Vény nélkül beszerezhető fájdalomcsillapítók farmakológiai értékelése Veszélyek és kockázatok

Vény nélkül beszerezhető fájdalomcsillapítók farmakológiai értékelése Veszélyek és kockázatok

Dr. Pethő Gábor

Pécsi Tudományegyetem, ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet 2017. február 25.

A ciklooxigenáz (COX) izoenzimek gátlásának következményei COX-1 gátlása

COX-2 gátlása

 gyomorkárosító hatás

 gyulladásgátló hatás

 veseproblémák

 lázcsillapító hatás

 vérlemezke-aggregáció gátlása

 analgetikus hatás  veseproblémák  artériás trombózisrizikó növekedése Pethő, 2017

Az NSAID-ok csoportosítása klinikai COX-szelektivitásuk alapján I. Nem-szelektív gátlók: újabban besorolható szer a metamizol  terápiás adagban mindkét enzimet jelentősen gátolják, de szerenként eltérések vannak a relatív affinitásban  < COX-1 > ketorolac > flurbiprofen● > indometacin > aszpirin● > naproxen● > ibuprofen● > piroxicam > diclofenac● < COX-2 >

II. COX-2-preferenciális gátlók: újabban besorolható a paracetamol●  a COX-2 gátlása mellett kisebb adagban kevéssé gátolják a COX-1-et, magasabb terápiás adagban már jobban  celecoxib < nabumeton < nimesulid < meloxicam < etodolac

III. COX-2-specifikus gátlók  a teljes terápiás dózistartományban csak a COX-2-t gátolják  valdecoxib < etoricoxib < rofecoxib < lumiracoxib (a celecoxib in vitro szelektivitása alapján inkább COX-2-preferenciális)

Pethő, 2017

Az NSAID-ok gasztrointesztinális mellékhatásai Hasi fájdalom, anorexia, hányinger, fekélyképződés vérzéssel, perforációval, intesztinális léziók  a PGE2, PGI2 gasztroprotektív hatásainak (savszekréció gátlása, nyák- és bikarbonát-szekréció fokozása, vazodilatáció) kikapcsolása a COX-1 gátlása miatt: misoprostol (PGE1-analóg) vagy protonpumpa-gátló adása segíthet  direkt nyálkahártya-károsítás (enteroszolvens, lassított hatóanyag-kibocsátású, ill. pezsgőtablettákkal ez csökkenthető) ●

 nem, illetve kevésbé károsít: paracetamol , metamizol, COX-2-specifikus szerek  a nem-szelektív COX-gátlók gasztrointesztinális toxicitása 10 év vizsgálatainak meta-analízise alapján Pethő, 2017 ●

●

●

ibuprofen < diclofenac < diflunisal < fenoprofen < aszpirin < sulindac naproxen● < indometacin < piroxicam < ketoprofen● < tolmetin

Az NSAID-ok renális mellékhatásai I. Csökkent vesefunkció, akut veseelégtelenség (COX-1 és COX-2 gátlása)  a renális perfúzió csökkenése miatt hipovolémia, szívelégtelenség, májcirrhosis esetén (a fokozott noradrenalin- és AT-IIfelszabadulás okozta renális érszűkület kompenzálásához a vesében termelődő PGE2, PGI2 afferens arteriolát tágító hatása szükséges); a krónikus vesekárosodás hajlamosító tényező  akut (allergiás) interstitialis nephritis indukciója miatt Na+-, K+-, vízretenció (COX-2 és COX-1 gátlása)  ödéma, vérnyomás-emelkedés, pangásos szívelégtelenség --------------------------------------------------------------------------------------------Egy meta-analízis szerint a fenti két mellékhatás minimális a ● meloxicam és az ibuprofen esetében (a paracetamol kérdéses) Pethő, 2017

Az NSAID-ok renális mellékhatásai II. a meta-analízis szerinti sorrend: (meloxicam = ibuprofen●) < etodolac < naproxen● < celecoxib < diclofenac● < rofecoxib < indometacin

Analgetikum-nephropathia krónikus veseelégtelenséggel  tartós és nagy dózisú NSAID-szedés után  krónikus interstitialis nephritis, papilla-nekrózis talaján alakulhat ki

Pethő, 2017

Az NSAID-ok egyéb mellékhatásai Vérzési idő megnyúlása (COX-1 gátlása): nem csak az aszpirinnél, kisebb-nagyobb mértékben a legtöbb szernél (kivéve paracetamol és a COX-2-specifikus szerek) Terhesség, szülés megnyújtása, szülés utáni atóniás vérzés Ductus arteriosus (Botallo-vezeték) in utero záródása Túlérzékenységi reakció („aszpirin- ill. analgetikum-asztma”): urticaria, orrdugulás, gégeödéma, bronchospazmus, hipotenzió, (többnyire a COX-1 gátlása révén nem allergiás mechanizmussal, leukotrién-túlsúly következtében) Szívinfarktus és stroke rizikójának fokozódása (COX-2 gátlása): először a COX-2-specifikus szereknél írták le, de a nem-szelektív COX-gátlóknál hasonló mértékű kockázatfokozódással kell számolni, mint a coxiboknál Pethő, 2017

A COX-gátlók és a kardiovaszkuláris kockázat  a kockázatfokozódás heteken belül, akár egészséges egyénben is kialakulhat; mértéke függ a dózistól, a szedés időtartamától és az egyéb rizikófaktoroktól  a naproxen● kockázatfokozó hatása egyértelműen kisebb, mint ● bármely más NSAID-é (kivéve aszpirin )  egyes források szerint a celecoxib kockázatfokozó hatása is ● ● kisebb, mint általában az NSAID-oké (kivéve aszpirin , naproxen ), ● illetve a meloxicam és az ibuprofen nem növeli az AMI rizikóját, szemben a stroke-éval ●

 a paracetamol tartós használata (1 g/nap) is növeli a kardiovaszkuláris rizikót (a metamizolról nincs adat) Pethő, 2017

Hogyan viszonyuljunk a COX-gátlók kardiovaszkuláris rizikót fokozó hatásához?  az NSAID-ok alkalmazásakor törekedni kell arra, hogy a szert a legalacsonyabb hatékony dózisban, a minimálisan szükséges ideig alkalmazza a beteg  szívbeteg vagy rizikófaktorral bíró egyén kezelésekor célszerű a naproxent vagy aszpirint választani, amennyiben a szer gasztrointesztinálisan tolerálható  NSAID szedésekor fel kell hívni a beteg figyelmét arra, hogy szívpanaszok esetén azonnal hagyja abba a szer szedését, és forduljon orvoshoz  COX-gátló néhány napos szedése, alacsonyabb dózisban továbbra is alapvetően biztonságosnak tekinthető (ne essünk Pethő, 2017 át a ló túlsó oldalára!)

Acetilszalicilsav (aszpirin) I.  irreverzibilisen gátolja (acetiláció révén) mindkét COX-izoformát  analgetikus és lázcsillapító dózisa: 0,5–1 g/dosi, 4–6 x adható (max. 3 g/nap); gyulladásgátló dózisa: 3–8 g/nap (e célra a rossz tolerálhatósága miatt alig használják)  alacsony dózisban (80–320 mg/nap) tartósan csökkenti a vérlemezkék TXA2-termelését, de csak kevéssé az endothelialis PGI2-szintézist  szívinfarktus, stroke prevenciója/kezelése a vérlemezke-aggregáció gátlásával  renális hatásai révén analgetikus adagban húgysavretenciót okoz, gyulladásgátló dózisban fokozza a húgysavürítést (uricosuriás hatású) Pethő, 2017

Acetilszalicilsav (aszpirin) II.  per os adva jól felszívódik már a gyomorból is, i.v. is adható, jelentős arányban kötődik plazmafehérjékhez  gyulladásgátló dózisban leszorító ágensként interakcióba léphet más szerekkel  gyorsan metabolizálódik (T1/2: < 30 perc), már a plazmában ill. a májban (first-pass effektus) a reverzibilis COX-gátló szalicilsavvá alakul, amelynek metabolizmusa telíthető  a típusos NSAID-mellékhatásokon kívüli speciális mellékhatások  ritkán dózisfüggő májkárosodás  Reye-szindróma: gyermekben vírusinfekció kapcsán májelégtelenség és enkefalopátia  12 éves korig kontraindikált!  húgysavretenció  köszvény súlyosbodása

Pethő, 2017

 légzőközpont serkentése  kompenzált respiratorikus alkalózis

A nem-savas karakterű lázcsillapító analgetikumok ●

 a paracetamol és a metamizol „kakukktojás” szerek az NSAID-ok között, mert  a legtöbb NSAID-dal szemben nem savas karakterűek  nincs klinikailag releváns, kiaknázott gyulladásgátló hatásuk, ill. a hagyományos nézet szerint nem gátolják a COX-enzimeket a perifériás szövetekben, AZONBAN újabb adatok szerint a ● paracetamol 4-szeres COX-2-szelektivitású, a metamizol nemszelektív COX-gátló a vérben  a gyulladásos szövetekbe rosszul penetrálnak  kevésbé kötődnek a plazmafehérjékhez  nincsenek leszorításos gyógyszeres interakcióik  nincs számottevő gyomorkárosító hatásuk

Pethő, 2017

Paracetamol (= acetaminophen)  az aszpirinnel egyenértékű láz- és fájdalomcsillapító  nincs gyomorkárosító, vérzési időt megnyújtó, akut vesefunkciókárosító hatása  adható lázas gyermeknek (nem okoz Reye-szindrómát), nem okoz tüneteket „analgetikum-asztmás” betegben (< 1 g dózisban)  nem okoz húgysavretenciót, nincsenek leszorításos interakciói  kicsi a terápiás szélessége, életveszélyes mérgezést okozhat, vény nélkül kapható sokféle név alatt (intoxikáció veszélye nagy)  tartós használata (1 g/nap) megnöveli a kardiovaszkuláris rizikót, hasonló mértékben, mint a hagyományos NSAID-ok; ebben szerepet játszhat vérnyomásemelő hatása Pethő, 2017

Ecetsavszármazékok Diclofenac

●

 nem-szelektív COX-gátló, amelyet széles körben használnak gyulladás-, fájdalom- és lázcsillapítóként  felhalmozódik a szinoviális folyadékban  tartós helyi hatás  a nem-szelektív COX-gátlók között relatíve kisebb mértékű gyomorkárosító hatás  hepatotoxicitás előfordulhat  a legtöbb NSAID-hoz képest jobban növeli a kardiovaszkuláris rizikót (magas dózisban!)  adható i.m., i.v. injekcióban, szemcseppben és kenőcsben is Pethő, 2017

Propionsavszármazékok ●

●

●

●

 naproxen , ibuprofen , dexibuprofen , dexketoprofen , ● flurbiprofen  nem-szelektív COX-gátlók 3 alapvető hatással  egyes szereknél enyhébb gasztrointesztinális mellékhatások, ● mint a legtöbb nem-szelektív COX-gátlónál: ibuprofen (de pl. a ketoprofen veszélyesebb) ●

 a naproxen kevésbé fokozza a kardiovaszkuláris rizikót (a többi NSAID-hoz képest)  ibuprofen : egy meta-analízis szerint 90 napnál hosszabb használata nem fokozza a szívinfarktus rizikóját (de a stroke-ét igen)

Pethő, 2017