijk uitgevoerd: dikwijls niet gerandomiseerd, niet dubbelblind, niet placebo of standaard therapie gecontroleerd en heterogene patiëntenpopulaties. De resultaten uit onderzoek zijn tot op heden onvoldoende om van een bewezen werkzaamheid van een cannabis simplex te kunnen spreken.

-6-

Verkenning Medicinale Cannabis Voor toepassing van cannabis in de gezondheidszorg zijn drie aandachtgebieden van belang: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. Binnen deze aandachtgebieden verdienen enkele speerpunten prioriteit. Kern van het toekomstig onderzoeksbeleid moet zijn: (1) het ontwikkelen van een optimale toedieningsvorm, (2) proof-of-principle, door vaststelling van de werkzaamheid van een gestandaardiseerd en gedefinieerd cannabis simplex bij kansrijke indicaties en (3) coördinatie van (inter)nationaal onderzoek. In de volgende paragraaf worden de onderzoeksvragen afzonderlijk belicht en verder uitgewerkt. Toekomst Voor de toekomst is het essentieel het endocannabinoïdesysteem in kaart te brengen. Dit geeft mogelijkheden om werking en bijwerking van cannabis te doorgronden en te optimaliseren is. Op lange termijn is de toepassing van gezuiverde cannabinoïden en derivaten daarvan zeer realistisch. Het maken van preparaten die voldoen aan de eisen van moderne geneesmiddelen is mogelijk als de werkelijk actieve bestanddelen van cannabis en alle bijbehorende receptoren geïdentificeerd kunnen worden. Op korte termijn is het essentieel de werkzaamheid van een cannabis simplex onomstotelijk aan te tonen. Dit is noodzakelijk om de talloze huidige medicinale gebruikers zekerheid te geven en om een fundament te leggen voor vervolgonderzoek. Onderzoeksbeleid Het huidige gebruik door patiënten en de schat aan gegevens met overtuigende aanwijzingen voor potentiële toepassingen rechtvaardigen een strategisch onderzoeksbeleid. Door de unieke positie van het Bureau voor Medicinale Cannabis kan Nederland een voortrekkersrol op zich nemen, gezien de mogelijkheden voor onderzoek aan cannabis binnen de (inter-)nationale regelgeving. Het onderzoeksbeleid moet bij voorkeur opgezet worden in een internationaal netwerk van participerende landen en moet zo veel mogelijk centraal gecoördineerd worden. Medicinale cannabis staat ook in andere landen op de beleidsagenda. Coördinatie van internationale onderzoeksprogrammering verdient de voorkeur. Hiervoor is het mogelijk een subsidieaanvraag in te dienen bij ERA-NET. Een internationaal netwerk vergroot het draagvlak en de financiële mogelijkheden voor onderzoek. Het is van belang om de voortgang in klinische studies te volgen en te coördineren in verschillende landen en om samenwerking te stimuleren. Samenwerking is essentieel voor het includeren van voldoende patiënten in klinische studies, met name voor zeldzame aandoeningen.

-7-

ZonMw

Onderzoeksvragen De eerder genoemde aandachtsgebieden voor toepassing van cannabis in de gezondheidszorg: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid en de spreerpunten per gebied zijn schematisch weergegeven in figuur 0.1.

Kwaliteit

•Standaardisatie •Endocannabinoïdesysteem

•Farmaceutische analyse en bereiding

•Toedieningsvorm •Samenstelling •Synergie

Indicaties

•Proof-of-principle •Patiënten •Spasticiteit •Chronische (neurogene) pijn •Neurol. bew.stoornissen •Misselijkheid en braken •Gebrek aan eetlust •Palliatieve zorg • (Astma)

perspectief

•Kwaliteit-van-leven

•Farmacokinetiek en dynamiek •Dosis/effect relatie •Interacties

•Psychotrope bijwerkingen •Gezondheidsrisico’s •Psychiatrische effecten

Veiligheid

Werkzaamheid

Figuur 0.1: Cannabisdisk: Voor toepassing van cannabis in de gezondheidszorg zijn drie aandachtgebieden van belang: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. Binnen deze aandachtgebieden zijn de belangrijkste kernpunten/prioriteiten aangegeven.

-8-

Verkenning Medicinale Cannabis Speerpunten per aandachtsgebied: Kwaliteit Agronomie Voor klinisch onderzoek is het nodig dat men beschikt over goed gedefinieerde en gestandaardiseerde cannabisproducten. Hiervoor zorgt het Bureau voor Medicinale Cannabis, dat het monopolie op o.a. de groothandel heeft. Het BMC beschikt over een scala aan cannabisvariëteiten voor onderzoek. Simplex versus gezuiverde componenten Vanuit farmaceutisch perspectief zal in eerste instantie het simplex als uitgangspunt moeten worden genomen, om tot medicatie op basis van cannabis te komen. Onderzoek en praktijk wijzen uit dat de individuele bekende werkzame cannabinoïden niet dezelfde werkzaamheid laten zien als het cannabis simplex. Het aspect van synergie tussen de cannabisbestanddelen moet zo goed mogelijk bij het onderzoek betrokken worden. Echter, het identificeren van de werkzame bestanddelen is op zich wel essentieel om het werkingsmechanisme op te helderen en de mogelijke synergetische werking van cannabisbestanddelen te achterhalen. Farmaceutische analyse en bereiding Er moet een cannabis-fingerprint-methode komen om de samenstelling van een cannabis simplex in kaart te brengen. Een dergelijke farmaceutische analyse is essentieel om actieve bestanddelen te kunnen identificeren, wat weer van belang is voor de kwaliteitsbeheersing en standaardisatie. Wat betreft de farmaceutische bereiding zijn er richtlijnen voor GAP (good agricultural practice) en GMP (good manufacturing practice) om tot een gestandaardiseerd en gecontroleerd cannabis simplex te komen. Aspecten met betrekking tot een extractiestap die nodig is voor bepaalde toedieningsvormen moeten nader onderzocht worden. Toedieningsvorm De huidige gebruikte toedieningsmethoden door middel van roken of een thee-extract zijn niet optimaal. Gesteld kan worden dat in veel gevallen met orale toediening niet de meest optimale werking behaald kan worden. Ten aanzien van de toedieningsvorm zal gekozen moeten worden voor de route met de hoogste biologische beschikbaarheid, waarbij de patiënt kan titreren tot het gewenste effect optreedt en de kans op bijwerkingen kan minimaliseren. Hiervoor komen verschillende inhalatietechnieken in aanmerking die onderzocht en ontwikkeld moeten worden. Hieraan gerelateerd is de keuze voor een cannabis simplex of een cannabis extract. Een mogelijk alternatief is een transdermale (over de huid) of sublinguale (onder de tong) toedieningsvorm. Voor alle toedieningsvormen geldt dat de biologische beschikbaarheid en de farmacokinetische aspecten van de individuele cannabisbestanddelen onderzocht moeten worden.

-9-

ZonMw Endogeen cannabinoïdesysteem Strategisch wetenschappelijk onderzoek zou zich moeten richten op de opheldering van de biochemie van het endocannabinoïdesysteem. Dit is belangrijk om de werking en bijwerking te doorgronden en omdat dit nieuwe aangrijpingspunten kan opleveren voor onderzoek en toepassing. Tevens biedt dit een ingang om medicatie op basis van cannabis te optimaliseren. Veiligheid Gezondheidsrisico ‘s De gerapporteerde bijwerkingen zijn relatief mild en uit vele toxiciteitstudies is gebleken dat cannabis relatief ongevaarlijk is. Bij hogere dosering zijn mogelijk eerder complicaties te verwachten. Deze betreft voornamelijk een negatieve uitwerking op de stemming, zoals een gevoel van angst, paniek en verwarring. Er kan gesteld worden dat de gezondheidsrisico’s van cannabis beperkt zijn en voornamelijk samenhangen met het roken van cannabis. Regelmatig roken van cannabis kan de longfunctie en de weerstand tegen infecties verminderen en ontsteking van de keel, neus en longen veroorzaken. Dit aspect vervalt bij toedieningsvormen waarbij geen verbranding plaatsvindt, zoals inhalatie. Onderzoek naar alternatieve toedieningsvormen is noodzakelijk. Met betrekking tot de gezondheidsrisico’s moet de invloed op het immuunsysteem verder onderzocht worden en er moet altijd aandacht blijven voor de psychotrope bijwerking en contra-indicaties. In toekomstig onderzoek naar medicinale cannabis zal nauwkeurig gekeken moeten worden naar het risico vergrotende effect van (frequent) cannabisgebruik op het ontwikkelen van psychiatrische aandoeningen, met name wat betreft kwetsbare groepen. Identificatie van hoogrisico groepen is hierbij van belang. Farmacokinetiek en -dynamiek De werking van cannabis is sterk dosisafhankelijk en zal voor elke toepassing afzonderlijk nader onderzocht moeten worden. Risico-inschatting zal moeten worden afgezet tegen huidige standaardtherapie en ziektelast. Onderzoek op het gebied van werking en bijwerkingen zou zich moeten richten op interacties met (het metabolisme van) andere geneesmiddelen. Werkzaamheid Huidige indicaties Tot op heden worden twee indicaties in de Verenigde Staten erkend voor de orale toediening van dronabinol (stofnaam voor THC): anorexia vergezeld van gewichtsverlies bij aidspatiënten en misselijkheid en braakneigingen veroorzaakt door chemotherapie bij patiënten die niet hebben gereageerd op een conventionele behandeling. Een vraag die voor toekomstig onderzoek van belang is: dient een plantaardig preparaat gebruikt te worden of is het toedienen van één geïsoleerde (zuivere) of gesynthetiseerde component beter?

- 10 -

Verkenning Medicinale Cannabis Simplex versus gezuiverde componenten Er zijn aanwijzingen uit onderzoek en uit de praktijk dat de werking van cannabis simplex effectiever is dan de werking van een vergelijkbare hoeveelheid gezuiverde THC. Ook preklinische studies suggereren een gecombineerde en/of synergetische werking van de diverse cannabisbestanddelen. De werkzaamheid van cannabis is slechts in geringe mate onderzocht. De gegevens over de werkzaamheid berusten grotendeels op case reports en op (ruime) praktijkervaring. Hoewel er momenteel nog geen definitief bewijs is voor werkzaamheid van cannabis, blijkt er subjectief wel degelijk sprake van een gunstig effect op een aantal ziektebeelden. Uitgangspunt voor het onderzoeksbeleid moet dan ook proof-ofprinciple zijn. Patiënten perspectief Door patiëntenorganisaties en vanuit de gezondheidszorg wordt gepleit voor het toestaan van het gebruik van cannabis als geneesmiddel. Het gaat onder meer om toepassing bij aids en kanker, waarbij cannabis de negatieve bijwerkingen van medicijnen tegengaat. Ook multiple sclerose (MS)-patiënten gebruiken cannabis ter verlichting van hun klachten. Vanuit het patiënten perspectief moet er aandacht zijn voor gebruikersvriendelijke toedieningsvormen, vergoeding van medicamenten en goede voorlichting naar patiënt en behandelaar. Tevens vragen patiëntenorganisaties aandacht voor de meerwaarde van cannabis bij diverse indicaties door de algemeen ervaren verbetering van kwaliteit-vanleven. Het is een vroeg stadium betrekken van de patiënten bij het onderzoek verkleint de aanzienlijk de time-lag tussen kennisontwikkeling en praktijkinnovatie (gemiddeld 17 jaar in de patiëntenzorg). Geneesmiddel registratie Een geregistreerd cannabisproduct moet aan dezelfde hoge kwaliteitseisen voldoen als andere farmaca. Het effect moet voorspelbaar zijn en de samenstelling zo nauwkeurig mogelijk gedefinieerd. Daarnaast moeten er voldoende gegevens beschikbaar zijn rond de effectiviteit en veiligheid. Op lange termijn betekent dit dat er geregistreerde, chemisch goed gedefinieerde, (synthetische) (endo)cannabinoïden moeten komen. Echter, het huidige gebruik door patiënten vraagt op korte termijn opheldering van de werkzaamheid van het cannabis simplex. Bij bewezen werkzaamheid zal de farmaceutische industrie aangespoord moeten worden geneesmiddelen op basis van cannabis te laten registreren. Kansrijke indicaties Indicaties waarvoor een redelijke kans bestaat op een positief resultaat, gezien pre-klinische en klinische gegevens, zijn de symptomatische behandeling van: o aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn (multiple sclerose, ruggenmergschade); o misselijkheid en braken (o.a. chemo-, radio- en hiv-therapie); o gebrek aan eetlust (o.a. aids, kanker); o chronische (neurogene) pijn (o.a. migraine, neuropathie, reuma, kanker); o neurologische bewegingsstoornissen (o.a. syndroom van Gilles de la Tourette); o ziektebeelden in de palliatieve zorg (o.a. kanker en aids).

- 11 -

ZonMw Voor andere aandoeningen, zoals bijvoorbeeld astma, zijn er te weinig gegevens om de bewijskracht te kunnen evalueren. Gezien de beschikbare gegevens lijkt de werkzaamheid voor een aantal indicaties onwaarschijnlijk, waaronder psychiatrische aandoeningen, glaucoom en cardiovasculaire aandoeningen. De cytotoxische werking en neuroprotectieve eigenschappen zijn veelbelovend, maar geven (nog) geen concrete indicatie voor medicinale cannabis. Onderzoek naar de toepassing van (synthetische) (endo)cannabinoïden in deze context is gaande en de ontwikkeling hiervan lijkt thans een taak van de farmaceutische industrie. Onderzoek Er bestaan nog heel wat vragen over cannabis. Bijkomende studies zijn noodzakelijk om het therapeutisch potentieel ervan te kunnen evalueren. De veiligheid van cannabis op lange termijn moet nog worden bewezen. Het roken van cannabis is niet aanbevolen voor therapeutische doeleinden, gezien de potentiële bijwerkingen op de longen die zijn verbonden met het roken. Het profiel en de frequentie van de ongewenste effecten op het centraal zenuwstelsel vormen eveneens mogelijk een belangrijke rem. Vandaar dat het noodzakelijk is klinische studies uit te werken om na te gaan of cannabis al dan niet nuttig is bij bepaalde ziektebeelden. Om de ontwikkeling verder te brengen is het aantonen van een proof-of-principle noodzakelijk. Het onderzoek moet zich in eerste instantie richten op cannabis simplex. Voor iedere afzonderlijke indicatie zullen specifieke onderwerpen belicht moeten worden, zoals: o Heeft cannabis een meerwaarde ten opzichte van en in combinatie met andere medicamenten? Hierbij moet gedachten worden aan een betere werking of overeenkomstige werking met minder bijwerkingen of veel goedkopere therapie. o Heeft het cannabis simplex een meerwaarde boven huidige beschikbare gezuiverde cannabinoïden? o Wat is de optimale toedieningsvorm? Bij het onderzoek moet er in het bijzonder aandacht zijn voor de psychotrope bijwerking en waar mogelijk kwaliteit-van-leven. Na bewezen werkzaamheid kan optimalisatie van de cannabisvariëteit (cannabinoïdesamenstelling) voor de verschillende indicaties bekeken worden. Als de werkzame bestanddelen zijn geïdentificeerd kunnen deze als zuiver (regulier) geneesmiddel ontwikkeld worden voor de betreffende indicatie. De ontwikkeling hiervan lijkt een taak van de farmaceutische industrie.

- 12 -


Doelstelling en structuur onderzoeksprogramma De kennisketen heeft een cyclisch karakter en bestaat idealiter uit de volgende fasen: 1. probleemidentificatie 2. advisering over onderzoek en ontwikkeling (O&O) 3. prioriteitstelling 4. programmering a. uitvoering van O&O b. kritische beoordeling van resultaten c. synthese en overdracht 5. implementatie in de praktijk 6. borging (door middel van visitatie, richtlijnen en accreditatie in eigen kring) 7. evaluatie en terugkoppeling Deze verkenning heeft betrekking op punten 1 en 2. In deze paragraaf zal kort in worden gegaan op punten 3 en 4. Programma Om het onderzoeksbeleid zo goed mogelijk te implementeren ligt het voor de hand een onderzoeksprogramma op te starten. Hiertoe dient een programmeringsstudie uitgevoerd te worden. Deze verkenning vormt de basis van de programmeringsstudie, waarin de onderzoeksstrategie verder vorm krijgt en de vele onderzoeksvragen geprioriteert worden. Doelstellingen voor het onderzoeksprogramma zijn: proof-of-principle en evidence-based toepassing van medicinale cannabis. Hieruit volgt dat het programma primair gericht zal zijn op het financieren van klinische trials met medicinale cannabis voor de diverse kansrijke indicaties. Een secundaire taak ligt in het financieren van pre-klinisch onderzoek dat zich richt op de in figuur 0.1 genoemde prioriteiten. Bij al het onderzoek moet een subset van onderwerpen aan bod komen, waaronder communicatie en implementatie (door middel van een verspreidings- en implementatieplan), het patiëntenperspectief en de brug tussen (laboratorium)onderzoek en kliniek. Opzet De opzet van een programma zou kunnen bestaan uit AIO en post-doc onderzoeksprojecten, voor met name de pre-klinische studies, en fase II en/of fase III klinische studies. Gezien de beschikbare informatie over veiligheid en dosering ligt het voor de hand Fase I studies over te slaan en voor een Fase II of III studie te kiezen om werkzaamheid aan te tonen en bijwerkingen te onderzoeken. Klinische studies dienen gerandomiseerd (dubbelblind) te zijn en placebo gecontroleerd met voldoende power. Aangezien cannabis primair symptomatisch werkt ligt een duur van 1 jaar (hooguit 2 jaar) voor de hand om de werkzaamheid te bepalen. De hier voorgestelde opzet dient uitsluitend als indicatie voor een globale berekening van het programmabudget. In de programmeringsstudie worden prioriteiten gesteld. Niet alle onderzoeksvragen, zoals deze geformuleerd zijn in de verkenning, kunnen in deze opzet beantwoord worden.

- 13 -

ZonMw Projectkosten Schatting van de projectkosten afhankelijk van het type project: o Fase II of III studie (1-2 jaar) - k€ 200 à 400 - eventueel d.m.v. output financiering (schatting, kosten o.a. afhankelijk van duur, aantal patiënten, indicatie); o AIO project (4 jaar) - k€ 160 (incl. overheadtoeslag); o Postdoc project (2 jaar) - k€ 120 (incl. overheadtoeslag). Programmakosten In onderstaand overzicht is een globale eerste begroting van een toekomstig onderzoeksprogramma beraamd door uit te gaan van het uitwerken van een aantal prioriteiten. Met deze opzet wordt een impuls aan het onderzoek naar medicinale cannabis. Tabel 0.1: Schatting programmakosten medicinale cannabis

Item Geprioriteerde pre-klinische vragen Geprioriteerde klinische studies

Inzet 15 AIO en 15 postdoc projecten 15 Fase II en/of III studies

TOTAAL bureaukosten

+10%

Programmabudget

Kosten k€ 4.200 k€ 3.000 à k€ 6.000 k€ 7.200 à k€ 10.200 + k€ 720 à k€ 1.020 k€ 7.920 à k€ 11.220

Bij een mogelijke programmaduur van circa vier jaar (toekenningen) met maximaal vier jaar uitloop (maximale duur project), zouden dan vier subsidierondes gepland kunnen worden met ieder een budget van circa k€ 2.500. Afhankelijk van de onderzoeksvragen en -gebieden kunnen projecten top-down of bottom-up worden uitgezet. Financiering Een grove raming van het programmabudget komt uit op maximaal M€ 11. Deze schatting zal in een programmeringsstudie gedetailleerd worden moeten worden uitgewerkt, afhankelijk van de gekozen onderzoeksstrategie en prioriteiten. Voor het programma kunnen een aantal charitatieve fondsen benaderd worden voor een substantiële (financiële) bijdrage. Hierbij kan gedacht worden aan: Koningin Wilhelmina Fonds; Astmafonds; Aidsfonds; Maag Lever Darm Stichting; Reumafonds; Stichting Vrienden MS-research; Nierstichting Nederland; Hersenstichting Nederland. Ook een combinatie van patiëntenverenigingen met een gezamenlijk belang (bijv. misselijkheidbestrijding voor zowel kankerpatiënten als HIV-geïnfecteerden) kan bij elkaar gebracht worden.

- 14 -


Belanghebbenden Er zullen verscheidene belanghebbenden zijn. Afhankelijk van de kennis die het onderzoek oplevert zal er een verschil in accent zijn waar het grootste belang ligt: • het farmaceutische bedrijfsleven, als het onderzoek gericht is op registratie van een product (geneesmiddelontwikkeling); • de overheid, als het onderzoek gericht is op cannabis als grondstof; • de overheid en particuliere fondsen (KWF, Aids fonds, Reumafonds etc.) en verzekeraars (CVZ), als het onderzoek gericht is op de toepassing van cannabis in het algemeen (d.w.z.: anders dan een specifiek geregistreerd geneesmiddel); • de overheid, particuliere fondsen en wetenschappers in geval van fundamenteel onderzoek; • patiënten; • behandelaars. Afhankelijk van de gekozen prioriteiten bij de programmeringsstudie en het geformuleerde einddoel zal het programma zich meer of minder op bepaalde belanghebbende richten. Hiervoor zal in de programmering aandacht moeten zijn. Door het van meet af aan betrekken van gebruikers van kennis (waaronder patiënten en behandelaars) bij kennisontwikkeling, en hen niet pas in beeld te laten komen als het aankomt op implementatie en verspreiden van resultaten, kan de time-lag tussen kennisontwikkeling en praktijkinnovatie verkleind woren. VWS De rol van VWS kan financieel zijn, maar ook faciliterend. In de verkenning zal een nadere toedeling van rollen aan de verschillende organisaties worden opgenomen, met een inschatting van de consequenties daarvan voor de financieringsbehoefte. De betrokkenheid van VWS kan per onderzoek dus verschillen. Voor onderzoeken waarbij VWS geen rol heeft vervult BMC alleen de functie als nationaal bureau, d.w.z. medewerking om cannabis als onderzoeksmateriaal beschikbaar te stellen en om vergunningen te verlenen. ZonMw ZonMw kent een aantal lopende programma’s waarbij het programma medicinale cannabis gebruik kan maken van de aanwezige expertise. Hierbij kan gedacht worden aan de programma’s: Weesgeneesmiddelen (WGM), STIGON, Palliatieve zorg, Doelmatigheid, Geestelijke gezondheid/Verslaving en Chronisch zieken.

- 15 -

ZonMw

Inhoudsopgave 1

INLEIDING

1.1 1.2 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 1.4 2

3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7

ACHTERGROND VERKENNINGSAANVRAAG DOELSTELLING EN WERKWIJZE DE WERKGROEP DOELSTELLING WERKWIJZE OPBOUW VERKENNING

18 22 22 22 22 23 24

KWALITEIT: WAT IS CANNABIS?

2.1 2.1.1 2.1.2 2.2 2.2.1 2.2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.4 2.5 3

18

25

AGRONOMIE ‘GOOD AGRICULTURAL PRACTICE’ (GAP) BIOSYNTHESE ROUTE/METABOLOMICS FARMACOLOGIE FARMACOKINETIEK FARMACODYNAMIEK FARMACIE FARMACEUTISCHE ANALYSE CANNABINOÏDEN TOEDIENINGSVORMEN BEREIDING EUROPESE REGISTRATIE VAN KRUIDENGENEESMIDDELEN. CONCLUSIE

VEILIGHEID: WAT KAN CANNABIS VOOR KWAAD DOEN? PSYCHOLOGISCHE EFFECTEN LICHAMELIJKE EFFECTEN DIEREXPERIMENTEEL ONDERZOEK GEZONDHEIDSRISICO’S BIJ DE MENS INTERACTIES CONTRA-INDICATIES CONCLUSIE

25 26 27 28 28 30 35 35 37 40 46 47 48 50 50 52 53 54 55 55 56

- 16 -


4

WERKZAAMHEID: WAAR HELPT CANNABIS GOED TEGEN?

4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.2 4.2.1 4.2.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.9.1

MISSELIJKHEID EN BRAKEN (KANKER, AIDS) CHEMO- EN RADIOTHERAPIE BIJ KANKER COMBINATIETHERAPIE BIJ HIV-PATIËNTEN ANTI-EMETISCHE WERKING GEBREK AAN EETLUST EN VERMAGERING (KANKER, AIDS) KANKER AIDS VERHOOGDE INTRA-OCULAIRE DRUK (GLAUCOOM) KORTADEMIGHEID EN BENAUWDHEID (ASTMA) CARDIOVASCULAIRE AANDOENINGEN INFLAMMATOIRE AANDOENINGEN (COLITIS ULCEROSA, ZIEKTE VAN CROHN) REUMATISCHE AANDOENINGEN (CHRONISCHE) PIJN NEUROLOGISCHE AANDOENINGEN AANDOENINGEN DIE GEPAARD GAAN MET SPASTICITEIT (MULTIPLE SCLEROSE, RUGGENMERGSCHADE) 4.9.2 BEWEGINGSSTOORNISSEN (DYSTONIE, SYNDROOM VAN GILLES DE LA TOURETTE, ZIEKTE VAN PARKINSON EN ZIEKTE VAN HUNTINGTON) 4.9.3 NEUROGENE PIJNSYNDROMEN (MIGRAINE, NEUROPATHIE, MULTIPLE SCEROSE) 4.9.4 TRAUMATISCHE BESCHADIGINGEN 4.9.5 EPILEPSIE 4.10 KANKER 4.11 MULTI-INDICATIEF 4.12 CANNABIS OP RECEPT 4.13 LOPEND ONDERZOEK EN ONDERZOEKSPROGRAMMA’S 4.14 CONCLUSIE

57 59 60 62 63 64 65 65 67 68 70 71 73 73 76 77 79 83 85 88 89 91 93 94 95

BIJLAGE A: SAMENSTELLING WERKGROEP VERKENNING MEDICINALE CANNABIS 98

BIJLAGE B: LITERATUURLIJST

99

BIJLAGE C: OVERZICHT VERSCHENEN RAPPORTEN MET AANBEVELINGEN

101

BIJLAGE D: OVERZICHT AANDOENINGEN EN GERELATEERDE SYMPTOMEN

104

BIJLAGE E: OVERZICHT BETROKKEN EN GECONSULTEERDE PERSONEN

105

- 17 -

ZonMw

1

Inleiding Het kruid Cannabis sativa L. is in de loop der jaren, of zelfs eeuwen, gepropageerd als middel dat de eetlust opwekt, de spieren ontspant, de geest scherpt, de stemming verbetert, kalmerend werkt, angst vermindert en pijn en misselijkheid bestrijdt. De afgelopen jaren is medicinale cannabis vaak onderwerp geweest van medisch wetenschappelijk, politiek en publiek debat. De meningen omtrent de geneeskundige waarde van cannabis (marihuana) zijn zeer uiteenlopend. Sommigen doen medicinale cannabis af als hoax die appelleert aan het algemene gevoel van medeleven met zieken; anderen claimen een heilzame werking voor uiteenlopende indicaties die patiënten ontnomen wordt omdat de Opiumwet het voorschrijven verbiedt. De juridische aspecten rondom cannabis bemoeilijken het onderzoek dat dit meningsverschil kan beslechten. De maatschappelijke vraag naar medicinale cannabis klonk halverwege de jaren negentig steeds luider en het gebruik als medicijn nam toe. Dit was voor de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport (VWS) reden om te kijken hoe de problematiek van cannabis voor medische toepassing in kaart gebracht kon worden en hoe mogelijke toepassing in de reguliere geneeskunde beter geregeld kon worden. Met dat doel is op 1 januari 2001 het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMC) opgericht. Het BMC heeft ZonMw1 verzocht een verkenning uit te voeren ten aanzien van het te volgen onderzoeksbeleid met betrekking tot medicinale cannabis. De verkenning richt zich op kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van medicinale cannabis en de wetenschappelijke onderbouwing daarvan.

1.1 Achtergrond Geschiedenis Een simplex is een product uit het plantenrijk dat, als zodanig of na bewerking, gebruikt wordt bij de bereiding van een geneesmiddel. Cannabis flos als simplex, beter bekend als marihuana, is al enige duizenden jaren bekend om zijn heilzame werking. De eerste vermelding van geneeskrachtig cannabis als zodanig is afkomstig van de Chinese keizerbotanicus Shen-Nung die ruim 4000 jaar geleden cannabis aanprees als medicijn tegen malaria, beriberi, verstopping, reumatische pijnen, afwezigheid en “vrouwenkwalen”. In het oude India kwam het gebruik van deze “gave der Goden” veel voor in de volksgeneeskunde. Men geloofde dat het de geest helder maakte, het leven verlengde, koorts kon verlagen, slaap kon opwekken en dysenterie kon genezen. In India werd cannabis gebruikt ergens tussen 2000 en 1400 voor Christus. Ook de Romeinen en Grieken waren op de hoogte van de werking van cannabis en gebruikten het als medicijn. Rond de dertiende eeuw na Christus werd cannabis ook in Arabische landen gebruikt. Gedurende de

1

Binnen ZonMw zijn de krachten gebundeld van ZorgOnderzoek Nederland (ZON) en het gebied Medische Wetenschappen van de Nederlandse organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). Bij ZonMw werken we aan een betere gezondheid in Nederland. Op de driesprong van beleid, onderzoek en praktijk structureren en stimuleren wij effectieve vernieuwing. Dat doen we door middel van het ontwerpen en uitvoeren van subsidieprogramma’s en het coördineren van onderzoek en ontwikkeling. Kennisoverdracht en implementatie van resultaten staan daarbij centraal.

- 18 -

Verkenning Medicinale Cannabis Middeleeuwen werd cannabis in West-Europese landen voornamelijk voor praktische doeleinden gebruikt, zoals voor het maken van touw, kleding en als windkering, hoewel sommigen ook op de hoogte waren van de psychoactieve eigenschappen [Cuijpers]. Biologie Cannabis sativa L. is afkomstig uit Zuid- en Zuidoost-Azië en groeit nu in grote delen van de wereld. Lange tijd heeft men getwijfeld over de botanische familie van de cannabisplant, ook wel hennep genoemd. Vroegere onderzoekers deelden de plant in bij de Brandnetelfamilie. Later veranderde dat en deelde men de plant in bij de Moerbeifamilie. Tegenwoordig heeft hennep een aparte familie, de Hennepfamilie of Cannabaceae, met slechts twee geslachten, nl. Cannabis en Humulus (Hop). Cannabis sativa L. is een éénjarige tweehuizige plant. Tweehuizig betekent dat er mannelijke en vrouwelijke planten zijn. De plant bloeit van juni tot en met augustus met groenachtige bloemen. De meeldraadbloemen (mannelijk) staan in pluimen en de stamperbloemen (vrouwelijk) staan in de bladoksels in aren, die de vruchten en zaden ontwikkelen. De mannelijke plant sterft na het verliezen van het stuifmeel al snel af. De vrouwelijke plant is sterker en draagt meer blad. De bladeren zijn handvormig en lang gesteeld met drietot zeventallige lancetvormige vingers. De plant wordt één tot twee meter hoog. Met het begrip ‘cannabis’ wordt een plantaardig extract van Cannabis sativa L. 9 bedoeld. Dronabinol (stofnaam voor ∆ tetrahydrocannabinol of kortweg THC) is het voornaamste farmacologische bestanddeel van cannabis. De concentratie van deze stof is het hoogst in de vrouwelijke bloemtoppen en komt in afnemende concentratie voor in de bladeren, de stengels en de granen. De plant bevat talrijke kleine kliertjes die een kleverige hars afscheiden, waarin de actieve bestanddelen geconcentreerd zitten. Een aspect dat in alle aandacht voor cannabis meestal onderbelicht blijft is het belang van de unieke cannabis bestanddelen, de cannabinoïden, voor de plant zelf. Vermoedelijk gebruikt de plant deze stoffen als gewasbeschermingsmiddelen. Aan mogelijke toepassing in de landbouw wordt onderzoek gedaan.

- 19 -

ZonMw Marihuana Door de vrouwelijke bloemtoppen, cannabis flos, van de cannabisplant te drogen en vervolgens te verkruimelen wordt marihuana verkregen. Verondersteld wordt dat het woord in de jaren twintig in de Kanaalzone is gevormd door samentrekking van de voornamen van twee vrouwen: Mary en Jane. Marihuana is groen-bruin van kleur en wordt meestal ‘weed’ of ‘wiet’ genoemd in het drugscircuit. Hasj wordt verkregen door de die de bladeren en bloemen afscheiden tot blokken of plakjes te persen. De kleur daarvan varieert van lichtbruin tot zwart. Via een speciale bewerking kan een sterk geconcentreerde stof uit de plant of de hars worden gewonnen: hasjolie. Hasjolie wordt zelden toegepast. De gebruiker kan de olie op een vloeitje strijken, waarmee vervolgens een sjekkie wordt gedraaid. Met name de marihuana – het gedroogde kruid (simplex) – is geschikt om geneesmiddelen van te maken [Rigter]. Met medicinale cannabis bedoelen we in deze verkenning de cannabis flos en spreken dan eenvoudig van een cannabis simplex of kortweg cannabis. Marihuana is na alcohol en tabak het meest gebruikte genotsmiddel ter wereld. Van alle illegale drugs is het de meest gebruikte. Als genotmiddel heeft marihuana onder andere bekendheid gekregen door de Franse schrijver Baudelaire die onder invloed ervan enkele van zijn beroemdste werken schreef. In de Verenigde Staten beleefde marihuana gebruik een belangrijke opleving gedurende het verbod op alcohol in de jaren twintig. In de jaren zestig werd marihuana een onderdeel van de ‘flowerpower ‘-beweging en begon een groot deel van de jongeren uit alle lagen van de bevolking in de Verenigde Staten (VS) en Europa het te gebruiken. De verspreiding van het middel in de VS en Europa heeft geleid tot grote controverses die deels nog onopgelost zijn. [Cuijpers] Marihuana wordt meestal gerookt als ‘stickie’, ook wel ‘joint’ genoemd. De drug wordt ook wel in drankjes of eten verwerkt. Toediening via een verstuiver of verdamper is ook mogelijk. Gebruikers draaien meestal stickies van een mengsel van tabak en kruimels hasj of wiet, gewikkeld in een of meerdere vloeitjes. In een land als de VS laten veel gebruikers de tabak weg. Een maat voor de psychoactieve sterkte van cannabis is het THC-gehalte. [Rigter] Tot circa 1900 waren verdovende middelen niet gereguleerd. In 1925 kwam er onder druk van diverse landen een verbod op cannabis in de Geneefse Conventie, en vanaf 1925 volgden ook nationale verboden. In Nederland staat cannabis op lijst II van de Opiumwet. Op deze lijst staan middelen met een aanvaardbaar risico voor de gezondheid, zogenaamde softdrugs. Bezit van een kleine hoeveelheid (tot 5 gram) wordt gedoogd evenals het kweken van een kleine hoeveelheid (tot vijf planten). Handel, bezit en productie van meer dan de toegestane hoeveelheid is verboden. Alleen ‘gereguleerde’ handel in coffeeshops is gedoogd. Hasjolie staat op lijst I van de Opiumwet (harddrugs) en wordt niet gedoogd.

- 20 -

Verkenning Medicinale Cannabis Geneesmiddel In de vorige eeuw hadden extracten van Cannabis sativa L. een belangrijke plaats in de Nederlandse apotheken. Ze werden onder andere toegepast bij krampen, toevallen, astma, slaapstoornissen en migraine. Tot halverwege de vorige eeuw was cannabis nog in menig farmacopee opgenomen. Omdat op de meeste terreinen echter in de loop der jaren betere geneesmiddelen ontwikkeld werden, werd cannabis geleidelijk steeds minder gebruikt. Het bleef echter tot en met 1958 een officieel geneesmiddel, onder de naam Extractum Cannabis indicae. Cannabis sativa kwam tot 1937 op de Amerikaanse lijst van geneesmiddelen voor [Cuijpers]. Het gebruik van fytotherapeutica, kruidengeneesmiddelen, is in de loop der tijd sterk naar de achtergrond verdreven om plaats te maken voor synthetische geneesmiddelen. Sinds enkele jaren staat het gebruik van cannabis als geneesmiddel opnieuw in de belangstelling. Bij medicatie op basis van cannabis wordt in deze verkenning naast het cannabis simplex ook aandacht besteed aan gezuiverde cannabis bestanddelen. In 2001 heeft de regering besloten dat, vooruitlopend op het beschikbaar komen van een geregistreerd geneesmiddel gebaseerd op cannabis, cannabis als grondstof beschikbaar kan worden gemaakt voor apotheken om het te gebruiken in de magistrale receptuur2. In het algemeen wordt verwacht dat de apotheken het dan als zodanig zullen afleveren, zodat patiënten het kunnen gebruiken voor inhalatie of om er thee van te zetten. De uitvoering hiervan berust bij het BMC van het ministerie van VWS, dat hiervoor een aantal telers contracteert die een hoogwaardige en constante kwaliteit cannabis kunnen leveren. Met ingang van 1 september 2003 verwacht het BMC aan apotheken te kunnen leveren. Er zullen verschillende variëteiten leverbaar zijn in verpakkingen van 5 gram. Omdat het een opiumwetmiddel betreft zal het uitsluitend op recept verkrijgbaar zijn. Buitenland In Amerika zijn negen staten waar medicinale cannabis gelegaliseerd is voor onder andere de volgende indicaties: arthritis, cachexie, kanker, chronische pijn, HIV of AIDS, migraine, multiple sclerose, chronische aandoeningen van het zenuwstelsel, aandoeningen met epileptische aanvallen, glaucoom, misselijkheid en de ziekte van Crohn. Ook in Canada is medicinale cannabis inmiddels gelegaliseerd. Op grond van artikel 28 van het Enkelvoudig Verdrag Inzake Verdovende Middelen van de Verenigde Naties (VN), dient er een nationaal bureau ingesteld te worden, indien een verdragsstaat de teelt van cannabis voor medicinale en wetenschappelijke doeleinden wil toestaan. Voor Nederland is dit het Bureau voor Medicinale Cannabis.

2

Speciaal in opdracht van een arts te bereiden middelen - 21 -

ZonMw

1.2 Verkenningsaanvraag Het BMC van het Ministerie van VWS heeft ZonMw verzocht een verkenning uit te voeren ten aanzien van het onderzoeksbeleid met betrekking tot medicinale cannabis. Het toenemende gebruik als medicijn is reden om te kijken hoe de problematiek van cannabis voor medische toepassing in kaart gebracht kan worden en hoe mogelijke toepassing in de reguliere geneeskunde beter geregeld kan worden. Uitgangspunt voor de verkenning is het streven van VWS om medicinale cannabis op een effectieve en veilige manier in de patiëntenzorg in te zetten. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het gebruik van cannabis, of daarvan afgeleide stoffen, zinvol is. Er zijn echter ook nog tal van vragen die voor een verantwoorde toepassing beantwoord zouden moeten worden. Primair moet hierbij gedacht worden aan indicatiegebonden en niet-ziektengebonden onderzoek, op zowel strategische3 als toegepast4 wetenschappelijke onderzoeksterreinen. De verkenning moet een overzicht geven van de aandachtsgebieden en de specifieke onderzoeksvragen die de basis moeten vormen voor het te ontwikkelen onderzoeksbeleid. De verkenning zal tevens de basis vormen voor een mogelijk op te zetten onderzoeksprogramma op dit gebied.

1.3 Doelstelling en werkwijze 1.3.1 De werkgroep In samenwerking met het BMC is de werkgroep Verkenning Medicinale Cannabis, hierna te noemen ‘de werkgroep’, ingesteld door ZonMw. De werkgroep bestaat uit de leden van de begeleidingscommissie van het BMC. De samenstelling van de werkgroep is opgenomen in bijlage A.

1.3.2 Doelstelling Dit rapport geeft een overzicht en samenvatting van de stand van zaken rondom onderzoek naar medicinale cannabis. Deze informatie is relevant voor beleidsmakers, kennisinstellingen, intermediaire organisaties en anderen betrokken bij gezondheidszorg en –onderzoek. Dit rapport is in mindere mate bedoeld voor wetenschappelijk onderzoekers en clinici; deze groep heeft vanuit wetenschappelijk oogpunt reeds toegang tot uitvoerige documentatie en onderzoeksgegevens.

3

Strategisch onderzoek: Onderzoek waarbij de concrete vraagstelling kan zijn bepaald door motieven van wetenschapsinterne aard, doch dat is georiënteerd op praktische toepassing, of verricht wordt vanuit een meer algemeen geformuleerd, aan de klinische dan wel maatschappelijke praktijk ontleend, praktisch probleem. (Het betreft in het algemeen middellange-termijn onderzoek) 4 Toegepast onderzoek: Onderzoek waarvan de vraagstelling voortvloeit uit een specifiek concreet probleem, met als doel praktische toepassing. (Het betreft in het algemeen korte-termijn onderzoek.)

- 22 -

Verkenning Medicinale Cannabis De verkenning adviseert ten aanzien van de opzet van het onderzoeksbeleid voor het op een verantwoorde wijze toepassen van cannabis in de patiëntenzorg en inventariseert daartoe de meest dringende onderzoeksvragen. De verkenning zal de volgende aspecten behandelen: o In detail vaststellen en prioriteren van de onderzoeksvragen bij kansrijke indicaties en niet-ziektengebonden onderzoeksterreinen. o Vaststellen wie de belanghebbende is bij het verkrijgen van bepaalde kennis (nog uit te werken). o Vaststellen van de financieringsbehoefte. Op verzoek van de opdrachtgever zal de verkenning zo worden opgesteld dat deze breed inzetbaar is voor de werkzaamheden van het BMC. De verkenning heeft uitsluitend betrekking op de toepassing van cannabis en/of de werkzame bestanddelen ervan, de cannabinoïden, als medicament. Het recreatieve gebruik en de juridische aspecten worden buiten beschouwing gelaten.

1.3.3 Werkwijze Om de kansrijke indicaties in kaart te brengen is aan de hand van verschillende overzichtsartikelen en rapporten een inventarisatie uitgevoerd van de medicinale indicaties. Aangezien er meerdere uitvoerige overzichtsartikelen zijn verschenen en diverse rapporten zijn opgesteld (zie bijlage C voor overzicht en aanbevelingen), die allen overzichten en resultaten presenteren van het (pre-)klinisch onderzoek, beperkt deze verkenning zich tot hetgeven van een samenvatting hiervan. De aandacht gaat hierbij voornamelijk uit naar de aanwijzingen met betrekking tot de werkzaamheid. Waar relevant wordt wel melding gemaakt van de meest waardevolle studies en recente nieuwe inzichten. Met betrekking tot niet-ziektengebonden onderzoeksterreinen is het hele ontwikkeltraject voor medicatie op basis van cannabis, voornamelijk op het gebied van pre-klinisch onderzoek, in kaart gebracht. Er is in het bijzonder aandacht besteed aan de kwaliteit, waarbij gekeken is naar agronomische, farmacologische en farmaceutische factoren, en aan de veiligheid, met een analyse van de mogelijke gezondheidsrisico’s van medicinale cannabis. Met betrekking tot de farmaceutische aspecten is naast de farmaceutische analyse de nadruk gelegd op het in kaart brengen van de mogelijke toedieningsvormen. Daarnaast is de literatuur bestudeerd met betrekking tot de farmacologische aspecten (farmacokinetiek en farmacodynamiek). De werkgroep heeft er veel waarde aan gehecht om in het proces van concrete koersbepaling voor onderzoeksactiviteiten betrokken partijen rond medicinale cannabis te consulteren en met hen van gedachten te wisselen over hun visie op de mogelijke en wenselijke invullingen van het onderzoeksbeleid. Hiertoe is er op 31 januari 2003 een invitational conference georganiseerd, waar een concept van deze studie werd voorgelegd aan deskundigen. Een overzicht van alle participanten en geconsulteerde personen is opgenomen in bijlage E. Voor een overzicht van belanghebbenden is gesproken met contactpersonen van diverse publieksgroepen en actoren op dit gebied. Aan de hand hiervan is een inventarisatie gemaakt van de participatiebehoefte van deze publieksgroepen en actoren bij de verschillende aandachtsgebieden van het onderzoeksbeleid. - 23 -

ZonMw De gevolgde werkwijze heeft geresulteerd in een advies ten aanzien van het onderzoeksbeleid. Hier is in het bijzonder aandacht besteed aan de betrokkenheid van VWS bij de verschillende aandachtsgebieden. De betrokkenheid kan zowel sturend, bemiddelend, faciliterend als financierend zijn. Tot slot is de financieringsbehoefte geanalyseerd aan de hand van het eerder geformuleerde advies ten aanzien van het op te zetten onderzoeksbeleid. Hierin zijn de mogelijke rollen van de verschillende publieksgroepen en actoren opgenomen, waarbij een inschatting is gemaakt van inbreng en inzet en de consequenties daarvan voor de financieringsbehoefte.

1.4 Opbouw verkenning Deze verkenning is opgebouwd rond de drie kerngebieden in het onderzoek naar de toepassing van cannabis in de gezondheidszorg: kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid. De drie gebieden komen in afzonderlijke hoofdstukken aan bod. Hoofdstuk 2 behandelt alle aspecten van het kwaliteitstraject om tot medicatie op basis van cannabis te komen. de centrale vraag in dit hoofdstuk luidt: wat is cannabis? Achtereenvolgens worden drie aandachtsgebieden besproken: agronomie, farmacologie en farmacie. Veiligheid is het onderwerp van hoofdstuk 3 onder de titel: “Wat kan cannabis voor kwaad doen?”. Tt slot wordt in hoofdstuk 4 “Waar helpt cannabis goed tegen?” de werkzaamheid van medicinale cannabis besproken.

- 24 -


2

Kwaliteit: wat is cannabis? Een fytotherapeuticum is volgens de European Scientific Cooperative on Phytotherapy: “Een geneesmiddel dat als actieve ingrediënten uitsluitend planten, delen van planten of plantenmateriaal (inclusief sappen, gomsoorten, vette oliën, vluchtige oliën en enig andere stof van deze aard), of combinaties daarvan, in ruwe of bewerkte staat bevat”. Uit planten geïsoleerde, enkelvoudige verbindingen vallen buiten deze definitie. Veel gebruikte synoniemen voor fytotherapeutica zijn: plantaardige medicinale bereidingen, plantaardige preparaten, kruidengeneesmiddelen of plantaardige geneesmiddelen en in het engels herbal medicines (in Europa) of botanicals (in Amerika). Fytotherapeutica zijn complex en kunnen derhalve niet tot de enkelvoudige geneesmiddelen gerekend worden. De fytotherapeutische werking van cannabis is al eeuwen bekend. Sinds de laatste decennia is er onderzoek gaande naar de werkzaamheid van cannabis. In eerste instantie vormde de aanname dat THC het werkzame bestanddeel is het uitgangspunt van hetonderzoek. THC werd geïsoleerd of synthetisch bereid, maar in veel gevallen bleek de werking van THC niet vergelijkbaar met die van cannabis simplex. Onderzoek naar cannabis simplex zou daarom heel zinvol zijn, maar dit wordt bemoeilijkt door de regelgeving omtrent drugs. Om tot medicamenten op basis van cannabis te komen moet het complete ontwikkeltraject van cannabiszaad tot geneesmiddel doorlopen worden. Dit ontwikkeltraject kan op den duur voor de verschillende indicaties geoptimaliseerd worden. Binnen het traject is het identificeren van de werkzame bestanddelen het uitgangspunt om het werkingsmechanisme op te kunnen helderen en de mogelijke synergetische werking van de plantbestanddelen te kunnen achterhalen. Dit hoofdstuk behandelt het ontwikkeltraject aan de hand van drie deelgebieden die allen een cruciale rol spelen: agronomie, farmacie en farmacologie. In de laatste paragraaf zal de plaats van fytotherapeutica in de huidige regelgeving besproken worden.

2.1 Agronomie De agronomische aspecten verbonden met de teelt hebben een effect op samenstelling van het uiteindelijke simplex. De werkzaamheid kan gegeven zijn door het gestandaardiseerde simplex als zodanig, een gestandaardiseerd extract, maar ook uit cannabis geïsoleerde (combinatie van) stoffen. Cannabis bevat een groot aantal verschillende farmacologisch actieve verbindingen, die een uiteenlopende activiteit vertonen. Daarom is niet alleen de concentratie van een actieve verbinding van belang, maar ook de verhoudingen tussen de aanwezige verbindingen. Er kan dan ook eigenlijk niet van één cannabis simplex gesproken worden. De samenstelling van cannabis wordt sterk bepaald door de teeltcondities, waardoor er een belangrijke wisselwerking is tussen de agronomische en farmacologische aspecten. De farmacologische aspecten van cannabis worden in de volgende paragraaf behandeld.

- 25 -

ZonMw

Cannabis is te vinden in alle soorten en maten, die allemaal behoren tot slechts één biologische soort: Cannabis sativa L. Door de inzet van vooral thuiskwekers van cannabis is in de loop van de afgelopen eeuw een enorme verscheidenheid ontstaan aan variëteiten (cultivars). In totaal zijn er nu meer dan 725 verschillende cultivars bekend en pas vorig jaar is voor het eerst een poging gedaan om dit internationaal te registreren [Snoeijer]. Een maat voor de psychoactieve sterkte van cannabis is het THC-gehalte. Buitenlandse wiet bevat tegenwoordig gemiddeld minstens 5,5% THC en Nederlandse wiet, of nederwiet, gemiddeld 9 à 11%. De gemiddelde concentratie THC in nederhasj ligt boven de 16%. Hasjolie kan hoge concentraties THC bevatten, tot 50% of meer. De sterkte van cannabis hangt af van het type product, het seizoen, de kwaliteit van de zaden, genetische factoren, de kweekmethode en de kweekomstandigheden. Tijdens het bewaren wordt een deel van de THC omgezet in een minder actieve stof, cannabinol. Voor klinisch onderzoek zijn goed gedefinieerde en gestandaardiseerde cannabisproducten vereist. Het product moet een constante samenstelling hebben en reproduceerbaar zijn. Om tot een veilig en gestandaardiseerd product te komen moet de teelt plaatsvinden volgens ‘good agricultural practice’ (GAP)-richtlijnen. De verwerking moet plaatsvinden volgens ‘good manufacturing practice’ (GMP)-richtlijnen. Het naleven van GAP en GMP verdient vanuit zowel onderzoeksoogpunt als patiëntenveiligheid hoge prioriteit.

2.1.1 ‘Good Agricultural Practice’ (GAP) Een cannabis simplex moet voldoen aan alle farmaceutische eisen voor een ‘herbal medicine’, zoals limitering van zware metalen, pesticiden en microbiële verontreiniging. Plantaardige grondstoffen hebben een complexe samenstelling en kunnen slechts in beperkte mate getypeerd worden door chemische of biologische analyse. Om te komen tot een reproduceerbare kwaliteit is een toereikend kwaliteitsborgingsysteem vereist in de stappen die voorafgaan aan het vervaardigen van het werkzame farmaceutische bestanddeel. Voorschriften voor het telen, oogsten en primair bewerken van cannabis, vormen een kwaliteitsborgingsysteem dat aan deze eisen voldoet. In Nederland is, als enige land in de wereld, een legale bron voor kwalitatief hoogwaardige cannabis. Dit is het Bureau voor Medicinale Cannabis, dat het monopolie op o.a. de groothandel heeft. Op grond van hun opiumwetontheffing zijn Nederlandse telers verplicht om te werken volgens GAP. Deze eisen (laatste herziening gepubliceerd in de Staatscourant van 9 januari 2003, nr. 6) zorgen voor een hoge kwaliteit van het product en voorzien ook in een gestandaardiseerde teelt. Dit leidt tot een constant gehalte van de bekende werkzame

- 26 -

Verkenning Medicinale Cannabis stoffen in de cannabis. De voorschriften van het BMC zijn afgeleid van de algemene GAP regels van de ‘Working Group on Herbal Medicinal Products’ van de ‘European Medicines Evaluation Agency’ (EMEA). Voorlopig denkt het BMC dat een spreiding in de bekende werkzame stoffen van plus of min 15% van het gedeclareerde gehalte kan worden gegarandeerd (dit is voor plantenmateriaal erg nauwkeurig). Op termijn zullen deze grenzen waarschijnlijk nog wel scherper kunnen worden gesteld. Het BMC is thans bezig om in de tweede helft van 2003 een beperkt aanbod van cannabis in de apotheek aan te bieden (zie § 4.12). De Nederlandse voorschriften voor de teelt van cannabis voor medicinale doeleinden bevatten onder andere regels voor: personeel en opleiding; gebouw en faciliteiten; gereedschap en machines; zaad en vermeerderingsmateriaal; teelt; oogst; eerste verwerking; verpakking; documentatie; beveiliging en standaardisatie van teelt-, oogsten droogomstandigheden.

2.1.2 Biosynthese route/metabolomics De samenstelling van cannabis wordt in sterke mate bepaald door de teeltcondities en derhalve is er een sterke wisselwerking tussen de agronomische en farmacologische aspecten. Om de optimale teeltcondities te bepalen is er allereerst kennis nodig op het gebied van de biochemie en fysiologie van de plant. Tevens is essentieel dat de werkzame bestanddelen worden geïdentificeerd, die vermoedelijk weer verschillen per indicatie. Deze cascade is buitengewoon complex. Om deze cascade op te helderen is allereerst metabolomic profiling nodig van een cannabis simplex. Hiervoor komen TLC, GC-MS, HPLC en NMR technieken in aanmerking. Vereist voor deze analyse van metabolieten, metabolomics, is de zorgvuldige beschouwing van extractiemethoden, monster preparatie, dataverwerving en –verwerking. Belangrijk bij metabolomics is de biosynthese van de metabolieten. Er is een aanzet om de biosyntheseroutes van de cannabinoïden in kaart te brengen (Figuur 2.1). Hieraan gerelateerd is de ontwikkeling van rassen met een diversiteit aan cannabinoïdesamenstellingen. Deze specifieke samenstelling kan vervolgens afgestemd worden op specifieke indicaties en hiervoor geoptimaliseerd worden. Om meer inzicht te verkrijgen over de manier waarop cannabinoïden worden gesynthetiseerd door de plant, moet er gekeken worden naar de genen en enzymen die betrokken zijn bij de productie van cannabinoïden. De cannabisplant is zeer verwant aan hop (Humulus lupulus L., ingrediënt van bier), waardoor het mogelijk is om de genetische kennis van de hopplant toe te passen op cannabisplant. Deze kennis maakt het wellicht mogelijk om in de toekomst planten te kweken die exact de gewenste bestanddelen kunnen produceren. Door bepaalde genen overactief te maken of juist uit te schakelen, kan de stofwisseling van de plant zo gestuurd worden dat bepaalde stoffen extra of juist niet meer geproduceerd worden. Naast het verkrijgen van fundamentele kennis kan het sturen van de aanmaak van stoffen nuttig zijn voor bepaalde medicinale toepassingen [Hazekamp]. - 27 -

ZonMw Het belang van metabolomics ligt niet alleen op het vlak van fundamentele kennis over plantfysiologie en -biochemie, maar kan ook waardevolle kennis leveren voor de toepassing van cannabis als agrificatie gewas, de vezelhennep. Dit vereist een geheel andere teeltwijze, omdat het bij vezelhenne niet gaat om de bloemtoppen, maar om de vezelkern van de plant.

Figuur 2.1: Cannabinoïdebiosynthese. De pijlen geven de biosyntheseroute aan. De meeste studies die effecten van het cannabis simplex onderzoeken refereren aan THC. Daarna volgen CBD en CBN. [IOM]

2.2 Farmacologie 2.2.1 Farmacokinetiek De term farmacokinetiek refereert aan de factoren die over de tijd de bestemming en het verloop van de concentraties beïnvloeden van een stof in het lichaam. Vrij vertaald: farmacokinetiek beschrijft wat het lichaam met het stofje doet. Informatie over deze factoren is van belang om de effectiviteit en veiligheid van een geneesmiddel te kunnen begrijpen en beoordelen. De opname van cannabinoïden in het lichaam en (slechts in beperkte mate) de werking worden bepaald door de wijze van toediening. De farmacokinetiek van cannabinoïden wordt in deze paragraaf samengevat. Deze is voornamelijk onderzocht in relatie tot het recreatieve gebruik en zodoende is gekeken naar roken en orale inname van cannabis, waarbij met name THC gevolgd wordt. Voor andere toedieningsvormen is de farmacokinetiek vooralsnog niet in kaart gebracht. Roken Bij het roken worden de cannabinoïden vanuit de longen binnen enkele minuten geabsorbeerd in het bloed en getransporteerd naar de hersenen. De maximale cannabinoïdeconcentratie in de hersenen wordt in 15 tot 30 minuten bereikt, hetgeen samenvalt met de piek van de psychologische en fysiologische effecten. THC blijft langer aanwezig in de hersenen dan in het bloed. Dit zorgt ervoor dat de psychoactieve effecten aanhouden, nadat het THC gehalte in het bloed begint te dalen. De meeste effecten verzwakken na 3 à 4 uur [Ashton, Adams].

- 28 -

Verkenning Medicinale Cannabis Een dosis van 2 mg THC in een cannabissigaret kan reeds effect hebben. Niet alle THC wordt opgenomen in het lichaam. Gemiddeld 50% van de THC komt in de rook terecht, waarvan een sociale roker vervolgens niet meer dan 10 à 25% absorbeert in de bloedsomloop. De absorptie wordt sterk individueel bepaald en hangt af van diverse factoren, waaronder de verhitting bij het roken en rookgewoontes, zoals het aantal trekken aan de sigaret, wachttijd tussen de trekken, inhalatietijd en longcapaciteit [Cannabis 2002 report]. Oraal THC en andere cannabinoïden zijn lipofiel en lossen gemakkelijk op in vetweefsel, maar niet in water. Dit verklaart waarom orale inname van cannabis resulteert in een langzame absorptie in het bloed. De psychoactieve werking wordt hierdoor 30 tot 90 minuten vertraagd en een maximum wordt pas bereikt na twee à drie uur [Adams]. De effecten houden vervolgens vier tot acht uur aan. De farmaceutische beschikbaarheid van THC via de spijsvertering is variabel en een factor twee à drie lager dan bij het roken van een vergelijkbare hoeveelheid. Bij orale inname zijn de THC-concentraties in het bloed slechts 25 à 30% van de concentraties die door roken behaald worden[BMA]. Bij deze beperkte opname speelt het first-pass-effect een rol, de lever filtert reeds bestanddelen uit het bloed voordat deze de lichaamsbloedsomloop bereiken. Metabolisme Na absorptie worden de cannabisbestanddelen verdeeld over het lichaam en komen het eerste aan in die weefsels met de grootste bloed toevoer: hersenen, longen, lever, nieren. THC wordt (vooral in de lever) op meerdere posities gemodificeerd: hydroxylatie, verdere oxidatie van alcohol groepen en conjugatie. Er is weinig bekend over eigenschappen van de metabolieten. De belangrijkste eliminatieroute is oxidatie in de lever, waarna de metabolieten een enterohepatische kringloop ondergaan [Verzeijl]. THC wordt omgezet, voornamelijk door enzymen van het cytochroom P450 systeem in de lever, tot één van de belangrijkste THC-metabolieten 11-hydroxy-THC (11-OH-THC). Deze metaboliet is biologisch actief en heeft zelfs een sterkere werking dan THC. Het is waarschijnlijk dat deze verbinding bijdraagt aan het psychologische en fysiologische effecten van THC. Vervolgens wordt 11-OH-THC omgezet in 9-carboxy-THC (THC-COOH), wat biologisch inactief is. Tevens worden er vele andere, inactieve, metabolieten gevormd [Ashton, Adams, BMA report]. De metabolieten verlaten het lichaam voor 1/3 via de urine en 2/3 via de ontlasting. De eliminatiehalfwaardetijd van THC en de actieve metaboliet bedraagt 25-36 uur. Het is van belang te weten door welke familie van cytochroom P450 de omzetting in de lever plaats vindt, in verband met het traceren van interacties met andere geneesmiddelen (zie § 3.5).

- 29 -

ZonMw

Figuur 2.2: Verdeling van THC in het lichaam [BMA]

Bij iedere toedieningsvorm komt THC eerst in het bloed terecht en wordt vervolgens getransporteerd naar de hersenen. Een aanzienlijk deel van de THC wordt niet meteen verwijderd uit het lichaam, maar wordt opgeslagen in het vetweefsel. Vanuit het vetweefsel wordt het vervolgens langzaam vrijgegeven (Figuur 2.2). De verwijdering uit het lichaam is zeer langzaam en kan wel 30 dagen duren. De meeste metabolieten worden uiteindelijk uitgescheiden via de urine of ontlasting.

2.2.2 Farmacodynamiek Cannabis heeft een ‘werking’, omdat de mens receptoren voor cannabisbestanddelen heeft. Receptoren zijn aangrijpingspunten voor bepaalde stoffen of delen daarvan en zijn beschikbaar voor zowel toegediende, als lichaamseigen stoffen. De farmacologisch belangrijkste cannabisbestanddelen zijn de cannabinoïden (zie § 2.3.2). Het menselijk lichaam heeft van zichzelf vergelijkbare stoffen, endogene cannabinoïden. 2.2.2.1 Cannabinoïdereceptoren Tot op heden zijn er twee cannabinoïdereceptoren (CB1 en CB2) gevonden, die behoren tot de grootste familie van receptoreiwitten, de G-eiwit-gekoppelde receptoren (GPRC’s). GPCR’s zijn eiwitten die na activatie een conformatieverandering ondergaan en daardoor een bepaald eiwit activeren, een zogeheten G-eiwit, dat vervolgens allerlei intracellulaire effectoren kan activeren. GPRC’s zijn farmacologisch van groot belang, omdat ongeveer 60% van de medicijnen die gericht zijn op receptoren aangrijpt op dit type. Beide cannabinoïdereceptoren zijn gelijksoortig, maar niet bijzonder homoloog. Op basis van de aminozuurvolgorde vertonen CB1 en CB2 44% homologie (Figuur 2.3). Alhoewel de meeste cannabinoïden aan beide receptoren koppelen, is gezien de beperkte homologie het niet onbegrijpelijk dat er verbindingen zijn gevonden die slechts op één van beide receptoren werken. Deze verbindingen maken het mogelijk de specifieke werking te onderzoeken (zie § 2.2.2.3).

- 30 -


Figuur 2.3: Cannabinoïdereceptoren. Receptoren zijn eiwitten en eiwitten zijn ketens van aminozuren (iedere stip vertegenwoordigt één aminozuur). Zoals vele receptoren zijn ook de cannabinoïdereceptoren membraangebonden eiwitten. THC, anandamide en andere bekende agonisten binden aan de extracellulair geëxposeerde delen van de receptor. Hierbij wordt een signaal-transductie mechanisme in de cel geactiveerd. De CB1-receptor is groter dan de CB2-receptor. De receptoren hebben de hoogste homologie in vier van de zeven membraanoverspannende segmenten. De intracellulaire loops zijn zeer heterogeen, hetgeen een verschil in werking op liganden suggereert. De homologie tussen beide receptoren is 44%, en 68% voor alleen de zeven membraanoverspannende segmenten. Ligandbindingsplaatsen worden bepaald door de extracellulaire loops en de membraanoverspannende segmenten [IOM].

Om de werking van cannabis en cannabinoïdereceptoren te begrijpen is het nodig om te weten waar de receptoren zich bevinden in het lichaam. Cannabinoïdereceptoren komen vooral voor in hersendelen die geassocieerd worden met functies die door cannabis worden beïnvloed (Figuur 2.4 en Tabel 2.1).

Figuur 2.4: Locatie van enkele hersenregionen waar cannabinoïdereceptoren voorkomen. In Tabel 2.1 is een samenvatting opgenomen met de functies die gerelateerd zijn aan deze regionen [IOM].

- 31 -

ZonMw

Tabel 2.1: Hersenregionen waar cannabinoïdereceptoren voorkomen en gerelateerde functies [IOM].

Brain region

Functions associated with region

Brain regions in which cannabinoid receptors are abundant • • • • •

Basal ganglia Cerebellum Hippocampus Cerebral cortex Nucleus accumbens

Movement control Body movement coordination Learning and memory, stress Higher cognitive functions Reward center

Brain regions in which cannabinoid brain receptors are moderately concentrated •

Hypothalamus

• • •

Amygdala Spinal cord Brain stem

• •

Central gray Nucleus of the solitary tract

Body housekeeping functions (body temperature regulation, salt and water balance, reproductive function) Emotional response, fear Peripheral sensation, including pain Sleep and arousal, temperature regulation, motor control Analgesia Visceral sensation, nausea and vomiting

In post-mortem studies is gevonden dat de CB1-receptor voorkomt in verschillende delen van de hersenen, ruggenmerg en enkele andere lichaamsdelen. Met name in de hersenen komt de CB1-receptor veelvuldig voor in vergelijking met andere G-eiwit-gekoppelde receptoren, zoals de endorfinereceptoren (factor 10). CB1-receptoren zijn, wanneer geactiveerd door een agonist, met name verantwoordelijk voor pijnmodulatie, maar oefenen ook hun werking uit op onder meer het geheugen en de motoriek. [Joy] CB2-receptoren zijn vrijwel uitsluitend gelokaliseerd op de perifere (niet-neuronale) cellen van het immuunsysteem (macrofagen, lymfocyten en mestcellen). Deze receptoren zijn daarom waarschijnlijk verantwoordelijk voor de immunologische effecten van de cannabinoïden. Cannabinoïden beïnvloeden door deze CB2-receptoren het immuunsysteem op een complexe en niet geheel opgehelderde manier. CB2-receptoren zijn eveneens betrokken bij pijnmodulatie en zouden tevens een ontstekingsremmende werking hebben [Keizer]. Het is reëel dat er in de toekomst meer cannabinoïdereceptoren geïdentificeerd zullen worden en de eerste speculaties zijn al gepubliceerd [Fride]. 2.2.2.2 Endocannabinoïden De aanwezigheid van cannabinoïdereceptoren maakte het aannemelijk dat er ook endogene cannabinoïden in het menselijk lichaam voorkomen, de endocannabinoïden. De eerste natuurlijke verbinding die gevonden werd in de hersenen was archidonylethanolamide, beter bekend als anandamide. Het endogene lipide anandamide wordt afgebroken door ‘fatty acid amide hydrolase’ (FAAH) en behoort tot de neurotransmitters. Arachidonylethanolamiden zijn agonisten van de cannabinoïdereceptoren CB1 en CB2 en de werking vertoont de meeste overeenkomst met die van THC.

- 32 -


Een andere endogene verbinding is 2-arachidonylglycerol, afgekort tot 2-AG, die selectiever aangrijpt op de CB2-receptor. Recent is een derde endocannabinoïd gevonden: 2-arachidonyl glyceryl ether [Hanus]. Het menselijk lichaam bevat mogelijk een heel systeem, wellicht meerdere, van anandamide-gerelateerde verbindingen en cannabinoïdereceptoren [BMA, Cannabis 2002 report]. De chemische structuur van deze verbindingen verschilt zeer van de fytocannabinoïden en is meer verbonden met de prostaglandines. Anandamide is en intermediair van het arachidonzuurmetabolisme. De functies van de lichaamseigen cannabinoïden staan nog niet vast. Vermoedelijk spelen ze een rol bij mentale processen, motoriek, eten, pijnbeleving en afweer tegen infecties. De rol bij pathofysiologische condities is onbekend. In ieder geval zijn de CB1-receptoren sterk vertegenwoordigd in hersengebieden die betrokken zijn bij motoriek (basale ganglia, kleine hersenen), leren en geheugen (hippocampus) en aandacht en informatieverwerking (hersenschors) (Tabel 2.1) [Rigter]. Er wordt op het ogenblik gewerkt aan de biochemie van het endocannabinoïdesysteem op te helderen. Enzymen betrokken bij synthese, transport en afbraak zijn inmiddels beschreven. Dit is belangrijk omdat dit nieuwe aangrijpingspunten oplevert voor onderzoek en toepassing. Tevens creëert dit de mogelijkheid werking en bijwerking te scheiden in de toekomst. 2.2.2.3 Agonisten en antagonisten De ontdekking van endogene liganden voor de cannabinoïdereceptoren heeft geleid tot de gebruikelijke stroom aan agonisten en antagonisten, zowel direct als indirect werkend. Cannabinoïdereceptorliganden binden op een reversibele wijze, koppelen en ontkoppelen, en zijn stereoselectief. Stereospecificiteit zorgt voor een zeer specifieke moleculaire werking en beperking van ongewenste invloeden op de werking. Na de binding van een ligand aan een cannabinoïdereceptor reageert de cel op verschillende manieren (Figuur 2.5). De eerste stap is de activatie van de G-eiwitten, de eerste componenten van het signaal transductie mechanisme. Dat heeft gevolgen voor meerdere intracellulaire componenten, waaronder de calcium- en kalium-ionconcentraties. De uiteindelijke werking van de cannabinoïdereceptor stimulatie hangt af van het specifieke celtype, het specifieke ligand, en andere verbindingen die in competitie zijn bij de receptorbinding. De verschillende agonisten en antagonisten, verschillen in bindingssterkte, wat de effectiviteit van de dosis van het middel bepaalt, en in intrinsieke activiteit, hetgeen de sterkte van het af te geven signaal in de cel bepaalt (Figuur 2.6). [Joy]

- 33 -

ZonMw

Figuur 2.5: Cannabinoïde-agonisten zetten een serie reacties in gang binnen de cel. Cannabinoïdereceptoren zijn ingebed in de celmembraan, waar zij gekoppeld zijn aan G-eiwitten (G) en het enzym adenylyl cyclase (AC). Receptoren worden geactiveerd door koppeling van een ligand, zoals anandamide of THC. Dit wekt een aantal reacties op, waaronder de inhibitie (-) van AC, waardoor de productie van cAMP vermindert en cellulaire activiteiten die afhankelijk zijn van cAMP; opening van kalium (K+) kanalen; en sluiting van calcium (Ca2+) kanalen, waardoor de afgifte van neurotransmitters vermindert. Ieder van deze verandering kan de cellulaire communicatie beïnvloeden. [IOM]

Figuur 2.6: Een agonist is een verbinding die een farmacologisch effect induceerd bij binding aan een specifieke receptor. Een antagonist blokkeert de werking van de receptor en een inverse agonist remt de werking. Agonisten en antagonisten zijn belangrijke hulpmiddelen om de werking van biologische processen te begrijpen [IOM].

Eén van de eerste stappen in farmacologisch onderzoek is het vinden of synthetiseren van verbindingen met agonistische of antagonistische werking. Voor CB1- en CB2-receptoren zijn inmiddels dergelijke verbindingen beschikbaar (Tabel 2.2). Deze afgeleide verbindingen kunnen mogelijkerwijs een betere therapeutische werking hebben doordat ze effectiever zijn en/of minder bijwerkingen vertonen [Cannabis 2002 report]. Het scala aan agonisten en antagonisten biedt legio mogelijkheden voor therapeutische toepassingen. Manipulatie van het endogene cannabinoïdesysteem, met specifieke agonisten of antagonisten van de receptoren, biedt de mogelijkheid wenselijke therapeutische effecten te scheiden van bijwerkingen.

- 34 -

Verkenning Medicinale Cannabis Tabel 2.2: Eigenschappen van cannabinoïdereceptoren [Keizer]. CB1

CB2

Lokalisatie

Centraal zenuwstelsel/periferie

Periferie

Celtype

Neuronaal

Niet-neuronaal

Agonist •

Endogeen

anandamide; 2-arachidonyl glycerol

palmitoylethanolamide; 2arachidonylglycerol?; anandamide

•

Exogeen

WIN55,212-2; .9-THC; CP55,940; HU210

WIN55,212-2; .9-THC; CP55,940; HU210

SR141716A

SR144528

Antagonist

Een andere belangrijke stap om de werking van het cannabonoïdesysteem te ontrafelen is het onderzoek aan ‘knock-out’ muizen, waarin de CB1- of CB2-receptoren zijn geëlimineerd. Door deze muizen met normale muizen te vergelijken kan het effect van de cannabinoïden en de functie van de receptoren bestudeerd worden. De immunologische effecten van THC bleken bijvoorbeeld niet voor te komen in de CB2-knock-out-muizen, hetgeen suggereert dat de CB2-receptor betrokken is bij de immunologische regulatie [Cannabis 2002 report].

2.3 Farmacie ste

De farmaceutische revolutie van de 20 eeuw had als basis het concept van monotherapie: één stof waarmee één ‘biologisch defect’ kan worden behandeld. De ontdekking van receptoren waaraan geneesmiddelen binden en waardoor er een biologische verandering optreedt heeft dit idee gesteund. In een aantal gevallen is er inderdaad sprake van een aandoening met één enkel biochemisch defect, bijvoorbeeld een mutatie in een enzym. In veel gevallen is de aandoening echter multifactorieel. In fytotherapeutica zijn meestal meerdere werkzame componenten aanwezig, die wellicht onderling ook een synergetische werking hebben. Het is dan ook belangrijk om alle bestanddelen in kaart te brengen, ten einde de werkzame bestanddelen te kunnen identificeren. Tevens is een gestandaardiseerde en goed gekarakteriseerde samenstelling van belang als uitgangspunt voor onderzoek en therapie. Het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu zal een monografie opstellen met daarin de kwaliteitseisen die aan de medicinale cannabis worden gesteld, alsmede de toe te passen onderzoeksmethoden en enkele andere kwaliteitsaspecten.

2.3.1 Farmaceutische analyse Mechoulam en Gaoni (1967) definiëren ‘cannabinoïden’ als een groep van C21terpenofenolische bestanddelen die uniek geproduceerd worden in cannabis. De ontdekking van de endogene cannabinoïden (zie § 2.2.2.3) door DiMarzo en Fontana (1995) toont aan dat dit type verbinding niet uniek is. Sinds deze ontdekking wordt er daarom ook gesproken van endocannabinoïden.

- 35 -

ZonMw Naast cannabinoïden bevat cannabis ook terpenen, die verantwoordelijk zijn voor de karakteristieke geur van cannabis. Terpenen bestaan uit ketens van (cyclische) isopreen (C5H8) eenheden, waaraan functionele alcohol-, ether-, aldehyde-, keton- of esthergroepen gekoppeld zijn. Het gaat hier vooral om mono- en sesquiterpenen (C10-en C15-moleculen). Het zijn verbindingen die eenvoudig geëxtraheerd kunnen worden door middel van stoomdestillatie. De meeste terpenen verdampen bij dezelfde temperatuur als cannabinoïden [McPartland]. Daarnaast bevat cannabis ook nog flavonoïden, polyfenolische verbindingen, die meestal bestaan uit twee aromatische ringen die via een C3-brug met elkaar zijn verbonden. Het is de vraag of deze verbindingen wel voldoende vluchtig zijn om in de cannabisrook mee te gaan. Turner et al registreren in totaal meer dan 420 bestanddelen in de cannabisplant, waarvan THC en CBD in de hoogste kwantitatieve hoeveelheden. THC is niet alleen de belangrijkste psychoactieve component, maar ook (deels) verantwoordelijk voor veel van de andere farmacologische effecten. Zo’n 66 verbindingen zijn uniek en komen in geen enkele andere plant voor en worden ook wel cannabinoïden genoemd. Sparacino et al registreert daar boven op nog eens 220 additionele bestanddelen in de rook van cannabis, waarvan vele (koolstofmonoxide, teer, carcinogenen) vergelijkbaar zijn met die in tabaksrook [BMA report]. Men moet zich hierbij afvragen of het lichaam al deze bestanddelen in een fysiologisch relevante concentratie opneemt. Voor de medicinale eigenschappen zijn, na de cannabinoïden, de terpenen waarschijnlijk het belangrijkst. Deze kunnen zelf actief zijn, zoals bijvoorbeeld menthol (pijnstillend) en azuleen (ontstekingsremmend), of ze kunnen de opname van andere stoffen bevorderen, ‘penetration enhancers’. Vanwege het lage gehalte van de overige bestanddelen ten opzichte van de cannabinoïden en terpenen, is aan deze groep nog weinig onderzoek verricht [Hazekamp]. Om de samenstelling van en de verschillen tussen cannabiscultivars te kunnen bepalen, moeten zogenaamde fingerprints gemaakt worden. Een dergelijke fingerprint biedt een totaaloverzicht van zo veel mogelijk bestanddelen en is uniek voor elke cultivar. Voor de bepaling van het gehalte cannabinoïden in plantmateriaal moeten verschillende kwantificeringsmethoden worden getest. Deze methoden zullen ook een rol spelen bij gehaltebepalingen in medicinale preparaten. Daarnaast moet een procedure ontwikkeld worden voor een optimale extractie van stoffen uit plantmateriaal (zie § 2.3.4). Op deze manier wordt gegarandeerd dat de meetresultaten een betrouwbare afspiegeling zijn van wat zich werkelijk aan bestanddelen in de cannabisplant bevindt. Medicinaal gebruikte cannabis wordt op dit moment nog in verreweg de meeste gevallen gerookt en daarom zouden het plantmateriaal en de geïsoleerde stoffen onderworpen moeten worden aan uitvoerige rookproeven. Hierbij kan bepaald worden welk effect roken heeft op cannabisstoffen, aangezien dit de stoffen zijn die de patiënt uiteindelijk inhaleert en die dus het medicinale effect veroorzaken.

- 36 -


2.3.2 Cannabinoïden Ondanks het feit dat al eeuwen cannabis wordt gebruikt, werd de structuur van THC pas in 1940 opgehelderd en duurde het nog eens 20 jaar voordat THC kon worden gesynthetiseerd [Verzeijl]. In de plant komen de cannabinoïden vooral in hun gecarboxyleerde vorm, als cannabinoïdezuren, voor. Evenwel is de fenolische vorm verantwoordelijk voor de psychotrope en de meeste medicinale effecten. De decarboxylering, het afsplitsen van een carboxy-groep (-CO2), naar de fenolische vorm gebeurt gemakkelijk mettertijd door verhitting of onder alkalische omstandigheden. De verhouding tussen de gecarboxyleerde en de fenolische vorm van de cannabinoïden in de cultivar is afhankelijke van soort en teeltcondities. De literatuur is niet geheel eenduidig welke verbindingen tot de cannabinoïden behoren. Er zijn thans circa 70 verschillende cannabinoïden bekend [IOM, Hazekamp], waarvan de meeste slechts in minieme hoeveelheden worden aangetroffen in de plant. Dit betekent niet dat al deze cannabinoïden verschillende effecten of interacties kennen. De meeste cannabinoïden zijn nauw verwant en verschillen vaak slechts een enkele chemische eenheid en zijn mogelijk tussenproducten in biochemische synthese- of degradatieroutes. De cannabinoïden worden in een tiental verschillende groepen onderverdeeld (Tabel 2.3). Deze groepen lijken een verschillende werking te hebben (Tabel 2.4). Tabel 2.3: Onderverdeling cannabinoïden [IOM].

Cannabinoïde groep

Afkorting

9

9

∆ -tetrahydrocannabinol 8 ∆ -tetrahydrocannabinol Cannabichromeen Cannabicyclol Cannabidiol Cannabielsoin Cannabigerol Cannabinidiol Cannabinol Cannabitriol Overige

∆ -THC 8 ∆ -THC CBC CBL CBD CBE CBG CBND CBN CBT

Aantal bekende varianten 9 2 5 3 7 5 6 2 7 9 11 66

- 37 -

ZonMw

●

●

● ●

● ● ●

Anti-microbial

● ●

Sedative

● ● ●

Anti-spasmodic

● ● ●

Anti-psychotic

Anti-emetic

● ● ●

anxiolytic

Anti-oxidant

● ●

Anti- inflammatory

9

∆ -THC 8 ∆ -THC CBD CBN CBC CBG THCV

Analgesic

Euphoriant

Tabel 2.4: Werking van verschillende cannabinoïden [McPartland]. (THCV is een propyl derivaat van THC)

● ● ●

●

Voor de meeste medicinale toepassingen van cannabis is nog onduidelijk welk cannabinoïd, op zichzelf of in combinatie met andere, verantwoordelijk is voor het gewenste effect. Tot nu toe heeft het onderzoek naar optimale combinaties zich beperkt tot de paar meest voorkomende cannabinoïden. De stof die het meest verantwoordelijk is voor de lichamelijke en psychische werking van 9 cannabis is (-)∆–6a,10a-E-tetrahydrocannabinol, meestal afgekord als dronabinol, ∆ -THC of THC (fig. 2.7). Deze verbinding kan ook synthetisch bereid worden. De meeste andere cannabinoïden hebben een meer bescheiden uitwerking in vergelijking tot THC, maar er zijn er enkele die de werking van THC wel kunnen beïnvloeden. Zo heeft cannabinol (CBN), een degradatie product van THC, een psychoactieve werking, maar die is veel geringer dan van 8 THC. Een ander cannabinoïd, ∆ -THC, lijkt in chemisch opzicht veel op THC en heeft ook een sterke psychoactieve werking, maar komt in zo geringe hoeveelheden voor in cannabis dat het praktisch belang ervan klein is [Cuijpers].

Figuur 2.7: Chemische structuurformule voor dronabinol: C21H30O2 (RN: 1972-08-3; Mr : 314.4668) (6aR-trans)-6a,7,8,10a- tetrahydro6,6,9- trimethyl-3-pentyl-6H- dibenzo[β,δ]pyran-1-ol.

- 38 -

Verkenning Medicinale Cannabis Cannabidiol (CBD) heeft geen hallucinogene eigenschappen en de uitwerking is niet zo duidelijk, maar er zijn aanwijzingen dat het de werking van THC kan beïnvloeden, zowel positief als negatief. De laatste jaren is er veel aandacht voor CBD, een belangrijk nietpsychotropisch cannabinoïd, dat diverse uiteenlopende effecten vertoont (Tabel 2.4). Onderzoeken hebben aangetoond dat deze stof de sedatieve effecten van barbituraten kan versterken en dat een afname in de spontane motorische activiteit wordt gezien. Ook zijn anticonvulsieve en hypnotische effecten beschreven. CBD bindt niet aan de twee bekende cannabinoïdereceptoren en het werkingsmechanisme is nog onbekend [Verzeijl]. De huidige stand van zaken is dat een cannabis simplex niet eenvoudig vervangen kan worden door één enkele stof of een combinatie van geïsoleerde componenten. Er zijn aanwijzingen dat bestanddelen uit cannabis, zoals CBD, een antagonistisch effect hebben op bepaalde werkingen van THC. Tevens zijn aanwijzingen uit onderzoek en uit de ervaring van patiënten dat de werking van cannabis effectiever is dan de werking van de vergelijkbare hoeveelheid zuivere THC [Whittle]. Op den duur zal er wellicht een keuze gemaakt kunnen worden tussen een simplex als basis voor de medicatie en de geïsoleerde werkzame bestanddelen. Gezien de complexiteit van een simplex en de tot op heden behaalde analytische resultaten, is het nog niet te voorzien wanneer alle werkzame bestanddelen zijn geïdentificeerd en geanalyseerd. Het identificeren van de werkzame bestanddelen is uitgangspunt om te komen tot de opheldering van het werkingsmechanisme en het achterhalen van een synergetische werking van plantbestanddelen. Eventueel kan door middel van molecular modelling, het moduleren van de moleculaire structuur, een verdere optimalisatie gerealisseerd worden Uitgangspunt voor onderzoek zou in eerste instantie moeten zijn de werkzaamheid van een simplex te bepalen voor de verschillende indicaties. Hiervoor is het eerst noodzakelijk het simplex te definiëren. Afhankelijk van variëteit en teeltomstandigheden ontstaan simplicia met een verschillende samenstelling. Het is dan ook essentieel een aantal, op diverse samenstellingen van cannabinoïden, gestandaardiseerde preparaten (simplicia of extracten) nader te onderzoeken. Als het mogelijk is om de werkelijk actieve bestanddelen van cannabis te identificeren, zal het mogelijk zijn preparaten te maken die voldoen aan de eisen van moderne geneesmiddelen; een vaste combinatie van vastgestelde hoeveelheden van zuivere stoffen met (redelijk) voorspelbare effecten op de patiënt. Standaardisatie moet de belangrijkste componenten, thans THC, CBD en eventueel CBN, kwantitatief vastleggen. De andere componenten kunnen semi-kwantitatief worden bepaald met een fingerprint met bijvoorbeeld dunne-laag-chromatografie (TLC) of hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC). Het gebruik van genetisch stabiele rassen en het nauwkeurig vastleggen van de teeltomstandigheden kunnen bijdragen aan een constant product. Standaardisatie wil in dit verband overigens niet zeggen dat er maar één samenstelling voor klinisch onderzoek in aanmerking zou komen, maar wel dat de samenstelling van elk te onderzoeken product bekend en reproduceerbaar moet zijn. Dit vereist tevens dat een dergelijk product is bereid volgens de eisen van GMP, uit cannabis die is geteeld volgens GAP. Het BMC kan diverse gestandaardiseerde preparaten leveren.

- 39 -

ZonMw

2.3.3 Toedieningsvormen De volgende medicamenten zijn beschikbaar of in ontwikkeling: o Dronabinol (verkrijgbaar onder de merknaam Marinol®) is een zuivere vorm van ∆9THC in sesam olie. Wordt aanbevolen als anti-emeticum5 bij patiënten die een chemotherapie volgen en als eetluststimulans bij AIDS-patiënten. Deze capsules zijn in de Verenigde Staten, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk verkrijgbaar, en in Nederland op artsenverklaring. o Nabilone (verkrijgbaar onder de merknaam Cesamet®) is een synthetisch cannabinoïd waarvan de chemische structuur sterk verwant is met, maar niet gelijk aan, die van ∆9-THC. De indicaties komen overeen met die van dronabinol, maar nabilone zou ook nog een anxiolytisch6 effect hebben. Deze capsules zijn in de Verenigde Staten, Duitsland en het Verenigd Koninkrijk verkrijgbaar. o Inhalator (GW Pharmaceuticals, Verenigd Koninkrijk) met 2,5mg THC per dosis of 2,5mg THC met 2,5mg CBD. o Sublinguale spray (GW Pharmaceuticals, Verenigd Koninkrijk) met gezuiverde cannabinoïden of een cannabis extract. o Levonantradol is een synthetisch cannabinoïd, maar eerste studies geven onacceptabele bijwerkingen aan. o Cannador® is een cannabis extract in capsule vorm. o Dexanabinol (Pharmos corp.) is een synthetisch cannabinoïdederivaat van cannabidiol (CBD). o Diverse variëteiten cannabis, door het BMC op de markt gebracht als grondstof of voor magistrale receptuur. Voor zelfmedicatie zijn patiënten aangewezen op het ongecontroleerde circuit voor recreatieve gebruik. Wanneer patiënten cannabis in een coffeeshop aanschaffen is er geen medische begeleiding. Ook ontbreekt de controle op de kwaliteit, samenstelling, werkzaamheid en veiligheid van de gebruikte cannabis. Dit is een ongewenste situatie. Er zijn thans verschillende en zeer uiteenlopende opties om medicinale cannabis toe te dienen, welke alle afzonderlijk in de volgende paragraven behandeld zullen worden. 2.3.3.1 Roken De meest gebruikte vorm van toediening is ongetwijfeld het roken, in een pijpje, waterpijp of vermengd met tabak in een joint. Het kan puur gerookt worden, maar meestal wordt cannabis gemengd met tabak, waardoor het gelijkmatiger en gemakkelijker verbrandt. De werkzame stoffen worden onmiddellijk uit de geïnhaleerde rook in de bloedbaan opgenomen. In weefsels met een betere doorbloeding, zoals de hersenen, worden sneller hogere concentraties bereikt. Het effect van THC is al binnen enkele minuten merkbaar. De piek wordt 15 tot 30 minuten later bereikt, waarna het effect enkele uren aanhoudt. De regelmatige cannabisrokers inhaleren dieper en houden de rook langer op dan sigaretrokers teneinde de absorptie van THC door de longen te maximaliseren. Bij roken is de biologische

5 middel tegen braken 6 angst en onrust verminderend

- 40 -

Verkenning Medicinale Cannabis beschikbaarheid van THC 15-20% [Verzeijl]. In marihuanasigaretten zit 70% meer kankerverwekkende stoffen, zoals benzopyrenen, dan in gewone sigaretten [Verzeijl]. Het is daarom mogelijk dat het frequent gebruik gedurende een lange periode de gebruikers blootstelt aan hogere gezondheidsrisico’s dan die gepaard gaan met het roken van alleen tabak. Het effect zou cumulerend zijn wanneer er ook tabak wordt gerookt. Er zijn nog geen sterke aanwijzingen uit onderzoek dat roken van alleen cannabis kanker veroorzaakt, maar dit is wel zeer waarschijnlijk. De toxiciteit van een marihuanasigaret zou overeenkomen met die van 20 gewone sigaretten [Verzeijl]. Het roken van cannabis valt echter niet zomaar te vergelijken met het roken van tabak. Er wordt per tijdseenheid minder cannabis gerookt dan tabak en met het roken van cannabis wordt vaker en eerder opgehouden dan bij tabak [Rigter]. In het algemeen kan waarschijnlijk gesteld worden dat overall het risico door het roken van cannabis daardoor overeenkomst met het roken van tabak. Roken van cannabis kan ook de longfunctie aantasten doordat er histopathologische wijzigingen van het longslijmvlies optreden. Tevens kan het de weerstand tegen infecties verminderen. De regelmatige gebruikers kunnen ook keelontsteking, neusverkoudheid en/of COPD7 (chronisch obstructieve long ziekte) ontwikkelen. Om de schadelijke effecten te beperken wordt wel gebruik gemaakt van een waterpijp, waarbij de rook door het water gefilterd wordt en er een zachtere en minder irriterende rook geïnhaleerd kan worden. Ook vaste filters behoren in principe tot de mogelijkheden, zoals ook bij de gewone filtersigaret. Onderzoek naar het filteren, door water of vaste filters, toont aan dat zowel de werkzame bestanddelen, cannabinoïden, als de schadelijke stoffen gefilterd worden [Gieringer]. Een alternatieve mogelijkheid is een verdamper, waarbij er geen verbranding plaats vindt. Deze optie wordt apart besproken (zie § 2.3.3.3). 2.3.3.2 Inhalator De farmaceutische markt beschikt over een scala aan poeder-inhalatoren voor opname via de longen van vaste-stof-aërosolen. Inhalatoren zijn onder te verdelen in actieve en passieve systemen, waarbij de luchtstroom resp. met behulp van een externe bron of door de gebruiker zelf wordt geleverd. Er kunnen drie verschillende manieren van dosering worden onderscheiden: een voorraadreservoir voor meerdere doseringen, enkelvoudige voorverpakte eenheden voor één enkele dosering en een combinatie van beide meerdere enkele doseringseenheden (strips).

Een chronische (niet te genezen) obstructie van de luchtwegen. COPD is een verzamelnaam voor een drietal aandoeningen van de luchtwegen. De obstructie bij COPD berust op drie basis mechanisme. Deze kunnen geïsoleerd of gecombineerd voorkomen. De obstructie veroorzakende mechanisme zijn: • spasme van het gladde spierweefsel van de luchtwegen (Astma); • mucushypersecretie. Een grote hoeveelheid slijm ten gevolgen van een ontsteking in de bronchiën. (Bronchitis); • verlies van de elastische retractiekracht van de longblaasjes (Emfyseem). 7

- 41 -

ZonMw Het poeder speelt in de effectiviteit van de inhalator de belangrijkste rol. De samenstelling en de eigenschappen van het poeder bepalen de efficiëntie van opname. Het poeder bestaat naast het medicament meestal uit een drager (lactose, glucose), die het inhaleren en verstuiven van de werkzame stof mogelijk maakt. Naast omgevingscondities zijn ook vele eigenschappen van het poeder van invloed op de effectiviteit, zoals de samenstelling, de grootte en de vorm van de deeltjes. De ontwikkeling van een geschikt poeder is cruciaal gezien de olie-achtige eigenschappen van cannabinoïden. Ook een vloeistof-inhalator behoort tot de mogelijkheden. Gezien de beperkte oplosbaarheid van cannabinoïden in water zal hierbij waarschijnlijk gekozen moeten worden voor een geconcentreerde oplossing in een organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld ethanol. Het kan zijn dat dit irritaties met zich mee brengt, maar er is inmiddels minstens één preparaat, inhalatie van een corticosteroïd, op basis van ethanol voor inhalatie als dosis-aërosol ontwikkeld. Dit wordt goed verdragen en levert een betere penetratie van het geneesmiddel. In de geneeskunde zijn verstuivers, of vernevelaars, voornamelijk in gebruik bij toediening van antibiotica, bronchusverwijders, corticosteroïden en astma behandeling. 2.3.3.3 Verdamper Verdampers zijn voornamelijk op de markt voor recreatief gebruik en zijn afgeleid van waterpijpen en bings, die de rook verzachten. Een verdamper is een apparaat om gedroogde kruiden te verwarmen, zonder deze te verbranden, zoals dat bij roken gebeurt. Hierdoor kunnen de nuttige bestanddelen, zoals bijvoorbeeld etherische oliën, uit een plant geïnhaleerd worden, zonder andere ongewenste stoffen op te nemen. De verdamper is geschikt voor droog plantaardig materiaal. De warme-lucht-toevoer kan traploos de temperatuur regelen. De verdamper is uitermate geschikt voor de toepassing van planten met vluchtige oliën en harsen, zoals cannabis. Er zijn verschillende variaties op de gebruikte verwarmingsmethoden en luchtopvang mechanismen. De damp kan gecombineerd worden met een stroom van verzadigde waterdamp, wat een verzachtende werking heeft. Deze techniek levert een lage dosering over langere periode, hetgeen niet ideaal is voor de toediening van cannabis medicatie, maar dit kan mogelijk aangepast worden [Guy, Whittle]. De voordelen ten opzichte van roken zijn dat verdampen schoner is voor de longen (geen schadelijke verbrandingsproducten) en het gebruik is zuiniger. Maripharm (Nederland) heeft een vaporisator ontwikkeld die de actieve ingrediënten van cannabis verdampt en stelt in staat te zijn, exact te kunnen bepalen wat en hoeveel iedere patiënt inhaleert. Verwacht mag worden dat aan deze toedieningsvorm hogere kosten zijn verbonden dan aan de meer conventionele toedieningsvormen.

- 42 -

Verkenning Medicinale Cannabis GW Pharmaceuticals (Verenigd Koninkrijk) heeft een verdamper (nebulizer) ontwikkeld, specifiek voor medicinale cannabis. Hierover zegt GW Pharmaceuticals het volgende: In principle, administration of cannabis extracts via a nebulizer has the same advances as smoked marijuana -- rapid onset and easy titratability of the effect. But the design of the G.W. Pharmaceutical nebulizer negates this advantage. The device has electronic controls that monitor the dose and halt delivery if the patient tries to take more than the physician or pharmacist has set it to deliver. The proposal to use this cumbersome and expensive device apparently reflects a fear that patients cannot accurately titrate the amount or a concern that they might take more than they need and experience some degree of "high" (always assuming, doubtfully, that the two can easily be separated, especially when cannabis is used infrequently). Because these products will be considerably more expensive than natural marijuana, they will succeed only if patients and physicians take the health risks of smoking very seriously and feel that it is necessary to avoid any hint of a psychoactive effect. In een samenwerkingsproject met de Technische Universiteit Delft, faculteit Industrieel Ontwerp (prof. Snijders), en met de Landbouw Universiteit Wageningen is men erin geslaagd een exact doseerbare inhalator te maken in een handzaam formaat. Gestandaardiseerde gecomprimeerde cannabis wordt hierin door beperkte verhitting en een luchtstroom verneveld en geïnhaleerd. Een verdamper is mogelijk niet alleen de meest patiëntvriendelijke, maar ook de meest betrouwbare en nauwkeurig doseerbare toedieningsmethode. Op deze wijze worden naast THC ook de CBD’s adequaat toegediend [Neeleman]. 2.3.3.4 Oraal Cannabis kan als simplex oraal ingenomen worden. Ook kan van cannabis een thee-extract getrokken worden. Dit heeft het voordeel dat thee in de praktijk meestal een zelfde concentratie van cannabis bestanddelen krijgt, ongeacht de sterkte van de gebruikte cannabis, gezien de oplosbaarheid van cannabinoïden in water. De constante sterkte van de thee maakt het de gebruiker dan makkelijker om uit te vinden hoeveel thee hij/zij moet drinken om het gewenste effect te bereiken. Om de oplosbaarheid te vergroten wordt ook wel boter toegevoegd, maar dat geeft een weinig reproduceerbare oplosbaarheid. Een thee-extract is op dit moment de meest gebruikte methode bij zelfmedicatie om cannabis toe te dienen, als de patiënt het roken geen optie vindt. In de reguliere geneeskunde is dit echter geen gevalideerde methode. Patiënten rapporteren een betere werking van gerookte cannabis in vergelijking met oraal toegediende cannabis (thee extract) [Scholten]. Dit kan verschillende oorzaken hebben, zoals het verschil in farmaceutische beschikbaarheid en het verschil in samenstelling van beide preparaten. Vanuit farmaceutisch oogpunt kan er eenvoudig een gestandaardiseerd extract ontwikkeld worden voor orale toediening in vaste of vloeibare vorm. De synthetische cannabinoïden en cannador worden ook in capsulevorm toegediend.

- 43 -

ZonMw Er kleven diverse nadelen aan het oraal innemen van cannabis, in welke vorm dan ook. De effectiviteit is sterk individueel bepaald omdat metabolisme en spijsvertering eenbelangrijke rol spelen. De effectiviteit wordt bijvoorbeeld dels bepaald door wat de patiënt zojuist gegeten heeft. Een ander nadeel is dat het vrij lang duurt voordat de bestanddelen in de bloedbaan komen, waardoor een terugkoppeling van dosis naar effect heel moeilijk is. Voor de orale vorm moet men één tot twee uren wachten om het maximaal effect te bereiken dat dan vier tot zes uur aanhoudt. Dit aspect is minder zwaarwegend bij chronische medicatie. Daarnaast speelt nog het first-pass-effect mee, waarbij door de lever reeds bestanddelen uit het bloed worden gefilterd of omgezet voordat deze hun werk hebben kunnen doen. Bij orale toediening wordt slechts 6% van de aanwezige THC in het lichaam opgenomen [Cuijpers]. Met andere woorden, het is heel moeilijk om de juiste dosering te bepalen voor een optimale behandeling en zeker bij titratie. [Neeleman] 2.3.3.5 Rectaal Het gebruik van een zetpil voor de toediening, om een first-pass-effect te omzeilen, is een mogelijke optie. Het weinige onderzoek dat hiernaar gedaan is, is niet erg bemoedigend [McPartland]. Tevens wordt de zetpil in het algemeen niet bijzonder gewaardeerd door patiënten. Ook voor titratie van de medicatie is dit geen handige optie. Een zetpil systeem wordt thans onder licentie verder ontwikkeld door Oxford Natural Products (Verenigd Koninkrijk) [Gieringer]. 2.3.3.6 Transdermaal Theoretisch is toediening door de huid heen, transdermaal, een aannemelijke optie, bijvoorbeeld als ‘cannabispleister’. De meeste cannabisbestanddelen zijn lipofiel, niet geïoniseerd en hebben een voor deze methode geschikt moleculair gewicht van circa 300 kDa. Ondanks deze eigenschappen, is de opname door de verschillende huidlagen beperkt [Whittle]. Mogelijkerwijs kan de opname gestimuleerd worden door middel van terpenoïden, ultrasone huidstimulatie of een liposomale verpakking. Er is een patent verleend op cannabispleisters en onderzoek hiermee wordt opgezet [McPartland]. Gezien de beperkte opname is een hoge dosis en een groot contact oppervlak noodzakelijk. Beide zaken zullen in sterke mate de ontwikkeling van transdermale toediening bepalen. Bij transdermale toediening wordt eveneens het first-pass-effect vermeden. Het is gebruikersvriendelijk en maakt eenvoudig dosering mogelijk. De farmaceutische beschikbaarheid (de opname in de bloedsomloop) van alle bestanddelen bij deze toedieningsvorm is echter beperkt en onvoldoende onderzocht. 2.3.3.7 Sublinguaal Het toedienen van een vloeibaar preparaat onder de tong, sublinguaal, lijkt een bruikbaarder concept dan transdermaal, aangezien dit gebruikersvriendelijker is voor de patiënt. In principe gelden hiervoor dezelfde opnamebeperkingen als voor transdermale toediening. In Engeland wordt onderzoek gedaan naar sublinguale toediening door GW Pharmaceuticals, die ook een sublinguaaltablet ontwikkelen. Sublinguale toediening lijkt in dit onderzoek effectief, gezien een snelle werkzaamheid en de verdraagzaamheid door de patiënt. De absorptiesnelheid ligt tussen die van het roken en de orale toediening. Een onvermijdbare bijkomstigheid is dat bij deze vorm van toediening ook een deel van het preparaat oraal

- 44 -

Verkenning Medicinale Cannabis wordt opgenomen (ingeslikt). Een exacte dosering via deze methode lijkt dan ook niet mogelijk, maar de variabiliteit valt binnen acceptabele marges gezien de beperkte farmaceutische beschikbaarheid van het ingeslikte aandeel. Ook bij sublinguale toediening wordt het first-pass-effect vermeden. De methode is tevens gebruikersvriendelijk en maakt eenvoudige dosering mogelijk. De farmaceutische beschikbaarheid (de opname in de bloedsomloop) van alle bestanddelen bij deze toedieningsvorm is echter onvoldoende onderzocht. 2.3.3.8 Intraveneus of intramusculair Intraveneuze toediening van cannabis bestanddelen gegarandeert een snelle werking en goede dosering. Er zijn studies gedaan waarbij levonantradol intramusculair werd toegediend. De werking treedt vermoedelijk nog sneller op dan bij het roken van cannabis. Desondanks wordt deze wijze van toediening tot op heden zelden ingezet. Waarschijnlijk speelt de slechte oplosbaarheid van cannabis bestanddelen in waterige middelen hierbioj een rol. Deze toedieningsvorm is in principe ook alleen geschikt voor gezuiverde componenten en vereist dat het medicament wordt opgelost in alcohol, cannabinoïdetinctuur, en wordt toegediend in een fysiologisch zout infuus [BMA rapport]. Het intraveneus toedienen van een cannabis extract is weinig verantwoord, gezien het ontbreken van een natuurlijk (selectie)barrière. Zelfmedicatie is bij deze toedieningsvorm niet mogelijk. In die gevallen waar lokale toediening een meerwaarde zou hebben, zou een intraveneuze toedieningsvorm in overweging genomen kunnen worden. 2.3.3.9 Oogdruppels Toediening door middel van oogdruppels is uitsluitend relevant voor de indicatie glaucoom. Bij lokale toediening in het oog komen de bestanddelen ook in de bloedbaan terecht. De locale werking van deze druppels op de oogboldruk is nog niet aangetoond. De werkzaamheid van cannabis bij glaucoom staat eveneens ter discussie (zie § 4.3). 2.3.3.10 Neusspray Elk vloeibaar preparaat, zoals bijvoorbeeld een neusspray, zal een oplossing zijn in een organisch oplosmiddel (bijvoorbeeld alcohol). Het gebruik van organische oplosmiddelen kan irritaties veroorzaken. De methode heeft verder dezelfde voor- en nadelen als sublinguale toediening. Een vloeibaar preparaat zou eventueel ook als suspensie of emulsie ontwikkeld kunnen worden. Daarmee wordt de nodzaak van een organisch oplosmiddel omzeild. 2.3.3.11 Conclusie De meeste geneesmiddelen worden oraal toegediend. Voor cannabis kleven er echter diverse nadelen aan deze toedieningsvorm. De opname is sterk individueel bepaald en is onder meer afhankelijk van wat de patiënt zojuist heeft gegeten. Het duurt vrij lang voor het in de bloedbaan komt, waardoor een terugkoppeling van dosis naar effect heel moeilijk is, zeker bij ‘on-demand’-medicatie. Daarnaast speelt nog het first-passmetabolisme mee, waarbij door de lever reeds bestanddelen uit het bloed worden gefilterd of omgezet voordat deze hun werk hebben kunnen doen. Kortom: bij orale toediening is het vaststellen van de optimale dosering buitengewoon lastig. - 45 -

ZonMw Toediening via inhalatie of trans-dermale/sublinguale methoden heeft duidelijke voordelen ten opzichte van orale toediening. Het first-pass-metabolisme speelt bij deze methoden geen rol en bij inhalatie wordt het effect al na enkele minuten verkregen. De patiënt kan daardoor de inname naar eigen behoefte doseren. Wordt cannabis gebruikt om misselijkheid te bestrijden, dan bieden deze methoden mogelijk tevens het voordeel dat het geneesmiddel niet ingeslikt hoeft te worden. Wat betreft inhalatie technieken zijn de vaste stof inhalator en de verdamper het meest geschikt, waarbij gemeld moet worden dat de inhalator binnen de geneeskunde een bekende en geaccepteerde toedieningsvorm is. Roken als toedieningsvorm biedt een ernstig nadeel omdat cannabisrook meer kankerverwekkende stoffen bevat dan zuivere tabaksrook. Long emfyseem en COPD zijn mogelijke bijwerkingen bij chronisch gebruik die gezien de ernst van deze aandoeningen voorkomen moeten worden. In cannabis zijn de cannabinoïden voornamelijk aanwezig als farmacologisch inactieve zuren (bijv. THC-zuur). Door verhitting vindt decarboxylatie plaats tot de vrije moleculen. Vóór toediening dient daarom altijd een verhittingsstap plaats te vinden. Voor alle toedieningsvormen geldt dat de biologische beschikbaarheid van de individuele cannabisbestanddelen, behalve voor THC, onvoldoende onderzocht is. De optimale toedieningsvorm zal afhankelijk zijn van de gebruikte grondstof en de toepassing, maar in eerste instantie gaat de voorkeur uit naar een inhalatievorm.

2.3.4 Bereiding De verwerking van de grondstof tot een medicament zal moeten geschieden volgens de standaard regelgeving op dit terrein. De verwerking zal afhankelijk zijn van de gekozen toedieningsvorm. Bij orale toediening van een onverwerkt preparaat komen de bestanddelen vrij na digestie van de cannabis in de spijsvertering. Zoals eerder uiteengezet heeft deze toedieningsvorm echter niet de voorkeur. Voor de andere bruikbare toedieningsmethoden zullen de werkzame bestanddelen uit de grondstof cannabis geëxtraheerd moeten worden alvorens deze kunnen worden geabsorbeerd in het lichaam. Voor een sublinguale toediening is een vloeibaar preparaat of tabletvorm noodzakelijk. De oplosbaarheid van cannabinoïden in water is beperkt. Een betere oplosbaarheid wordt verkregen met organische oplosmiddelen, die op zich in beperkte hoeveelheid toegediend kunnen worden. GW Pharmaceuticals (Verenigd Koninkrijk) ontwikkeld twee sublinguale toedieningsvormen: Sub-lingual (under the tongue) spray - This spray technology is being utilised for the Group's lead product which is now in Phase III trials and is being supplied by a leading spray technology provider. The spray pump is already approved by the Medicines Control Agency (MCA) in the UK and similar agencies elsewhere for use with specific medicines. Sub-lingual tablet - These tablets, which are intended to dissolve under the tongue rather than be swallowed by patients, have been developed in-house by the GW team. They have been used in one of the Group's Phase II trials.

- 46 -

Verkenning Medicinale Cannabis Voor een inhalatie preparaat zijn er twee mogelijkheden: pre-extractie en auto-extractie. Bij pre-extractie wordt het medicament tijdens de productie geëxtraheerd, waarna het extract door middel van een aërosol (vloeibaar of vaste stof) inhalator kan worden toegediend. Uiteraard kan dit extract ook voor andere toedieningsvormen worden ingezet. In het productieproces zal een CO2-extractie of extractie met organische oplosmiddelen moeten worden opgenomen. Bij auto-extractie wordt het medicament met behulp van een verdamper door de patiënt zelf geëxtraheerd. Er zijn verschillende partijen bezig met de ontwikkeling van deze methode (zie ook § 2.3.3.3) [Gieringer, Whittle].

2.4 Europese registratie van kruidengeneesmiddelen. In november 2002 heeft het Europese Parlement een voorstel aangenomen betreffende de registratie van traditioneel gebruikte geneeskrachtige kruiden als geneesmiddel. Deze richtlijn is in principe bedoeld voor “die kruidensubstanties, kruidenpreparaten of hun werkzame bestanddelen op farmacologisch niveau … in de medische praktijk … gedurende een onafgebroken periode die, samen met een periode van ten minste tien jaar in de Gemeenschap, een totaal gebruik van dertig jaar omvat”. Voorwaarde is dat er geen gegevens uit klinische onderzoekingen beschikbaar zijn. Naast deze traditionele kruidengeneesmiddelen erkent de richtlijn ook twee ander categorieën van kruidengeneesmiddelen; de rationele fytofarmaca, dit betreft middelen waarvoor specifieke wetenschappelijke gegevens beschikbaar zijn, en middelen voor beproefd gebruik, middelen waarvan de doeltreffendheid en veiligheidsaspecten door middel van monografieën is vastgesteld. Wegens de specifieke aard van de materie is besloten dat er een Europees Comité voor Kruidengeneesmiddelen komt, die los staat van het Comité voor Geneesmiddelen, en dat alle taken overneemt voor de inhoudelijke beoordeling van kruidengeneesmiddelen. In principe vindt de registratie in de individuele lidstaten plaats . De commissie voor kruidengeneesmiddelen zal echter, via het uitgeven van lijsten van kruiden en monografieën, richting geven aan de registratie zodat er een geen belemmeringen ontstaan voor een gemeenschappelijke geharmoniseerde Europese markt. Bij de registratie van een kruidengeneesmiddel zal elke lidstaat rekening moeten houden met de registratie in andere lidstaten. De aangepaste registratie eisen voor kruidengeneesmiddelen gelden alleen voor de werkzaamheid. Voor kwaliteit en veiligheid zullen dezelfde eisen gelden als voor andere geneesmiddelen. De richtlijn moet nog goedgekeurd worden door de Europese Raad van Ministers. Geschat wordt dat de richtlijn uiterlijk 31 december 2004 is geïmplementeerd. Voor cannabis betekent de nieuwe regelgeving dat registratie als traditioneel kruidengeneesmiddel niet mogelijk is, omdat reeds klinische gegevens aanwezig zijn. Waarschijnlijk kan het wel snel geregistreerd worden als beproefd kruidengeneesmiddel. Het streven zou moeten zijn om de cannabispreparaten te registreren in de groep ‘rationele fytofarmaca’. Een registratie in Nederland heeft dan gevolgen voor de hele Europese Unie.

- 47 -

ZonMw

2.5 Conclusie Agronomie Voor klinisch onderzoek zijn goed gedefinieerde en gestandaardiseerde cannabisproducten vereist. Het product moet een constante samenstelling hebben en reproduceerbaar zijn. Hiervoor zorgt het Bureau voor Medicinale Cannabis, dat het monopolie op o.a. de groothandel heeft. Op grond van hun opiumwetontheffing zijn Nederlandse telers verplicht om te werken volgens opgestelde kwaliteitsrichtlijnen. Het BMC beschikt over een scala aan cannabisvariëteiten voor onderzoek, inclusief een ‘placebo’-variëteit. Simplex versus gezuiverde componenten Vanuit farmaceutisch perspectief zal in eerste instantie een simplex als uitgangspunt moeten worden genomen om tot medicatie op basis van cannabis te komen. Onderzoek en praktijk wijzen uit dat de individuele bekende werkzame cannabinoïden niet dezelfde werkzaamheid geven als een cannabis simplex. Voor registratie moeten de nieuwe Europese richtlijnen, die voor kruidengeneesmiddelen opgezet worden, gevolgd worden. Gezien de complexiteit van een simplex en de tot op heden behaalde analytische resultaten, is nog niet te voorzien wanneer alle werkzame bestanddelen zijn geïdentificeerd en geanalyseerd. Hierbij moet ook gekeken worden naar de verbindingen die gevormd worden bij verbranding van cannabis (bij het roken) en de nietcannabinoïdebestanddelen in cannabis. Het identificeren van de werkzame bestanddelen is het uitgangspunt om het werkingsmechanisme op te helderen en een mogelijke synergetische werking van cannabisbestanddelen te achterhalen. Farmaceutische analyse Er moet een cannabis-fingerprint-methode komen om alle bestanddelen in kaart te brengen. Hierbij zullen metabolomics-technologieën een belangrijke rol spelen. Fingerprints zijn essentieel om actieve bestanddelen te kunnen identificeren en daarmee van belang voor de kwaliteitsbeheersing. Tevens moet er aandacht zijn voor de onderlinge verhouding van de cannabisbestanddelen, daar waar sprake kan zijn van een additief of antagonistisch effect, zowel bij de werking als bij de bijwerkingen. Dit schept eveneens de mogelijkheid om de werkzaamheid te optimaliseren. Toedieningsvorm Ten aanzien van de toedieningsvorm zal gekozen moeten worden voor de best stuurbare route met de hoogste biologische beschikbaarheid, waarbij de patiënt kan titreren tot het gewenste effect optreedt en de kans op een intoxicatie het kleinst is. Hiervoor komen verschillende inhalatietechnieken in aanmerking die onderzocht en ontwikkeld moeten worden. Een mogelijk geschikte alternatieve mogelijkheid zou zijn een transdermale- of sublinguale toedieningsvorm. Voor alle toedieningsvormen geldt dat de biologische beschikbaarheid en de farmacokinetische aspecten van de individuele cannabisbestanddelen onderzocht moet worden. Met orale toediening kan geen optimale werking behaald worden.

- 48 -

Verkenning Medicinale Cannabis Endogeen cannabinoïdesysteem Strategisch wetenschappelijk onderzoek zou zich moeten richten op de biochemie van het endocannabinoïdesysteem. Dit is belangrijk om de werking en mogelijke bijwerkingen te doorgronden en omdat dit nieuwe aangrijpingspunten oplevert voor onderzoek en toepassing. Tevens biedt dit een ingang om medicatie op basis van cannabis te optimaliseren.

- 49 -

ZonMw

3

Veiligheid: wat kan cannabis voor kwaad doen? Het gebruik van cannabis heeft een aantal fysiologische en psychologische effecten. Onderscheid is nodig tussen acute, subacute en chronische effecten van cannabis. Acuut heet een effect dat al optreedt na één dosis cannabis. Een subacuut (of subchronisch) effect doet zich voor bij herhaalde toediening gedurende een paar dagen. Dan kan gewenning een rol spelen, maar ook stapeling van bestanddelen, cannabinoïden, in weefsels van het lichaam. Een chronisch effect vloeit voort uit langdurig gebruik van de drug. Het kan aanhouden ook als sporen van cannabis uit het lichaam zijn verwijderd. De scheidslijn tussen acuut, subacuut en chronisch is niet altijd scherp. Cannabis is na alcohol en roken het meest gebruikte genotsmiddel ter wereld en het is de meest gebruikte illegale drug. De laatste decennia heeft het recreatieve gebruik ertoe geleid dat naar de veiligheid van cannabis veel onderzoek is en nog steeds wordt gedaan. Dit hoofdstuk is gebaseerd op onderzoek naar de veiligheid bij het recreatieve gebruik, zoals dat behandeld en samengevat wordt in de rapporten van Rigter en Cuijpers. De veiligheid van een simplex cannabis zal grotendeels analoog zijn aan die van de plantendelen die voor het recreatieve gebruik van belang zijn, alhoewel er een aantal verschillen zijn die mogelijk een effect hebben op de veiligheid. In een medicinale setting zijn verschillende toedieningsvormen mogelijk, terwijl in het recreatieve gebruik cannabis meestal gerookt wordt, al dan niet gemengd met tabak. Tevens zal behalve naar een compleet cannabis product, in de medicinale setting ook gekeken worden naar extracten of geïsoleerde componenten. Daarnaast zijn werking en bijwerking sterk dosisafhankelijk en zullen gecombineerd, voor elke toepassing afzonderlijk, nader onderzocht moeten worden. Risico inschatting zal moeten geschieden in relatie tot de huidige standaardtherapie en de ziektelast. De beoogde medische werking van cannabis treedt op bij bloedspiegels waarbij zeer beperkt psychotrope effecten te verwachten zijn. Bijwerkingen zijn bij deze lage concentraties minimaal en de Therapeutische Index (LD50/ED50) van het voornaamste cannabinoïd THC bedraagt rond de 40.000 (op basis van dierexperimenteel onderzoek). Cannabis is, zelfs in grote hoeveelheden, niet (acuut) lethaal. Met de moleculaire kennis en kunde van dit moment (zie § 2.2) is het niet onwaarschijnlijk dat werking en bijwerkingen in de toekomst geoptimaliseerd kunnen worden. Op basis van de ontwikkelingen in de wetenschap kan verwacht worden dat er meer selectieve verbindingen beschikbaar komen. Dit zal echter meestal ook gepaard gaan met bijwerkingen, zowel specifiek als aspecifiek.

3.1 Psychologische effecten Acute effecten De acute psychologische effecten van cannabis treden vrijwel meteen na het roken op (na twee tot 10 minuten), waarbij de piek van effecten tussen 15 en 30 minuten wordt bereikt. De effecten zijn na twee tot vier uur grotendeels weer verdwenen. Na orale inname van cannabis treden de effecten na ongeveer één tot twee uur op, waarbij de effecten nog drie tot tien uur waarneembaar zijn (zie § 2.2). - 50 -

Verkenning Medicinale Cannabis Het belangrijkste effect van cannabis is een versterking van de emotionele toestand waarin de gebruiker op dat moment verkeert. De effecten die iemand ervaart, kunnen sterk verschillen. Ze hangen af van de hoeveelheid cannabis, de wijze waarop gebruikt wordt, de ’ervaring’ van de gebruiker met cannabis en de persoonlijke gesteldheid, zoals stemming op het moment van gebruik en de mate waarin betrokkene openstaat voor de effecten. Ondanks de grote individuele verschillen zijn er ook psychologische effecten die typisch zijn voor cannabis. Na het gebruik wordt men doorgaans high of stoned, waarbij men een gevoel van euforie krijgt dat langzaam verandert in een tevreden gevoel van kalmte en rust. Gebruikers kunnen onder de noemer high ook vele andere effecten ervaren. Tot de belangrijkste horen ontspannenheid, vrolijkheid met lachbuien, honger, grotere gevoeligheid voor gewaarwordingen als kleuren en muziek, en loomheid. Er kunnen ook negatieve effecten optreden. Cannabis heeft als acuut effect dat het presteren van proefpersonen op ingewikkelde mentale taken die aandacht, geheugen en beheersing van motoriek (bewegingen) vereisen, enigszins vermindert. Bij langdurige consumptie van cannabis blijven mentale vaardigheden redelijk intact. Een lichte vermindering van mentale functies, vooral aandacht en geheugen, is echter niet uitgesloten. De vraag is of dit effect een (neurologisch) gevolg is van chronisch gebruik van de drug. Als er al een effect is van chronische consumptie, lijkt het niet te beklijven als de persoon stopt met gebruik. Veranderde waarneming kan gevoelens van angst, paniek en verwarring oproepen en een reeds aanwezige negatieve stemming kan versterkt worden. Ook worden minder prettige gevolgen als rusteloosheid en slapeloosheid gerapporteerd. Mensen met schizofrenie gebruiken vaker cannabis dan anderen. Mogelijk is hier sprake van een poging tot zelfmedicatie. Er zijn auteurs die vermoeden dat ook depressieve patiënten cannabis gebruiken als zelfmedicatie. Onderzoeksresultaten naar het verband tussen cannabis en depressie zijn minder eenduidig, maar wijzen in de richting van een relatie tussen beide. De meest recente studies maken het aannemelijk te veronderstellen dat er sprake is van een causaal verband, waarbij het cannabisgebruik voorafgaat aan het ontstaan van psychose [van Os]. Psychose Er wordt onderzoek gedaan naar de relatie tussen cannabisgebruik en het ontstaan van psychosen. Cannabis kan soms een psychotische reactie uitlokken, gekenmerkt door wanen en hallucinaties. Hoe vaak dit gebeurt is onduidelijk, maar dit soort reacties komen vooral voor na hoge doseringen en met name bij mensen die voor het eerst gebruiken of geen ervaring hebben met een bepaalde vorm van toediening. Er is onderzoek waaruit geconcludeerd kan worden dat cannabisgebruik het risico op psychose vergroot, zowel in de algemene populatie als bij mensen met een kwetsbaarheid voor psychose. Hierbij blijkt sprake te zijn van een dosis respons relatie: hoe vaker mensen cannabis gebruikt hebben in hun leven, hoe groter het risico een psychotische stoornis te ontwikkelen [van Os]. Er wordt vermoed dat cannabisgebruik bij mensen die aanleg hebben voor schizofrenie de eerste episode van de ziekte kan uitlokken.

- 51 -

ZonMw Recent onderzoek van Arseneault laat een sterke associatie zien tussen jongeren die hasj of wiet gebruiken en de kans op psychotische verschijnselen in relatie tot niet-gebruikers. Deze studie is met name van belang omdat er tijdens de adolescentie zowel een piek is in de eerste psychose als in de start van cannabisgebruik. De resultaten laten zien dat met name de jonge groep gebruikers extra gevoelig is voor de effecten van cannabis. Er is veel geschreven over een ‘amotivationeel syndroom’ dat onder zware gebruikers van cannabis zou bestaan. Kenmerken zouden zijn: weinig energie en weinig motivatie om activiteiten te ondernemen. Acuut gebruik kan leiden tot kort verlies van dadendrang. Dit is wat anders dan een amotivationeel syndroom bij chronische consumptie. Er is niet overtuigend aangetoond dat dit syndroom bestaat. Het feit dat mensen met psychische stoornissen meer geneigd zijn cannabis te gebruiken dan de doorsnee bevolking zorgt voor vertekening. Therapie Cannabis wordt ook voor therapeutische doeleinden ingezet bij psychiatrische symptomen. Een verbetering van de gemoedstoestand bij de behandeling van reactieve depressie werd waargenomen in diverse klinische studies met THC. Er zijn bijkomende verslagen waarin gesteld wordt dat cannabinoïden voordeel bieden bij andere psychiatrische symptomen en ziekten, zoals slaapstoornissen, angstgevoelens, bipolaire stoornissen en endogene depressies. Verschillende auteurs hebben een andere, nagatievere, mening uitgedrukt over behandeling van psychiatrische symptomen met cannabis. Bewijsvoering voor cannabis als antidepressivum is tegenstrijdig. [IOM]

3.2 Lichamelijke effecten Gebruik van cannabis heeft allerlei lichamelijke gevolgen. We noemen de belangrijkste: o versnelling van de hartslag (tachycardie), doorgaans verdwijnt dit effect weer vrij snel; o daling van de oogboldruk; o verandering in de bloeddruk: cannabis verwijdt sommige bloedvaten en vernauwt andere. Vernauwing van vaten kan vooral in liggende houding de bloeddruk verhogen. Als de persoon opstaat kan de bloeddruk juist dalen. Deze gevolgen zijn over het algemeen niet riskant, behalve mogelijk bij oudere patiënten en patiënten met ernstige ziekten van hart en bloedvaten; o gevoelens van warmte of koude in handen en voeten; o roze verkleuring van het oogwit door vaatverwijding in het oogbindvlies (rode conjunctivae); o verslapping van de spieren; o een droge mond; o een lichte afname van de darmperistaltiek, leidt echter niet tot ernstige constipatie; o verwijding van de luchtwegen, waarbij cannabis de ademhaling niet onderdrukt, zoals alcohol en opiaten dat wel doen.

- 52 -

Verkenning Medicinale Cannabis Deze effecten zijn allemaal tijdelijk van aard en zijn enkele uren na het gebruik weer verdwenen. Het effect op hart en bloedvaten verdwijnt gewoonlijk bij voortgezet gebruik van de drug. Veel van deze effecten zijn ook waargenomen als bijwerking in de klinische studies die zijn uitgevoerd. De ernst van deze bijwerkingen is sterk afhankelijk van de dosis en zijn zelden aanleiding geweest om de therapie te stoppen. Het roken kan irritatie van de luchtwegen veroorzaken (regelmatige cannabisrokers kunnen faryngitis, rhinitis en COPD ontwikkelen). Bij stoppen van cannabisgebruik kunnen abstinentieverschijnselen optreden die zich uiten in tremoren8, toegenomen geïrriteerdheid, zweten, auditieve en visuele hallucinaties, angsten, negativisme, rusteloosheid en een verstoord slaappatroon.

3.3 Dierexperimenteel onderzoek In de afgelopen 20 jaar is zeer veel onderzoek gedaan naar de gunstige en ongunstige effecten van cannabis(bestanddelen) op proefdieren. Vooral de korte- en langetermijneffecten op specifieke organen en lichamelijke functies zijn onderzocht: de hersenen, het ademhalingssysteem, het immuunsysteem, het hart- en vaatstelsel en de voortplantingsorganen. Inmiddels is duidelijk dat de meeste effecten optreden in die orgaansystemen waarin ook de meeste receptoren voorkomen. Hoewel er in dit proefdieronderzoek negatieve effecten van cannabis op de betreffende orgaansystemen zijn aangetoond (Tabel 3.1), zijn de resultaten moeilijk te vertalen naar de mens. Dit komt omdat in de meeste dierexperimenten hoge doseringen gedurende korte tijd worden toegediend, terwijl bij de mens meestal sprake is van langdurige blootstelling aan lage doseringen. Tabel 3.1: Enkele effecten van cannabis op orgaansystemen in onderzoek bij dieren [Cuijpers].

Orgaansysteem Hersenen

Effect Verandering van hersenactiviteit. Het doen ‘vergeten’ van negatieve ervaringen (extinctie) Vermindering weerstand tegen infectieziekten (bij de mens niet duidelijk aangetoond) Versnelde hartslag, verlaagde bloeddruk Verminderde spermavorming en vruchtbaarheid (bij de mens niet duidelijk aangetoond)

Immuunsysteem

Hart- en vaatstelsel Voortplantingsorganen en vruchtbaarheid

8 bevingen

- 53 -

ZonMw Cannabis leidt bij veel proefdieren eerst tot hyperactiviteit en daarna tot een remming van de motoriek. Dit laatste effect is veel sterker, treedt in meer diersoorten op, houdt langer aan en is meer bestand tegen gewenning (tolerantie). Tijdens de periode van remming van de motoriek reageren dieren zeer gevoelig en sterk op prikkels uit de omgeving. Ondanks al het (dier)experimenteel onderzoek dat is uitgevoerd, blijft het onduidelijk of het gebruik van cannabis wel of niet leidt tot blijvende schade aan orgaansystemen. Meestal zijn de effecten gering.

3.4 Gezondheidsrisico’s bij de mens De acute toxiciteit van de cannabinoïden is zeer gering. Sterfgevallen te wijten aan een overdosis zijn uitzonderlijk. Een letale dosis van dronabinol werd beschreven na de inname van 30 mg/kg (eenmalige case report). Na een orale dosis van ongeveer 30 mg (0,4 mg/kg) kunnen er ernstige effecten op het centraal zenuwstelsel optreden (bevingen, irritatie, zweten, hallucinaties, angsten, opwinding, slaapstoornissen) [Verzeijl]. Een therapeutische dosis ligt rond de 5-10 mg en een dosering van 20-25 mg is hoog [WHO]. De belangrijkste acute risico’s zijn: o In een enkel geval kunnen onervaren gebruikers of ervaren gebruikers die een hoge dosis gebruiken last krijgen van angst, depressiviteit en ernstig onwel bevinden. o Cannabis beïnvloedt de rijvaardigheid in een laboratoriumsetting, vooral bij betrekkelijk hoge doseringen. In de praktijk lijkt cannabis de kans op verkeersongelukken niet of nauwelijks te vergroten. o Cannabis kan een psychose uitlokken bij mensen die daar aanleg voor hebben. o Cannabisrook irriteert de luchtwegen, wat tot uiting kan komen in overmatige productie van slijm en in kuchen, piepen en rochelen. Hoewel de acute effecten van cannabisgebruik relatief duidelijk zijn, is veel minder bekend over de effecten van langdurig, regelmatig en intensief gebruik en de gezondheidsrisico’s van dat gebruik. In onderstaand overzicht staat wat er bekend is over de gezondheidsrisico’s. o Bij het roken van cannabis komen veel kankerverwekkende stoffen en vrije radicalen in het lichaam. Al na een paar jaar van geregelde consumptie van cannabis zijn veranderingen van de luchtwegen aantoonbaar. Afweercellen in de longen kunnen slechter gaan functioneren, waardoor de weerstand tegen infecties wellicht afneemt (rol van tabak is een confounder: verstorende variabele). Roken van cannabis kan aanleiding zijn tot de ontwikkeling van faryngitis, rhinitis, COPD, maar dit is nog onvoldoende onderzocht. o Het is denkbaar dat inname van cannabis tijdens de zwangerschap het ongeboren kind beïnvloedt, doordat dronabinol via de navelstreng de foetus bereikt. Dronabinol is aangetoond in moedermelk. Het gebruik van cannabis tijdens het geven van borstvoeding wordt afgeraden. Een effect van het gebruik van de moeder op de ontwikkeling van het kind is niet uit te sluiten. o Langdurig en intensief gebruik heeft vermoedelijk gevolgen voor het cognitief functioneren, maar dit effect lijkt reversibel, althans grotendeels. o In een aantal gevallen leidt cannabisgebruik tot afhankelijkheid en misbruik.

- 54 -

Verkenning Medicinale Cannabis Er is nog onvoldoende bewijs voor dat: o Cannabisgebruik op zichzelf (dus los van andere factoren) een opstap is naar harddrugsgebruik. o Cannabis effecten heeft op het immuunsysteem. In verschillende dieronderzoeken is aangetoond dat cannabinoïden de functie van het immuunsysteem verminderen. o Cannabis effecten heeft op de vruchtbaarheid. o Cannabisgebruik leidt tot apathie en interesseverlies (amotivatiesyndroom). o Het roken van cannabis astma, chronische bronchitis of longemfyseem veroorzaakt. Wetenschappelijk onderzoek heeft inmiddels wel aangetoond dat als mensen chronisch zeer veel cannabis gebruiken, er lichamelijke ontwenningsverschijnselen kunnen optreden. Het gaat dan om milde vormen van rusteloosheid, prikkelbaarheid, slapeloosheid en misselijkheid. Ook treedt bij zeer intensief gebruik een zekere gewenning op, waardoor de effecten van cannabis in zo’n geval geringer zijn dan bij mensen die minder intensief gebruiken.

3.5 Interacties Additieve of synergistische effecten zijn bekend bij het gebruik van cannabis in combinatie met alcohol, benzodiazepines en/of opiaten [BMA]. Er is weinig systematisch onderzoek verricht naar de effecten van cannabis op de farmacokinetiek van geneesmiddelen. Dit is belangrijk aangezien cannabis in veel gevallen (bijvoorbeeld bij kanker- en HIV-patiënten) gecombineerd zal worden met andere medicamenten. Interacties zijn mogelijk met vergelijkbare medicamenten gezien werkzaamheid en aangrijpingspunten (cannabinoïdereceptoren). Ook een gemeenschappelijk metabolisme (afbraak) van gecombineerde medicamenten kan interacties geven. Dit is met name relevant voor oraal toegediende cannabispreparaten vanwege het first-pass-metabolisme. Er is vrijwel geen onderzoek gedaan naar interacties met andere geneesmiddelen. Interacties zijn mogelijk met geneesmiddelen die evenals dronabinol door enzymen van het cytochroom P450 systeem van de lever worden afgebroken. Op grond van de betrokken iso-enzymen (CYP2C9 en CYP3A) zijn in theorie interacties te verwachten met middelen, zoals amiodaron, isoniazide, macroliden (m.n. claritromycine en erytromycine), azolderivaten (m.n. fluconazol, itraconazol, ketoconazol en miconazol), calciumantagonisten (m.n. diltiazem en verapamil), HIV -proteaseremmers (indinavir, ritonavir en saquinavir) en ook met grapefruitsap. Interacties zijn tevens denkbaar met geneesmiddelen die evenals dronabinol sterk plasma-eiwit gebonden zijn.

3.6 Contra-indicaties Mensen die kampen met onderliggende psychische problemen of die aanleg hebben voor psychotische stoornissen vormen een risicogroep. Het gebruik van cannabis kan deze problemen verergeren en wordt daarom afgeraden. Bij patiënten met hartziekten (aritmieën, coronaire aandoeningen) dienen hoge doseringen cannabis vermeden te worden, vanwege de cardiovasculaire bijwerkingen (m.n. tachycardie). Tolerantie voor deze effecten treedt op binnen enkele dagen tot weken. - 55 -

ZonMw

3.7 Conclusie Gezondheidsrisico’s De gerapporteerde bijwerkingen zijn relatief mild en uit vele toxiciteitstudies is gebleken dat cannabis relatief ongevaarlijk is. De psychotrope werking kan voor veel patiënten als vervelend worden ervaren. Daarentegen rapporteren medicinale gebruikers ook vaak de bevordering van het algemeen welbevinden (kwaliteit van leven) als positieve bijwerking. In een enkel geval kunnen gebruikers onder specifieke omstandigheden last krijgen van angst, depressie en ernstig onwel bevinden. In toekomstig onderzoek naar medicinale cannabis zal nauwkeurig gekeken moeten worden naar het risico vergrotende effect van (frequent) cannabisgebruik op het ontwikkelen van psychiatrische aandoeningen, met name wat betreft kwetsbare groepen. Identificatie van hoogrisico groepen is hierbij van belang. Er kan gesteld worden dat de gezondheidsrisico’s van cannabis beperkt zijn en voornamelijk samen hangen met het roken van cannabis. De gezondheidsrisico’s ten gevolge van het roken van cannabis zijn zwaarwegend en onwenselijk in de gezondheidszorg, maar moeten wel worden afgezet tegen de ernst van de te behandelen aandoening. Dit aspect vervalt als er andere toedieningsvormen, zoals inhalatie, gebruikt worden waarbij er geen verbranding plaats vindt. Onderzoek naar alternatieve toedieningsvormen is noodzakelijk. Farmacokinetiek en -dynamiek De werking van cannabis is sterk dosisafhankelijk en zal voor elke toepassing afzonderlijk nader onderzocht moeten worden om de juiste dosering per ziektebeeld vast te stellen. Risico-inschatting van de ernst van bijwerkingen zal moeten worden afgezet tegen huidige standaardtherapie en ziektelast. Onderzoek op het gebied van werking en bijwerkingen zou zich ook moeten richten op interacties met (metabolisme van) andere geneesmiddelen, zoals gebruikelijk is voor de ontwikkeling van elk nieuw geneesmiddel. Met het identificeren van de werkzame bestanddelen en de opheldering van werkingsmechanismen zijn werking en bijwerkingen mogelijk te scheiden in de toekomst. De invloed op het immuunsysteem moet verder onderzocht worden en er moet altijd aandacht blijven voor de psychologische effecten en mogelijke contra-indicaties.

- 56 -


4

Werkzaamheid: waar helpt cannabis goed tegen? Het zo veel belovende begin van de therapeutische mogelijkheden van cannabis en het gebruik voor een scala aan aandoeningen door de eeuwen heen, heeft uiteindelijk in geen enkele toepassing tot een blijvend resultaat geleid aan het begin van de 21ste eeuw. Bij de komst van synthetische geneesmiddelen aan het einde van de 19de eeuw stonden aanvankelijk de uit planten geïsoleerde werkzame stoffen model. Vervolgens werd gefocust op structuur-werkingsrelaties met de ontdekking van de receptor. Aangezien de werkzaamheid van cannabis niet eenvoudig te herleiden was en er ook geen receptoren bekend waren, is medicinale cannabis uit de belangstelling geraakt. Toen vervolgens in de tweede helft van 20ste eeuw de cannabinoïden en hun receptoren geïdentificeerd konden worden, belemmerde de drugswetgeving verder onderzoek. In de korte bloeiperiode van het cannabisonderzoek zijn meer dan 10.000 artikelen geschreven en hiermee is Cannabis sativa L. nog steeds één van de meest onderzochte planten ter wereld [Hazekamp]. Werkwijze Cannabinoïden beïnvloeden vrijwel elke lichaamsfunctie: het centrale zenuwstelsel, hart- en vaatstelsel, ademhalingssysteem, immuunsysteem, voortplantingsorgaan en de ogen. Enkele van deze effecten zijn ongewenst in een therapeutische setting. Hieraan is een aparte paragraaf (§ 3.2) gewijd. Voor een gestructureerd overzicht is er voor gekozen de indicaties in dit hoofdstuk te bespreken, waarbij voor elke indicatie de ziektebeelden aangehaald zullen worden die hieraan gerelateerd zijn. Tot slot wordt ingegaan op de multi-indicatieve toepassingen van cannabis, alvorens tot een conclusie te komen aangaande de kansrijke indicaties. Onderzoek naar mogelijke werkingsmechanismen van cannabinoïden en nieuwe toedieningsmethoden geven aanleiding om de therapeutische mogelijkheden van cannabis en cannabinoïden te herevalueren. In de literatuur wordt melding gemaakt van veel en zeer uiteenlopende aandoeningen waarbij medicatie op basis van cannabis een effect zou (kunnen) hebben. Dit betreft zowel klinische studies als case-reports. Daarnaast berichten ook veel patiëntenverenigingen over de mogelijke werkzaamheid van cannabis. In deze inventarisatie is gekozen om die indicaties te belichten die redelijk of goed gedocumenteerd zijn en/of waarvoor aanwijzingen zijn dat patiënten op redelijke schaal gebruik maken van zelfmedicatie. Het BMC heeft, gezien de internationale opvattingen, voor haar werkzaamheden vooralsnog prioriteit gegeven aan de volgende indicaties: o aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn (o.a. MS); o misselijkheid en braken bij chemo- en radiotherapie; o palliatieve behandeling (kanker, AIDS), waaronder de behandeling van cachexie; o chronische pijn (neurogeen); o syndroom van Gilles de la Tourette.

- 57 -

ZonMw Medisch-wetenschappelijk onderzoek Geneesmiddelen worden na pre-klinische studies in de kliniek getest. Medischwetenschappelijk onderzoek wordt naar huidige maatstaven in vier fasen verdeeld: o Tijdens fase I bekijken de onderzoekers hoe het lichaam op een middel reageert. Meestal gebeurt dit bij gezonde vrijwilligers, maar in sommige gevallen (bijv. chemotherapie voor kankerpatiënten) worden patiënten voor deze onderzoeken gevraagd. o Bij fase II wordt het middel toegepast op een kleine groep patiënten met de aandoening. Er wordt dan meer in detail naar het middel gekeken, waarbij dosering, opname en afbraak in het lichaam onderzocht worden. o In fase III vergelijken de onderzoekers het nieuwe middel met de gangbare therapie bij de specifieke aandoening. Men test of het nieuwe middel beter werkt dan de bestaande therapieën. Als het middel alle fasen goed heeft doorlopen, wordt het geregistreerd en kan de arts het voorschrijven. o Fase IV beslaat het onderzoek nadat het middel is geregistreerd. Doel is om het geneesmiddel beter te leren kennen. Daarvoor houden de onderzoekers het middel nog steeds in de gaten en kijken of er nieuwe bijwerkingen aan het licht komen. Daarnaast kijken de onderzoekers of het geneesmiddel in combinatie met andere geneesmiddelen of bij andere aandoeningen uitkomst biedt. In de verschillende fasen kan het nieuwe middel vergeleken worden met een placebo. Dit is een niet werkend middel dat er precies hetzelfde uitziet als het nieuwe middel. Met behulp van loting (randomisatie) wordt bepaald wie welk middel krijgt en in welke dosering. Men noemt een onderzoek dubbel blind als zowel de patiënt als de behandelaar niet weet hoe de loting is verlopen. Dit traject is bedoeld voor gedefinieerde synthetische of gezuiverde geneesmiddelen, zoals dronabinol en nabilon. Voor kruidengeneesmiddelen, dus een cannabis simplex, wordt thans gewerkt aan een apart registratiesysteem (zie § 2.4). Indicaties Alvorens de indicaties apart te gaan behandelen kunnen er, ten aanzien van het onderzoek dat hieraan gedaan is, een aantal algemene zaken opgemerkt worden. Het klinisch onderzoek is meestal uitgevoerd met synthetische cannabinoïden (voor uitleg zie § 2.3.3): ® 9 dronabinol verkrijgbaar onder de merknaam Marinol , een synthetische vorm van ∆ -THC (afgekort tot THC); nabilon, een synthetisch cannabinoïd waarvan de chemische structuur sterk verwant is met, maar niet gelijk aan die van THC; cannabidiol (CBD). Misleidend is dat gezuiverde cannabinoïden vaak aangehaald worden als zijnde cannabis. De weinige klinische studies zijn dikwijls niet gerandomiseerd, ook niet dubbelblind en niet placebo of standaard therapie gecontroleerd. Ook zijn er grote variaties in de toedieningsvormen, waardoor de meeste studies niet met elkaar vergeleken kunnen worden. Aan de verschillende toedieningsvormen is een aparte paragraaf besteed (§ 2.3.3).

- 58 -

Verkenning Medicinale Cannabis Er is slechts zeer beperkt onderzoek gedaan met een cannabis simplex. Deze studies betreffen voornamelijk observatie studies, waarbij meestal geen farmaceutische analyse is uitgevoerd van het cannabis materiaal [Whittle]. Wel is er een preparaat, onder de naam Cannador, in ontwikkeling met een cannabis extract in capsulevorm. Daar waar wel melding gemaakt wordt van het cannabis profiel, wordt dit meestal gerelateerd aan het THC-gehalte. Aan de farmaceutische aspecten van cannabis is een aparte paragraaf besteed (§ 2.3). Voor eigenlijk alle indicaties geldt dat het werkingsmechanisme grotendeels onbekend is. Er zijn talloze aanwijzingen en speculaties, maar gezien de scope van deze verkenning zullen deze hier niet bediscussieerd worden. Refererend aan de meest bekende en geaccepteerde therapeutische toepassing van cannabinoïden als anti-emeticum, schrijft Levitt (1986): The use of cannabinoids as cancer chemotherapy anti-emetics represents, in essence, the use of a drug with relatively undefined mechanism of action to treat the side-effects of other drugs, also with relatively undefined mechanisms of action, which are being used to treat cancer, a disease or series of diseases the precise nature of which remains enigmatic. (Levitt, 1986, p.77)

4.1 Misselijkheid en braken (kanker, aids) Inleiding Misselijkheid en/of braken (emesis) zijn soms een bijkomend verschijnsel bij meer of minder ernstige ziektes. Beide zijn symptomen van onder meer maag-darmaandoeningen, middenoorontsteking, hiatus hernia, migraine, alvleesklierontsteking, voedselvergiftiging, zwangerschap, galstenen, een leverziekte (o.a. hepatitis), post-operatief herstel en chemo- en bestralingstherapie bij kanker. Cannabis medicatie Het emesis-stimulatie werkingsmechanisme is redelijk goed gedocumenteerd. Er zijn verschillende cannabinoïdreceptoren in dat deel van de hersenen waar de activiteiten rondom emesis zich afspelen [IOM]. Anderen stellen dat de anti-emetische werking niet gerelateerd is aan de bekende cannabinoïdereceptoren, aangezien synthetische cannabinoïden (HU-211, dexanabinol) een bepaalde anti-emetische werking hebben en niet aangrijpen op de cannabinoïdereceptoren [Mechoulam]. In een diermodel met anticiperende misselijkheid en braken is aangetoond dat THC deze vorm van misselijkheid kan voorkomen [Parker 2001]. De meeste documentatie met betrekking tot de anti-emetische werking van cannabis of cannabinoïden betreft symptomen van emesis bij chemo- en radiotherapie van kanker en in combinatietherapie bij HIVpatiënten. Voor deze indicaties zijn dronabinol en nabilon inmiddels geregistreerde geneesmiddelen in een aantal landen [Williamson].

- 59 -

ZonMw

4.1.1 Chemo- en radiotherapie bij kanker Inleiding Kanker is geen op zichzelf staande ziekte. Het is een verzamelnaam voor een groep aandoeningen waarbij lichaamcellen zich vermenigvuldigen en ongecontroleerd verspreiden. Bij kanker is sprake van ongeremde celdeling. Deze celdeling komt echter niet tot stand omdat er behoefte aan is. Bij kanker blijven cellen zich zonder noodzaak delen. De cellen die ontstaan hebben bovendien een afwijkende vorm en kunnen niet goed functioneren. Bij uitbreiding van het aantal kankercellen ontstaat een veelvoud van deze afwijkende cellen. Deze vormen een kwaadaardige tumor. De cellen van zo'n tumor groeien onbeperkt door en dringen het omringende weefsel binnen. Daar richt de tumor vaak schade aan. Als de tumor groter wordt, kan deze ook druk uitoefenen op het omringende weefsel. Kanker wordt, naast een operatieve behandeling, veelal behandeld met chemotherapie en bestraling (radiotherapie). Bijwerkingen van chemo- en radiotherapie zijn vaak misselijkheid en braken. Na haaruitval wordt dit door de patiënten als meest belastend ervaren. Sommige patiënten beweren dat de bijwerkingen ernstiger zijn dan de kwaal en beleven een sterke vermindering in kwaliteit van leven. Derhalve wordt het als belangrijk gezien deze bijwerkingen te onderdrukken. Het mechanisme waardoor deze bijwerkingen tot stand komen is grotendeels onduidelijk. [IOM] Cannabis medicatie In de jaren tachtig is in vele onderzoeken een effect van cannabinoïden als anti-emeticum bij kankerpatiënten aangetoond. In deze onderzoeken werd met name het toen nieuw ontwikkelde, volledig synthetische nabilon onderzocht. Het betreft dus een monocomponent die oraal wordt toegediend bij misselijkheid en braken. De ontwikkeling van nabilon werd in die dagen met enthousiasme ontvangen, omdat het arsenaal anti-emetica klein was en er vaak geen goede anti-emesis kon worden bereikt. Een veel gebruikte dosering bij deze onderzoeken van nabilon was driemaal daags 2 mg oraal. In al deze onderzoeken komt nabilon met betrekking tot misselijkheid en braken er veel beter af dan de toen conventionele anti-emetica zoals prochloorperazine (10 mg driemaal daags oraal). Het bijwerkingenprofiel van nabilon was echter aanzienlijk ernstiger dan dat van de andere onderzoeksmedicatie. De belangrijkste (vaak onvoorspelbare) bijwerkingen zijn slaperigheid, droge mond, duizeligheid, hallucinaties, hypotensie en euforie [Tramèr, Verzeijl]. Weinig consistente resultaten worden gezien bij dronabinol, waarbij ook conventionele (oudere) anti-emetica als prochloorperazine, triëthylperazine (uit de handel) en metoclopramide in de onderzoeken zijn gebruikt. Het aantal patiënten in deze onderzoeken was klein en vooral de hallucinogene bijwerkingen van dronabinol werden als zeer ‘onplezierig’ ervaren. Doseringen dronabinol van 15-20 mg per keer tot 20-30 mg/kg zijn in klinische situaties onderzocht. Helaas zijn over het gebruik van cannabisproducten via inhalatie (bijvoorbeeld roken) bij patiënten die cytostatica gebruiken vrijwel geen wetenschappelijke publicaties voorhanden.

- 60 -

Verkenning Medicinale Cannabis In een recente meta-analyse van 30 gerandomiseerde gecontroleerde trials werd geconcludeerd dat bij chemotherapie cannabinoïden een meerwaarde hebben ten opzichte van standaard therapie. Op één na hadden alle studies betrekking op gezuiverde cannabinoïden (nabilon, dronabinol) die oraal werden toegediend [Tramèr]. Dronabinol en nabilon zijn geregistreerd in de Verenigde Staten voor de behandeling van ernstige misselijkheid en braken verbonden met chemotherapie in de behandeling van kanker bij patiënten die niet hebben gereageerd op de conventionele anti-emetische behandelingen Dronabinol en nabilon blijken gecombineerd met conventionele middelen effectiever dan bij afzonderlijk gebruik [Hollister]. Bijwerkingen, zoals euforie, dysforie9 en een verlaagde bloeddruk, zijn echter mogelijk. Hierdoor wordt gebruik van deze middelen ontmoedigt. Overeenkomstig onderzoek waarbij cannabis (gerookt) werd gebruikt gaf een veel geringer aantal bijwerkingen. Vervolgens zijn er aanwijzingen dat die patiënten die cannabis roken de werking effectiever ervaren dan bij orale toediening. Er zijn ook studies 8 9 gedaan met ∆ -THC, een minder psycho-actieve variant van ∆ -THC, waarbij de werking zeer effectief bleek en de bijwerkingen minimaal waren [Williamson, MBA]. Door het verschijnen van antagonisten van de 5-HT3-receptoren (zoals ondansetron, tropisetron of granisetron) verdwenen cannabinoïden als anti-emeticum uit beeld. Ook zijn er tot op dit moment geen onderzoeken bekend waarbij cannabisproducten worden vergeleken met hoge doses metoclopramide of 5-HT3-antagonisten. Zeker bij hoogemetogene cytostaticakuren zijn dit momenteel de middelen van eerste keuze. Mogelijk kunnen cannabisproducten effectief werken in palliatieve situaties, waar de oorzaken van misselijkheid en braken heel anders kunnen zijn. Dit is echter tot op heden niet onderzocht [Tramèr, Verzeijl]. Het effect van het roken van cannabis op emesis is onderzocht in een prospectief cohort van 65 patiënten die onvoldoende reageerden op de destijds beschikbare anti-emetica. Bij deze studie had 78% baat bij het roken van cannabis [GR]. Het onderzoek heeft een beperkte waarde aangezien vergelijking met placebo of standaardtherapie ontbrak. Een meta-analyse van diverse klinische studies naar het effect van cannabis (gerookt) en THC stelt dat van de chemotherapie patiënten in deze studies 70-100% bij roken en 76-88% bij THC een positieve werking rapporteren op misselijkheid en emesis [Musty]. Uit een enquête die is gehouden onder Amerikaanse oncologen, komt naar voren dat op incidentele basis het roken van cannabisproducten wordt geadviseerd en dat dit gevoelsmatig beter werkt dan het synthetische dronabinol. Een ondervraging van leden van de American Society of Clinical Oncology (1991) gaf aan dat 44% van de respondenten cannabis gebruikte voor de behandeling van tenminste één patiënt. De respondenten waren vervolgens van mening dat cannabis effectiever was dan THC of synthetische cannabinoïden [Hollister]. Uit een latere ondervraging van oncologen bleek dat respondenten van mening waren dat voorgeschreven cannabis of THC effectief bleek bij 50% van de patiënten. Deze onderzoeken zijn uitgevoerd vòòr het beschikbaar komen van de 5-HT3-antagonisten.

9

sombere stemming, onvrede - 61 -

ZonMw

4.1.2 Combinatietherapie bij HIV-patiënten Inleiding HIV staat voor Human Immunodeficiency Virus. HIV is een virus dat de afweer tegen ziekteverwekkers bij mensen (het immuunsysteem) verzwakt. Het betreft een agressief virus: HIV-besmetting kan uiteindelijk leiden tot het krijgen van AIDS (Acquired Immuno Deficiency Syndrome). Het virus kan bepaalde afweercellen, de witte bloedcellen, infecteren. Daardoor wordt het immuunsysteem ontregeld. De afweer is dan niet meer in staat om bepaalde ziekteverwekkers goed te bestrijden. Iemand die HIV-positief is wordt daardoor op den duur vatbaar voor infecties. Iemand krijgt de diagnose AIDS als het virus de afweer zo ernstig heeft aangetast dat er grote kans is op een levensbedreigende ziekte of deze ziekte krijgt. Sinds 1996 is de mogelijkheid tot behandeling verbeterd doordat de combinatietherapie beschikbaar kwam. Deze behandeling remt de werking van het HIV en kan de weerstand langer op een hoger niveau houden. Het verlengt dus de periode waarin de patiënt zich goed voelt en stelt het uitbreken van ziekteverschijnselen uit. Er is nog geen middel gevonden dat het HIV kan vernietigen of dat de werking van HIV voorgoed lam kan leggen. De combinatietherapie geeft verschillende middelen tegen HIV, meestal drie, tegelijkertijd. Er zijn in principe meerdere combinaties mogelijk. Het innemen van de middelen kan bemoeilijkt worden door het optreden van bijwerkingen. Bij sommige patiënten zijn de bijwerkingen, zoals misselijkheid, braken en pijn, zelfs zo ernstig dat ze daardoor hun medicatie moeten veranderen of zelfs moeten stoppen met de combinatietherapie. De bijwerkingen worden door de patiënten als zeer belastend ervaren en deze beleven een sterke vermindering in kwaliteit van leven. Het wordt als belangrijk gezien deze bijwerkingen te onderdrukken. Het mechanisme waardoor deze bijwerkingen tot stand komen is grotendeels onduidelijk. Cannabis medicatie (zie ook § 4.2.2) Naar het huidige cannabis gebruik onder HIV- en AIDS-patiënten is weinig onderzoek gedaan. Een anonieme enquête in 1998 onder 1970 bezoekers van HIV-klinieken (respons 22,4%) in Amerika geeft aan dat 33,3% cannabis gebruikt voor medicinale toepassing, waarvan 34% zelfs dagelijks. De gebruikers gaven als reden voor gebruik o.a. mentale verbetering (79%), stimulering eetlust en gewichtstoename (67%) en vermindering misselijkheid (66%) [Sidney]. Onderzoek naar het gebruik van cannabis tegen de bijwerkingen van combinatietherapie (misselijkheid, overgeven, pijn) is veelbelovend. Case reports geven aan dat AIDS-patiënten cannabis gebruiken tegen misselijkheid, pijn, gewichtsverlies en merken daarbij een verbeterd welbevinden op. Een beperkte klinische trial waarin gerookte cannabis en dronabinol vergeleken werden bevestigen deze bevindingen [Bayer]. Wat betreft de antiemetische werking heeft het onderzoek zich tot op heden toch voornamelijk gericht op kankerpatiënten.

- 62 -


4.1.3 Anti-emetische werking Het onderzoek naar de anti-emetische werking heeft zich voornamelijk toegespitst op gebruik van nabilon en dronabinol bij kankerpatiënten. Cannabinoïden zijn zonder twijfel effectief als anti-emeticum bij patiënten die AIDS- of kankertherapie ondergaan en misselijkheid of braken als bijwerking hebben. Cannabinoïden zijn minstens zo effectief als de traditionele anti-emetica, de dopaminereceptor antagonisten. Er zou vergelijkend onderzoek gedaan moeten worden met de nieuwe generatie 5-HT3 antagonisten, waarbij ook gekeken kan worden naar een gecombineerde werking [Tramèr]. De 5-HT3 antagonisten werken goed bij acute emesis, maar blijken minder geschikt voor vertraagde emesis [AMA]. Daarnaast zou gekeken moeten worden naar de werking van zuivere cannabinoïden in vergelijk tot cannabis simplex, vanwege een mogelijke synergistische werking van cannabisbestanddelen. Ook optimalisatie van de toedieningsvorm kan de effectiviteit en toepasbaarheid vergroten. In tegenstelling tot het voorkomen, is het onderdrukken van emesis moeilijk met een oraal preparaat. De werking wordt dan namelijk bemoeilijkt door slikproblemen, het binnen houden van het preparaat en voornamelijk de langzame werking. Patiënten die emesis willen onderdrukken zouden daarom in principe gebaat zijn bij een andere toedieningsvorm dan oraal, zoals inhalatie. Onderzoek heeft zich tot op heden voornamelijk gericht op bijwerkingen in de therapie van kanker- en AIDS-patiënten. De werkzaamheid van cannabis en cannabinoïden op andere typen van misselijkheid en braken is minder duidelijk, zoals bijvoorbeeld misselijkheid bij analgetica10 [Williamson]. Aangezien de nieuwe generatie anti-emetica verschillende werkingsmechanismen kent, is het waarschijnlijk dat patiënten die slecht reageren op de huidige anti-emetica baat hebben bij medicatie op basis van cannabis. Ook niet onbelangrijk is dat patiënten vaak een voorkeur hebben voor cannabis medicatie boven andere anti-emetica. Men kan veronderstellen dat de psychotrope bijwerking, die door sommige patiënten als positief wordt ervaren [IOM] en/of de gecombineerde pijnstillende werking hierbij een rol speelt (zie § 4.8). Deze eigenschappen bieden mogelijkheden voor toepassing van cannabis in de palliatieve zorg (zie § 4.11). Conclusie Cannabisbestanddelen hebben een anti-emetische werking, waarbij voornamelijk patiënten baat hebben die slecht reageren op de huidige anti-emetica. Voornaamste doelgroepen tot op heden zijn patiënten in kanker- en aidstherapie, maar cannabis kan mogelijk ook de palliatieve patiëntenzorg toegepast worden. Er zijn verschillende situaties denkbaar waarbij medicatie op basis van cannabis effectiever is dan standaard therapieën, zoals bij acute misselijkheid en braken of gecombineerd met de pijnstillende of euforische werking.

10 Pijnopheffende geneesmiddelen

- 63 -

ZonMw Met de komst van de 5-HT3-receptorantagonisten is het de vraag of er bij deze indicatie nog plaats is voor een cannabisproduct. Onderzoek zou zich moeten richten op werkzaamheid bij vertraagde emesis, waar 5-HT3-antagonisten minder effectief zijn, en op patiënten die slecht reageren op de huidige therapieën. Er is vergelijkend onderzoek nodig naar de effectiviteit op prevalentie van misselijkheid en braken van (1) verschillende toedieningsvormen; (2) het cannabis simplex ten opzichte van individuele of gecombineerde gezuiverde cannabinoïden; (3) cannabis ten opzichte van, of in combinatie met, andere anti-emetica, zoals 5-HT3-antagonisten en (4) het werkingsmechanisme in combinatie met de eetlust stimulerende werking.

4.2 Gebrek aan eetlust en vermagering (kanker, AIDS) Inleiding Ondervoeding kan worden gedefinieerd als afname van de eiwitmassa door een tekort aan voedingsstoffen (eiwitten, suikers, vetten, vitamines, mineralen en sporenelementen), waardoor stoornissen in het lichamelijk functioneren kunnen ontstaan. Ondervoeding kan veroorzaakt worden door anorexia (gebrek aan eetlust of een verminderd hongergevoel), door een verhoogde behoefte aan of een verminderde resorptie van voedingsstoffen. Anorexia nervosa valt onder de psychisch veroorzaakte aandoeningen, waarbij er eigenlijk geen sprake is van gebrek aan eetlust. Als gevolg van ondervoeding kan cachexie optreden: sterk verslechterde lichamelijke gesteldheid die zich uit in extreme vermagering, spieratrofie11 en algehele zwakte (asthenie). De combinatie van verlies van eetlust (anorexia) en sterke vermagering (cachexie) komt voor bij patiënten met kanker en gevorderde AIDS. De standaard therapieën voor cachexie in het geval van AIDS en kanker zijn overeenkomstig en weinig succesvol [IOM]. Het vermagerings-syndroom kan ook voorkomen bij bacteriële en parasitaire infectieziekten, reuma en chronische aandoeningen van maag, darm, long, hart en lever. Het kan zich ook manifesteren bij ouderdom en fysieke aandoeningen. Vermagering is een symptoom dat afbreuk doet aan kwaliteit van leven, het verslechtert de achterliggende aandoening en is een veelvoorkomende doodsoorzaak. De regulatie van voedselinneming wordt bepaald door een tweetal factoren: factoren die de maaltijd initiëren en factoren die ervor zorgen dat we weer stoppen met eten. De eerste factoren (glucose, insuline, leptione, ghrelin) bepalen hoe vaak we eten, en de laatste type factoren bepalen hoeveel we eten (saam, maagvulling, maag-darmhormonen, reward centrum in het CNS). Het is onduidelijk via welke weg cannabis de eetlust beïnvloed. Voor de opheldering van het exacte werkingsmechanisme voor eetlust opwekking is experimenteel fysiologisch/neurologisch onderzoek een geëigende weg. Cannabis medicatie Bij recreatieve gebruikers geeft zo’n 90% te kennen dat gebruik van cannabis de eetlust bevordert. Gebruikers melden een verhoogde aantrekking tot voedsel, meer eten en vaker eten, en niet zo zeer een verandering in smaakbeleving. Ook geven studies onder deze groep gebruikers aan dat roken effectiever is dan orale of sublinguale toediening [NIH]. Er is geen 11 atrofie – teruggang in de voedingstoestand van organen, waardoor deze verkleinen of verschrompelen

- 64 -

Verkenning Medicinale Cannabis lange termijn onderzoek uitgevoerd naar de effectiviteit van cannabis op cachexie. De meeste studies bekijken primair de eetlust en gaan minder diep in op energie-opname, metabolisme, gewichtstoename en lichaamssamenstelling. Het is noodzakelijk bij patiëntenpopulaties te onderzoeken wat de beste toedieningsvorm is, en precies vast te stellen wat het effect is op de voedselinneming en subjectieve maten van. Er zijn verschillende studies met THC die aantonen dat cannabis de eetlust stimuleert, misselijkheid vermindert en dat er een stabilisatie (echter geen toename) van het lichaamsgewicht ontstaat. Verder wordt het algehele welbevinden van de patiënt verbeterd. Dit alles resulteert in een verbeterde ‘kwaliteit van leven’. Deze eigenschappen geven cannabis mogelijk een toepassing in de palliatieve zorg (zie § 4.11).

4.2.1 Kanker Inleiding Anorexia komt voor bij 15-40% van de patiënten met kanker bij presentatie, en bij 80% in vergevorderd stadium. Cachexie is de belangrijkste directe doodsoorzaak bij patiënten met kanker [Neeleman]. Er bestaat een duidelijke correlatie tussen de uitgebreidheid van de tumor en de mate van gewichtsverlies. Uit onderzoek is gebleken dat vermagering bij kankerpatiënten een negatief effect heeft op de behandeling en overleving. Tot op heden zijn anorexia en cachexie grotendeels onbehandelbare symptomen in vele gevorderde kankerpatiënten, die dit als zeer belastend ervaren en beleven als een sterke vermindering in ‘kwaliteit van leven’. Cannabis medicatie Er is alleen onderzoek gedaan naar de invloed van dronabinol op de eetlust bij patiënten met ernstige vormen van kanker. In dit onderzoek bleek dronabinol effectief, maar de resultaten zijn zeer beperkt [NIH, BMA]. Alhoewel de eetlust in de meeste gevallen gestimuleerd werd, was er zelden een gewichtstoename. De gewichtsafname werd in de meeste gevallen slechts gestabiliseerd of geremd. Bij veel onderzoek naar de anti-emetische werking werd eetluststimulatie als positieve bijkomstigheid opgemerkt [AMA].

4.2.2 AIDS Inleiding Bij AIDS-patiënten komt het zogenoemde ‘wasting syndroom’ voor, waarbij anorexie en cachexie op de voorgrond staan. Van het AIDS-wasting-syndroom is sprake bij ernstig gewichtsverlies (10% of meer) als gevolg van HIV-infectie. Oorzaken hiervoor zijn opportunistische infecties, onder andere in mond en keel, diarree, verminderde resorptie, depressie en verminderde calorie inname [NIH]. Het draagt in hoge mate bij aan de morbiditeit en mortaliteit van klinisch manifeste aids. Dit syndroom komt vooral tot uiting + wanneer de grens van 200 CD4 -cellen/mm3 is bereikt. Door gebruik van tripel- en quadrupeltherapie met antiretrovirale middelen wordt deze grens niet snel meer overschreden. [Verzeijl]

- 65 -

ZonMw Cannabis medicatie (zie ook § 4.1.2) Onderzoek heeft aangetoond dat dronabinol effectief is bij eetlust- en gewichtsverlies bij mensen met AIDS in een vergevorderd stadium van de ziekte en hieraan ontleent het middel in de VS dan ook zijn registratie [Williamson]. Verschillende studies tonen aan dat gebruik een positief effect heeft op eetlust, gewicht, misselijkheid, stemming en zodoende op ‘kwaliteit van leven’. Een grootst opgezette multicentrisch dubbelblind, placebo gecontroleerde studie was het bovenbeschreven effect meetbaar bij 88 van de 139 patiënten. Bijwerkingen werden omschreven als mild; de belangrijkste waren duizeligheid en euforie [Jagroep]. In een studie naar de behandeling van anorexia nervosa bleek THC niet effectief. Een reden hiervoor kan zijn dat deze aandoening meer psychologisch van aard is dan fysiologisch [BMA]. Sommige studies geven aan dat de bruikbaarheid van THC beperkt is vanwege een beperkte effectiviteit op gewichtstoename, de langzame werking als oraal preparaat en de bijwerkingen gezien de benodigde dosis [AMA]. Een andere toedieningsvorm zou op deze laatste twee aspecten mogelijk een positief effect kunnen hebben. Alhoewel anorexia met gewichtsverlies voor kan komen in combinatie met misselijkheid en braken, hoeven beide niet even effectief te reageren op dezelfde therapie. Bijvoorbeeld voor nabilon ziet men een effectiviteit als anti-emeticum, maar geen bevordering van de eetlust. Het is onduidelijk of de werking als anti-emeticum gescheiden is van de bevordering van de eetlust. De HIV-vereniging stelt dat het AIDS-wasting-syndroom steeds minder frequent een rol speelt en dat hiervoor ook andere medicatie voorhanden is. Hoewel het onderzoek naar het gebruik van THC en cannabis voor het opwekken van eetlust bij het AIDS-wastingsyndroom beperkt is, valt het gebruik te overwegen, maar verdient voor deze groep patiënten een lagere prioriteit. Onderzoeken aan andere wasting-syndromen zijn niet voorhanden. In een vragenonderzoek onder artsen bleek 80% megestrol voor te schrijven bij de indicatie van gewichtsverlies en 54% dronabinol, die ook de tweede keuze was voor de meeste ondervraagden. Problemen die gerapporteerd zijn bij dronabinol zijn onder andere euforie, geen mogelijkheid tot titratie en langzamere werking. [NIH] Conclusie Cannabisbestanddelen blijken werkzaam als eetlustopwekker bij kanker- en AIDSpatiënten. Het onderzoek heeft zich echter voornamelijk gericht op de toepassing van dronabinol bij het AIDS-wasting-syndroom. Deze indicatie is met de huidige cominatietherapieën echter eerder een uitzondering bij de behandeling van AIDS. Er zou gekeken kunnen worden naar toepassing bij andere wasting-syndromen en in de palliatieve zorg (kanker). Onderzoek tot op heden duidt voornamelijk op werkzaamheid bij anorexia en niet zo zeer bij cachexie.

- 66 -

Verkenning Medicinale Cannabis Het is onduidelijk of de eetluststimulerende werking gerelateerd is aan de anti-emetische werking van cannabis, maar dit zal niet meer dan een deelverklaring zijn. Beide indicaties zouden voor onderzoek gecombineerd kunnen worden. Er is vergelijkend onderzoek nodig naar: (1) de effectiviteit op eetlust van verschillende toedieningsvormen; (2) de effectiviteit van een cannabis simplex ten opzichte van individuele of gecombineerde gezuiverde cannabinoïden; (3) de effectiviteit van cannabis ten opzichte van, of in combinatie met, andere therapieën; (4) de lange termijn effecten op lichaamsgewicht en – samenstelling en (5) het werkingsmechanisme in combinatie met de anti-emetische werking.

4.3 Verhoogde intra-oculaire druk (glaucoom) Inleiding Na staar (cataract), is glaucoom de tweede belangrijkste oorzaak voor het ontstaan van blindheid in de wereld. Glaucoom (groene staar) is een verzamelnaam voor oogziekten die gekenmerkt worden door een te hoge druk in het oog. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen acuut glaucoom en een chronische vorm van glaucoom. Chronisch glaucoom (glaucoma simplex) is sluipend. Langzaam neemt het gezichtsvermogen aan de uiterste zijden van het gezichtsveld af. Bij acuut glaucoom kan in enkele uren de druk van de vloeistof in de oogbol enorm stijgen. Hierdoor worden de bloedvaten die de oogzenuw voeden samengedrukt en kunnen ze verstopt raken. De oogzenuw krijgt dan niet voldoende zuurstof. Dit leidt tot beschadiging van de oogzenuw en gezichtsstoornissen. Zonder behandeling leidt glaucoom tot blindheid. Glaucoom is vaak een familiekwaal, die vaker voorkomt naarmate men ouder wordt. Cannabis medicatie In enkele publicaties is daling van de intra-oculaire druk door het roken van cannabis of de toediening van synthetische cannabinoïden bij glaucoompatiënten en gezonde vrijwilligers beschreven [BMA]. Onderzoek met voornamelijk synthetische cannabinoïden toont aan dat de intra-oculaire druk bij medicatie op basis van cannabis met ca. 25% verlaagd kan worden. Essentieel bij medicatie is echter dat de werking mogelijk slechts van korte duur is en zodoende zeer frequente medicatie nodig is. Afhankelijk van de gebruikte toedieningsvorm en de dosis die nodig is om het gewenste effect te bewerkstelligen zijn bijwerkingen bij frequente toediening mogelijk zwaarwegend, zoals bijvoorbeeld een verlaging van de bloeddruk [IOM]. Daarnaast blijkt er op korte termijn ook nog gewenning op te treden [BMA]. De drukverlaging wordt veroorzaakt door THC, CBD is in deze inactief. Het werkingsmechanisme is niet duidelijk, maar het lijkt erop dat het geïnduceerd wordt door prostaglandinen [Jagroep]. Er zijn cannabinoïdereceptoren gevonden in bepaalde delen van het menselijk oog. Het endocannabinoïd anandamide werd eveneens ontdekt. Onderzoekers veronderstellen dat de intraoculaire drukverlagende werking van cannabinoïden het gevolg is van de activering van CB1-receptoren in het trabeculair netwerk12 waardoor de vochtafvoer wordt verhoogd [Stamer].

12 steunend spier-, bot-, of bindweefsel

- 67 -

ZonMw De Gezondheidsraad stelt dat er nog geen systematisch patiëntgebonden onderzoek van enige omvang is uitgevoerd. De beschikbare gegevens laten nog geen uitspraken toe over klinische bruikbaarheid voor deze indicatie [GR]. Doel van glaucoombehandeling is voorkomen van blindheid. De effecten van cannabis bij glaucoom op lange termijn zijn nog niet bekend; de preventie of vertraging van een eventuele blindheid moeten nog worden bestudeerd. De effectiviteit van medicatie op basis van cannabis moet afgewogen worden ten opzichte van de huidige behandelmethoden van glaucoom. De laatste jaren zijn er nieuwe therapieën geïntroduceerd waardoor therapie-resistente glaucoom vrijwel niet meer voorkomt. Analyse van het werkingsmechanisme van cannabis op de intra-oculaire druk zou efficiëntere medicatie, gezien o.a. bijwerkingen en dosis, mogelijk kunnen maken [BMA]. De laatste jaren is er echter weinig onderzoek verricht, blijkens de literatuur, door de komst van bruikbaardere (minder bijwerkingen, goedkoper en effectiever) therapieën [IOM]. Er kan gesteld worden dat bij de behandeling van glaucoom er weinig tot geen meerwaarde is van therapie op basis van cannabis Conclusie Medicatie op basis van cannabis verlaagt de intra-oculaire druk bij patiënten met glaucoom, maar de langetermijneffecten, waaronder preventie of vertragen van blindheid, zijn niet onderzocht. De bijwerkingen wegen zwaar bij behandeling van voornamelijk oudere patiënten bij glaucoom. De effectiviteit van medicatie op basis van cannabis moet vervolgens afgewogen worden ten opzichte van de huidige behandelmethoden van glaucoom, die in de meeste gevallen bevredigend zijn. Therapie-resistente glaucoom is een zeldzaamheid geworden. Behandeling op basis van cannabis van glaucoom heeft naar verwachting vrijwel geen meerwaarde.

4.4 Kortademigheid en benauwdheid (astma) Inleiding Ademnood of benauwdheid is een beangstigende klacht. Ademnood kan in verschillende gradaties optreden, van zeer licht tot ernstig. Ook de achterliggende oorzaak van ademnood kan zeer divers zijn. Mogelijk oorzaken van ademnood zijn: acute bronchitis, astma, chronische bronchitis en longoedeem. Ook psychische factoren kunnen een rol spelen. Astma Astma is een aandoening van de ademhalingsorganen. De aandoening gaat gepaard met aanvallen van kortademigheid en benauwdheid, met soms een piepend geluid. Bij een astma-aanval trekken de spieren van de bronchiën zich krampachtig samen. Hierdoor wordt het inademen, maar vooral het uitademen bemoeilijkt. Astma komt steeds vaker voor. Het is de meest voorkomende chronische aandoening bij kinderen. 1 tot 2% van de wereldbevolking lijdt aan astma. Behalve kinderen onder de 16 jaar zijn ook mensen boven de 65 vaak astmapatiënt. Hoewel traditionele medicijnen de ergste symptomen verlichten, is totale genezing niet mogelijk.

- 68 -

Verkenning Medicinale Cannabis Astma wordt in twee categorieën verdeeld. Intrinsiek astma, waarbij een aanval geen aanwijsbare oorzaak heeft. Daarnaast bestaat extrinsiek astma, waarbij een aanval meestal door het inhaleren van een bepaalde stof veroorzaakt wordt. Mogelijke oorzaken zijn allergie (huisstofmijt, schilfers van huisdieren), vervuiling, ontsteking, emotioneel letsel of zware lichamelijke inspanning. Bij veel astmapatiënten leidt de ontsteking aan de binnenkant van de luchtwegen tot een verhoogde gevoeligheid voor allerlei stoffen in de omgeving. Als reactie zullen de luchtwegen zich vernauwen en wordt het ademen moeilijk. Bij sommige patiënten produceren de slijmvliesklieren in de luchtwegen een erg dik, taai slijm, waardoor het ademen nog moeizamer gaat. Er is een wijd verbreide consensus ten aanzien van de preventie en behandeling van astma. Over het algemeen wordt deze ook als effectief beschouwd. Cannabis medicatie Cannabis en THC zijn bronchodilaterend (verwijden van de bronchi) op de kleine luchtwegen in de longen bij orale toediening en bij inhalatie en vertonen een langdurende werkzaamheid [Williamson, BMA]. Het weinige onderzoek dat hiernaar is gedaan dateert voornamelijk van voor 1980 en was slechts in beperkte mate gericht op lange termijn effecten en gewenning. Het mechanisme van het bronchodilaterende effect van cannabis is niet bekend, maar het blijkt te verschillen van het effect van andere geneesmiddelen die momenteel gebruikt worden als bronchusverwijders, zoals β-adrenoceptor-agonisten en parasympaticolytica. De huidige behandeling van astma omvat het gebruik van ontstekingsremmende middelen (corticosteroïden) en bronchusverwijders. Deze geneesmiddelen worden ingeademd via een kleine spuitbus, een poederinhalator of een elektrische vernevelaar en komen direct in contact met de luchtwegen. Dat heeft ten opzichte van orale toediening als voordeel dat er minder hoge doseringen nodig zijn en zodoende ook de bijwerkingen beperkt worden. THC en cannabis kunnen als bronchusverwijders fungeren en kunnen eveneens ontstekingsremmend en anti-allergisch werken [BMA]. Cannabis onderdrukt de ademhaling niet, zoals alcohol en opiaten dat wel doen [Rigter]. Medicatie op basis van cannabis zou vooral aantrekkelijk zijn voor die patiënten waarbij huidige therapieën niet aanslaan. De positieve bevindingen worden echter beperkt door de toedieningsmogelijkheden. Bij de behandeling van astma is het roken, als toedieningsvorm, van cannabis waarschijnlijk niet bevorderlijk voor de toestand van de patiënt. Cannabis irriteert de luchtwegen, wat tot uiting kan komen in overmatige productie van slijm en in kuchen, piepen en rochelen. Berichten omtrent de mogelijke schadelijke uitwerkingen als gevolg van de hogere THC-concentraties in dit opzicht, zijn nog ongefundeerd. Ook al blijkt een oraal preparaat een geschikte, maar langzame, werking te hebben, dan ligt een inhalatiepreparaat toch voor de hand bij de behandeling van astma. Case reports en anekdotisch bewijs suggereren dat cannabis bruikbaar is bij de behandeling van astma, maar lange termijn effecten zijn onbekend. BMA stelt dat cannabinoïden niet minder effectief of efficiënt zijn dan de conventionele behandelmethoden in de behandeling van astma. Het ligt voor de hand een gedegen studie uit te voeren naar de werkzaamheid in combinatie met optimalisatie van de toedieningsvorm. [BMA] - 69 -

ZonMw Conclusie Cannabinoïden werken mogelijk bronchodilaterend voor astma patiënten, maar het huidige onderzoek naar de werkzaamheid is zeer beperkt. Vast staat dat cannabis en THC bronchodilaterend zijn op de kleine luchtwegen in de longen. Onderzoek zou zich moeten richten op (1) geschikte toedieningsvorm; (2) dosis/effect relatie in relatie tot en in combinatie met standaard therapieën en (3) lange termijn effecten en mogelijke tolerantie. Mogelijke toepassing bij andere aandoeningen met symptomen van kortademigheid en benauwdheid, zoals acute bronchitis, chronische bronchitis en longoedeem, kan onderzocht worden.

4.5 Cardiovasculaire aandoeningen Inleiding Hart- en vaatziekten is de verzamelnaam voor ziekten die te maken hebben met het hart en de bloedsomloop. De belangrijkste aandoeningen in deze groep zijn het hartinfarct, het herseninfarct (hersenbloeding, beroerte) en hoge bloeddruk. Er is een verdeling te maken in ischemische hartziekten en andere hart- en vaatziekten. Ischemische hartziekten worden gekenmerkt door een belemmering van de bloedtoevoer (ischemie betekent verminderde bloedtoevoer). Een belemmering ontstaat door vaatkramp, trombose (een bloedpropje voorkomt een goede doorbloeding), embolie (een bloedstolsel) of arteriosclerose (slagaderverkalking). Onder de andere hart- en vaatziekten verstaat men: reumatische hartziekten, aangeboren hart- en vaatziekten, en hoge bloeddruk. Hoge bloeddruk komt het meest voor. Hart- en vaatziekten kunnen te maken hebben met erfelijke factoren. Sommige hartafwijkingen zijn al bij de geboorte aanwezig. De meeste hart- en vaatproblemen ontstaan door vaatvernauwing. Dit wordt meestal veroorzaakt door (1) factoren afhankelijk van iemands levensstijl (ongezonde voeding, roken, alcoholmisbruik, stress en te weinig beweging); (2) aandoeningen en factoren die (deels) behandelbaar of vermijdbaar zijn (verhoogd cholesterol, diabetes, overgewicht, verhoogde bloeddruk) en (3) nietbeïnvloedbare factoren (leeftijd, geslacht, erfelijke factoren). Cannabis medicatie Cannabis vertoont cardiovasculaire effecten maar vooralsnog, afgezien van een mogelijke toepassing bij migraine (zie § 4.9.3), worden de effecten, zoals tachycardie en hypotensie, eerder gezien als ongewenst. Mogelijke toepassing wordt gedocumenteerd bij hypertensie en shock gerelateerde hypotensie. THC heeft een dubbelwerking op de bloeddruk, op korte termijn toename in bloeddruk in zittende en afname in staande houding, en op lange termijn hypertensie [Whittle]. Er wordt gedacht dat een perifeer endocannabinoïdesysteem, dat bij een septische of hemorragische schok geactiveerd wordt, bijdraagt aan hypotensie. Hier ziet men een rol voor CBD. De therapeutische mogelijkheden die ontstaan uit de hypothese van een perifeer endocannabinoïdesysteem en de mogelijkheden van anandamide bij de regulatie van de bloeddruk staan nog heel ver van de kliniek af, maar kunnen in de toekomst resulteren in de ontwikkeling van antihypertensiva met een geheel ander (nieuw) mechanisme [Williamson,

- 70 -

Verkenning Medicinale Cannabis Jagroep]. Er blijkt echter op korte termijn een tolerantie te ontstaan ten aanzien van de cardiovasculaire effecten, waardoor ontwikkeling van cannabis medicatie voor bloeddrukverlaging op het eerste gezicht weinig zinvol lijkt [BMA]. Conclusie Cannabis vertoont cardiovasculaire effecten, maar deze effecten worden meestal als bijwerking gezien, zoals verhoogde hartslag en veranderde bloeddruk. Er lijkt op korte termijn geen toepassing van medicinale cannabis bij cardiovasculaire aandoeningen. De mogelijke betrokkenheid van endocannabinoïden bij verhoogde bloeddruk biedt in de toekomst wellicht een mogelijke toepassing.

4.6 Inflammatoire aandoeningen (colitis ulcerosa, ziekte van Crohn) Een ontsteking is een plaatselijke reactie van het lichaam op bijvoorbeeld ziekteverwekkers, giftige, irriterende chemische stoffen of een stoornis in de reactie van het afweersysteem. Afhankelijk van de ernst en de behandelmogelijkheden kan een ontsteking leiden tot zeer lichte verschijnselen van zich niet prettig voelen tot juist extreem ziek zijn met hoge koorts, rillingen en verwardheid. Behandeling is veelal een combinatie van ontstekingsremmers en pijnstillers. Chronisch gebruik hiervan kent ernstige bijwerkingen. In het geval van ontstekingen worden meestal nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, pijnstillers die op aspirine lijken, zoals ibuprofen, naproxen e.d.) voorgeschreven om de pijn te verlichten en ontstekingen te remmen. Cannabis wordt gebruikt door vele patiënten met zeer uiteenlopende ontstekingsaandoeningen, zoals reuma (zie § 4.7), colitus ulcerosa, ziekte van Crohn, multiple sclerose en verschillende andere auto-immuunaandoeningen. Colitis ulcerosa Een dikkedarmontsteking met zweervorming wordt ook wel colitis ulcerosa genoemd. Dit is een langdurige aandoening waarbij zich in het slijmvlies van een deel of van de gehele dikke darm ontstekingen ontwikkelen die ulcera of zweren genoemd worden. Een hevige aanval kan gepaard gaan met zweten, misselijkheid, verlies van eetlust en koorts die tot 40ºC kan oplopen. De oorzaak is nog niet echt bekend, maar men denkt aan een voedselallergie of een immunologische stoornis. De behandeling bestaat uit het voorschrijven van ontstekingsremmende medicijnen. Ziekte van Crohn De ziekte van Crohn is een chronische ontsteking en kan in het gehele maag-darm kanaal voorkomen, maar doorgaans gaat het om het uiteinde van de dunne darm, de kronkeldarm. De ziekte is chronisch en de oorzaak is niet bekend. Door de ontsteking vermindert de opname van sommige voedingsmiddelen in de dunne darm. Als gevolg daarvan ontstaan gewichtsverlies en tekorten aan bepaalde voedingsstoffen. Klachten die het meest voorkomen bij de ziekte van Crohn zijn buikpijn, diarree, afvallen en moeheid. Complicaties van de ziekte zijn gewrichtsontsteking, rode zwellingen op de huid, mondzweren, oogontsteking, galstenen, ontstekingen aan de urinewegen en nierstenen. Als de ziekte van Crohn niet behandeld wordt, kan zij fataal zijn. - 71 -

ZonMw Cannabis medicatie Het gebruik van cannabis bij ontstekingen is in eerste instantie gerelateerd aan de analgetische werking. De pijnstillende werking van cannabis is goed gedocumenteerd (zie § 4.8 en 4.9.3). Er is waarschijnlijk in veel gevallen een gecombineerde analgetische- en ontstekingsremmendewerking. Veel cannabinoïden hebben een ontstekingsremmende werking (Tabel 2.3), die nu grotendeels in diermodellen is vastgesteld [Consroe]. Er zijn echter vrijwel geen klinische studies gedaan naar de werking van cannabis bij autoimmuunen infectieziekten. De beschikbare gegevens betreffen voornamelijk case-reports en anekdotische gegevens. Er zijn recentelijk wel dierstudies gedaan met betrekking tot immuun- en onstekingsremmende werking met interessante uitkomsten. Veel aandacht gaat uit naar: o Ajulemine zuur (CT-3), een synthetisch niet-psychotroop derivaat van de THC metaboliet THC-COOH: “Minstens een deel van de pijnstillende en ontstekingsremmende effecten van cannabis kunnen toegeschreven worden aan de zuurelementen van THC. Uitgebreid onderzoek bij dieren toonde aan dat CT-3 even sterk werkt als morfine en pijnstillende en ontstekingsremmende eigenschappen heeft bij microgram-doses, zonder stoornissen van het centrale zenuwstelsel, ademhalingsstoornissen, depressie of spijsverteringsproblemen.” [Burstein, Zurier] o CBD: “Taken together, data show that CBD, through its combined immunosuppressive and anti-inflammatory actions, has a potent anti-arthritic effect.” [Bisogno] o Anadamide: “Results show that anandamide, at high doses, can activate nociceptive afferents innervating the rat knee joints, in contrast with its widely described analgesic actions.” [Gauldie] o Dexanabinol: “Recent animal study on the effectiveness of Dexanabinol (a synthetic drug similar to CBD) on ulcerative colititis yielded favorable results. Researchers reported that treatment of rats suffering from experimental ulcerative colititis with Dexanabinol significantly reduced the anorexia and the colonic inflammation associated with this condition compared with untreated rats.” [Pharmos corp., Israel] Conclusie Het gebruik van cannabis bij inflammatoire aandoeningen is in eerste instantie gerelateerd aan de analgetische werking. Er is waarschijnlijk een gecombineerde analgetische en ontstekingsremmende werking. Onderzoek naar de ontstekingsremmende werking bevindt zich voornamelijk nog in een pre-klinisch stadium en richt zich op individuele (synthetische) cannabinoïden. Verder pre-klinisch onderzoek naar effecten van cannabis op ontstekingen en het immuunsysteem zijn gerechtvaardigd. Klinisch onderzoek naar de werkzaamheid van cannabis bij inflammatoire aandoeningen zou zich moeten richten op zowel de analgetische als de ontstekingsremmende werking.

- 72 -


4.7 Reumatische aandoeningen Inleiding Reuma is de verzamelnaam voor meer dan tweehonderd reumatische aandoeningen. Dat zijn aandoeningen aan het bewegingsapparaat (botten, spieren, gewrichten, pezen) die niet het gevolg zijn van een ongeval of een blessure. De meest bekende reumatische aandoeningen zijn: Artrose, Reumatoïde Artritis (RA), de ziekte van Bechterew, Artritis Psoriatica, Juveniele Chronische Artritis (jeugdreuma), weke-delen reuma. Daarnaast zijn er nog veel meer vormen van reuma. Reuma kan worden ingedeeld in drie soorten: 1. Bij ontstekingsreuma gaat het om aandoeningen die worden gekenmerkt door langdurige gewrichtsontstekingen. Eén van de meest voorkomende vormen is reumatoïde artritis (RA), een chronische gewrichtsaandoening. 2. Artrose is een aandoening waarbij de kwaliteit van het gewrichtskraakbeen achteruit gaat. Uiteindelijk kan het kraakbeen zelfs geheel verdwijnen. Artrose komt het meest voor van alle gewrichtsaandoeningen, waarbij pijn, zwelling en stijfheid in het aangedane gewricht centraal staan. 3. Weke-delen reuma komt voor in spieren, pezen, banden, kapsels, slijmbeurzen en tussenwervelschijven. Voorbeelden van weke-delen reuma zijn fibromyalgie en tendinitis (peesontsteking). Fibromyalgie komt veel voor en kenmerkt zich door langdurige pijn in spieren, peesaanhechtingen en banden. Cannabis medicatie Er is vrijwel geen wetenschappelijk onderzoek gedaan naar het effect van cannabis op (symptomen van) reuma. Het gebruik van cannabis door reumapatiënten is in eerste instantie gerelateerd aan de analgetische werking van cannabis. Gecombineerd met de ontstekingsremmende werking is medicinale cannabis zeer interessant voor de behandeling van reumatische aandoeningen. Voor conclusies zie § 4.6 en 4.8.

4.8 (Chronische) pijn Inleiding Er wordt vaak onderscheid gemaakt tussen pijn van korte duur (bijvoorbeeld bij een verwonding en de bijkomende ontsteking), pijn van lange duur waarmee een patiënt moet leren leven (bijvoorbeeld bij reuma) en pijn in de terminale fase (palliatieve zorg). Voor de meeste soorten pijn bestaat een behandeling, maar er kan gesteld worden dat adequate pijnbehandeling nog steeds in ontwikkeling is [BMA]. Natuurlijk wordt in eerste instantie gekeken of de oorzaak van pijn kan worden weggenomen. Pijnstillers in verschillende zwaarte bestrijden de gewaarwording van pijn. Pijnmechanismen worden gegenereerd in zowel het centrale zenuwstelsel als het perifere zenuwstelsel. Bij sommige ziekten is de pijn zo hevig dat zeer hoge doseringen pijnstillers de pijn zelfs niet geheel kunnen onderdrukken.

- 73 -

ZonMw Er bestaan verschillende soorten pijn: (1) De acute en subacute pijn, waarbij een duidelijke oorzaak bestaat. Voorbeelden hiervan zijn pijn na een trauma, pijn als gevolg van kanker of een degeneratieve ziekte als reuma (reumatoïde artritis) en (2) Chronische pijn. Soms is er voor chronische pijn een duidelijk aanwijsbare oorzaak, bijvoorbeeld pijnklachten in een operatielitteken als gevolg van een nieuwvorming van zenuwweefsel (neuroomvorming). Soms is er wel een aanwijsbare oorzaak, maar staat die niet in relatie met de pijnklacht; we spreken dan van chronische 'benigne' pijn. Soms is er geen duidelijk aanwijsbare oorzaak; (3) Centrale pijn. Dit is pijn in het zenuwstelsel zelf. Naar de oorzaak kan pijn ingedeeld worden in: (1) traumatische, dus ook operatieve pijn; (2) de zogenaamde 'maligne' pijn, waarbij een kwaadaardige aandoening de oorzaak van de klacht is en (3) niet-maligne pijn. Pijnstillers zijn onder te verdelen in de perifeer (buiten het centrale zenuwstelsel gelegen) werkende pijnstillers (paracetamol en NSAID's), de centraal werkende pijnstillers (opiaten) en de adjuvante pijnstillers of co-analgetica. Behandeling bij inflammatie is veelal een combinatie van ontstekingsremmers en pijnstillers. Chronisch gebruik van deze medicamenten kent ernstige bijwerkingen. Pijn kent ook psychische en sociale facetten. In de literatuur wordt melding gemaakt van uiteenlopende behandelingen met medicatie op basis van cannabis, zoals: palliatieve behandeling (zie § 4.11), post-operatieve pijn, menstruatiekrampen, migraine, syndroom van Ehlers Danlos, ziekte van Crohn (zie § 4.6), neuralgie, neuropathie en interstitiële cystitis. In § 4.9.3 wordt dieper ingegaan op neurologische pijnsyndromen, migraine en neuropathie. Kanker Afhankelijk van de plek van de tumorgroei komt pijn bij 50-80% van volwassen patiënten met kanker voor. Leukemie en lymfeklierkanker gaan in het algemeen gepaard met minder pijnklachten: 5-20%. Pijn is in de meeste gevallen te behandelen. Toch moeten arts en patiënt beseffen dat in 4-5% van de gevallen de pijn niet of nauwelijks reageert op pijnbestrijding. Behalve de meting van pijn is het belangrijk de kwaliteit van leven in kaart te brengen. Pijn kan zijn oorsprong vinden in: o Huid, spieren en botten: de zogenaamde somatische pijn. Het karakter is vaak stekend. o Buik en buikorganen, viscerale pijn genoemd. De pijn is soms moeilijk te lokaliseren en is vaag en zeurend. Ze kan uitstralen naar delen van het lichaam waar geen pijn verwacht zou worden, de zogenaamde 'referred pain'. Bij prikkeling van het middenrif kan bijvoorbeeld schouderpijn optreden. Bovendien kunnen hevige koliekpijnen ontstaan bij overrekking van de darmwand bij een afsluiting. o Neuropathische of neurogene pijn is afkomstig van aandoeningen van het zenuwstelsel zelf: door ingroei van zenuwen, zenuwbundels, het ruggenmerg of de hersenvliezen, of door beschadigingen ten gevolge van de therapie (operatie of chemotherapie). Deze soort pijn is zeurend brandend; soms is de huid zelfs pijnlijk bij aanraking. Dit type pijn vereist andere medicatie en is soms moeilijk te behandelen.

- 74 -

Verkenning Medicinale Cannabis o Een medische ingreep kan op zich klachten veroorzaken: neuropathische pijnklachten na bestraling, operatie of chemotherapie en fantoompijn na amputatie. o Psychische invloeden op de pijn, welke opzich los staan van de oorsprong van de pijn. Lichaam en geest zijn niet te ontkoppelen; de psychische gesteldheid van de patiënt kan pijn versterken en verzwakken. Pijn bij kanker is in de meeste gevallen een combinatie van nociceptieve pijn13 en neuropathische pijn (pijn door aantasting van het zenuwweefsel). Cannabis als comedicatie werkt tweeledig: enerzijds potentieert het opioïden14, anderzijds heeft cannabis een eigen werking tegen neuropathische pijn [Neeleman]. Cannabis medicatie Pre-klinische studies duiden op een zekere analgetische werking van cannabinoïden. Zowel THC als CBD tonen in dierstudies een analgetische werking, waarbij beide een verschillend werkingsmechanisme kennen [Williamson]. Tot op heden is het onderzoek op dit gebied beperkt en voornamelijk gericht op orale toediening van (synthetische) cannabis componenten. Er is nog geen rechtvaardiging voor het gebruik van cannabinoïden in de kliniek naast of in plaats van de huidige analgetische therapieën. De effecten van een cannabis simplex en andere toedieningsvormen zijn echter amper onderzocht. Onderzoek naar krachtigere cannabinoïd derivaten en beperking van de bijwerkingen kunnen hoopgevend zijn [Rice, Campbell]. De werking van THC en de synthetische homologen nantradol en nabilon, is overeenkomstig met die van morfine [Hollister]. Een recente meta-analyse van negen gerondomiseerde gecontroleerde trials liet zien dat bij pijnbehandeling cannabinoïden een vergelijkbare werking hebben als codeïne, maar zwaardere (psychotrope) bijwerkingen kennen. Alle studies hadden betrekking op gezuiverde cannabinoïden die meestal oraal werden toegediend. [Campbell] De ontdekking van het endogene cannabinoïdesysteem, de beschikbaarheid van cannabinoïdereceptor-antagonisten en receptor knock-out -muizen brengt het onderzoek naar de rol van cannabinoïden in de pijnmechanismen in volle gang. Het lijkt dat het cannabinoïdesysteem parallel functioneert aan dat van de opiaten in de verwerking van pijnsignalen [Iversen]. Veel cannabinoïden hebben analgetische en ontstekingsremmende werking in diermodellen [BMA], hetgeen de anekdotische humane werking onderschrijft. De werking is in de hersenen, het ruggenmerg en het perifeer zenuwstelsel gelokaliseerd. Deze laatste twee aangrijpingspunten bieden theoretisch de mogelijkheid de psychotrope en analgetische werking te scheiden. Cannabinoïdereceptoren zijn gevonden in die delen van het zenuwstelsel die geassocieerd worden met pijnperceptie. Anandamide, een endogeen cannabinoïd, wordt afgegeven in de hersenen bij pijnstimulatie.

13 pijn door beschadiging van niet-zenuwweefsel door schadelijke uitwendige invloeden 14 hormonale stoffen met een morfine-achtige werking

- 75 -

ZonMw THC en ook andere cannabinolen potentiëren in belangrijke mate opioïden. Uit onderzoek in 1999 blijkt dat bij gelijktijdige toediening van geringe hoeveelheden THC (20 µg/kg) de dosis van de doorgaans gebruikte opioïden minimaal gehalveerd zou kunnen worden met gelijkblijvend analgetisch efect. Opvallend is de buitengewoon sterke potentiëring van codeïne. Aangezien de bijwerkingen van opioïden hierbij niet gepotentieerd worden, betekent dit vaak een belangrijke verbetering van kwaliteit van leven [Neeleman]. Verwacht wordt dat cannabis en afgeleide producten meer effect hebben op chronische pijn dan op acute pijn. De resultaten van onderzoek zijn fragmentarisch en vertonen weinig overeenstemming. Er is tot op heden weinig klinisch onderzoek voorhanden om deze indicatie te bevestigen [Verzeijl]. Uit onderzoek blijkt dat de analgetische werking van cannabinoïden onder te verdelen is in een centrale (CB1) en een perifere component (CB1 en CB2). Er zijn verschillende werkingsmechanismes beschreven [Keizer]. Conclusie Uitgaande van het pre-klinisch onderzoek zijn er voldoende aanwijzingen voor de analgetische werking van cannabis. Het effect van medicatie op basis van cannabis is echter onvoldoende klinisch onderzocht voor bevestiging van deze indicatie. Het beperkte onderzoek dat gedaan is heeft zich voornamelijk gericht op gezuiverde cannabinoïden die meestal oraal werden toegediend. Case-reports, anekdotische beschrijvingen en patiënten met pijnklachten suggereren een bepaalde werkzaamheid van cannabis. Onderzoek naar de effectiviteit van cannabis bij chronische pijn is gerechtvaardigd, zeker voor die patiënten die slecht reageren op de huidige analgetica. Onderzoek zou zich moeten richten op (1) de effectiviteit van verschillende toedieningsvormen; (2) de effectiviteit van een cannabis simplex ten opzichte van individuele of gecombineerde gezuiverde cannabinoïden; (3) de effectiviteit van cannabis ten opzichte van, of in combinatie met, andere therapieën; (4) kwaliteit-van-leven en (5) psychotrope bijwerkingen.

4.9 Neurologische aandoeningen Neurologische aandoeningen tasten de hersenen, het ruggenmerg of het perifere zenuwstelsel en spierweefsel aan in het lichaam. Cannabis wordt in verband gebracht met het verlichten van symptomen bij drie verschillende typen neurologische aandoeningen: (1) spasticiteit, in het bijzonder bij multiple sclerose (MS) en ruggenmergschade; (2) bewegingsstoornissen, zoals ziekte van Parkinson, -Huntington en het syndroom van Gilles de la Tourette en (3) epilepsie. In al deze gevallen wordt gesuggereerd dat cannabis de symptomen kan verlichten. Er zijn aanwijzingen dat neuroprotectieve eigenschappen van cannabinoïden ook van toepassing zouden kunnen zijn bij het afremmen van progressie bij sommige neurologische ziektebeelden. Dit impliceert mogelijke toepasbaarheid bij neurodegeneratieve aandoeningen als de ziekte van Alzheimer, -Parkinson en –Huntington, maar ook bij cerebrovasculaire aandoeningen en traumatisch hersenletsel. Bovendien zijn er preklinische aanwijzingen voor neuroprotectieve effecten met gunstige invloed op het beloop van inflammatoire neurodegeneratieve aandoeningen zoals MS.

- 76 -


4.9.1 Aandoeningen die gepaard gaan met spasticiteit (multiple sclerose, ruggenmergschade) Inleiding Spasticiteit, met herhaalde pijnlijke spierkrampen, en verschillende combinaties van zwakte, tremor, dystonie15, ataxie en verminderde blaascontrole, komt voor bij een aantal chronische en neurologische aandoeningen, onder andere MS, ruggenmergschade en hersenbeschadiging. Ataxie is een coördinatiestoornis van spieren en lichaamsbewegingen die wordt veroorzaakt door een beschadiging van de hersenen of de zenuwen. Verschillende therapieën zijn beschikbaar, maar geen van alle zijn volledig bevredigend en er zijn geen effectieve behandelingen voor tremor, ataxie, spierslapte en de vaak met spasticiteit gepaard gaande pijn. Multiple sclerose De oorzaak van de ziekte is niet bekend, maar erfelijke factoren, omgevingsfactoren en mogelijk ook virusinfecties en auto-immuunprocessen spelen waarschijnlijk een rol. Men heeft lang gemeend dat MS een chronische ontsteking of auto-immunologische aandoening van de myelineschede was, maar de laatste jaren is duidelijk geworden dat degeneratie van de zenuwen (axonen) zelf op de langere duur de belangrijkste rol speelt. In de meest voorkomende verloopsvorm van MS kan men een intermitterende fase onderscheiden waarin het ontstekingsproces de belangrijkste rol speelt. Dit wordt gevolgd door een progressieve fase waarin door axonale beschadiging blijvende klachten en afwijkingen, op het gebied van spasticiteit, ataxie en blaasstoornissen het meeste voorkomen. Er is veelal een toenemende mate van invaliditeit. Het middel interferon lijkt met name het beloop van de intermitterende fase gunstig te kunnen beïnvloeden. De belangrijkste symptomen bij MS die men tracht te behandelen zijn spierspasmen en pijn. Een aantal MS-patiënten gebruikt cannabis ter bestrijding van spierkrampen, spasticiteit, stijfheid en de meestal daardoor ontstane pijn. Er is weinig systematisch onderzoek verricht naar de effecten van cannabis bij mensen met MS. Enkele publicaties betreffen observationeel onderzoek en een enkele maal is gerapporteerd over een klinische trial. TNO heeft in 1997 een vragenonderzoek gehouden onder de leden van de MS Vereniging Nederland. Van de 5045 respondenten gebruikte 12,8% ooit cannabis, 16,0% van de mannen en 11,6% van de vrouwen. Van de totale groep respondenten gebruikte 5% cannabis ten tijde van het onderzoek. De effecten van cannabisgebruik kunnen worden onderscheiden in algemeen en MS-specifiek. De belangrijkste gerapporteerde algemene effecten waren het ervaren van: ontspanning (81%), algeheel welbevinden (58%) en high worden (42%). De belangrijkste gerapporteerde MS-specifieke effecten waren het ervaren van: minder spierkramp en stijfheid (85%), minder depressief (56%), minder trillen en beven (51%) en minder vermoeid (29%). Met name bij de progressieve vorm was er een aantoonbaar significant effect.

15 labiliteit van de tonus door verbreking van het evenwicht in het vegatieve zenuwstelsel

- 77 -

ZonMw Ruggenmergschade Het ruggenmerg vormt een onderdeel van het centrale zenuwstelsel en bevindt zich in het wervelkanaal. Zenuwbanen lopen vanuit de hersenstam richting het staartbeen. Zenuwen voor beweging en gevoel (het zogeheten perifere zenuwstelsel) ontspringen vanuit het ruggenmerg en lopen van daaruit door het gehele lichaam. Bij beschadiging van het ruggenmerg bestaat de kans op zenuwletsel. Delen van het lichaam die gelegen zijn onder de plaats van de beschadiging kunnen worden aangetast. Zo'n beschadiging kan slechts tijdelijk zijn, maar leidt soms tot blijvende invaliditeit. Beweging en gevoel raken verstoord of zijn soms geheel afwezig, in dat laatste geval ontstaat verlamming. Traumatische aandoeningen van het ruggenmerg kunnen, evenals degeneratieve ziekten zoals lateraalsclerose en amyotrophische lateraalsclerose spasticiteit veroorzaken. Tevens kunnen lokale afwijkingen in het ruggenmerg abnormale pijnsensaties doen optreden waartegen cannabis mogelijk zou kunnen werken. Cannabis medicatie Enkele studies aan MS-diermodellen met THC suggereren een gunstige werking op de neurologische symptomen van MS [Mechoulam]. De resultaten van enkele kleine studies, suggereren dat cannabis medicatie verbetering geeft van de spasticiteit (hypertonie van de skeletspieren, met stijfheid en hyperreflexie) en ataxie (gebrek aan coördinatie in de vrijwillige bewegingen) [Pertwee]. De cannabinoïdereceptoren zijn aanwezig in de hersendelen die gekoppeld zijn aan de motoriek. Via stimulatie van de CB1-receptoren kunnen elektrische gestimuleerde spiercontracties worden geremd. Positieve effecten van dronabinol op de spasticiteit en intentietremoren bij MS zijn beschreven bij enkele patiënten [Verzeijl]. Bescheiden onderzoek met THC, nabilon en cannabis, toonde een gunstig effect op spasticiteit die veroorzaakt wordt door MS en ruggenmergschade. Andere symptomen die gunstig beïnvloed werden waren pijn, paraesthesia, bevingen en ataxie. In de volksgeneeskunde zijn er rapporten die wijzen op een verbetering van de controle van de blaas en de darmfuncties. Er is ook anekdotisch bewijs van de voordelen van cannabis bij spasticiteit ten gevolge van hersenletsel [NIH]. In enkele andere kleine studies worden de bovengenoemde resultaten niet bevestigd. Beschreven studies geven geen eenduidig beeld over de werking van cannabis bij mensen met MS. Geen enkele studie betrof meer dan 13 patiënten. Systematisch onderzoek met een groter aantal MS-patiënten is nodig. Veel MS-patiënten zijn ervan overtuigd dat cannabis de spasticiteit en pijn vermindert. Cannabis en THC kunnen zowel angst als pijn verminderen en dit neemt wellicht het ongemak dat gepaard gaat met spasticiteit en tremor weg, maar heeft geen direct effect op de spasticiteit. Op korte termijn worden uitkomsten verwacht van een grote klinische studie in het Verenigd Koninkrijk (zie § 4.13). Bij vergelijking van alle studies is het duidelijk dat er verschillen zijn tussen het onderzochte preparaat, THC of cannabis simplex, en de toedieningsvorm. De meeste studies zijn met THC uitgevoerd, waardoor een modificerend effect van cannabidiol uitgesloten wordt [Jagroep]. Tot dusver zijn geen trials uitgevoerd waarbij is gekeken naar het effect van langdurig cannabisgebruik op het beloop van de ziekte zelf. De symptomen bij

- 78 -

Verkenning Medicinale Cannabis ruggenmergschade zijn gelijk aan die bij MS en hersenschade en verondersteld kan worden dat cannabis dezelfde werking heeft op spasticiteit en ataxie bij deze categorie aandoeningen. Alle bevindingen waren aanleiding voor de British Medical Association (BMA) om te concluderen dat cannabinoïden een plaats kunnen hebben bij de therapeutische behandeling van patiënten met spastische neurologische aandoeningen zoals MS en dat goed uitgevoerde studies naar de effecten van cannabinoïden bij patiënten die op andere therapieën falen, geïndiceerd zijn. In tegenstelling tot de BMA verklaarde de International Multiple Sclerosis Society in 1990 dat er geen bewijzen zijn voor de werkzaamheid van cannabis en daarvan afgeleide producten. De Gezondheidsraad nam in 1996 deze laatste conclusie over. Observationele onderzoeken wijzen in het algemeen in de richting van een positief effect van cannabis op met name spasticiteit. Positieve ervaringen bij het bestrijden van pijn en spasmen door leden van de MS Vereniging bij gebruik van cannabis worden wel gemeld bij telefonische consulten [Verzeijl]. Het werkingsmechanisme is voor deze indicatie grotendeels onduidelijk. Conclusie Patiënten met spasticiteit veroorzaakt door neurologische aandoeningen hebben meestal pijnlijke en belastende symptomen die slecht behandelbaar zijn met de huidige medicatie. Uitgaande van het pre-klinisch onderzoek zijn er voldoende aanwijzingen voor de werkzaamheid van cannabis bij spasticiteit. Het effect van medicatie op basis van cannabis is echter onvoldoende klinisch onderzocht voor bevestiging van deze indicatie. Het beperkte onderzoek dat gedaan is heeft zich voornamelijk gericht op gezuiverde cannabinoïden, die meestal oraal werden toegediend. Case-reports, anekdotische beschrijvingen en patiënten met spasticiteit suggereren een bepaalde werkzaamheid van cannabis. Onderzoek naar de effectiviteit van cannabis bij spasticiteit is gerechtvaardigd, zeker voor die patiënten en aandoeningen die slecht reageren op de huidige analgetica. Onderzoek zou zich moeten richten op (1) de effectiviteit van verschillende toedieningsvormen; (2) de effectiviteit van een cannabis simplex ten opzichte van individuele of gecombineerde gezuiverde cannabinoïden; (3) de effectiviteit van cannabis ten opzichte van, of in combinatie met, andere therapieën; (4) acute en langdurige werking. Bij het onderzoek moet aandacht zijn voor de anxiolytische en sedatieve effecten van cannabis en de invloed hiervan op de werkzaamheid bij spasticiteit en (5) de invloed van cannabis op het ziektebeloop zelf gezien de werking op het afweersysteem.

4.9.2 Bewegingsstoornissen (dystonie, syndroom van Gilles de la Tourette, ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington) Inleiding Er zijn diverse bewegingsstoornissen die veroorzaakt worden door een aandoening, meestal degeneratie, van de basale ganglia en verbindingen met gerelateerde gebieden die relevant zijn voor de motoriek. De hersendisfunctie resulteert in abnormale spierbewegingen. Bewegingsstoornissen worden versterkt door stress en verhoogde activiteit. Op grond van - 79 -

ZonMw bevindingen uit dieronderzoek en de lokalisering van cannabinoïdereceptoren in de hersenen, wordt vermoed dat cannabinoïden werkzaam kunnen zijn in de behandeling van neurologische bewegingsstoornissen. In relatie tot cannabis worden mogelijke toepassingen bij dystonie, syndroom van Gilles de la Tourette, ziekte van Parkinson en ziekte van Huntington beschreven. Dystonie Bij dystonie is er iets mis met de spierspanning (tonus betekent spanning). Er ontstaan langzame, draaiende, onvrijwillige bewegingen met herhalingen. Dystonie leidt meestal tot vreemde lichaamshoudingen. De dystone bewegingen en houdingen kunnen zowel in rust als bij motorische handelingen optreden. Voorbeelden zijn dystonie van de hals- en nekspieren (torticollis spasmodica), van de hand (schrijverskramp) en van de ooglidspieren (blefarospasme). De oorzaak van dystonie kan onbekend zijn (primair); er zijn dan geen andere verschijnselen die wijzen op een aandoening van het zenuwstelsel. Sommige vormen van primaire dystonie blijken erfelijk te zijn. Dystonie kan ook een secundaire oorzaak hebben: als gevolg van een andere aandoening van het zenuwstelsel, zoals hersenletsel en degeneratieve aandoeningen. Dystonie lijkt een puur motorisch aandoening te zijn. Maar na wetenschappelijk onderzoek worden de aanwijzingen sterker dat dystonie een motorisch antwoord is op een verkeerde verwerking van sensorische prikkels in het centrale zenuwstelsel. Sommige geneesmiddelen kunnen de verwerking van sensorische prikkels in het centrale zenuwstelsel gunstig beïnvloeden. Syndroom van Gilles de la Tourette Het syndroom van Gilles de la Tourette is een overerfbare ticaandoening die bij ongeveer 1 op de 2500 mensen voorkomt en begint tussen het 3de en 12de levensjaar. Een tic is een ongewilde, meestal kortdurende, plotselinge en zich herhalende, zinloze beweging of geluid. Een tic komt bij 1-3% van de kinderen voor. Het dwangmatig uitspreken van taal vermengd met ‘vieze’ woorden (coprolalie) komt bij minder dan 40% van de kinderen met deze ziekte voor. De aandoening kan levenslang duren, maar de verschijnselen kunnen na de pubertijd minder worden. Het syndroom wordt gewoonlijk behandeld met haloperidol. Een defect in het dopaminerge systeem in de hersenen wordt geacht hiervan de oorzaak te zijn, aangezien dopaminerge agonisten de toestand kunnen verslechteren. Ziekte van Parkinson De ziekte van Parkinson is een ernstige neurologische aandoening. Door degeneratie van een bepaald gedeelte van de hersenen gaat de motoriek in het lichaam achteruit. De patiënt verliest de controle over een aantal bewegingen. De belangrijkste symptomen van de aandoening zijn: moeite met lopen (vooral bij het starten), neiging tot gebogen lopen en schuifelen, onwillekeurige hoofdbewegingen, stijve gezichtsspieren en een stijve gezichtsuitdrukking, een stijve tong (met als gevolg kwijlen) en een verminderd spraakvermogen. Het beven wordt vaak erger, waardoor handelingen als schrijven en uit een kopje drinken onmogelijk worden. De patiënt kan uiteindelijk dement worden. De exacte

- 80 -

Verkenning Medicinale Cannabis oorzaak van Parkinson is nog onbekend. De ziekte doet zich vooral voor op oudere leeftijd en meer bij mannen dan bij vrouwen. De huidige behandeling is puur symptomatisch door het tekort aan dopaminine te compenseren dat ontstaat door multifactoriële degeneratie van dopamineproducerende cellen. Ziekte van Huntington Chorea van Huntington of de ziekte van Huntington is een zeldzame en erfelijke aandoening van het centrale zenuwstelsel, waarbij bepaalde delen van de hersenen worden aangetast. De symptomen openbaren zich pas op middelbare leeftijd (tussen 30-50 jaar) en verergeren geleidelijk. Gemiddeld overlijden patiënten na achttien jaar ziekte. De meest kenmerkende symptomen zijn onwillekeurige, maar gecoördineerd rukkende bewegingen van eerst het gezicht en de armen, die zich in een later stadium over het gehele lichaam uitbreiden. De ziekte wordt gekarakteriseerd door chorea, dystonie, parkinsonisme, ataxie, dementie en psychiatrische symptomen. Door aantasting van de spieren voor spreken en slikken, wordt de spraak onduidelijk en ontstaat moeite met slikken dat zich uit in kwijlen en verslikken. Ook raken de geestelijke vermogens gestoord wat toenemende psychische stoornissen tot gevolg heeft, die uiteindelijk kunnen leiden tot ernstige gedragsstoornissen en dementie. De ziekte van Huntington wordt veroorzaakt door een fout in een gen op chromosoom 4. Het is op dit moment niet mogelijk om de ziekte te genezen of zelfs het verloop af te remmen. Neuroleptica remmen de onwillekeurige bewegingen af. Deze middelen helpen ook tegen wanen of hallucinaties. Neuroleptica hebben echter vaak hinderlijke bijwerkingen zoals sufheid, slaperigheid en duizeligheid. Cannabis medicatie Er zijn een aantal positieve anekdotische rapporten over de therapeutische werking van cannabis bij neurologische bewegingsstoornissen. Het gebruik bij Tourette's syndroom is recent onderzocht in klinische studies. Veel patiënten ervoeren een bescheiden verbetering hoewel anderen een behoorlijke verbetering of zelfs een volledige spiercontrole bereikten. CB1-receptoragonisten activeren ook dopaminerge neuronen aan de buikzijde. Het lijkt er dus op dat het endocannabinoïdesysteem gerelateerd is aan de pathofysiologie van het syndroom van Gilles de la Tourette. Het werkingsmechanisme van CB1-receptoragonisten blijft in deze echter onduidelijk. Er zijn verschillende case reports van patiënten die na het roken van cannabis een vermindering melden van motorische tics. Recentelijk zijn ook verbeteringen gemeld aangaande vocale tics [Jagroep]. Verschillende dierstudies tonen aan dat bij de ziekte van Parkinson niet enkel een vermindering optreedt van de dopamineconcentraties, maar ook een verandering in het centraal cannabinoïdereceptorsysteem. Verder wordt gesuggereerd dat dopamine en endocannabinoïden een sterke functionele band zouden hebben. Behandeling met antiparkinsonmiddelen (dopamine-receptor-agonisten) resulteerde in een verbetering van de parkinsonsymptomen. Gelijklopend daarmee werd het verhoogde endocannabinoïdepeil gereduceerd.

- 81 -

ZonMw Ook blijkt uit dieronderzoek dat behandeling met L-Dopa (een anti-parkinsondrug) wijzigingen veroorzaakte van het centraal CB1-receptorsysteem (toenemend aantal cannabinoïdereceptoren in specifieke regio van de hersenen). In diermodellen voor de ziekte van Parkinson werd aangetoond dat behandeling met anti-parkinsonmiddel de willekeurige bewegingen verbeterde, terwijl bijkomende toediening van cannabinoïden gelijkaardige symptomen als die van Parkinson veroorzaakte. Op basis van de beschikbare studies kan verondersteld worden dat drugs die de cannabinoïdereceptoren blokkeren (antagonisten) die precies het tegengestelde doen van cannabinoïden - bruikbaar kunnen zijn in de behandeling van de ziekte van Parkinson [IOM, Glass]. De afgelopen tien jaar is op incidentele basis gebruikgemaakt van cannabisproducten bij de ziekte van Parkinson, wanneer standaard therapieën niet (meer) werkten. Gezien het feit dat endogene cannabinoïdtransmissie een rol van betekenis speelt in de manipulatie van transmittersystemen op het niveau van de basale ganglia, gekoppeld aan de motoriek, blijven wetenschappers ervan overtuigd dat cannabinoïden een rol van betekenis kunnen spelen in de pathofysiologie van onder andere de ziekte van Parkinson. Onderzoek vindt daarom met name plaats op het niveau van cannabinoïde-antagonisten [Verzeijl]. De ziekte van Huntington behelst een ernstige atrofie van enkele neuronen. Via experimenten heeft men kunnen aantonen dat patiënten met de ziekte van Huntington een tekort (ten gevolge van destructie) vertonen van de zogenoemde cannabinoïdereceptoren en D1-receptoren in de substantia nigra16. Endogene cannabinoïden vervullen een rol in de controle van bewegingen. Er zijn geen goed opgezette onderzoeken voorhanden waarbij cannabisproducten zijn toegepast bij dit ziektebeeld [Verzeijl]. De significantie aanwezigheid van CB1-receptoren in basale ganglia en resultaten van dierstudies, waarin de betrokkenheid van cannabinoïden bij bewegingscoördinatie is aangetoond, suggereren dat cannabis of cannabinoïden een mogelijke werkzaamheid hebben bij de behandeling van bewegingsstoornissen. Cannabis of CB1-receptor-agonisten zijn mogelijk werkzaam in symptoombestrijding van chorea, dystonie, deelaspecten van parkinsonisme en tics. Echter de aanwijzingen uit de kliniek zijn veelal anekdotisch en zijn er nog geen sterke klinische studies uitgevoerd. Mogelijk dragen niet-specifieke effecten bij aan het welbevinden van de patiënt, zoals de anxiolytische en sedatieve effecten van cannabinoïden [IOM]. Conclusie Uitgaande van zeer beperkt onderzoek en anekdotische verslaglegging zijn er eerste aanwijzingen voor de werkzaamheid van cannabis bij bewegingsstoornissen. De meest relevante studies hebben betrekking op behandeling van het syndroom van Gilles de la Tourette. Het effect van medicatie op basis van cannabis is echter onvoldoende klinisch onderzocht voor bevestiging van deze indicatie.

16 pigmenthoudende kern in de middenhersenen

- 82 -

Verkenning Medicinale Cannabis Case-reports, anekdotische beschrijvingen en patiënten met bewegingsstoornissen suggereren een bepaalde werkzaamheid van cannabis. Pre-klinisch onderzoek naar de effectiviteit van cannabis bij bewegingsstoornissen is gerechtvaardigd. Bij het onderzoek moet aandacht zijn voor de anxiolytische en sedatieve effecten van cannabis en de invloed hiervan op de werkzaamheid bij spasticiteit.

4.9.3 Neurogene pijnsyndromen (migraine, neuropathie, multiple scerose) Beschadigingen van het zenuwstelsel kunnen een bijzondere soort pijn veroorzaken: zenuwpijn of 'neuropathische pijn'. Het zenuwstelsel speelt een belangrijke rol in het gewaarworden en beleven van pijn. Men kan zich dus voorstellen dat beschadigingen in het zenuwweefsel kunnen leiden tot pijn-problemen. Beschadigingen, zoals bij MS, maar ook na bijvoorbeeld hersenberoertes of ontstekingen (gordelroos) kunnen leiden tot het onbedoeld in werking treden van het pijnprikkelgeleidende systeem. Men moet dit vergelijken met het continu afgaan van een vals alarm. Er ontstaan pijn-signalen terwijl er in wezen geen aanleiding toe is (er is geen weefselbeschadiging). Dit soort pijn noemt men ‘neuropathische pijn’. Het diagnosticeren van dit soort pijn is zeer belangrijk, aangezien het gevolgen heeft voor de behandeling. In de literatuur wordt melding gemaakt van uiteenlopende behandelingen met medicatie op basis van cannabis, zoals: palliatieve behandeling (zie § 4.11), post-operatieve pijn, menstruatiekrampen, migraine, syndroom van Ehlers Danlos, ziekte van Crohn (zie § 4.6), neuralgie, neuropathie en interstitiële cystitis. In deze paragraaf wordt dieper ingegaan op migraine en neuropathie, aangezien hierover in de literatuur regelmatig gerapporteerd is. Voor algemene pijnklachten zie § 4.8. Migraine Migraine is een bonzende hoofdpijn die meestal voorkomt aan één kant van de schedel. De pijn is heftig en houdt 4 tot 72 uur aan. Meestal is er sprake van misselijkheid, braken en overgevoeligheid voor licht en geluid. Ook kunnen verschijnselen optreden als wazig zien, het waarnemen van blinde vlekken, spraakstoornissen, slapheid en een kortdurende verlamming van de ledematen. Migraine wordt veroorzaakt door samentrekking van de bloedvaten in de hersenen. Waardoor deze samentrekking tot stand komt, is niet echt duidelijk. Het vermoeden bestaat dat de oorzaak ligt in een verstoorde balans tussen de verschillende neurotransmittersystemen, de chemische boodschappers van de hersenen. Neuropathie Neuropathische pijn wordt veroorzaakt door een primaire laesie of dysfunctie van het zenuwstelsel. Vooral perifere zenuwen zijn erbij betrokken, dat zijn de zenuwen die het verst van de oorsprong (het ruggenmerg) liggen, zoals in handen of voeten. Deze beschadiging van de zenuwen kan overal in het lichaam voorkomen maar wordt vooral in de onderste ledematen aangetroffen: pijn in benen en voeten, tintelingen, spierzwakte en een dood gevoel. Dit wordt perifere neuropathie genoemd. Daarnaast kunnen ook andere vormen van gestoorde zenuwfuncties voorkomen zoals: dubbel zien, diarree, blaasparalyse (verlamming) en stoornissen in het seksueel functioneren. Neuropathie kan voorkomen bij verschillende andere aandoeningen, zoals diabetes mellitus (suikerziekte), nierziekten, HIV- 83 -

ZonMw infectie, MS (centrale pijn), levercirrose of een slecht werkende schildklier en ook als bijwerking van diverse therapieën. Soms is er geen andere aandoening, maar blijkt de neuropathie erfelijk bepaald te zijn. Neuropathische pijn blijkt moeilijk te behandelen, zeker in vergelijking met nociceptieve pijn, waar adequate analgesie17 in meerderheid van de gevallen kan worden bereikt met NSAID’s en/of opioïden. Bevredigende pijnstilling – minimaal 50% pijnreductie – wordt bij minder dan de helft van de patiënten met neuropathische pijn met middelen als tricyclische antidepressiva en anti-epileptica bereikt. Verder zijn onacceptabele bijwerkingen vaak reden om te moeten stoppen met de behandeling [Keizer]. Morfine is niet goed werkzaam in deze situatie, omdat bij een beschadigde zenuw de opioïd-receptoren in het ruggenmerg verloren gaan. Multiple sclerose Bij MS kunnen de volgende chronische pijnen vaak voorkomen: pijn in arm/ been met veranderd gevoel, rugpijn, pijnlijke spasmen in de benen en buikpijn. Chronische pijn in een arm of been hangt samen met een beschadiging in het ruggenmerg. Men neemt aan dat het pijngeleidend systeem in het ruggenmerg verstoord is, waardoor er pijnsignalen worden opgewekt en doorgestuurd naar de hersenen. De pijn wordt vaak beschreven als brandend, zeurend of kloppend en is vaak 's nachts erger dan overdag. De klachten kunnen worden behandeld met sommige middelen tegen een depressie; amitriptyline (Tryptizol) is een van de meest gebruikte. In sommige gevallen kan de pijn zeer hardnekkig zijn. Cannabis medicatie Er is zeker behoefte aan verbeterde medicamenten tegen migraine. Met de huidige medicatie is voor 30% van de gevallen niet mogelijk de symptomen van migraine volledig te verwijderen. Cannabis is vaak aanbevolen voor de behandeling van migraine-hoofdpijn [Russo]. Er zijn echter nauwelijks klinische gegevens over het gebruik van cannabis of cannabinoïden bij migraine, maar enkel case-reports. Het is gebleken dat cannabinoïden meerdere migrainemechanismen beïnvloeden: de ontstekingswerende werking via verschillende neurotransmittersystemen (serotonine, dopamine en glutamaat) en via de wisselwerking met het endogene endorfinesysteem. Vele migrainepatiënten berichten van een verbetering door cannabis (ca. 80% volgens Russo). Ook de gecombineerde werking van verlichting van hoofdpijn en de onderdrukking van misselijkheid lijkt positief voor de behandeling van migraine. De werking van cannabis tegen neuropathische pijn bij mensen is nog niet onderzocht in een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Het pathofysiologische mechanisme van neuropathische pijn moet altijd binnen het zenuwstelsel worden gezocht. Het is daarom niet aannemelijk dat CB2-receptorgemedieerde werking van cannabinoïden bij patiënten met een neuropathisch pijnsyndroom bijdraagt aan pijnreductie. De werking van cannabinoïden bij neuropathische pijn lijkt met name CB1receptor gemedieerd te zijn [Keizer].

17 ongevoeligheid voor pijn

- 84 -

Verkenning Medicinale Cannabis Cannabis zou een goed analgeticum zijn als de psychotrope bijwerkingen onder controle te houden zou zijn. Diermodellen laten zien dat zowel THC als CBD goede analgetische eigenschappen bezitten, hoewel er verschillende aangrijpingspunten zijn. Gezien de ernst en de therapieresistente aard van chronische neuropathische pijn, is het belangrijk te zoeken naar een behandelwijze die de pijngewaarwording en/of pijnbeleving doet afnemen. Conclusie Uitgaande van het pre-klinisch onderzoek zijn er voldoende aanwijzingen voor de analgetische werking van cannabis. Het effect van medicatie op basis van cannabis is echter onvoldoende klinisch onderzocht voor bevestiging van deze indicatie. Het beperkte onderzoek dat gedaan is, heeft zich voornamelijk gericht op gezuiverde cannabinoïden die meestal oraal werden toegediend. Case-reports, anekdotische beschrijvingen en patiënten met neurologische pijnklachten suggereren een bepaalde werkzaamheid van cannabis. Onderzoek naar de effectiviteit van cannabis bij neurologische pijn is gerechtvaardigd, zeker voor die patiënten en aandoeningen die slecht reageren op de huidige analgetica. Onderzoek zou zich in eerste instantie moeten richten op neuropathische pijn en migraine. Onderzoek zou zich moeten richten op (1) de effectiviteit van verschillende toedieningsvormen; (2) de effectiviteit van een cannabis simplex ten opzichte van individuele of gecombineerde gezuiverde cannabinoïden; (3) de effectiviteit van cannabis ten opzichte van, of in combinatie met, andere therapieën; (4) kwaliteit-van-leven en (5) psychotrope bijwerkingen.

4.9.4 Traumatische beschadigingen Hersenletsel Bij een hersenschudding (commotio cerebri) zijn de hersenen zelf niet aantoonbaar beschadigd, maar treedt er een korte storing op van de hersenfuncties. Iemand kan even bewusteloos raken; veel voorkomende klachten zijn misselijkheid, braken en hoofdpijn. Langdurige gevolgen kunnen zich uiten in concentratieproblemen en overgevoeligheid voor licht. Wanneer iemand langer dan een kwartier bewusteloos is, er aantoonbare hersenschade is en daarna ernstige geheugenklachten voorkomen, dan spreken we in de meeste gevallen over hersenkneuzing (contusio cerebri). Hoewel bij een hersenschudding geen structurele beschadiging van de hersenen optreedt en klachten daarom slechts van tijdelijke aard zullen zijn, kent men wel het post-commotionele syndroom wanneer klachten te lang blijven bestaan. Oorzaken daarvan kunnen zijn dat er toch een beschadiging is opgetreden die aanvankelijk niet werd ontdekt of de combinatie met andere factoren zoals sociale of psychische factoren die een normaal herstel belemmeren. Bij ernstiger hersenletsels, waarbij men van een contusio cerebri spreekt, kunnen restverschijnselen verwacht worden.

- 85 -

ZonMw Letsel aan de hersenen, door fysieke toedoening, hartaanval of ander letsel, zet een cascade in werking, waardoor de acute neurologische schade door het letsel sterk wordt verergerd (Figuur 4.1). Binnen enkele uren na de gebeurtenis resulteert dit in secundaire hersenschade, door apoptose (geprogrammeerde celdood) en necrose (plotselinge celdood). Synthetische, van cannabinoïden afgeleide, verbindingen worden thans in klinische studies onderzocht en blijken zeer effectief in bescherming [Narayan].

Figuur 4.1: Cascade van necrose en apoptose na traumatisch hersenletsel [Pharmos corp., Israel].

Nekletsel Eén van de gevaren van auto-ongelukken is de kans op whiplash. Een whiplash betekent dat het hoofd een heftige beweging heeft gemaakt ten opzichte van de rest van het lichaam. Letterlijk betekent whiplash ‘zweepslag’. Bekend is de whiplash die ontstaat als men van achter wordt aangereden. Door whiplash kunnen beschadigen ontstaan in je nek en bovenste deel van de rug. In dat gebied zitten wervels, spieren, banden en gewrichten die beschadigd kunnen raken. Als gevolg van de whiplash onstaat hoofdpijn en pijn in de nek. Het probleem bij whiplash is dat er geen aantoonbare hersenbeschadiging is. Wanneer er na het ongeval klachten over het cognitieve functioneren komen, lijken die veelal op de klachten na een hersenkneuzing. Het kan onder andere gaan om: concentratieproblemen, vergeetachtigheid, hoofdpijn, duizeligheid, overgevoeligheid voor geluid en licht, emotionele instabiliteit, vermoeidheid en slecht kunnen slapen. Bij de meeste patiënten verdwijnen de klachten binnen een half jaar, maar bij een kleine minderheid blijken de klachten chronisch te zijn. Aangezien er echter geen aantoonbare afwijkingen in hersenen en ruggenmerg gevonden worden dient het whiplash syndroom of zoals men het noemt de ‘Whiplash Associated Disorders’ beschouwd te worden als een chronisch pijnsyndroom van een hardnekkig en soms therapie resistent karakter. In deze zin zou cannabis behandeling een indicatie kunnen zijn.

- 86 -

Verkenning Medicinale Cannabis Cannabis medicatie De regulerende werking van cannabinoïden op neurotransmitters en de ontstekingsremmende en anti-oxidatieve werking geven aanleiding om te kijken naar neuroprotectieve eigenschappen van cannabinoïden. Cannabinoïden hebben eveneens een effect op symptomen van neurodegeneratieve aandoeningen, als MS en de ziekte van Huntington. Bij traumatische neurologische beschadigingen komen neuroprotectieve verbindingen vrij, waaronder het endocannabinoïd anandamine en 2-AG [Mechoulam 2002]. Mechoulam meldt het volgende: ”Mounting in vitro and in vivo data suggest that the endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoyl glycerol, as well as some plant and synthetic cannabinoids, have neuroprotective effects following brain injury. Cannabinoid receptor agonists inhibit glutamatergic synaptic transmission and reduce the production of tumour necrosis factor-alpha and reactive oxygen intermediates, which are factors in causing neuronal damage. The formation of the endocannabinoids anandamide and 2-arachidonoyl glycerol is strongly enhanced after brain injury, and there is evidence that these compounds reduce the secondary damage incurred. Some plant and synthetic cannabinoids, which do not bind to the cannabinoid receptors, have also been shown to be neuroprotective, possibly through their direct effect on the excitatory glutamate system and/or as antioxidants.” Dexanabinol (HU-211) wordt klinisch onderzocht als toepassing bij de behandeling van hersentrauma en cerebrale ischaemie18. Dexabinol heeft geen psychotrope eigenschappen, maar werkt als een antagonist op de receptor voor N-methyl-D-aspartaat (NMDA-receptor), en de hypothese is dan ook dat dit het mechanisme is waardoor verdere hersenschade vermeden kan worden. CBD en THC hebben een anti-oxidatieve werking die potenter is dan die van ascorbinezuur of die van α-tocoferol. CBD en THC reduceren de glutamaattoxiciteit in ratten en verminderen oxidatieve schade, zowel in vivo als in vitro. Positieve pre-klinische studies met dexanabinol hebben inmiddels geleid tot succesvolle fase I- en fase II-studies [Jagroep]. Conclusie Uitgaande van het pre-klinisch onderzoek zijn er aanwijzingen voor neuroprotectieve eigenschappen van cannabisbestanddelen en (synthetische) (endo)cannabinoïden. Neuroprotectie is op zichzelf geen indicatie. Op korte termijn lijkt onderzoek naar de werkzaamheid van cannabis bij traumatische neurologische beschadigingen weinig zinvol. Onderzoek naar neuroprotectieve eigenschappen en toepassingen van individuele cannabinoïden lijkt thans een taak van de farmaceutische industrie. Onderzoek naar de neuroprotectieve werking van dexanabinol bevindt zich thans in een fase III studie. Bij onderzoek naar de werkzaamheid van cannabis bij de diverse neurologische aandoening kan, waar relevant en mogelijk, aandacht besteed worden aan de neuroprotective aspecten.

18 onvoldoende zuurstofgehalte van het bloed in het hersengebied

- 87 -

ZonMw

4.9.5 Epilepsie Inleiding Epilepsie wordt veroorzaakt door een stoornis in de hersenfunctie. Het manifesteert zich in aanvallen (epileptische insulten), waarbij een soort kortsluiting in de hersenen ontstaat. Meestal is het bewustzijn verlaagd of raakt de patiënt helemaal buiten bewustzijn. Bij de ‘symptomatische vorm’ van epilepsie is een oorzaak aan te wijzen zoals ontstekingen, vaataandoeningen, gezwellen, vergiftigingen of stofwisselingsaandoeningen. Vaak is echter niet bekend wat de oorzaak is, dit is de ‘idiopathische vorm’. Er zijn twee hoofdvormen van aanvallen: gegeneraliseerde aanvallen en partiële aanvallen. Epilepsie met gegeneraliseerde aanvallen komt het meest voor. Cannabis medicatie Onderzoek naar de werking van cannabis bij dieren en mensen op de hevigheid van epilepsie-aanvallen is onvolledig. Er zijn momenteel te weinig gegevens bekend om te kunnen uitmaken of acuut of chronisch gebruik van cannabis de frequentie van de aanvallen beïnvloedt. Er zijn aanwijzingen dat cannabis en de actieve cannabinoïden een antiepileptische werking hebben, maar dat kan uitsluitend op gedeeltelijke of tonisch-clonische aanvallen19 betrekking hebben. Bij sommige diermodellen verlaagde cannabis(bestanddelen) de drempel van de aanvallen en vergemakkelijkte deze daarmee. Voornamelijk ongecontroleerd klinisch onderzoek wijst op een mogelijke anti-epileptische werking van cannabidiol bij mensen. Cannabisgebruik of ontwenningsverschijnselen zouden mogelijk een aanval kunnen veroorzaken bij patiënten die daar gevoelig voor zijn [Gordon]. Dierstudies geven aan dat cannabinoïden een complexe werking hebben op epileptische aanvallen. In het bijzonder lijkt cannabidiol een potentieel anti-epilepticum, waarbij het een andere werking heeft als anti-convulsivum in vergelijk met THC en standaard therapieën [BMA]. Endocannabinoïden lijken een natuurlijke rol te spelen in de onderdrukking van krampen. Het endocannabinoïd anandamide bleek een efficiënt spierontspannend middel te zijn in een muismodel van epilepsie. Daartegenover staat dat een CB1-receptor-antagonist de maximale zwelling en de krampen verminderde, wat op de aanwezigheid wijst van endogene cannabinoïden die de krampactiviteit moduleren [Wallace]. Helaas ontbreken geschikte humane studies op dit gebied. De potentiële anti-epileptische werking van cannabidiol (CBD) werd onderzocht. Drie gecontroleerde studies werden uitgevoerd waarbij aan patiënten met gegeneraliseerde of focale epilepsie cannabidiol oraal toegediend kregen. Twee van deze studies werden nooit gepubliceerd [IOM]. Mechoulam rapporteert over een fase II-epilepsiestudie met CBD uit 1980, waarbij er een gunstige werking werd gevonden tegenover placebo. De farmacotherapieën voor epilepsie zijn sinds deze studie uitgebreid en verdere onderzoekingen worden ook niet gemeld in de literatuur [Hollister]. Betere middelen met minder bijwerkingen zijn wellicht noodzakelijk, maar of medicatie op basis van cannabis een aantrekkelijke optie is blijft de vraag.

19 tonisch – m.b.t. de spanningstoestand van weefsels; clonisch - spiersamentrekkingen

- 88 -

Verkenning Medicinale Cannabis Het doel van de behandeling van epilepsie is aanvallen te ondervangen en mogelijke oorzaken weg te nemen. Er zijn anekdotische en individuele rapporten over gevallen waarbij cannabis bij epileptici de aanvallen onderdrukt, maar er is geen hard bewijs om dit vermoeden te ondersteunen. Hoewel onderzoek niet uitwijst dat cannabis of THC de aanvallen verergeren, is er geen wetenschappelijke basis om dergelijk onderzoek te verantwoorden. Het meeste onderzoek stamt van voor 1986 en sindsdien zijn er nieuwe antiepileptica ontwikkeld. De enige biologische aanwijzing voor een mogelijke anti-epileptische werking is de aanwezigheid van CB1-receptoren de hippocampus20 en amandelen. Deze beide gebieden worden gerelateerd aan gedeeltelijke aanvallen, maar worden voornamelijk gerelateerd aan niet-epilepsie gerelateerde functies [IOM]. Conclusie Onderzoek naar cannabis en cannabinoïden als anti-epilepticum is schaars en niet veelbelovend. Biologische aanwijzingen voor een mogelijke werking zijn ook gelimiteerd. De beschikbare therapieën voor epilepsie zijn wellicht niet optimaal, maar er is gezien de huidige kennis geen aanleiding om aan te nemen dat medicatie op basis van cannabis een meerwaarde heeft.

4.10 Kanker Inleiding Kanker is geen op zichzelf staande ziekte. Het is een verzamelnaam voor een groep aandoeningen waarbij lichaamcellen zich vermenigvuldigen en ongecontroleerd verspreiden. Kanker kan in elk deel van het lichaam voorkomen. Toch zijn er bepaalde voorkeurslokalisaties; plaatsen waar kanker vaker optreedt. De ongecontroleerde celgroei wordt een kwaadaardige tumor genoemd. Een belangrijk kenmerk van een kwaadaardige tumor is de neiging van de tumorcellen zich te verspreiden door het lichaam. Via de bloedbaan of de lymfevaten kunnen de tumorcellen op een andere plaats in het lichaam een nieuwe kankerhaard veroorzaken. Dit wordt een uitzaaiing (metastase) genoemd. De oorzaak van kanker is onbekend. Wel zijn er veel theorieën over het ontstaan van kanker. In ieder geval is bekend dat sommige stoffen of straling kanker kunnen veroorzaken. Radioactieve straling, sigarettenrook en diverse chemische middelen zijn hier een voorbeeld van. Sommige vormen van kanker komen familiair voor. De genezing van kanker is afhankelijk van een aantal factoren: stadium van de kanker, plaats van de tumor, leeftijd, lichamelijk conditie en de mogelijkheden van behandeling. Dikwijls zal, afhankelijk van de individuele patiënt, bij kwaadaardige tumoren een combinatie van operatie, chemotherapiekuur en bestraling worden ingezet. Cannabis medicatie Er zijn steeds meer aanwijzigen dat cannabinoïden en cannabinoïdereceptoren een effect hebben op de ontwikkeling van kanker. Cannabis en THC worden gebruikt om de gevolgen van chemotherapie tegen te gaan, de eetlust op te wekken bij cachexie, en pijn te verlichten. 20

hoornvormig uitsteeksel in het zijventrikel van de hersenen

- 89 -

ZonMw Er zijn bovendien sommige recente cel- en dierexperimenten die aantonen dat cannabinoïden ook voor de behandeling van sommige kankervormen van nut zouden kunnen zijn. Maar het is tot nu toe nog niet duidelijk hoe en of deze bevindingen voor een therapie van kankerpatiënten gebruikt kunnen worden. Sommige effecten van THC op het immuniteitssysteem zouden misschien ook een negatieve invloed kunnen hebben. Parolaro meldt het volgende: Endocannabinoids in the immune system and cancer: “The picture arising from the recent literature appears very complex, indicating that the effects elicited by the stimulation of the endocannabinoid system are strictly dependent on the specific compounds and cell types considered. (…) Modulation of the endocannabinoid system interferes with cancer cell proliferation either by inhibiting mitogenic autocrine/paracrine loops or by directly inducing apoptosis; however, the proapoptotic effect of anandamide is not shared by other endocannabinoids and suggests the involvement of non-cannabinoid receptors, namely the VR1 class of vanilloid receptors. In conclusion, further investigations are needed to elucidate the function of endocannabinoids as immunosuppressant and antiproliferative/cytotoxic agents. The experimental evidence reviewed in this article argues in favor of the therapeutic potential of these compounds in immune disorders and cancer.” Recent zijn onderstaande studies gepubliceerd: o Blazquez C. Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. o Zhu L.X. Delta-9-tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-dependent pathway. o Sanchez C. Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. o Recht L.D. Antitumor effects of ajulemic acid (CT3), a synthetic non-psychoactive cannabinoïd;. o Bifulco M. Control by the endogenous cannabinoid system of ras oncogenedependent tumor growth. o Casanova M.L. Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors. o Galve-Roperh I. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation.

- 90 -

Verkenning Medicinale Cannabis Conclusie Uitgaande van het beperkte pre-klinisch onderzoek zijn er aanwijzingen voor anti-tumor eigenschappen van cannabisbestanddelen en (synthetische) (endo)cannabinoïden. Het onderzoek bevindt zich voorlopig nog in de pre-klinische fase. Aangezien de behandeling van kanker in de meeste gevallen langdurig en intensief is, ligt op korte termijn een behandeling met een cannabis simplex niet voor de hand. Een kansrijke toepassing zal zich eerder richten op individuele cannabinoïdereceptor-agonisten en –antagonisten. De ontwikkeling hiervan lijkt thans een taak van de farmaceutische industrie.

4.11 Multi-indicatief Inleiding Cannabismedicatie geeft goede resultaten bij ziekten met meerdere symptomen die binnen het actiespectrum liggen van cannabis. Bijvoorbeeld in pijnlijke situaties ten gevolge van ontstekingen (bijv. reuma, ziekte van Crohn) of die samenvallen met verhoogde spierspanningen (bijv. menstruatiepijnen, rugschade, MS) of bij ziekten waar misselijkheid en anorexia gepaard gaan met pijn, angst en depressie (bijv. AIDS, kanker en hepatitis C). Ook in de palliatieve zorg is er sprake van de behandeling van meerdere klachten, waarop cannabis een effect heeft. Slapeloosheid De hypnotische (slaapverwekkende) werking van THC lijkt niet veel te verschillen van die van de meeste huidige hypnotica. De geobserveerde bijwerkingen, bij beperkte studies, bij de behandeling tegen slapelosheid maken cannabis echter onaantrekkelijk in vergelijking met de huidige behandelmethoden. Dit betreft echter alleen studies met betrekking tot oraal toegediend THC. Er is de laatste decennia hier amper onderzoek naar gedaan [Hollister]. Gezien de effectiviteit van de huidige therapieën is er geen aanleiding deze indicatie verder te onderzoeken. Slapeloosheid komt echter voor in combinatie met vele andere indicaties waarbij cannabis een mogelijk effect heeft en kan dan ook een positieve bijwerking zijn in multi-therapie. Palliatieve zorg Palliatieve zorg is de actieve, totale zorg voor patiënten op het moment dat hun ziekte niet meer te genezen is. Palliatieve zorg richt zich op de kwaliteit van het leven, dus alle zorg die erop gericht is de laatste levensfase zo comfortabel mogelijk te laten zijn. Dat betekent dat niet alleen naar lichamelijke klachten (zoals pijn, benauwdheid of obstipatie) wordt gekeken, maar dat ook de psychische problemen (gevoelens van angst of depressiviteit bij voorbeeld) aandacht krijgen. Palliatieve zorg is de zorg die gericht is op verlichting van klachten. Omdat palliatieve zorg in Nederland vooralsnog hoofdzakelijk verleend wordt aan patiënten die doodziek zijn (zoals mensen met kanker of aids), wordt het vaak palliatieve, terminale zorg genoemd. Dit om een verschil te maken met palliatieve zorg voor patiënten die aan andere ongeneeslijke ziektes lijden, zoals hartziekten, multiple sclerose, de ziekte van Parkinson of dementie.

- 91 -

ZonMw Als indicaties voor medische cannabis in de palliatieve zorg gelden: o anorexie en gewichtsverlies; o misselijkheid en braken; o als co-medicatie bij opiaten; o neuropathische pijn. Klachten van het maagdarmkanaal treden dikwijls op bij patiënten met kanker in de palliatieve fase van hun ziekte. De prevalentie van deze klachten – zoals die werd gevonden in een serie van 1000 patiënten die werden verwezen naar een centrum voor palliatieve zorg – is als volgt: o anorexie 64%; o gewichtsverlies 60%; o obstipatie 51%; o vol gevoel 50%; o misselijkheid 36%; o braken 23%; o dysfagie 18%. Cannabis kan naast andere middelen positief werken bij anorexie, gewichtsverlies, misselijkheid en braken. Men moet zich realiseren dat behandeling van anorexie en gewichtsverlies in de regel niet leidt tot levensverlenging bij patiënten in de palliatieve fase. De behandeling van bovenstaande symptomen is dan ook primair gericht op een verbetering van de kwaliteit van leven [Neeleman]. Gastro-intestinale problemen vormen een belangrijk item in de palliatieve fase. Medicinale cannabis heeft hier potentieel een plaats in: de gecombineerde anti-emetische en eetlustopwekkende werking maakt dat het in een groot aantal gevallen een uitkomst is. De sterk potentiërende effecten van cannabis op de diverse opiaten maakt dat de palliatieve patiënt minder last zal hebben van mogelijke bijwerkingen. De specifieke werking op neuropathische pijn is uniek en dient verder te worden bestudeerd. Cannabis medicatie Uit het bovenstaande volgt dat cannabis goed in de palliatieve zorg kan worden ingezet, aangezien cannabis mogelijk een gunstige werking heeft op diverse lichamelijke klachten die in de palliatieve zorg veelvuldig voorkomen. Gerelateerd hieraan melden patiënten een betere stemming en kwaliteit van leven. Veel patiëntengroepen die belanden in de palliatieve zorg zijn in een eerder stadium van behandeling ook al gebaat bij cannabis medicatie. Een groot voordeel lijkt voor cannabis medicatie te zijn weggelegd ten aanzien van behandeling van combinatieklachten bij MS-, kanker- en AIDS-patiënten. Primair kan cannabis in de palliatieve zorg worden ingezet in pijnbestrijding (zie § 4.8 en 4.9.3). Chronische ziekten, met name gerelateerd aan pijn, gaan vaak gepaard met een daaruit volgende depressie. Behandeling van de chronische aandoening heeft dan ook vaak een gunstig effect op de depressie. In één studie bij patiënten met neuralgische pijn gaven de proefpersonen de voorkeur aan cannabis boven nabilon. Deze personen gaven aan dat niet alleen de pijn maar ook hun depressie en angstgevoelens gunstig werden beïnvloed door

- 92 -

Verkenning Medicinale Cannabis cannabis. Dit is niet zo verrassend, aangezien CBD verantwoordelijk is voor het anxiolytisch effect [Jagroep]. Cannabis is mogelijk gelijkwaardig aan andere middelen, maar heeft wellicht voordelen daar waar andere middelen falen en door de mogelijkheid dat het via inhalatie toe te dienen is. Multi-indicatief Om de multi-indicatieve potentie van cannabis overzichtelijk weer te geven is in bijlage D een overzicht opgenomen met alle in dit hoofdstuk genoemde ziektebeelden en bijbehorende symptomen (indicaties) waarop cannabis medicatie mogelijk een effect heeft. Conclusie Cannabis heeft een zeer diverse werking. Veel aandoeningen gaan gepaard met uiteenlopende symptomen, waarop cannabis een mogelijk effect heeft. Er zijn veel gecombineerde klachten van pijn, misselijkheid, anorexia, ontstekingen en/of spasticiteit. De praktijk wijst uit dat veel patiënten bij het gebruik van cannabis een verbetering van kwaliteit-van-leven ervaren. Op het eerste gezicht lijkt er een plaats voor cannabis te zijn in de palliatieve zorg. Onderzoek naar de verbetering van kwaliteit-van-leven kan het beste plaatsvinden nadat de werkzaamheid voor de individuele indicaties is vastgesteld.

4.12 Cannabis op recept In 2001 heeft de regering besloten dat vooruitlopend op het beschikbaar komen van een geregistreerd geneesmiddel gebaseerd op cannabis, cannabis als grondstof beschikbaar kan worden gemaakt voor apotheken om het te gebruiken in de magistrale receptuur. In het algemeen wordt verwacht dat de apotheken het dan als zodanig zullen afleveren, zodat patiënten het kunnen gebruiken voor inhalatie of om er thee van te zetten. De uitvoering hiervan berust bij het Bureau voor Medicinale Cannabis (BMC) van het ministerie van VWS, dat hiervoor een aantal telers contracteert die een hoogwaardige en constante kwaliteit cannabis kunnen leveren. De kwaliteit zal in het laboratorium worden gecontroleerd. De producten van BMC zullen dus van farmaceutische kwaliteit zijn. Met ingang van 1 september 2003 verwacht BMC aan apotheken te kunnen leveren. Er zullen verschillende variëteiten leverbaar zijn in verpakkingen van 5 gram. Omdat het een opiumwetmiddel betreft zal het uitsluitend op recept verkrijgbaar zijn. In samenspraak met de KNMP wordt productvoorlichting opgesteld. Onder meer komt er een documentatietekst vergelijkbaar met het deel IB van geregistreerde geneesmiddelen. Hierin zal ongeveer het volgende als indicatiegebied voor cannabis worden aangegeven:

- 93 -

ZonMw De werkzaamheid van cannabis flos is slechts in geringe mate onderzocht. De gegevens over de werkzaamheid berusten grotendeels op case reports en op (ruime) praktijkervaring. Om deze reden is het gebruik van cannabis flos slechts geïndiceerd, wanneer met de bestaande behandelprotocollen onvoldoende resultaat wordt bereikt of wanneer teveel bijwerkingen optreden. Indicaties waarvoor een redelijke kans bestaat op een positief resultaat zijn de symptomatische behandeling van: - aandoeningen van lichte spasticiteit in combinatie met pijn (multiple sclerose); - misselijkheid en braken bij chemotherapie en radiotherapie; - chronische pijn (neurogeen); - syndroom van Gilles de la Tourette; alsmede palliatieve behandeling van kanker en aids. In de medische literatuur wordt nog een groot aantal andere indicaties vermeld. De basis voor de toepassing bij andere indicaties is echter dermate smal dat die niet wordt aangeraden. Daarnaast zal een voorlichtingscampagne worden opgezet voor medici, apothekers en het publiek (dit laatste voornamelijk via de relevante patiëntenorganisaties). Vanaf de start van de levering zal het medicinale gebruik van cannabis worden gemonitord door het Pharmo-instituut. Dit instituut zal ingaan op vragen als: o Voor welke indicatie is het voorgeschreven? o Gebruikte de patiënt het middel al eerder via de coffeeshop? o Hoe lang blijft de patiënt het gebruiken? o Wat gebeurt er met de overige medicatie?

4.13 Lopende onderzoeksprogramma’s Amerika The University of California has established the Center for Medicinal Cannabis Research (CMCR). The funding from the State of California is provided to undertake rigorous scientific studies to assess the safety and efficacy of cannabis compounds as the best alternative for treating certain medical conditions. The CMCR, will conduct high quality scientific studies intended to ascertain the general medical safety and efficacy of cannabis and cannabis products and examine alternative forms of cannabis administration. The center will be seen as a model resource for health policy planning by virtue of its close collaboration with federal, state, and academic entities. Canada Health Canada recognizes the need for research into marihuana and associated cannabinoids to determine the safety and efficacy of their use to manage symptoms in patients who have not responded to usual treatments. Health Canada is working with the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) as a partner to facilitate high quality research on medical uses of marihuana. The Health Canada/CIHR Medical Marijuana Research Program (MMRP) has been established as a five-year research plan.

- 94 -


4.14 Conclusie Huidige indicaties Tot op heden worden twee indicaties in de Verenigde Staten erkend voor de orale toediening van dronabinol: anorexia vergezeld van gewichtsverlies bij AIDS-patiënten en misselijkheid en braakneigingen veroorzaakt door chemotherapie bij patiënten die niet hebben gereageerd op een conventionele behandeling. Een vraag die voor toekomstig onderzoek van belang is: dient een plantaardig preparaat gebruikt te worden of is het toedienen van één geïsoleerde (zuivere) of gesynthetiseerde component rationeler? Simplex versus gezuiverde componenten Er zijn aanwijzingen uit onderzoek en uit de praktijk dat de werking van cannabis simplex effectiever is dan de werking van een vergelijkbare hoeveelheid gezuiverde THC. Ook pre-klinische studies suggereren een gecombineerde en/of synergetische werking van de diverse cannabisbestanddelen. De werkzaamheid van cannabis is slechts in geringe mate onderzocht. De gegevens over de werkzaamheid berusten grotendeels op case reports en op (ruime) praktijkervaring. Hoewel er momenteel nog geen definitief bewijs is voor werkzaamheid van cannabis, blijkt er subjectief wel degelijk sprake van een gunstig effect op een aantal ziektebeelden. Door patiëntenorganisaties en de algemene gezondheidszorg wordt gepleit voor het toestaan van het gebruik van cannabis als geneesmiddel. Het gaat onder meer om toepassing bij AIDS en kanker, waarbij cannabis de negatieve bijwerkingen van medicijnen tegengaat. Ook MS-patiënten gebruiken cannabis ter verlichting van hun klachten. Geneesmiddel registratie Een geregistreerd cannabisproduct moet aan dezelfde hoge kwaliteitseisen voldoen als andere farmaca. Het effect moet voorspelbaar zijn en de samenstelling dus zo nauwkeurig mogelijk gedefinieerd, en er moeten voldoende gegevens komen over de effectiviteit en veiligheid. Op lange termijn betekent dit geregistreerde, chemisch goed gedefinieerde, (synthetische) (endo)cannabinoïden of fytotherapeuticum. Echter het huidige gebruik door patiënten vraagt op korte termijn opheldering van de werkzaamheid van een cannabis simplex. Bij bewezen werkzaamheid zal dit resulteren in onderzoek van de farmaceutische industrie naar ‘traditionele’ geneesmiddelen. Kansrijke indicaties De belangrijkste toepassingen van cannabis(bestanddelen) liggen waarschijnlijk bij die indicaties waarbij tot op heden met de bestaande therapie slechts matige resultaten worden behaald, zoals neurologische aandoeningen die gepaard gaan met spasticiteit of bewegingsstoornissen, chronische (neurologische) pijn, anorexia, en in de palliatieve zorg (Tabel 4.1). Voor de behandeling van astma en inflammatoire aandoeningen kan er mogelijk in de nabije toekomst een plaats voor cannabis ontstaan. De mogelijkheid om cannabis te gebruiken bij psychiatrische stoornissen, is erg complex, aangezien aangenomen wordt dat cannabis eerder psychiatrische stoornissen veroorzaakt dan - 95 -

ZonMw verbetert. Tevens is er onvoldoende grondslag om aan te nemen dat medicatie op basis van cannabis nut heeft bij de behandeling van glaucoom (door verlaging van de oogboldruk) en epilepsie. De anti-tumor en neuroprotectieve eigenschappen zijn veelbelovend, maar geven geen concrete indicatie voor medicinale cannabis. Onderzoek naar de toepassing van (synthetische) (endo)cannabinoïden in deze context is gaande en de ontwikkeling hiervan lijkt thans een taak van de farmaceutische industrie. Als het mogelijk is om de werkelijk actieve bestanddelen van cannabis te identificeren, zal het mogelijk zijn preparaten te maken die voldoen aan de eisen van moderne geneesmiddelen; een vaste combinatie van vastgestelde hoeveelheden van zuivere stoffen met (redelijk) voorspelbare effecten op de patiënt. Tabel 4.1: Overzicht van indicaties en de mogelijke toepassing van medicinale cannabis (cannabis simplex).

Indicatie Misselijkheid en braken Gebrek aan eetlust Glaucoom Kortademigheid en benauwdheid (astma) Cardiovasculair Inflammatie (chronische) pijn Neurologische aandoeningen • Aandoeningen die gepaard gaan met spasticiteit • Bewegingsstoornissen • Neurogene pijnsyndromen • Traumatische beschadigingen • Epilepsie Kanker Palliatieve zorg

Mogelijke toepassing1 + + +++

Effectiviteit huidige therapie(ën)2 + ++ ++ ++-

+

+-

+ + +

+++ ++-

1

Mogelijke toepassing: Maat voor mogelijke werkzaamheid, waarbij klinisch en/of pre-klinisch onderzoek substantiële aanwijzing geven voor een werkzaamheid van een cannabis simplex. 2 Effectiviteit van huidige therapie(ën): Maat voor de effectiviteit van de huidige standaard therapie voor de behandeling van de betreffend indicatie.

Onderzoek Er bestaan nog heel wat vragen over cannabis. Bijkomende studies zijn noodzakelijk om het therapeutisch potentieel ervan te kunnen evalueren. De schadeloosheid van cannabis op lange termijn moet nog worden bewezen. Het roken van cannabis is niet aanbevolen voor therapeutische doeleinden, gezien de potentiële bijwerkingen op de longen die zijn verbonden met deze toedieningsvorm. Het profiel en de frequentie van de ongewenste effecten op het centraal zenuwstelsel vormen eveneens mogelijk een belangrijke rem. Vandaar dat het noodzakelijk is klinische studies uit te werken om na te gaan of cannabis al dan niet nuttig is bij bepaalde pathologieën: proof-of-principle. Hierbij moet in eerste

- 96 -

Verkenning Medicinale Cannabis instantie gekeken worden naar een cannabis simplex. Voor elke indicatie zal hierbij een aantal subvragen belicht moeten worden, bijvoorbeeld: o Heeft cannabis een meerwaarde ten opzichte van en in combinatie met andere medicamenten? o Heeft een cannabis simplex een meerwaarde boven huidige beschikbare gezuiverde cannabinoïden? o Wat is de optimale van de toedieningsvorm? Bij het onderzoek moet er in het bijzonder aandacht zijn voor de psychotrope bijwerking en waar mogelijk kwaliteit-van-leven. Na bewezen werkzaamheid kan optimalisatie van de cannabisvariëteit (cannabinoïdesamenstelling) voor de verschillende indicaties bekeken worden. Als de werkzame bestanddelen zijn geïdentificeerd, kunnen deze als zuiver (regulier) geneesmiddel ontwikkeld worden voor de betreffende indicatie. De ontwikkeling hiervan lijkt een taak van de farmaceutische industrie.

- 97 -

ZonMw

Bijlage A: samenstelling werkgroep verkenning medicinale cannabis prof.dr. J.M. Minderhoud (vz) drs. W. Best

AZG

neuroloog

VWS

dr. H. M. van den Dungen

VWS

senior-inspecteur voor de Opiumwetzaken senior-inspecteur voor Klinisch Onderzoek

A.A. de Goei drs. S. Keizers

Hiv Vereniging Nederland VWS beleidsmedewerker Bureau voor Medicinale Cannabis MS Vereniging Nederland VWS senior-beleidsmedewerker van de Directie Geestelijke Gezondheidszorg, Verslavingszorg en Maatschappelijke Opvang apotheker/klinisch farmacoloog UU apotheker en farmacognost VWS hoofd Bureau voor Medicinale Cannabis VWS directeur Geneesmiddelen en Medische Technologie ZonMw programmasecretaris

F. Kingma dr. M. de Kort

dr. A. van der Kuy drs. J. H. van Meer drs. W.K. Scholten mr. L.J.S. Wever drs. R. Baardman (secretaris)

- 98 -


Bijlage B: literatuurlijst Adams I.B. and Martin B.R. Cannabis: Pharmacology and Toxicology in animals and humans. Addiction (1996) 91: 1585-1614. AMA. Report of the Council on Scientific Affairs. (1997) Report to the American Medical Association House of Delegates. Subject: Medical Marijuana. Chicago: AMA. Arseneault L, Cannon M, Poulton R, Murray R, Caspi A, Moffitt TE. Cannabis use in adolescence and risk for adult psychosis: longitudinal prospective study. BMJ (2002) 325(7374):1212-3. Ashton C.H. Pharmacology and effects of cannabis: a brief review. British Journal of Psychiatry (2001) 178: 101-106. Bayer R. Medicinal uses of marijuana. Ann Intern Med (1997) 127(12): 1134-1135 Bifulco M, Laezza C, Portella G, Vitale M, Orlando P, De Petrocellis L, Di Marzo V. Control by the endogenous cannabinoid system of ras oncogene-dependent tumor growth. FASEB J (2001) 15(14): 2745-7. Bisogno T et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br J Pharmacol (2001) 134(4): 845-52. Blazquez C, Casanova ML, Planas A, Del Pulgar TG, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ, Aragones J, Huffman JW, Jorcano JL, Guzman M. Inhibition of tumor angiogenesis by cannabinoids. FASEB J (2003) 2: [epub ahead of print]. BMA. British Medical Association. (1997) Therapeutic Uses of Cannabis. United Kingdom: Harwood Academic Publishers. Burstein SH. Ajulemic acid (CT3): a potent analog of the acid metabolites of THC. Curr Pharm Des (2000) 6(13): 1339-45. Campbell F.A. et al. Are cannabinoids an affective and safe treatment option in the management of pain? A qualitative systematic review. BMJ. (2001) 323: 13-16. Cannabis 2002 report, Technical report of the International Scientific Conference, Brussels 25/2/2002. Casanova ML, Blazquez C, Martinez-Palacio J, Villanueva C, Fernandez-Acenero MJ, Huffman JW, Jorcano JL, Guzman M. Inhibition of skin tumor growth and angiogenesis in vivo by activation of cannabinoid receptors. J Clin Invest (2003) 111(1): 43-50. Cuijpers P. A-ggZ Middelengebruik: Cannabis. (2000) Bohn Stafleu Van Loghem, Houten/Diegem. Fride E, Foox A, Rosenberg E, Faigenboim M, Cohen V, Barda L, Blau H, Mechoulam R. Milk intake and survival in newborn cannabinoid CB(1) receptor knockout mice: evidence for a "CB(3)" receptor. Eur J Pharmacol (2003) 461(1): 27-34. Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, del Pulgar TG, Izquierdo M, Guzman M. Anti-tumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signalregulated kinase activation. Nat Med (2000) 6(3): 313-9. Glass M. The role of cannabinoids in neurodegenerative diseases. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry (2001) 25(4): 743-65. Gordon E and Devinsky O. Alcohol and marijuana: effects on epilepsy and use by patients with epilepsy. Epilepsia (2001) 42(10): 1266-72. GR. Health Council of the Netherlands, Standing Committee on Medicine. (1996) Marihuana as Medicine. Rijswijk, the Netherlands: Health Council of the Netherlands. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoïds. Clinical Pharmacokinetics (2001). Hanus L, Abu-Lafi S, Fride E, Breuer A, Vogel Z, Shalev DE, Kustanovich I, Mechoulam R. 2arachidonyl glyceryl ether, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor. Proc Natl Acad Sci (2001) 98(7): 3662-3665. Hazekamp A. Leiden leert cannabis kennen. Pharm Weekbl (2003) 138(6): 205-207. Hollister L.E. Marijuana (cannabis) as medicine. J. Cannabis Ther. 1(1): 5-27. IOM. Institute of Medicine. (1999) Marijuana and Medicine: assessing the Science Base. Washington: National Academy Press. Iversen L. and Chapman V. Cannabinoids: a real prospect for pain relief? Current Opinion in Pharmacology (2002) 2: 50-55.

- 99 -

ZonMw Jagroep F.K. Veelzijdig middel eist uiterste zorgvuldigheid. Pharm Weekbl (2003) 138(6): 200-204. Keizer D. and Van Wijhe M. Proberen in moeilijke gevallen: Neuropathische pijn en cannabis. Pharm Weekbl (2003) 138(6): 208-211. Keizers S. and Scholten W.K. Overheid komt patiënten tegemoet. Pharm Weekbl (2003) 138(6): 196199. McPartland J.M. and Russo E.B. Cannabis and cannabis extracts: greater than the sum of their parts? J. Cannabis Ther. (2001) 1: 133-152. Mechoulam R, Panikashvili D, Shohami E. Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications. Trends Mol Med (2002) 8(2): 58-61. Mechoulam R. and Hanus L. The cannabinoids: An overview. Pain Res Manage. (2001) 6(2): 67-73. Musty R.E. and Rossi R. Effects of smoked cannabis and oral ∆9-THC on nausea and emesis after cancer chemotherapy: a review of state clinical trials. J. Cannabis Ther. 1(1): 29-42. Nahas G.C. The medical use of cannabis. In: Marihuana in science and medicine. Nahas C.G. (ed) Ney York: Raven Press (1984). Narayan R.K. et al. Clinical trials in head injury. J Neurotrauma. (2002) 19(5): 503-57. Neeleman MP. Bleekjes afstekend bij alle geweld: De plaats van canabis in de palliatieve zorg. Pharm Weekbl (2003) 138(6): 216-221. NIH. National Institutes of Health. (1997) Workshop on the Medical Utility of Marijuana. Bethesda, MD: National Institutes of Health. van Os J, Bak M, Hanssen M, Bijl RV, de Graaf R, Verdoux H. Cannabis use and psychosis: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol (2002) 15: 156(4): 319-27. Parker LA, Kemp SW. Tetrahydrocannabinol (THC) interferes with conditioned retching in Suncus murinus: an animal model of anticipatory nausea and vomiting (ANV). Neuroreport (2001) 12(4): 749-751. Parolaro D, Massi P, Rubino T, Monti E. Endocannabinoids in the immune system and cancer. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2002) 66(2-3): 319-32. Recht LD, Salmonsen R, Rosetti R, Jang T, Pipia G, Kubiatowski T, Karim P, Ross AH, Zurier R, Litofsky NS, Burstein S. Antitumor effects of ajulemic acid (CT3), a synthetic non-psychoactive cannabinoid. Biochem Pharmacol (2001) 62(6): 755-63. Rice A.S. Cannabinoids and pain. Curr Opin Investig Drugs (2001) 2(3): 399-414. Rigter H. Cannabis: Feiten en Cijfers anno 2002. Trimbos (2003). Russo EB. Hemp for headache: An in-depth historical and scientific review of cannabis in migraine treatment. J Cannabis Ther (2001) 1(2): 21-92. Sanchez C, de Ceballos ML, del Pulgar TG, Rueda D, Corbacho C, Velasco G, Galve-Roperh I, Huffman JW, Ramon y Cajal S, Guzman M. Inhibition of glioma growth in vivo by selective activation of the CB(2) cannabinoid receptor. Cancer Res (2001) 61(15): 5784-9. Sidney S. Marijuana Use in HIV-Positive and AIDS patients: Results of an Anonymous Mail Survey. J. Cannabis Ther. 1: 35-41. Snoeijer W. A checklist of some Cannabaceae cultivars, part A: Cannabis. Leiden: LACDR (2002). Stamer WD, et al. EUR J Pharmacol (2001) 431(3): 277-286. STF. Inventarisatie en proeftoetsing van plantaardige medicinale bereidingen in Nederland. Stichting Toetsing Fytotherapeutica (1999) TNO. Het therapeutisch effect van cannabisgebuik bij mensen met MS. (Graafmans WC) TNO preventie en gezondheid (2000) PG/VGZ/2001.078 Tramèr M.R. et al. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ (2001) 323: 16-21. Verzijl JM, Movig KLL, Zylicz Z, et al. Veel geschreeuw, weinig touw. Drieluik cannabis 2: medische toepassingen. Farm Weekbl (2000) 135(42): 1552-57. Wallace MJ, Martin BR, DeLorenzo RJ. Evidence for a physiological role of endocannabinoids in the modulation of seizure threshold and severity. Eur J Pharmacol (2002) 452(3): 295-301. Whittle B.A., Guy G.W. and Robson P. Prospects for new cannabis-based prescription medicines. J. Cannabis Ther. (2001) 1: 183-205. WHO. World Health Organization. (1997) Cannabis: A Health Perspective and Research Agenda. Geneva: WHO. Zhu LX, Sharma S, Stolina M, Gardner B, Roth MD, Tashkin DP, Dubinett SM. Delta-9tetrahydrocannabinol inhibits antitumor immunity by a CB2 receptor-mediated, cytokine-

- 100 -

Verkenning Medicinale Cannabis dependent pathway. J Immunol (2000) 165(1): 373-80. Zurier RB. Prospects for cannabinoids as anti-inflammatory agents. J Cell Biochem (2003) 88(3): 462-6.

Bijlage C: overzicht verschenen rapporten met aanbevelingen Recommendations from eight recent key reports pertaining to the medical use of marijuana are listed below by subject. Recommendations made on issues outside the scope of this report, such as drug law and scheduling decisions, are not included here. The following reports were reviewed: 1. Health Council of the Netherlands, Standing Committee on Medicine. (1996) Marihuana as Medicine. Rijswijk, the Netherlands: Health Council of the Netherlands publ.nr. 1996/21E. 2. Report of the Council on Scientific Affairs. (1997) Report to the American Medical Association House of Delegates. Subject: Medical Marijuana. Chicago: AMA. 3. British Medical Association. (1997) Therapeutic Uses of Cannabis. United Kingdom: Harwood Academic Publishers. 4. National Institutes of Health. (1997) Workshop on the Medical Utility of Marijuana. Bethesda, MD: National Institutes of Health. 5. World Health Organization. (1997) Cannabis: A Health Perspective and Research Agenda. Geneva: WHO publ.nr. who/msa/psa/97.4. 6. British House of Lords Science and Technology Committee. (1998) Report to the UK House of Lords. Medical Use of Cannabis. Cannabis: the scientific and medical evidence. 9th report, HL Paper 151. 7. Institute of Medicine (US). (1999) Marijuana and Medicine: assessing the Science Base. Washington DC: National Academy Press. 8. Report of the Council on Scientific Affairs. (2001) Report to the American Medical Association House of Delegates. Subject: Medical Marijuana. Chicago: AMA.

GENERAL RECOMMENDATIONS: 1. Health Council of the Netherlands In order to assess the efficacy of marijuana and cannabinoids, the committee studied literature published during the past 25 years. Based on those findings, the committee concluded that there was insufficient evidence to justify the medical use of marijuana.

- 101 -

ZonMw 2. AMA House of Delegates (1997) Adequate and well-controlled studies of smoked marijuana should be conducted in patients who have serious conditions for which preclinical, anecdotal, or controlled evidence suggests possible efficacy, including AIDS wasting syndrome, severe acute or delayed emesis induced by chemotherapy, multiple sclerosis, spinal cord injury, dystonia, and neuropathic pain. 3. British Medical Association Research on the clinical indications for medical prescription of cannabinoids should be undertaken. For all indications listed below (anti-emetics, pain, epilepsy, glaucoma, asthma, immunological effects, multiple sclerosis, spinal cord injury, and other spastic disorders) further research is required to establish suitable methods of administration, optimal dosage regimens, and routes of administration. A central registry should be kept of patients prescribed cannabinoids so that the effects can be followed up over the long term. 4. National Institutes of Health For at least some potential indications, marijuana looks promising enough to recommend that new controlled studies be done. The indications in which varying levels of interest were expressed are the following: appetite stimulation and wasting, chemotherapy-induced nausea and vomiting, neurological and movement disorders, analgesia, [and] glaucoma. Until studies are done using scientifically acceptable clinical trial design and subjected to appropriate statistical analysis, the question concerning the therapeutic utility of marijuana will likely remain largely unanswered. To the extent that the NIH can facilitate the development of a scientifically rigorous and relevant database, the NIH should do so. 5. World Health Organization Therapeutic uses of cannabinoids warrant further basic pharmacological and experimental investigation and clinical research into their effectiveness. More research is needed on the basic neuropharmacology of THC and other cannabinoids so that better therapeutic agents can be found. 6. British House of Lords Science and Technology Committee The report sets out evidence that cannabis can be effective in some patients to relieve the symptoms of MS, and against certain forms of pain. The Lords say, this evidence is enough to justify a change in the law. They are less convinced about its effectiveness in other conditions, including epilepsy, glaucoma and asthma. The Lords welcome the fact that clinical trials of cannabis are currently being launched, with a view to the eventual licensing of cannabis as a medicine. The Lords say, however, that cannabis should be rescheduled as a drug now, rather than waiting several years for the results of these trials. If cannabis ever becomes a licensed medicine, the Lords do not envisage it being licensed for smoking; they call for research into alternative delivery systems.

- 102 -

Verkenning Medicinale Cannabis 7. Institute of Medicine This report summarizes and analyzes what is known about the medical use of marijuana; it emphasizes evidence-based medicine. Recommendation (1): Research should continue into the physiological effects of synthetic and plant-derived cannabinoids and the natural function of cannabinoids found in the body. Because different cannabinoids appear to have different effects, cannabinoid research should include, but not be restricted to, effects attributable to THC alone. (2): Clinical trials of cannabinoid drugs for symptom management should be conducted with the goal of developing rapid-onset, reliable, and safe delivery systems. (3): Psychological effects of cannabinoids such as anxiety reduction and sedation, which can influence medical benefits, should be evaluated in clinical trials. (4): Studies to define the individual health risks of smoking marijuana should be conducted, particularly among populations in which marijuana use is prevalent. (5): Clinical trials of marijuana use for medical purposes should be conducted under the following limited circumstances: trials should involve only shortterm marijuana use (less than six months), should be conducted in patients with conditions for which there is reasonable expectation of efficacy, should be approved by institutional review boards, and should collect data about efficacy. (6): Short-term use of smoked marijuana (less than six months) for patients with debilitating symptoms (such as intractable pain or vomiting) must meet specific conditions.

8. AMA House of Delegates (2001) This report examines these new developments, evaluates progress (or lack thereof) with respect to the Council’s previous, 1997 (see above) recommendations, and summarizes the current science base on medical marijuana. The AMA calls for further adequate and well-controlled studies of marijuana and related cannabinoids in patients who have serious conditions for which preclinical, anecdotal, or controlled evidence suggests possible efficacy and the application of such results to the understanding and treatment of disease; (2) The AMA recommends that marijuana be retained in Schedule I of the Controlled Substances Act pending the outcome of such studies. (3) The AMA urges the National Institutes of Health (NIH) to implement administrative procedures to facilitate grant applications and the conduct of well-designed clinical research into the medical utility of marijuana. (4) The AMA believes that the NIH should use its resources and influence to support the development of a smoke-free inhaled delivery system for marijuana or delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) to reduce the health hazards associated with the combustion and inhalation of marijuana. (5) The AMA believes that effective patient care requires the free and unfettered exchange of information on treatment alternatives and that discussion of these alternatives between physicians and patients should not subject either party to criminal sanctions.

- 103 -

ZonMw

Aandoening1 Aids (-therapie) ● ● ● ● ● alvleesklierontsteking ● ● ● Astma ● ● Ataxie ● ● Bronchitis ● ● Dystonie ● Ehlers Danlos ● Epilepsie ● ● Galstenen ● ● ● Gilles de la Tourette ● Glaucoom Hersenletsel ● ● ● Hoofdtrauma ● ● ● Interstitiële cystitis ● Kanker (-therapie) ● ● ● Leverziekten ● ● Longoedeem ● Maagen darmaandoeningen ● ● ● ● (Colitis ulcerosa, Ziekte van Crohn) maagbreuk ● ● middenoorontsteking ● ● ● Migraine ● ● Multiple sclerose ● ● Neuralgie ● Neuropathie ● Post-operatief herstel ● ● Reuma ● ● ● Ruggemergschade ● ● ● Voedselvergiftiging ● ● ● Ziekte van Huntington ● ● Ziekte van Parkinson ● ● Zwangerschap ● 1 Vet gedrukte aandoeningen zijn uitgewerkt in de verkenning

- 104 -

Verhoogde intra-oculaire druk

Bewegingsstoornissen

Spasticiteit

(chronische) Pijn

Inflammatie

Kortademigheid en benauwdheid

Anorexia/ Cachexie

Misselijkheid en braken

Bijlage D: overzicht aandoeningen en gerelateerde symptomen

●


Bijlage E: overzicht betrokken en geconsulteerde personen dr. J.G.C. van Amsterdam RIVM, health effects research, [email protected] dr. M. Boddaert VUMC, oncologie, [email protected] dr. R. Bruggeman RUG, psychiatrie, [email protected] mw. A.I. van Dedem Stichting Pijn-Hoop, [email protected] dr. H.R. Delwel EMC, hematologie, [email protected] dr. W.A. Duetz Enzyscreen, [email protected] dr. Y.A. van Duivenboden GR, beleidsmedewerker, [email protected] dr. J.A. Erkens Pharmo, pharmaco-epidemiology and -therapy, [email protected] dr. S.J.P. Gobin AIDS Fonds, beleidsmedewerker, [email protected] dr.ir. C. de Graaf WUR, humane voeding, [email protected] dr. C. Henquet UM, psychologie, [email protected] dr. R.M.C. Herings Pharmo, pharmaco-epidemiology and therapy, [email protected] dr. R.E. Jonkers AMC, pulmonologie, [email protected] dr. D. de Kaste RIVM, KCF, [email protected] dr. J. Killestein VUMC, neurologie, [email protected] prof.dr. J.C. Kluin-Nelemans AZG, hematologie, [email protected] dr. P.C. Koper EMC, radiotherapie, [email protected] dr. H.A. Korthout TNO, Pharma agronomie, [email protected] dr. J. Lange Solvay, Pharmaceuticals chemical design & synthesis, [email protected] dr. Mei Wang TNO Pharma, pharma/crop design, [email protected] dr. W.J. Meijler IKN, kanker/pijn, [email protected] mw. J.M. Meijlink Interstitiele Cystitis Patientenvereniging ICP, [email protected] dr. W. Most ZonMw, programmacoordinator, [email protected] dr M.P. Neeleman AZG, anesthesiologie, [email protected] dr. S.A. Nelemans RUG, klinische farmacologie, [email protected] dr. M. Nijenhuis Stichting Vrienden MS Research, onderzoekscoordinator, [email protected] ir. H.C. Pellikaan Feyecon, farmaceutische technologie, [email protected] prof.dr. J.J. Rasker UT, reumatologie, [email protected] dr. E. Rietveld VUMC, oogheelkunde, [email protected] dr. C.C.D. van der Rijt Erasmus MC, interne oncologie, [email protected] prof.dr. H.G.M. Rooijmans RGO, psychiatrie, [email protected] K. Rümke Hiv Vereniging Nederland, beleidsmedewerker medische zaken en zorg, [email protected] J.M.A. Scholten Interstitiële Cystitis Patiëntenvereniging, [email protected] prof.dr. P. de Smet KNMP/KUN, kwaliteit van de farmaceutische patiëntenzorg, [email protected] dr.ir. M. Toonen Plant Research Int, agronomie, [email protected] prof.dr. G.A. Veldink UU, bio-organische chemie, [email protected] prof. R. Verpoorte LACDR, farmacognosie, [email protected] dr. D. de Vos Pharmachemie, senior scientist, [email protected] dr. W. Weber AZM, neurologie, [email protected] dr. S. van Weely ZonMw, weesgeneesmiddelen, [email protected]

- 105 -

Verkenning Medicinale Cannab s. Complex Simplex

Recommend Documents