Uw brief van Uw kenmerk Datum 10 februari 2011 Farma september 2011

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Postbus 20350 2500 EJ Den Haag

Uw brief van

Uw kenmerk

Ons kenmerk

Behandeld door

10 februari 2011 ZA/2011088916

Farma-3050566 mw. J.E. de Boer

Datum

8 september 2011 Doorkiesnummer

(020) 797 85 23

Onderwerp

CFH-rapport 11/39 rufinamide (Inovelon®) Geachte mevrouw Schippers, In uw brief van 10 februari 2011 heeft u het College voor zorgverzekeringen (CVZ) verzocht een beoordeling uit te voeren over de vraag of het middel rufinamide (Inovelon®) onderling vervangbaar is met een middel dat is opgenomen in het verzekerde pakket. De Commissie Farmaceutisch Hulp (CFH) van het CVZ heeft de inhoudelijke beoordeling inmiddels afgerond. De overwegingen hierbij treft u aan in het CFH-rapport 11/39 dat als bijlage is toegevoegd. Rufinamide is een triazoolderivaat dat is geregistreerd als weesgeneesmiddel voor de adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder. Het is beschikbaar als filmomhulde tabletten 200 mg en 400 mg. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom heeft rufinamide een gelijke therapeutische waarde als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek onvoldoende gegevens. Ten opzichte van felbamaat heeft rufinamide als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom een therapeutische meerwaarde; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. Rufinamide kan niet worden opgenomen op bijlage 1A en komt daarom in principe in aanmerking voor opname op bijlage 1B. Eventuele opname van rufinamide in het GVS gaat gepaard met meerkosten die geraamd worden op € 0,7 miljoen per jaar. Als rufinamide ook off-label toegepast wordt bij partiële epilepsie kunnen de meerkosten oplopen tot circa € 1,6 miljoen per jaar. Aan de registratiehouder is vrijstelling verleend voor het indienen van een farmacoeconomisch dossier. Omdat voor rufinamide alleen een therapeutische meerwaarde is vastgesteld ten opzichte van felbamaat als laatste redmiddel is het advies rufinamide op te nemen in het GVS op bijlage 2 met als voorwaarde: bij patiënten met lennox-gastautsyndroom bij wie

Pagina 2 - ZA/2011088916 geen andere behandeling (meer) aanslaat en voor wie felbamaat het enige resterende alternatief is. Hoogachtend,

dr. A. Boer Wnd. Voorzitter Raad van Bestuur

Rapport

CFH-rapport 11/39 rufinamide (Inovelon®) Vastgesteld in de vergadering van 22 augustus 2011

Uitgave

College voor zorgverzekeringen Postbus 320 1110 AH Diemen Fax (020) 797 85 00 E-mail [email protected] Internet www.cvz.nl

Volgnummer Afdeling Auteur

2011005642 Zorg Advies Martin van der Graaff

Doorkiesnummer

Tel. (020) 797 88 92

Inhoud: pag. Samenvatting 1

1.

Inleiding

1

2.

Nieuwe chemische verbinding

1

2.a.

rufinamide (Inovelon®)

1

2.a.1.

Voorstel fabrikant

1

2.a.2.

Beoordeling opname in het GVS

1

2.a.3.

Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid

3

2.a.4.

Conclusie onderlinge vervangbaarheid

4

2.a.5.

Standaarddosis

4

2.a.6.

Conclusie plaats in het GVS

4

2.a.7.

Literatuur

4

2.b.1.

Therapeutische waardebepaling

5

2.b.2.

Conclusie therapeutische waarde

5

0.

Beoordeling doelmatigheid

5

2.d.1.

Kostenconsequentieraming

6

2.d.2.

Conclusie kostenconsequentieraming

6

3.

Conclusie

Bijlage(n) 1.

Farmacotherapeutisch rapport rufinamide

1. Inleiding In de brief van 10 februari 2011 verzoekt de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport de voorzitter van het College van zorgverzekeringen een inhoudelijke toets uit te voeren over rufinamide (Inovelon®).

2. Nieuwe chemische verbinding 2.a. rufinamide (Inovelon®) Samenstelling

Tablet 200 mg, 400 mg.

Geregistreerde indicatie

Adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut (LGS) bij patiënten van 4 jaar en ouder.

2.a.1. Voorstel fabrikant Bijlage 1B van de Regeling zorgverzekering.

2.a.2. Beoordeling opname in het GVS Om de plaats van een geneesmiddel in het GVS te kunnen vaststellen moet eerst worden beoordeeld of het onderling vervangbaar is met reeds in het GVS opgenomen geneesmiddelen. In dit rapport zal rufinamide worden vergeleken met andere anti-epileptica die worden toegepast als adjuvans bij het Syndroom van Lennox-Gastaut: felbamaat, benzodiazepinen (clobazam, nitrazepam), lamotrigine en topiramaat. Deze geneesmiddelen zijn beschikbaar in tabletvorm. Voor details wordt verwezen naar het farmacotherapeutisch rapport.

2.a.3. Beoordeling criteria onderlinge vervangbaarheid Gelijksoortig indicatiegebied

Andere middelen die net als rufinamide zijn geregistreerd als adjuvans bij het syndroom van Lennox-Gastaut: • Felbamaat is geregistreerd bij falen van alle beschikbare anti-epileptica bij kinderen van 4 jaar of ouder. • Van de benzodiazepinen is alleen nitrazepam specifiek voor lennox-gastautsyndroom geregistreerd, terwijl er alleen gecontroleerd onderzoek met clobazam is gepubliceerd. Nitrazepam is geregistreerd voor: typische en atypische 'petit mal' (syndroom van Lennox) bij volwassenen en kinderen van 1 jaar en ouder. De hoofdindicatie is echter bij slaapstoornissen. Clobazam is geregistreerd als adjuvans bij epilepsie. De (hoofd)indicatie van clobazam is echter angststoornissen. • Lamotrigine is geregistreerd voor volwassenen en kinderen > 2 jaar als adjuvans voor het syndroom van Pagina 1 van 6

Lennox-Gastaut. Bij patiënten > 12 jaar mag het ook het initiële anti-epilepticum zijn bij het syndroom van Lennox-Gastaut. Verder is het breed geregistreerd bij gegeneraliseerde, partiële epilepsie en absences. De hoofdindicatie is echter bij partiële epilepsie. • Topiramaat is geregistreerd als adjuvans bij volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder met partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie of met primair gegeneraliseerde tonischklonische aanvallen en voor de behandeling van aanvallen geassocieerd met het lennoxgastautsyndroom. De hoofdindicatie is echter bij partiële epilepsie. Hieruit blijkt dat het geregistreerde toepassingsgebied van felbamaat beperkter is nl bij falen van alle beschikbare antiepileptica. Het geregistreerde toepassingsgebied van nitrazepam, lamotrigine en topiramaat is breder dan alleen de indicatie lennox-gastautsyndroom: nl ook bij resp. slaapstoornissen en bij partiële epilepsie. Slaapstoornis is de hoofdindicatie van nitrazepam. Partiële epilepsie is de hoofdindicatie van lamotrigine en topiramaat omdat het de meest voorkomende indicatie is. Voor rufinamide zijn er wel gegevens (Brodie 2009) over werkzaamheid bij partiële epilepsie. In de VS waren in 2008 de overlegde gegevens onvoldoende voor registratie bij partiële epilepsie. In Europa is partiële epilepsie niet als indicatie ter registratie aangevraagd. Wel zijn de studies bij partiële epilepsie gebruikt ter ondersteuning voor de registratie van rufinamide bij lennoxgastautsyndroom. Omdat het voor rufinamide gaat om een weesgeneesmiddel dat alleen voor deze weesindicatie is geregistreerd, is lennox-gastautsyndroom vooralsnog de hoofdindicatie. Conclusie: Er is niet sprake van een gelijksoortig indicatiegebied. Felbamaat is nadrukkelijk geregistreerd als een laatste redmiddel. Nitrazepam, clobazam, lamotrigine en topiramaat hebben een andere hoofdindicatie.

Gelijke toedieningsweg

Bij alle middelen betreft het een orale toedieningsvorm. Conclusie: Er is sprake van een gelijke toedieningsweg.

Bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie

Rufinamide en felbamaat kunnen worden toegepast bij volwassenen en kinderen van 4 jaar en ouder. Lamotrigine en topiramaat zijn bestemd voor gebruik door volwassenen en kinderen van 2 jaar en ouder. Nitrazepam kan bij nog jongere kinderen worden toegepast. Clobazam is alleen geregistreerd voor volwassenen en kinderen vanaf 15 jaar. Dit betekent dat de leeftijdscategorieën overlappend zijn. Er zijn alleen bij lamotrigine speciale toedieningsvormen voor kinderen: lamotrigine dispers 2mg en 5mg; deze zijn in het GVS in een apart cluster opgenomen op bijlage 1B. Conclusie: Alle genoemde geneesmiddelen zijn bestemd voor dezelfde leeftijdscategorie.

Pagina 2 van 6

Klinische relevante verschillen in eigenschappen

De overwegingen bij dit criterium zijn gebaseerd op het Farmacotherapeutisch rapport over de therapeutische waarde van rufinamide dat is toegevoegd als bijlage. Voor gefundeerd inzicht in een verschil in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. Werkzaamheid. In kortdurend onderzoek lijkt het effect van rufinamide op vermindering van de frequentie van valaanvallen bij het lennox-gastautsyndroom net als dat van de andere antiepileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie van valaanvallen. (Ernstige) bijwerkingen. Rufinamide werd in het onderzoek bij LGS niet beter verdragen dan lamotrigine of topiramaat; de verdraagbaarheid van rufinamide is mogelijk wel iets beter dan van clobazam. Het gebruik van felbamaat wordt beperkt door de systemische toxiciteit. Over een verschil in ernstige bijwerkingen ten opzichte van clobazam, lamotrigine en topiramaat kan geen definitieve conclusie worden getrokken. Zowel bij lamotrigine als topiramaat is voorzichtigheid geboden vanwege ernstige bijwerkingen, echter niet in die mate als het geval is bij felbamaat. Voor rufinamide is echter niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Conclusie: Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom zijn tussen rufinamide en lamotrigine en topiramaat geen klinisch relevante verschillen in eigenschappen naar voren gekomen. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennoxgastautsyndroom onvoldoende gegevens. Felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel.

2.a.4. Conclusie onderlinge vervangbaarheid Gezien het gestelde onder paragraaf 2.a.3. kan worden geconcludeerd dat rufinamide niet onderling vervangbaar is met een van de andere anti-epileptica, die worden toegepast bij het syndroom van Lennox-Gastaut. Rufinamide kan daarom niet worden geplaatst op bijlage 1A van de Regeling zorgverzekering.

Pagina 3 van 6

2.a.5. Standaarddosis nvt

2.a.6. Conclusie plaats in het GVS Rufinamide kan niet worden geclusterd met een ander geneesmiddel op bijlage 1A. Dit houdt in dat bij een besluit tot opname in het GVS rufinamide op bijlage 1B moet worden geplaatst. Plaatsing vereist een bepaling van de therapeutische waarde, de kostenconsequentie en de onderbouwing van de doelmatigheid.

2.a.7. Literatuur -Zie Farmacotherapeutisch Rapport -Brodie MJ, Rosenfeld WE, Vazquez B, et al. Rufinamide for the adjunctive treatment of partial seizures in adults and adolescents: a randomized placebo-controlled trial. Epilepsia 2009:50:1899–909.

2.b.

2.b.1. Therapeutische waardebepaling Gunstige effecten. In 1 kortdurend RCT bij patiënten met lennox-gastautsyndroom (LGS) verminderde toevoeging van rufinamide aan 1-3 andere anti-epileptica vergeleken met placebo statistisch significant de frequentie van de tonischeatonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Het effect op vermindering van de frequentie van valaanvallen lijkt net als dat van de andere anti-epileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie van valaanvallen. Voor gefundeerd inzicht in een verschillen in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken echter de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. Ongunstige effecten. Rufinamide leek in onderzoek bij LGS niet beter te worden verdragen dan lamotrigine of topiramaat en mogelijk iets beter dan clobazam. Voor rufinamide is niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Door de risico’s van systemische toxiciteit wordt felbamaat gezien als een laatste redmiddel. Pagina 4 van 6

Toepasbaarheid. Rufinamide heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid vergeleken met lamotrigine, topiramaat of clobazam. Er zijn onderlinge verschillen in contra-indicaties, interacties en voorzorgen die men bij de behandeling moet nemen; deze zijn echter onvoldoende voor een doorslaggevende voorkeur. Het heeft als nadeel een geringere toepasbaarheid bij epilepsie, omdat van lamotrigine, topiramaat en clobazam wel een effect bij partiële en gegeneraliseerde epilepsie (tonisch-klonische aanvallen) is aangetoond en van lamotrigine ook bij absence epilepsie. Gebruiksgemak. Er zijn geen voordelen in gebruiksgemak boven de andere anti-epileptica.

2.b.2. Conclusie therapeutische waarde Bij de behandeling als adjuvans bij het lennoxgastautsyndroom heeft rufinamide een gelijke therapeutische waarde als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzicht van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennoxgastautsyndroom onvoldoende gegevens. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom heeft rufinamide een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel.

2.c.

Beoordeling doelmatigheid

De fabrikant heeft ontheffing gekregen voor het indienen van een farmaco-economisch dossier.

2.d.

2.d.1. Kostenconsequentieraming Opname van rufinamide op lijst 1B van het GVS zal voor de geregistreerde indicatie gepaard gaan met meerkosten die geraamd worden op € 0,7 miljoen per jaar. Als rufinamide ook off-label toegepast wordt bij partiële epilepsie kunnen de meerkosten oplopen tot zo'n € 1,6 miljoen per jaar. Rufinamide is aanzienlijk duurder dan de andere 2 middelen die bij LGS worden toegepast.

Pagina 5 van 6

2.d.2. Conclusie kostenconsequentieraming Opname van rufinamide in het GVS gaat gepaard met meerkosten voor het farmaciebudget.

3. Conclusie Rufinamide kan niet worden opgenomen op bijlage 1A en komt daarom in principe in aanmerking voor opname op bijlage 1B. Op grond van de overwegingen in het farmacotherapeutisch rapport is de CFH van oordeel dat bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom rufinamide een gelijke therapeutische waarde heeft als lamotrigine en topiramaat. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom heeft rufinamide een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. Opname van rufinamide in het GVS gaat gepaard met meerkosten. De Voorzitter van de Commissie Farmaceutische Hulp

De Secretaris van de Commissie Farmaceutische Hulp

Prof. dr. J.H.M. Schellens

Dr. M. van der Graaff

Pagina 6 van 6

Farmacotherapeutisch rapport rufinamide (Inovelon®) bij de indicatie 'adjuvans bij syndroom van Lennox-Gastaut’

Rufinamide, filmomhulde tablet 200 mg, 400 mg. Geregistreerde indicatie. “Adjuvante therapie bij de behandeling van aanvallen in verband met het syndroom van Lennox-Gastaut bij patiënten van 4 jaar en ouder.” Dosering. begindosering: 100 mg 2x per dag, op geleide van respons en tolerantie om de 2 dagen de dosering verhogen met 200 mg /dag. Bij < 30 kg zonder comedicatie met valproaat: max 500 mg 2x/dag. Bij < 30 kg met comedicatie met valproaat: max 300 mg 2x/dag. Bij 30-50 kg: max 900 mg 2x/dag. Bij 50-70 kg: max 1200 mg 2x/dag. Bij ≥ 70 kg: max 1600 mg 2x/dag. Werkingsmechanisme. Triazoolderivaat, dat de werking van natriumkanalen moduleert, waardoor hun inactieve status wordt verlengd. Samenvatting therapeutische waarde Gunstige effecten. In 1 kortdurend RCT bij patiënten met lennox-gastautsyndroom (LGS) verminderde toevoeging van rufinamide aan 1-3 andere anti-epileptica vergeleken met placebo statistisch significant de frequentie van de tonische-atonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Het effect op vermindering van de frequentie van valaanvallen lijkt net als dat van de andere anti-epileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie van valaanvallen. Voor gefundeerd inzicht in een verschil in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken echter de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. Ongunstige effecten. Rufinamide leek in onderzoek bij LGS niet beter te worden verdragen dan lamotrigine of topiramaat en mogelijk beter dan clobazam. Voor rufinamide is niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Door de risico’s van systemische toxiciteit wordt felbamaat gezien als een laatste redmiddel. Ervaring. De ervaring met rufinamide is beperkt en veel geringer dan met lamotrigine, topiramaat, felbamaat en clobazam. Toepasbaarheid. Rufinamide heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid vergeleken met lamotrigine, topiramaat of clobazam. Er zijn onderlinge verschillen in contra-indicaties, interacties en voorzorgen die men bij de behandeling moet nemen; deze zijn echter onvoldoende voor een doorslaggevende voorkeur. Het heeft als nadeel een geringere toepasbaarheid bij epilepsie, omdat van lamotrigine, topiramaat en clobazam wel een effect bij partiële en gegeneraliseerde epilepsie (tonisch-klonische aanvallen) is aangetoond en van lamotrigine ook bij absence epilepsie. Gebruiksgemak. Er zijn geen voordelen in gebruiksgemak boven de andere anti-epileptica. Bijzonderheden. Rufinamide is geregistreerd als weesgeneesmiddel. Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 1 van 17

Eindconclusie. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom heeft rufinamide een gelijke therapeutische waarde als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennox-gastautsyndroom onvoldoende gegevens. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom heeft rufinamide een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel.

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 2 van 17

1. Aandoening Symptomen. Het syndroom van Lennox-Gastaut (LGS) is een van de symptomatische vormen van secundaire gegeneraliseerde epilepsie (andere vormen zijn o.a. de syndromen van West (infantiele spasmen), van Doose, van Landau Kleffner en van Dravet; ongeveer 40% valt niet onder een van deze syndromen, maar wordt met dezelfde middelen behandeld als gebruikt bij LGS1. Het LGS wordt gekenmerkt door: • verschillende typen aanvallen die in de tijd variëren in frequentie: tonische aanvallen (1792%), atonische aanvallen (26-56%) en atypische absences (20-65%), maar ook minder frequent voorkomende myoklonische, partiële en gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. Atonische, tonisch-klonische en sommige tonische aanvallen zijn verantwoordelijk voor valaanvallen, zgn. ‘drop attacks‘. • een gestoorde psychomotore ontwikkeling; mentale retardatie en leerstoornissen; • typische eeg-afwijkingen: een langzaam 'spike-and-wave'-patroon. Het lennox-gastautsyndroom debuteert vóór het achtste levensjaar (meestal bij kinderen van 3–5 jaar). Het begint meestal met episodes van valaanvallen, gevolgd door frequente aanvallen, episodes van status epilepticus, progressief verslechterend geestelijk functioneren, persoonlijkheidsstoornissen en chronische psychose. Vanwege de valaccidenten dragen veel patiënten een helm om zichzelf te beschermen. Periodes met frequente gemengde aanvallen worden afgewisseld met korte perioden met minder aanvallen. Ontstaanswijze. Bij tot een derde van de gevallen is er een voorgeschiedenis van infantiele spasmen. Andere oorzaken zijn: perinatale traumata van het centraal zenuwstelsel, meningitis en encefalitis, tumoren en ernstige hoofdtraumata. Bij een derde is er geen oorzaak traceerbaar: cryptogene gevallen beginnen over het algemeen later in het leven dan symptomatische. Prevalentie/incidentie. LGS wordt beschouwd als een zeldzame aandoening: volgens de EPAR van rufinamide is de geschatte prevalentie 0,9/10.000. LGS vertegenwoordigt 1% van de nieuwe gevallen van epilepsie. Anderen (Hancock, 2009) beschouwen het niet als zeldzaam, omdat LGS tot 10% van de kinderepilepsie zou omvatten. Ernst. LGS is een van de meest ernstige vormen van epilepsie in de kinderleeftijd. Het heeft een slechte prognose op de lange termijn: mentale en psychiatrische stoornissen verslechteren evenals het IQ; en hoewel de epilepsie vaak verbetert, houden (tonisch-klonische) aanvallen aan ook als de patiënt volwassen is. Behandeling. De behandeling is symptomatisch, gericht tegen de verschillende soorten aanvallen. Veel anti-epileptica worden toegepast bij diverse typen aanvallen, meestal is valproïnezuur het middel van eerste keus, hoewel hierover geen gecontroleerd onderzoek is gepubliceerd. Verder worden ook gebruikt: lamotrigine, levetiracetam en topiramaat. Benzodiazepineagonisten (clobazam, clonazepam, diazepam en nitrazepam) worden intermitterend of als acute aanvalsbehandeling toegepast. Specifiek geregistreerd voor lennox-gastautsyndroom zijn: lamotrigine, topiramaat, felbamaat en nitrazepam. Felbamaat wordt vanwege zijn bijwerkingen beschouwd als laatste redmiddel als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom, wanneer alle andere beschikbare anti-epileptica onvoldoende resultaat geven. Het syndroom is doorgaans zeer therapieresistent. Rufinamide is in 2004 voor de indicatie LGS door de Committee on Orphan Medicinal Products (COMP) aangewezen als een weesgeneesmiddel, hoewel middelen voor LGS waren geregistreerd. De Nederlandse richtlijn, 2006 en het Farmacotherapeutisch Kompas 2011 noemen natriumvalproaat, benzodiazepinen, lamotrigine en topiramaat, in deze volgorde. De huidige behandeling met veelal meerdere anti-epileptica is onvoldoende effectief. De werkzaamheid bestaat veelal uit vermindering van de aanvalsfrequentie en de ernst van de aanvallen; verder houdt initiële werkzaamheid vaak niet aan en weinig patiënten worden aanvalsvrij. Als de patiënt refractair is voor deze anti-epileptica is callostomie aangewezen. Deze chirurgie is palliatief en geeft zelden volledige aanvalscontrole. In de ‘draft’ van de NICE richtlijn, 2011 heeft rufinamide een plaatsbepaling gekregen: valproïnezuur is in de 1e lijnsbehandeling bij kinderen het middel van eerste keus. Bij onvoldoende werkzaamheid of als valproïnezuur niet wordt verdragen heeft bij kinderen en volwassenen aanvullende behandeling met lamotrigine een plaats. Als deze aanvullende behandeling niet wordt verdragen is overleg met een ‘tertiaire epilepsiespecialist’ aangewezen en valt rufinamide of topiramaat te overwegen. Carbamazepine en oxcarbazepine worden bij lennox-gastautsyndroom afgeraden. Felbamaat is een laatste keus en mag alleen in gespecialiseerde epilepsiecentra worden toegepast. Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 3 van 17

2. Beoordelingsmethode 2a Keuze vergelijkende behandeling Als adjuvans in de 2e lijns behandeling van het syndroom van Lennox-Gastaut wordt rufinamide in eerste instantie vergeleken met lamotrigine, topiramaat en benzodiazepinen (nitrazepam, clobazam). In tweede instantie met felbamaat. 2b Verantwoording literatuuronderzoek Bij de beoordeling werd gebruik gemaakt van de 1B-tekst van het registratiedossier, de EPAR en van onderzoeken die gepubliceerd zijn in peer reviewed tijdschriften. Een literatuuronderzoek werd uitgevoerd in de bestanden van Medline en Cochrane op 4 februari 2011. De volgende zoektermen werden gebruikt: RCT en syndroom van Lennox-Gastaut (("Epileptic encephalopathy, Lennox-Gastaut type"[Supplementary Concept] OR "Epileptic encephalopathy, Lennox-Gastaut type"[All Fields] OR "lennox gastaut syndrome"[All Fields]) ). Er werden geen relevante trials gevonden die niet in het dossier aanwezig waren of daar werden genoemd. Hoewel nitrazepam is geregistreerd voor LGS, is er geen RCT gevonden; zie tabel 3. Tabellen 1-3 geven weer welke van de gevonden studies en andere bronnen zijn gebruikt. Tabel 1. Klinische studies betrokken in de beoordeling 1e auteur en jaar van publicatie [ref]

onderzoeksopzet (level of evidence)

patiënten aantal

kenmerken

Glauser, 20082. Studie 022

RCT (A)

74 64

Conry, 20093

RCT (A)

36 32

Motte, 19974

RCT (A)

79 90

Sachdeo, 19995

RCT (A)

48 50

Anonymus, 19936

RCT (A)

37 36

Kluger, 20107

Open (C) Vervolg van Glauser

124

4-36 jaar; > 90 aanvallen/maand o.a. absences en drop aanvallen met EEG met patroon met slow spike and wave complexen. 2-26 jaar met tenminste 2 valaanvallen/ week 3-25 jaar met meer dan 1 type gegeneraliseerde aanval; aanvallen tenminste om de andere dag 2-29 jaar met tenminste 60 aanvallen (valaanvallen en atypische absences) in de maand diverse typen aanvallen; tenminste 90 atonische aanvallen of atypische absences/maand Zie Glauser,

interventie en controle

followupduur

belangrijkste uitkomstmaten

Kans op bias

rufinamide of placebo

12 weken

% vermindering in aanvalsfrequentie*

Onduidelijke randomisatiemethode

clobazam in hoge doses vs. lage doses lamotrigine of placebo

7 weken

% vermindering in

16 weken

vermindering in absence, tonischklonische valaanvallen en alle aanvalstypen

topiramaat of placebo

11 weken

vermindering in valaanvallen en alle aanvalstypen en stoppen van valaanvallen

felbamaat of placebo

10 weken

vermindering in atonische, tonischklonische en alle aanvalstypen

'Concealment a of allocation' onduidelijk

rufinamide

open

Zie Glauser,

groot

valaanvallen/week Randomisatiemethode is niet aangegeven

* van totale, atonische, atonisch-tonische, absence, myoklone,

partiële, en alle aanvalstypen. 'Concealment of allocation' refereert aan het geheimhouden van de toewijzing van patiënten aan de verschillende onderzoeksgroepen a

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 4 van 17

Tabel 2. Klinische studies die niet zijn betrokken in de beoordeling 1e auteur en jaar van publicatie [ref]

reden van verwerpen

Benedict, 20108

een mixed treatment comparison van de 3 bovengenoemde placebogecontroleerde studies van rufinamide, lamotrigine en topiramaat, waarin de placebo arm van elke studie als centraal punt voor de vergelijking tussen de actieve groep is gebruikt. De populaties in de studies zijn echter te verschillend voor acceptatie van de uitkomsten van een dergelijke indirecte vergelijking. Voor de farmacotherapeutische beoordeling wordt niet afgegaan op een Markov model. De auteurs concluderen in hun artikel dat rufinamide, bij patiënten met ongecontroleerde LGS, een effectief alternatief is voor topiramaat en lamotrigine aangezien de arts voor deze patiënten vaak geen enkel ander alternatief meer ter beschikking heeft. Bij 20 van de 30 patiënten was sprake van lennox-gastautsyndroom De studie gaat niet over LGS. Betreft een open studie met felbamaat die niet in de vergelijking is meegenomen. Betreft een open studie met topiramaat die niet in de vergelijking is meegenomen. Betreft een open studie met topiramaat die niet in de vergelijking is meegenomen.

Eriksson, 19989 Dreifuss, 1986 10 Dodson, 199311 Coppola, 200212 Glauser, 200013

Tabel 3. Andere bronnen die zijn gebruikt in de beoordeling titel [ref] uitgevende instantie EPAR Inovelon14 EMA, Londen SmPC Inovelon EMA, Londen Nederlandse richtlijn Epilepsie NVN Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, Utrecht 200615 NICE guideline The epilepsies: NICE DRAFT (July 2010)16 Hancock, 200917 Cochrane

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 5 van 17

3. Therapeutische waarde De therapeutische waarde van rufinamide is beoordeeld op de criteria gunstige effecten, ongunstige effecten, ervaring, toepasbaarheid en gebruiksgemak. 3a Gunstige effecten Uitkomstmaten Er is geen EMA richtlijn specifiek voor de uitkomstmaten voor onderzoeken bij lennoxgastautsyndroom (LGS). In de recente EMA-richtlijn voor epilepsie18 zijn gebruikelijke uitkomstmaten in ‘add on’ onderzoek gericht op inzicht in de verandering in de distributie van de verandering in aanvalsfrequentie van de verschillende typen aanvallen: • het aantal responders=patiënten die een vooraf vastgesteld percentage in aanvalsreductie bereiken (meestal tenminste 50%). Bij kinderen kan men ook als responsdefinitie bv dagen zonder myoklone aanvallen nemen. • de verandering in aanvalsfrequentie. • het percentage aanvalsvrije patiënten en de distributie in respons. • ernst en duur van de aanvallen, vallen, verlies van bewustzijn, etc. In sommige studies bij LGS maakt men geen onderscheid tussen atonische en tonische aanvallen, maar scoort men deze als tonische-atonische aanvallen of als valaanvallen, zgn. ‘drop attacks‘. In andere studies wordt er een andere definitie voor valaanvallen gehanteerd. Voor het effect op de lange termijn is bij LGS bij kinderen een invloed op de prognose en op de cognitieve en algehele psychomotore ontwikkeling van belang. De Globale Evaluatie is een uit 7 punten bestaande schaal die de ouder of primaire verzorger invult. Deze evalueert 5 parameters (alertheidniveau, interactieniveau met de omgeving, reactie op verbale verzoeken, in staat zijn om activiteiten van het dagelijks leven uit te voeren en de ernst van de aanvallen) op een schaal van 'heel veel slechter' (-3) tot 'heel veel beter' (+3). Evidentie Rufinamide is bij LGS onderzocht in 1 RCT (Glauser, 2008) bij patiënten met > 90 aanvallen/maand (mediaan 290 resp 205 aanvallen/maand); tabel 4. Tabel 4. Gunstige effecten van rufinamide en placebo als adjuvans aan andere anti-epileptica, bij patiënten met lennox-gastautsyndroom, na 84 dagen behandeling (Glauser, 2008; studie 022) rufinamide placebo p (n = 74 (n = 64) primaire uitkomstmaat -33 –12 0,0015 % ∆ totale aanvalfrequentie/ 28 dagen a % ∆ aantal tonische-atonische aanvallen a

-43

1,4

< 0,0001

% verbeterd in de ernst van de aanvallen a *

53

31

0,0041

43

17

0,002

2,3

1,8

0,35

secundaire uitkomstmaten % responders (tenminste 50% vermindering) in tonische-atonische aanvallen gemiddelde score op Globale Evaluatie

* subschaal van de Globale Evaluatie, uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase a de waarden in de publicatie en in de EPAR wijken iets af van de uitkomsten vermeld in de SPC, die zijn weergegeven in tabel 5.

In dit dubbelblind, placebo-gecontroleerde onderzoek, is rufinamide (max. 45 mg/kg/dag) bij patiënten (4-36 jaar oud) met het syndroom van Lennox-Gastaut met onvoldoende gecontroleerde aanvallen (inclusief zowel atypische absence-aanvallen als valaanvallen) vergeleken met placebo. Patiënten uit 36 centra werden geïncludeerd, indien in de voorafgaande maand tenminste 90 aanvallen/maand waren opgetreden, ondanks gelijktijdige behandeling met 1-3 andere antiepileptica in vaste doses. Na een baseline periode van 4 weken, volgde een dubbelblinde behandelperiode van 12 weken, waarvan de eerste 2 weken bestond uit een titratieperiode en de volgende 10 weken uit de onderhoudsfase. Van de 139 gerandomiseerde patiënten zijn voor 123 de resultaten gegeven. Er was voor rufinamide ten opzichte van placebo een significante verbetering voor alle drie de primaire uitkomstmaten gedurende de onderhoudsfase ten opzichte van de basislijn: het percentage verandering in totale aanvalfrequentie/28 dagen, het aantal tonische-atonische Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 6 van 17

aanvallen en het percentage van de patiënten waarin de ernst van de aanvallen verbeterde gemeten op de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase. Ook op de volgende secundaire eindpunten waren er statistisch significante verschillen tussen rufinamide en de placebogroep in het voordeel van rufinamide: op responders zowel ten aanzien van tenminste 50% reductie in tonische-atonische aanvallen als in totale aanvallen; op vermindering van de frequentie absences, atypische absence aanvallen en atonische aanvallen. Er was geen statistisch significant verschil tussen rufinamide en placebo in vermindering in frequentie van myoklone en tonisch-klonische aanvallen, en evenmin op de totale Globale Evaluatie-score. Verder werd niemand aanvalsvrij. 100% reductie in tonische-atonische aanvallen trad op bij 4% in de rufinamidegroep en 3% in de placebogroep; dit verschil was niet statistisch significant. In de EPAR wordt gesteld dat er in aanvullende analyses geen aanwijzingen zijn voor een associatie met de leeftijd: de werkzaamheid bij kinderen en volwassenen lijkt vergelijkbaar. Evenmin is er een associatie met type of hoeveelheid comedicatie vastgesteld. Open vervolgstudie: Patiënten die in de Glauserstudie leken te profiteren van rufinamide en patiënten uit de placeboarm konden instromen in een open vervolgstudie. Totaal ging het om 124 van de 138 patiënten uit de RCT. De vervolgstudie bestond uit een dubbelblinde conversiefase van 2 weken, waarin de patiënten uit de placebo-arm werden getitreerd naar 45mg/kg/dag rufinamide gevolgd door een open fase. De studie had een open eind en ging door totdat in elk deelnemend land rufinamide op de markt werd gebracht; de mediane blootstellingduur met rufinamide bedroeg 432 dagen; 60% werd gedurende tenminste 18 maanden met rufinamide behandeld, en 41% tenminste 2 jaar. Hoewel bij patiënten, die al in de dubbelblinde fase op rufinamide waren ingesteld, het effect op de totale aanvalsfrequentie behouden bleef, was er zoveel uitval in de studie, dat men hieruit in de EPAR niet de conclusie kon trekken dat er geen tolerantie tijdens de extensiefase is opgetreden. Ongeveer een derde maakte de studie af (42 van de 124), terwijl tweederde de studie voortijdig staakte (82 van de 124, waarvan 51 vanwege een onvoldoende werking). Ondersteunende studies: In de EPAR worden een aantal niet gepubliceerde RCT’s genoemd die bij de registratie ter ondersteuning zijn gebruikt en waarin rufinamide is vergeleken met placebo. Het gaat in deze studies niet om patiënten met LGS maar om patiënten met partiële aanvallen (studie 021A, en 021P), met partiële en primair gegeneraliseerde aanvallen (studie AE/PT2) en met primair gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen (studie 018). Uit de beschrijving van deze studies blijkt dat in deze studies voor het verschil tussen rufinamide en placebo op de % verandering in partiële resp. tonisch-klonische aanvalsfrequentie (als primaire uitkomstparameters) geen statistische significantie werd bereikt; alleen in studie 021A is een statistisch significant verschil op de totale aanvalfrequentie beschreven. De conclusie in de EPAR over deze studies was dat rufinamide als adjuvans en als monotherapie bij partiële epilepsie bij volwassenen en adolescenten een matige werkzaamheid lijkt te hebben, maar dat dit bij kinderen met refractaire partiële aanvallen niet is aangetoond. Over studie 018 is de conclusie dat bij volwassenen en kinderen vanaf 4 jaar de werkzaamheid bij primair gegeneraliseerde epilepsie niet is aangetoond, maar dat het in deze studie gaat om een relatief lage dosering rufinamide (800 mg/dag), waardoor het de externe validiteit van de werkzaamheid bij LGS niet in de weg hoeft te staan. Kritiekpunten op de studie van Glauser uit de EPAR: met name de verschillen in leeftijdopbouw en in aanvalsfrequentie tussen de actieve arm en de placebo-arm. De leeftijd was hoger in de rufinamide arm met mediaan 13 jaar (range 4-35) dan in de placebo groep met een mediane leeftijd van 10,5 jaar (4-37). Ook de verdeling tussen kinderen en volwassenen was verschillend: in de rufinamide arm zat mediaan 42% in de leeftijdgroep van 4-12 jaar en 32% in de groep van 17 jaar en ouder; in de placebo arm was dit resp. 52% en 22%. De mediane totale aanvalsfrequentie was veel hoger in de rufinamide arm dan in de placebo arm: het verschil tussen beide armen was even groot als het totale behandeleffect; zie Tabel A uit de publicatie van Glauser, 2008. Deze laat verder zien dat er een zeer grote variatie in aanvalsfrequentie is: deze varieert in de placebo-arm van 21 tot > 100.000 aanvallen/maand. Ook in comedicatie waren er verschillen: in de rufinamide arm gebruikten meer patiënten lamotrigine en clonazepam als comedicatie dan in de placebo arm.

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 7 van 17

Tabel A Uit Glauser, 2008; de veranderingen in mediane aanvalsfrequentie per 28 dagen ten opzichte van de uitgangswaarde.

Indirecte Vergelijking. Er is geen direct vergelijkende studie met een van de andere anti-epileptica, die zijn geregistreerd voor LGS. Geprobeerd is een indirecte vergelijking te maken met lamotrigine en topiramaat, felbamaat en benzodiazepinen; zie tabel 5. De gegevens zijn afkomstig uit gerandomiseerde, dubbelblinde, -en op één na- placebo-gecontroleerde onderzoeken. De enige RCT met een benzodiazepine specifiek bij LGS is de studie van Conry met clobazam. In de studie van Motte, 1997 zijn patiënten geïncludeerd met: aanvallen tenminste om de andere dag, meer dan 1 type gegeneraliseerde aanval in het afgelopen jaar, < 11 jaar bij het begin van de aanvallen, met cognitieve achteruitgang en een afwijkend eeg met slow-wave complexen. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 16 weken (waarvan 6-8 weken titratieperiode) met lamotrigine of placebo. Afhankelijk van lichaamsgewicht en gelijktijdig gebruik van valproïnezuur zijn 4 verschillende dosisregimes lamotrigine toegepast. Van de 179 patiënten in de baselineperiode zijn 169 gerandomiseerd; van dezen zijn voor 167 de resultaten gegeven. Lamotrigine had wel een statistisch significant groter effect dan placebo op de frequentie tonisch-klonische aanvallen. Dit in tegenstelling tot rufinamide in de studie van Glauser. De effecten van lamotrigine en placebo op de atypische absence aanvallen waren echter niet statistisch significant. In de studie van Sachdeo, 1999 zijn patiënten geïncludeerd met: een afwijkend eeg met slow-wave complexen, valaanvallen en atypische absences, tenminste 60 aanvallen in de maand voor de baseline periode terwijl de patiënt was ingesteld op 1-2 anti-epileptica. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 11 weken met topiramaat of placebo, waarvan 3 weken titratieperiode naar 6 mg/kg/dag. Van de 112 patiënten in de baselineperiode zijn 98 gerandomiseerd; hiervan zijn voor 97 de resultaten gegeven. Een kantekening bij de studie met topiramaat is dat in de discussie bij de publicatie wordt geopperd dat de streefdosering van topiramaat (6 mg/kg/dag) voor kinderen wellicht te laag was. In Nederland is de geregistreerde aanbevolen streefdosis voor kinderen >2 jaar: 5–9 mg/kg/dag. In de studie van Anonymous, 1993 zijn patiënten geïncludeerd met: een anamnese van diverse typen aanvallen en tenminste 90 atonische aanvallen of atypische absences/maand, terwijl de patiënt niet meer dan 2 anti-epileptica gebruikte. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 10 weken met felbamaat of placebo. Voor alle 73 gerandomiseerde patiënten zijn de resultaten gegeven. In de studie van Conry, 2009 zijn 68 patiënten geïncludeerd met: een voor LGS afwijkend eeg met spike en wave (<2.5 Hz) multifocale spikes, meer dan 1 type gegeneraliseerde aanval (atonische, tonische of myoklone) gedurende tenminste 6 maanden, < 11 jaar bij het begin van de aanvallen, een gewicht van tenminste 12,5 kg, tenminste 2 valaanvallen/week terwijl de patiënt was ingesteld op 1-3 anti-epileptica in de maand voor de baseline periode. Na een baseline periode van 4 weken, was er een dubbelblinde behandelperiode van 7 weken met clobazam in lage dosis (0,25 mg/kg/dag en in hoge dosis (1,0 mg/kg/dag). Van de 68 gerandomiseerde patiënten zijn voor 61 de resultaten gegeven. Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 8 van 17

Tabel 5 Gunstige effecten van rufinamide en andere anti-epileptica als adjuvans aan andere antiepileptica, bij patiënten met lennox-gastautsyndroom, na 84 dagen behandeling % ∆ totale respons %∆ respons op aanvalfrequentie/ op alle valaanval valaanvallen 28 dagen aanvallen frequentie/ (%) (%) 28 dagen Glauser, 2009 SPC

rufinamide placebo

-35,8 a –1,6

31 11

-42,9 2,2

43 17

Motte, 1997

lamotrigine placebo

(p=0,0006)

(p=0,0045)

(p< 0,0002)

(p=0,002)

-32d -9

33 d 16

-34 -9

37 22

Sachdeo,1999

topiramaat placebo

(p=0,002)

(p=0,01)

(p=0,01)

(p=0,04)

-21e -9 (ns) -19 4

-

-15 5

28 14 (ns) -

Anonymus, 1993

felbamaat placebo

Conry, 2009

clobazamhoog clobazam laag

(p=0,04) -34c -9

-

(p=0,002)

(p=0,01)

-

-

-85b 12

83 b 38

(p=0,0006)

(p=0,001)

Respons is gedefinieerd als het percentage patiënten met een reductie in aanvalsfrequentie van tenminste 50%; Valaanvallen zijn niet in alle studies gelijk gedefinieerd. In de studies van Glauser en Sachedeo is hiervoor afgegaan op de atonische-tonische aanvallen. In andere studies (Conry, 2009, Motte, 1997) zijn ook valaanvallen met een myoklone achtergrond meegenomen, terwijl in de studie van Conry atonische aanvallen, die niet tot een val zouden leiden, niet zijn meegenomen. * volgens de Globale Evaluatie uitgevoerd door de ouder/voogd aan het einde van de dubbelblinde fase. a de waarden hier vermeld voor rufinamide zijn afkomstig uit de SPC. Deze wijken iets af van de weergegeven getallen in de publicatie en in de EPAR (zie tabel 4). b per week ipv per maand. c betreft atonische aanvallen. d betreft alle ‘major’ aanvallen, d.i. valaanvallen + tonisch- klonische aanvallen. e de reductie in alle ‘major’ aanvallen was bij deze studie voor topiramaat wel statistisch significant verschillend van placebo (26 vs. 5% (p=0,15), net als bij lamotrigine.

Een indirecte vergelijking kan alleen worden gemaakt als het gaat om een vergelijkbare patiëntengroep met: • dezelfde uitkomstparameters • met een vergelijkbare ziekteduur, • vergelijkbare voorafgaande medicatie in de anamnese. Daarom zijn in tabel 6 de verschillen in leeftijdsopbouw, in aanvalsfrequentie en andere relevante patiëntkenmerken, comedicatie en historie vermeld voor zover deze in de publicaties van de studies zijn aangegeven. Hieruit blijkt dat het er tussen de verschillende studies grote verschillen zijn in studieopzet, de populaties en veel onduidelijkheden, o.a. wat betreft de ziekteduur en de gebruikte comedicatie. Het is de vraag of het in de studies wel om vergelijkbare patiënten met Lennox-Gastaut gaat. Tabel 6 Populatiekenmerken in de RCT’s van anti-epileptica bij het syndroom van LennoxGastaut rufinamide

lamotrigine

topiramaat

felbamaat

clobazam

Leeftijd (jaar)

4-36

3-25

2-29

4-36

2-26

Mediane leeftijd (jaar)

13

10

11 (gem.)

12

7

Gem. ziekteduur (jaar)

10

-

Patiënten aantal (n)

138

169

98

73

68

Aanvalsfrequentie/maand

>90

15

≥ 60

90

≥2 valaanvallen/week

Per aanvalstype (mediaan)/ maand bij n; alle Valaanvallen

290 bij 74 92 bij 73

Mediaan/week 15 bij 75

267 90 bij 95

1617 bij 37 -

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

-

Gem./week 207 Pagina 9 van 17

Tonische Atonische Atypische absence Myoklonische Tonisch-klonische partiële

66 56 63 80 18 49

bij bij bij bij bij bij

52 45 66 37 37 11

2 bij 47 3 bij 60

__ __ __ __ __ __

bij bij bij bij bij bij

51 90 70 46 38 4

370 bij 37 9 bij 37 -

-

Manier van tellen van aanvallen

Dagboek

Dagboek

Dagboek

Dagboek en eeg-video

dagboek

Comedicatie

1-3

1-3

1-2

1-2

1-3

Type comedicatie (%) Valproïnezuur Lamotrigine Topiramaat Clonazepam Carbamazepine Fenytoïne

_

-

-

60 41 27 19 16 -

67 20 13

- geen gegevens in de publicatie

Het Cochrane review van Hancock, 2009 beschrijft 7 RCT’s, maar kon geen metanalyse uitvoeren vanwege te grote verschillen in patiëntenpopulatie en uitkomstmaten. De studies betreffen naast de boven al beschreven studies met rufinamide, lamotrigine, topiramaat and felbamaat, 2 middelen die niet in Nederland zijn geregistreerd, nl cinromide en TRH DN1417. De auteurs geven aan dat naast een grote heterogeniteit in de bestudeerde populaties, veel relevante gegevens (zoals de leeftijd waarop de diagnose is gesteld) van de studies niet zijn vermeld. De conclusie van het review is dat rufinamide, lamotrigine, topiramaat and felbamaat nuttig kunnen zijn als ‘add on’ behandeling, maar dat geen van de onderzochte middelen erg werkzaam is, en dat de optimale behandeling van lennox-gastautsyndroom onbekend blijft. Discussie In 1 kortdurend RCT verminderde toevoeging van rufinamide aan 1-3 andere anti-epileptica vergeleken met placebo statistisch significant de totale aanvalsfrequentie, de frequentie tonischeatonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Vanwege de sterke onbalans in de uitgangswaarden voor rufinamide en placebo is het echter niet uit te sluiten dat het effect op de totale aanvalsfrequentie aan deze onbalans kan worden toegeschreven. De indirecte vergelijking is vanwege deze onbalans en door het ontbreken van gegevens over het effect op de totale aanvalsfrequentie en de ernst van de aanvallen bij andere anti-epileptica (clobazam, lamotrigine, topiramaat en felbamaat) met name gericht op het effect op de valaanvallen. In de gemaakte indirecte vergelijking zijn er tussen de middelen weliswaar verschillen in het responspercentage in de frequentie van tonisch-atonische aanvallen gecorrigeerd voor placebo, maar vanwege verschillen in de definitie van deze uitkomstmaat, studieopzet en verschillen in patiëntenpopulaties kan hieruit geen harde conclusie over een verschil in de frequentie van valaanvallen worden getrokken. Het gaat bij LGS echter om een weesindicatie, die te klein is om vergelijkende studies met voldoende power uit te voeren. Verder is het een beperking dat er per middel slechts 1 RCT beschikbaar is, waarin een effect bij LGS is aangetoond. Van lamotrigine, topiramaat en felbamaat is net als van rufinamide een beperkt effect op vermindering van de valaanvallen aangetoond. Slechts 4% was in de onderhoudsfase met rufinamide zonder valaanvallen, vergeleken met 3% in de placebogroep; een niet statistisch significant verschil. Een effect op de andere symptomen dan epilepsie is niet aangetoond: op de Globale Evaluatie Score was er geen verschil tussen rufinamide en placebo. Conclusie. In 1 kortdurend RCT bij patiënten met lennox-gastautsyndroom verminderde toevoeging van rufinamide aan 1-3 andere anti-epileptica vergeleken met placebo statistisch significant de frequentie tonische-atonische aanvallen (die ook wel als valaanvallen worden omschreven) evenals de ernst van de aanvallen. Het effect op vermindering van de frequentie van valaanvallen lijkt net als dat van de andere anti-epileptica lamotrigine, topiramaat en felbamaat beperkt. Alleen voor clobazam zijn er vanuit een nog korter durend onderzoek (onderhoudsfase van 7 weken) Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 10 van 17

aanwijzingen voor een iets groter effect op de frequentie valaanvallen. Voor gefundeerd inzicht in een verschil in werkzaamheid en bijwerkingen van de adjuvantia bij LGS ontbreken echter de benodigde gegevens; er is geen directe vergelijkende studie en een indirecte vergelijking blijkt problematisch. 3b Ongunstige effecten Tabel 7. Bijwerkingen van rufinamide en vergeleken behandelingen meest frequent

ernstig

% staken vanwege bijwerkingen vs vergelijking bij LGS

rufinamide slaperigheid, duizeligheid, misselijkheid, braken, vermoeidheid ernstig overgevoeligheidssyndroom met huiduitslag of koorts 8,2 vs. 0

clobazam sedatie, slaperigheid, ataxie, verwardheid, tolerantie(?) ademhalingsdepressie

18,8 vs 8,3

lamotrigine huiduitslag, hoofdpijn, visusstoornissen

topiramaat gewichtsverlies, duizeligheid, vermoeidheid, slaperigheid

ernstige huidreacties (stevensjohnsonsyndroom) overgevoeligheid en levertoxiciteit 3,8 vs 7,8

psychomotore traagheid, metabole acidose en nierstenen. 0 vs 0

felbamaat luchtweginfecties, misselijkheid, braken, gewichtsverlies, visusstoornissen aplastische anemie; leverfalen

2,8 vs 2,8

Rufinamide. Het klinische ontwikkelingsprogramma van rufinamide omvatte meer dan 1.900 patiënten (> 1500 patiënten zijn 17-64 jaar), met verschillende soorten epilepsie; hierin waren de meest frequent gemelde bijwerkingen: hoofdpijn, duizeligheid, vermoeidheid en slaperigheid; 13% had last van ernstige bijwerkingen. Bij 13% van de patiënten waren bijwerkingen de reden om de behandeling te staken. De meest frequente bijwerkingen met een hogere frequentie dan placebo bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut: in de studie van Glauser, 2008 traden alleen slaperigheid en braken als bijwerkingen statistisch significant vaker op in de rufinamidegroep vergeleken met placebo (bij resp. 24% en 22%). Bijwerkingen waren gewoonlijk mild tot matig in ernst. Cognitieve/psychiatrische bijwerkingen traden bij rufinamide minder vaak op dan bij placebo. Ernstige bijwerkingen traden bij LGS bij 4,1% op met rufinamide, en bij 3% in de placebogroep. Het percentage dat stopte als gevolg van bijwerkingen was 8,2% bij rufinamide (6 van de 74) en 0% bij placebo. De meest voorkomende bijwerkingen die zorgden voor stoppen met rufinamide waren huiduitslag en braken. Volgens de EPAR was er geen aanwijzing voor een toename van aanvalsfrequentie of ontwikkeling van tolerantie door rufinamide op de korte termijn (tot 12 weken). Clobazam. In de studie van Conry, 2009 stopten 8,3% (3 van de 36 patiënten) met lage dosis clobazam en 18,8% (6 van de 320) met hoge dosis clobazam vanwege bijwerkingen en wel door: slaperigheid, sedatie, convulsie, agressie, chorea, abnormaal gedrag, encefalopathie. Er werden 5 ernstige bijwerkingen gemeld (slaapapneu, aspiratie, respiratoire ‘distress’, constipatie, koorts) die echter niet tot staken van de behandeling hebben geleid. Lamotrigine. In de studie van Motte, 1997 traden alleen virale infecties als bijwerkingen statistisch significant vaker op in de lamotriginegroep vergeleken met placebo. 3,8% (3 van de 79) stopte het gebruik met lamotrigine (1 vanwege verergering van de aanvallen en 2 vanwege ‘rash’), tegen 7,8% (7 van de 90) in de placebogroep (6 vanwege verergering van de aanvallen en 1 vanwege rash). Felbamaat. In de studie van Anonymous, 1993 staakten 2,8% (2 van de 73 patiënten) met felbamaat vanwege bijwerkingen: 1 op felbamaat vanwege slaperigheid en ataxie en 1 op placebo vanwege pancreatitis. Anorexie, braken en slaperigheid traden significant vaker op bij felbamaat, diarree vaker bij placebo. Ernstige bijwerkingen traden op bij 22% (8 van de 37) in de felbamaatgroep en 8% (3 van de 36) in de placebogroep. Topiramaat. In de studie van Sachdeo, 1999 stopte niemand met topiramaat (6 mg/kg/dag) vanwege bijwerkingen. Een kantekening hierbij is dat 14 van de 112 patiënten uit de baselineperiode niet zijn gerandomiseerd.

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 11 van 17

Discussie Vanwege de genoemde verschillen in studieopzet, studiepopulatie en studieduur en het feit dat het gaat om adjuvantia kan aan deze indirecte vergelijking geen harde conclusie worden verbonden. Als wordt afgegaan op de verdraagbaarheid, gemeten aan het percentage dat de behandeling in de studies bij LGS staakt vanwege bijwerkingen, is er geen reden om aan te nemen dat rufinamide beter wordt verdragen dan lamotrigine of topiramaat. Het lijkt eerder andersom. Lamotrigine en topiramaat hebben vergeleken met anti-epileptica als gabapentine en pregabaline het nadeel van een groter risico van ernstige bijwerkingen; topiramaat kan leiden tot psychomotore traagheid, lamotrigine tot (ernstige) huidreacties. Voor rufinamide is niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. En hoewel er geen aanwijzingen zijn voor ontwikkeling van tolerantie voor rufinamide op de korte termijn (tot 12 weken), kan uit het beschikbare onderzoek ontstaan van tolerantie op de lange termijn niet worden uitgesloten. De beperkte kennis die er bestaat over potentieel ernstige bijwerkingen hangt samen met de fase van ontwikkeling. Bij felbamaat ontwikkelt 1/5000 patiënten een aplastische anemie. Een zo zeldzame bijwerking is in het onderzoek, wat tot nu toe met rufinamide is gedaan, niet op te sporen. Clobazam scoort van de onderzoeken bij LGS het slechtst op de verdraagbaarheid. Benzodiazepinen (clobazam, clonazepam) worden bij epilepsie vanwege de bijwerkingen en omdat zij vaak slechts gedurende korte tijd werkzaam zijn (tolerantie) meestal tijdelijk gebruikt. Clobazam zou minder tolerantie en sedatie geven dan clonazepam. Bij felbamaat wordt het gebruik beperkt door de risico’s van systemische toxiciteit (beenmerg- en leverbeschadiging; bloeddyscrasieën). Hoewel aplastische anemie niet is gemeld bij jonge kinderen voor de pubertijd is men ook bij deze kinderen terughoudend met felbamaat. Conclusie. Rufinamide leek in onderzoek bij LGS niet beter te worden verdragen dan lamotrigine of topiramaat en mogelijk iets beter dan clobazam. Voor rufinamide is niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Door de risico’s van systemische toxiciteit wordt felbamaat gezien als een laatste redmiddel.

3c1 Ervaring Tabel 8. Ervaring met rufinamide en vergeleken behandelingen* beperkt: < 3 jaar op de markt of < 100.000 voorschriften (nietchronische indicatie)/20.000 patiëntjaren (chronische medicatie) voldoende: ≥ 3 jaar op de markt, en > 100.000 voorschriften/20.000 patiëntjaren ruim: > 10 jaar op de markt

rufinamide x

lamotrigine

topiramaat

x

x

*Bron: CFH-criteria voor beoordeling therapeutische waarde; www.fk.cvz.nl.

Rufinamide is in januari 2007 centraal Europees geregistreerd. Het is vanaf januari 2009 op de markt in de VS. Uit de PSUR, 201019 bleek dat de wereldwijde blootstelling van rufinamide wordt geschat op 2.620.400 patiëntendagen (=ong. 7200 patiëntjaren) waarvan 70.000 uit klinische studies en de rest post marketing. Lamotrigine is wereldwijd sinds 1991op de markt. Topiramaat is wereldwijd sinds 1995op de markt. Felbamaat is wereldwijd sinds 1993 op de markt. Clobazam is wereldwijd sinds 1975 op de markt. Conclusie. De ervaring met rufinamide is beperkt en veel geringer dan met lamotrigine, topiramaat, felbamaat en clobazam.

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 12 van 17

3c2 Toepasbaarheid Indicaties: rufinamide is net als felbamaat alleen geregistreerd voor LGS. De andere vergelijkende middelen zijn bij epilepsie veel breder inzetbaar. Clobazam is breed geregistreerd als adjuvans bij epilepsie. Lamotrigine is breed, niet alleen als adjuvans maar ook als monotherapie geregistreerd voor zowel partiële en gegeneraliseerde epilepsie waaronder tonisch-klonische epilepsie; en ook bij absence epilepsie. Topiramaat heeft ook een brede registratie bij partiële aanvallen en gegeneraliseerde tonisch-klonische aanvallen. Contra-indicaties: Er zijn onderlinge verschillen: Rufinamide: Overgevoeligheid voor triazoolderivaten (bv alprazolam, diverse antimycotica als fluconazol, itraconazol). Lamotrigine en topiramaat: geen. Clobazam: Myasthenia gravis. Overgevoeligheid voor benzodiazepinen. Slaapapnoesyndroom. Ernstige respiratoire insufficiëntie. Ernstige leverinsufficiëntie. Felbamaat: Bloeddyscrasie of verstoorde leverfunctie in de anamnese. Specifieke groepen: • tijdens de zwangerschap of de lactatieperiode: rufinamide heeft geen specifieke voordelen ten opzichte van de vergelijkende middelen. • Kinderen: rufinamide is net als felbamaat geregistreerd voor kinderen van 4 jaar en ouder, terwijl lamotrigine en topiramaat al bij kinderen vanaf 2 jaar kunnen worden ingezet. Clobazam heeft geen leeftijdsbegrenzing voor kinderen. Interacties: Rufinamide: heeft interacties met andere anti-epileptica: Gelijktijdige toediening met carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, vigabatrine of primidon vermindert de plasmaspiegel van rufinamide. Omdat rufinamide de fenytoineklaring kan verlagen, verlaging van de fenytoïne dosis overwegen. Met name bij patiënten met een laag lichaamsgewicht (<30 kg) kan valproaat, de rufinamide plasmaspiegel verhogen. Het verlaagt de spiegels van orale anticonceptiva, waardoor een aanvullende effectieve anticonceptiemethode nodig is. Rufinamide kan CYP3A4 licht tot matig induceren. Lamotrigine heeft veel interacties, ook met andere anti-epileptica; bij valproaat en lamotrigineglucuronideringsinduceerders (fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital, primidon, rifampicine, lopinavir/ritonavir) is dosisaanpassing nodig. Ook kan het de plasmaconcentraties van oxcarbazepine en topiramaat verhogen. Orale anticonceptiva kunnen de plasmaspiegel met 50% verlagen (door inductie van glucuronyltransferase); daarom is dosisaanpassing nodig en komt als orale anticonceptie alleen een continu anticonceptivum (zonder pilvrije week) in aanmerking. Topiramaat veroorzaakt enzyminductie via β-oxidatie en -remming via CYP2C19. Fenytoïne en carbamazepine kunnen de plasmaspiegel van topiramaat doen dalen. Gelijktijdig gebruik met valproïnezuur is geassocieerd met hyperammoniëmie met of zonder encefalopathie. Topiramaat verhoogt de uitscheiding van ethinylestradiol, waardoor de veiligheid van de laaggedoseerde pil kan worden verminderd. Clobazam kan de bloedspiegels van valproaat verhogen en de toxiciteit van fenytoïne versterken. Felbamaat veroorzaakt inductie van CYP3A4 en remming van CYP2C19 en β-oxidatie. Het verhoogt de plasmaconcentratie van fenytoïne (20–60%) en valproaat (> 18%) en verlaagt die van carbamazepine met ca. 25%, terwijl die van de actieve metaboliet met 50% stijgt. Andersom kunnen carbamazepine en fenytoïne een plasmaconcentratiedaling van felbamaat veroorzaken tot 20%, fenobarbital doet dit met 35%. De bijwerkingen van carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne of valproaat kunnen worden versterkt. De werkzaamheid van orale anticonceptiva (gestodeen, ethinylestradiol) kan verminderen. Overig: Bij rufinamide moet men bij optreden van huiduitslag controleren; een ernstige overgevoeligheidssyndroom, kan na de start van de behandeling optreden (met verschillende tekenen en symptomen, maar met als onderdelen huiduitslag of koorts, en mogelijk lymfadenopathie, leverafwijkingen of hematurie). Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met (een familiegeschiedenis van) een congenitaal kort QT-syndroom. Gebruik bij een ernstige leverfunctiestoornis wordt afgeraden vanwege onvoldoende onderzoek. Bij lamotrigine moet men bij het ontstaan van huiduitslag controleren; de huiduitslag kan een onderdeel zijn van een overgevoeligheidssyndroom, met als vroege symptomen koorts en lymfadenopathie en later oedeem in het gelaat, bloed- en leverafwijkingen. In zeldzame gevallen leidt het tot uitgebreide intravasculaire stolling (DIC) en multipel orgaanfalen. Myoklonische epilepsie kan verergeren. Voorzichtigheid is geboden bij nierstoornissen. Bij topiramaat is voorzichtigheid geboden bij verminderde nierfunctie of predispositie voor nierstenen, een voorgeschiedenis van oogaandoeningen en bij leverfunctiestoornissen. Voldoende Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 13 van 17

vochtinname is nodig om het risico van nierstenen te verkleinen. Bij langdurig gebruik is regelmatige controle op gewichtsverlies aangewezen. Vanwege het risico op metabole acidose is bij nierziekten, status epilepticus, diarree, operatie en bij een ketogeen dieet bepaling van serumbicarbonaatwaarden aanbevolen. Bij clobazam moet men bij chronische of acute respiratoire insufficiëntie de respiratoire functie controleren en lager doseren wegens de kans op ademhalingsdepressie. Ook is tolerantie voor het anti-epileptisch effect waargenomen; dosisverhoging of overgaan op intermitterend doseren kan dan van nut zijn. Van felbamaat wordt het gebruik beperkt door de risico’s van systemische toxiciteit (beenmerg- en leverbeschadiging; bloeddyscrasieën). Hematologisch bloedbeeld en leverfunctietesten (ASAT, ALAT, bilirubine) moeten vóór het begin en gedurende de behandeling elke 2 weken worden bepaald. Conclusie. Rufinamide heeft geen specifieke voordelen in toepasbaarheid vergeleken met lamotrigine, topiramaat of clobazam. Er zijn onderlinge verschillen in contra-indicaties, interacties en voorzorgen die men bij de behandeling moet nemen; deze zijn echter onvoldoende voor een doorslaggevende voorkeur. Het heeft als nadeel een geringere toepasbaarheid bij epilepsie, omdat van lamotrigine, topiramaat en clobazam wel een effect bij partiële en gegeneraliseerde epilepsie (tonisch-klonische aanvallen) is aangetoond en van lamotrigine ook bij absence epilepsie. 3c3 Gebruiksgemak Tabel 9. Gebruiksgemak van rufinamide en vergeleken behandelingen rufinamide lamotrigine topiramaat clobazam toedieningswijze oraal oraal oraal oraal toedieningsfrequentie 2X/dag 1-2X/dag 2X/dag 1-2X/dag Drank/suspensie nee nee nee nee Alleen van felbamaat is er een drank/suspensie op de markt; dit wordt 2-4X/dag gedoseerd. Conclusie. Er zijn geen voordelen in gebruiksgemak boven de andere anti-epileptica.

3d Eindconclusie therapeutische waarde Bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom heeft rufinamide een gelijke therapeutische waarde als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennox-gastautsyndroom onvoldoende gegevens. Bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom heeft rufinamide een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat; felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel.

4. Claim van de fabrikant en oordeel van de CFH 4a Claim van de fabrikant “Na falen van een monotherapie met natriumvalproaat wordt over het algemeen lamotrigine als 1e keus adjuvante behandeling ingezet, gevolgd door topiramaat, benzodiazepinen of als laatste redmiddel felbamaat. Naast beperkte effectiviteit hebben deze middelen ook beperkingen met specifieke, soms ernstige bijwerkingen. Rufinamide is een goed alternatief als adjuvante therapie.” “Gebaseerd op indirecte vergelijkingen was het responsepercentage in de frequentie van tonischatonische aanvallen (gecorrigeerd voor placebo) groter voor rufinamide (25%) dan voor topiramaat (14%) en lamotrigine (15%), terwijl een significante proportie patiënten deze geneesmiddelen al kreeg.” “Het ontbreken van specifieke ernstige bijwerkingen, maakt dat rufinamide een meerwaarde heeft boven andere medicamenteuze opties in de behandeling van LGS.” “De voorgestelde gegevens hebben aangetoond dat rufinamide een significant voordeel biedt als adjuvante behandeling aan patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut. Een zeldzame ziekte waarbij therapeutische opties vaak zijn uitgeput. Op basis van indirecte vergelijkingen met Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 14 van 17

lamotrigine, topiramaat en felbamaat laat rufinamide een meerwaarde zien op basis op van een goede effectiviteit en een gunstiger bijwerkingenprofiel”. 4b Oordeel CFH over de claim van de fabrikant Rufinamide kan toegevoegd aan een behandeling met andere anti-epileptica bij lennoxgastautsyndroom een reductie in de tonisch-atonische aanvallen geven en heeft daarmee een toegevoegde waarde voor deze moeilijk behandelbare vorm van epilepsie. In de gemaakte indirecte vergelijking lijkt het responspercentage in de frequentie van tonischatonische aanvallen (gecorrigeerd voor placebo) voor rufinamide (26%) inderdaad groter dan voor topiramaat (14%) en lamotrigine (15%), maar kleiner dan voor hoog gedoseerd clobazam, gecorrigeerd voor laag gedoseerd clobazam (45%). De CFH meent echter dat er tussen de verschillende studies te grote verschillen zijn in studieopzet, onduidelijkheden over de populatie en definitie van de uitkomstmaten om op grond van deze indirecte vergelijking te concluderen dat rufinamide werkzamer zou zijn dan topiramaat of lamotrigine. In dit opzicht is het een probleem dat valaanvallen niet in alle studies zijn gedefinieerd als tonisch-atonische aanvallen. Verder is er per middel slechts 1 RCT beschikbaar waarin een effect bij LGS is aangetoond. Lamotrigine en topiramaat hebben vergeleken met anti-epileptica als gabapentine en pregabaline het nadeel van een groter risico van ernstige bijwerkingen; voor rufinamide is dit nog onduidelijk. Voor rufinamide is echter niet vastgesteld dat specifieke ernstige bijwerkingen ontbreken. In de SPC en de EPAR wordt melding gemaakt van een ernstig overgevoeligheidssyndroom. Rufinamide heeft verder het nadeel van een veel geringere ervaring en een nieuw werkingsmechanisme, waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame, ernstige bijwerkingen kunnen optreden. Concluderend zijn de verschillen met de andere tweedelijns adjuvantia (benzodiazepinen (clobazam), lamotrigine, topiramaat) in werkzaamheid en bijwerkingenfrequentie nog niet vastgesteld. Felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel.

5. Literatuur Zie eindnoten Deze tekst is door de Commissie Farmaceutische Hulp vastgesteld in haar vergadering van 22 augustus 2011. De gegevens uit dit farmacotherapeutisch rapport zullen worden verwerkt in hoofdstuk 2A van het Farmacotherapeutisch Kompas.

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 15 van 17

Bijlage Wijzigingen voor Farmacotherapeutisch kompas Kosten Zie kostenconsequentieraming. Apotheekinkoopprijzen (excl. BTW) Rufinamide 400 mg tablet prijs kosten per 28 dagen*

412,50 euro/200 tabletten 203,-

Vergelijkende middelen

6,60 (clobazam) tot 590.(Lamictal disp 2mg, 5 mg)

*Bron: FK 2011.

AIP: 60 tabletten 200 mg = 61,88 euro. DDD van rufinamide : 1400 mg

CFH-advies Bij de behandeling van lennox-gastautsyndroom is natriumvalproaat het middel van eerste keus. Als adjuvantia worden hieraan andere anti-epileptica toegevoegd in de keuzevolgorde clobazam, lamotrigine en topiramaat. Rufinamide kan toegevoegd aan een behandeling met een of meerdere van deze anti-epileptica een reductie in de tonisch-atonische aanvallen geven en heeft daarmee een toegevoegde waarde voor deze moeilijk behandelbare vorm van epilepsie. De verschillen met de andere tweedelijns adjuvantia (clobazam, lamotrigine, topiramaat) in werkzaamheid en bijwerkingenfrequentie zijn bij lennox-gastautsyndroom nog niet vastgesteld. Wel verschilt het bijwerkingenprofiel. Rufinamide heeft het nadeel van een beperkte ervaring en een nieuw werkingsmechanisme. Rufinamide heeft een beperkte plaats, nl na falen van lamotrigine, topiramaat en benzodiazepinen en voor de inzet van felbamaat als laatste redmiddel. Rufinamide is bij andere vormen van epilepsie niet geïndiceerd.

1

Shields WD. Children get their due. A study of pediatric epilepsy patients before drug approval. Neurology 2008: 70: 1946-7. 2 Glauser T, Kluger G, Sachdeo R et al. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Neurology. 2008; 70:1950-2 1958. 3 Conry JA, Ng YT, Paolicchi JM, et al. Clobazam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsia. 2009;50:1158-66. 4 Motte J, Trevathan E, Arvidsson JF et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. Lamictal Lennox-Gastaut Study Group. N Engl J Med. 1997; 337:1807-1812. 5 Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F et al. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology. 1999; 52:1882-1887. 6 The Felbamate Study Group in Lennox Gastaut syndrome. Efficacy of felbamate in childhood epileptic encephalopathy (Lennox-Gastaut syndrome). N Engl J Med. 1993; 328:29-33. 7 Kluger G, Glauser T, Krauss G, et al. Adjunctive rufinamide in Lennox-Gastaut syndrome: a long-term, open-label extension study. Acta Neurol Scand. 2010;122:202-8. 8 Benedict A, Verdian L, Maclaine G. The cost effectiveness of rufinamide in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome in the UK. Pharmacoeconomics. 2010; 28:185-199. 9 Eriksson AS, Nergardh A, Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Epilepsia. 1998; 39:495-501. 10 Dreifuss F, Farwell J, Holmes G et al. Infantile spasms. Comparative trial of nitrazepam and corticotropin. Arch Neurol. 1986; 43:1107-1110. 11 Dodson WE. Felbamate in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome: results of a 12-month open-label study following a randomized clinical trial. Epilepsia. 1993;34 Suppl 7:S18-24. 12 Coppola G, Caliendo G, Veggiotti P, et al. Topiramate as add-on drug in children, adolescents and young adults with Lennox-Gastaut syndrome: an Italian multicentric study. Epilepsy Res. 2002 ;51:147-53. 13 Glauser TA, Levisohn PM, Ritter F, et al. Topiramate in Lennox-Gastaut syndrome: open-label treatment of patients completing a randomized controlled trial. Topiramate YL Study Group. Epilepsia. 2000; 41 Suppl 1:S86-90. 14 EPAR Inovelon, Scientific discussion. 01/02/2007. 15 Epilepsie. Richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Samengesteld door de Nederlandse Vereniging voor neurologie en de Nederlandse Liga tegen epilepsie. Herziene, tweede versie, januari 2006. Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 16 van 17

16

NICE guideline The epilepsies: full guideline DRAFT (July 2010). Hancock EC, Cross HJ. Treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD003277. DOI: 10.1002/14651858.CD003277.pub2. 18 EMA-Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of epileptic disorders. 22 July 2010. CHMP/EWP/566/98 Rev.2/Corr. 19 PSUR rufinamide (2010) Final Rufinamide Periodic Safety Update Report. 16 January 2009 to 15 January 2010. 17

Volgnr: 2011004579 Zaaknummer: 2010115577

Pagina 17 van 17

Kostenconsequentieraming van opname van rufinamide (Inovelon®) in het Geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS) 1. Inleiding Rufinamide heeft voor behandeling van het Syndroom van Lennox-Gastaut (LGS) een therapeutisch gelijke waarde ten opzichte van lamotrigine en topiramaat. Rufinamide kan echter vanwege de weesindicatie niet geplaatst worden op lijst 1A van het GVS. Opname op lijst 1B van het GVS is alleen mogelijk indien dit niet tot meerkosten zal leiden. In deze kostenconsequentieraming worden de verwachte kosten van opname van rufinamide op lijst 1B in kaart gebracht, en wordt onderzocht of opname op lijst 1B tot meerkosten zal leiden. 2. Uitgangspunten Aantal patiënten Het Lennox-gastautsyndroom debuteert vóór het achtste levensjaar (meestal bij kinderen van 3-5 jaar). Nederland heeft zo'n 16 miljoen inwoners. Als hiervan 0,9 op de 10.000 LGS heeft, dan komt LGS bij 1.476 mensen voor.1,2 Het aantal patiënten dat op combinatietherapie zit (94%) en refractair is voor combinatiebehandeling en hierdoor in aanmerking komt voor rufinamide (96%) is 1.332 (zie Tabel 1).2,3 De leeftijd van de patiënten in de registratiestudie variëerde van 4-37 jaar. Van deze patiënten was 28% ouder dan 16 jaar. Extrapolatie van deze studiegegevens geeft aan dat ongeveer 25% van de patiënten die in aanmerking komen voor behandeling met rufinamide volwassen zal zijn (leeftijd ≥ 18 jaar).4 Gebaseerd op de studiegegevens zal het aantal patiënten dat in aanmerking komt voor rufinamide behandeling voor driekwart bestaan uit kinderen en adolescenten en voor een kwart uit volwassenen. Tabel 1: Aantal patiënten dat in aanmerking komt voor behandeling met rufinamide Parameter n= aantal inwoners van Nederland 16.405.399 prevalentie van LGS 0,9/10.000 1.476 aantal patiënten op combinatietherapie (94%) 1.388 aantal patiënten dat refractair is voor combinatietherapie (96%)

1.332

off-label gebruik Rufinamide zou ook voor andere indicaties dan LGS kunnen worden ingezet. Dit is goed mogelijk, omdat uit gerandomiseerde studies al is gebleken dat rufinamide effectief is bij partiële epilepsie.2 Verder is het aantal patiënten met andere vormen van epilepsie, dat niet uitkomt met bestaande middelen vrij groot. Epilepsie komt grofweg voor bij 0,7% van de Nederlandse bevolking.12 Partiële epilepsie heeft hier een aandeel in van zo'n 60%.13 Geschat is dat 15% van de epilepsie patiënten niet uitkomt met de bestaande medische behandelingen.5 Dus 10.335 patiënten (=16,4 mln. x 0,7% x 60% x 15%) zouden mogelijk baat kunnen hebben bij rufinamide als laatste redmiddel. In deze KCR wordt ervan uitgegaan dat zo'n 10.000 patiënten met partiële epilepsie in aanmerking zouden kunnen komen voor toepassing van rufinamide. Tot slot is bij de off-label toepassing het aantal volwassenen op 75% gesteld. Dosering De onderhoudsdosering die in de studies zijn gebruikt zijn als volgt: gemiddeld 45 mg/kg/dag voor rufinamide en 5,9 mg/kg/dag voor topiramaat en 5,8 mg/kg/dag voor lamotrigine.4,7,8 Deze doseringen vallen binnen de bereiken genoemd in de SmPC teksten.9,10,11 Op basis van de registratiestudie van rufinamide is voor kinderen uitgegaan van een gemiddeld lichaamsgewicht van 33 kg. Bij volwassenen is uitgegaan van 70 kg. Dit brengt de totale dagelijkse hoeveelheid rufinamide op resp. 1485 en 3150 mg. Substitutie en Marktpenetratie • Het is lastig te voorspellen welk deel van de in aanmerking komende patiënten ook daadwerkelijk rufinamide gaat gebruiken. In deze KCR is geschat dat 9% van de potentiële patientenpopulatie begint met behandeling met rufinamide. Een groot gedeelte van deze patiënten staakt de behandeling binnen twee jaar. Dit brengt de geschatte marktpenetratie bij LGS op 7,5%, 12,5% en 15,8% voor jaar 1, 2 en 3 (zie "duur van het gebruik"). • Bij de indicatie LGS zal substitutie van lamotrigine en topiramaat worden meegenomen. Bij de off-label indicatie zal bij de patiënten die niet uitkomen met overige medicaties substitutie niet worden meegenomen. Volgnr. 2011027917 Zaaknummer. 2010115577

Pagina 1 van 3

• • •

Voor de berekeningen van de substitutie van lamotrigine en topiramaat is uitgegaan dat deze middelen beiden evenveel worden ingezet. Voor de off-label indicatie patiënten met partiële epilepsie die voorheen behandeld werden met lamotrigine of topiramaat is de marktpenetratie waarschijnlijk geringer dan die bij LGS en daarom geschat op één tiende van de marktpenetratie bij LGS. Therapietrouw is niet meegenomen, aangezien patiënten vaak medicijnen wel in huis hebben, maar ze niet innemen. Dus ook al worden de tabletten niet ingenomen, ze worden wel opgehaald en gedeclareerd.

Duur van het gebruik Er trad veel uitval op in de extensiestudie. Aan het einde van de twee jaar durende extensie studie was 2/3 van de patiënten gestopt. In deze KRC wordt ervan uitgegaan dat elk jaar 1/3 van de patiënten stopt en deze groep telt in dat jaar voor de helft mee. Als in jaar 1 een geschat aantal van 9% van de geschikte patiëntenpopulatie met de behandeling begint, wordt dit percentage met 1/6 naar beneden toe bijgesteld naar 7,5%. Van het oorspronkelijke aantal van 9% vervolgt 2/3 de behandeling in het 2e jaar (6%). In het 2e jaar komt er 9% bij. Van de 6%+9% =15% telt weer 1/3 voor de helft mee en stroomt niet door naar het 3e jaar. Dus voor het 2e jaar wordt 5/6*15% = 12,5% gerekend. Van het 2e jaar vervolgt 2/3 (=10%) de behandeling in jaar 3. In het 3e jaar beginnen 10%+ 9% = 19% met de behandeling en telt weer 1/3 (6,3%) voor de helft mee. Dit brengt het percentage behandelde patiënten in jaar 3 op 12,7 + 3,2 = 15,8%. Kosten In Tabel 2 wordt de kostenberekening weergegeven van de jaarlijkse behandelingskosten per patiënt bij de indicatie LGS. Deze komen gemiddeld uit op € 3.762,- per jaar voor LGS patiënten. Bij de off-label indicatie komen de jaarlijkse behandelingskosten uit op € 5.396,-. Tabel 2: Kosten van rufinamide, lamotrigine en topiramaat per patiënt stofnaam lamotrigine14 rufinamide dosering in studie 45 mg/kg/dag 5,9 mg/kg/dag 33 kg 70 kg 33 kg 70 kg dagelijkse dosering in de extensiestudie 1485 mg 3150 mg 194 mg 412 mg aantal tabletten /dag 4 8 2 4 aantal verpakkingen per jaar 7 14 8 15 prijs per verpakking € 412,50 € 412,50 € 39,98 € 39,98 -clawback € 405,70 € 405,70 € 36,57 € 36,57 aantal recepten/jaar 4 4 4 4 receptregel € 7,50 € 7,50 € 7,50 € 7,50 totale kosten per jaar zonder BTW € 2.779,- € 5.861,€ 294,- € 591,Totale kosten per jaar met BTW € 2.945,- € 6.212,€ 312,- € 626,LGS gem. tot. kosten/jaar/patiënt (gewogen gemiddelde voor 75% € 3.762,€ 390,kinderen en 25% volwassenen)

topiramaat14 5,8 mg/kg/dag 33 kg 70 kg 191 mg 382 mg 2 4 12 25 € 37,10 € 37,10 € 33,94 € 33,94 4 4 € 7,50 € 7,50 € 425,- € 868,€ 451,- € 920,€ 568,-

3. Kostenconsequentieraming Doorrekening van de hierboven gepresenteerde aannames en uitgangspunten resulteert bij de geregistreerde indicatie in kosten zoals gepresenteerd in tabel3. Tevens bestaat er een risico op meerkosten door off-label gebruik bij de indicatie partiële epilepsie. Gezien het grote aantal patiënten (zo'n 10.000) brengt zelfs een zeer geringe marktpenetratie aanzienlijke kosten met zich mee. Bij een marktpenetratie van slechts 1 tot enkele procenten (één tiende van de marktpenetratie bij LGS), wordt het aantal patiënten in jaar 1 geschat op 78 patiënten, in jaar 2 op 129 patiënten en in jaar 3 en later op 163 patiënten. Hierdoor komt de totale kostenraming door gebruik bij de off-label indicatie respectievelijk op zo'n € 420.000,-, € 700.000,- en € 880.000,- per jaar.

Volgnr. 2011027917 Zaaknummer. 2010115577

Pagina 2 van 3

Tabel 3: Overzicht kostenconsequentie voor geregistreerde indicatie Kosten

Besparingen door substitutie

lamotrigine rufinamide (€ 3.762 per (€ 390 per patiënt/jaar) patiënt/jaar)

totaal

Aantal patiënten 1.332

50% van de patiënten

Totale kosten per jaar

topiramaat (€ 568 per patiënt/jaar) 50% van de patiënten

jaar 1 (7,5%) jaar 2 (12,5%)

100 167

€ 375.824,€ 626.373,-

€ 19.481,€ 32.468,-

€ 28.372,€ 47.286,-

€ 327.972,€ 546.620,-

jaar 3 (15,8%)

210

€ 791.735,-

€ 41.039,-

€ 59.770,-

€ 690.927,-

4. Conclusies Opname van rufinamide op lijst 1B van het GVS zal voor de geregistreerde indicatie gepaard gaan met meerkosten die geraamd worden op € 0,7 miljoen per jaar. Als rufinamide ook off-label toegepast wordt bij partiële epilepsie kunnen de meerkosten oplopen tot zo'n € 1,6 miljoen per jaar. Rufinamide is aanzienlijk duurder dan de andere 2 middelen die bij LGS worden toegepast. 5. Referenties 1. http://statline.cbs.nl/statweb/ 2008. 2. EMA. European Public Assessment Report (EPAR) Inovelon. 3. Panel van experts van de fabrikant. 4. Kluger G, Glauser T, Krauss G, et al. Adjunctive rufinamide in Lennox-Gastaut syndrome: a long-term, open-label extension study. Acta Neurol Scand. 2010;122:202-8. 5. Cheng-Hakimian A, Anderson GD, Miller JW. Rufinamide: Pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice. Int J Clin Pract. 2006 Nov;60(11):1497-501. 6. GIP databank. 7. Sachdeo RC, Glauser TA, Ritter F et al. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YL Study Group. Neurology. 1999; 52:1882-1887. 8. Motte J, Trevathan E, Arvidsson JF et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox-Gastaut syndrome. N Engl J Med. 1997; 337:1807-12. 9. SmPC rufinamide. 10. SmPC topiramaat. 11. SmPC lamotrigine. 12. http://www.nationaalkompas.nl/gezondheid-en-ziekte/ziekten-enaandoeningen/zenuwstelsel-en-zintuigen/epilepsie/omvang/ 13. Kotsopoulos IA, Van MT, Kessels FG, et al. Systematic review and a meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia 2002; 43:1402-9. 14. Z-index WMG-geneesmiddelen Taxe augustus 2011.

Volgnr. 2011027917 Zaaknummer. 2010115577

Pagina 3 van 3

Passages uit de notulen van CFH-vergaderingen Product: rufinamide (Inovelon®) Aanvraag: 1B Besproken op: 28 februari 2011, 28 maart 2011, 22 augustus 2011 28 februari 2011 Agendapunt 10 Rufinamide (Inovelon®;1B): CFH 167/8 Inleiding Het betreft de eerste bespreking. Rufinamide voor het syndroom van Lennox-Gastaut (LGS) is een NCE. In eerste instantie is vergeleken met lamotrigine, topiramaat en benzodiazepinen (clobazam). Het concept-CFH-oordeel is dat bij de behandeling als adjuvans bij lennox-gastautsyndroom rufinamide een gelijke therapeutische waarde heeft als lamotrigine en topiramaat. Voor een verschil ten opzichte van clobazam zijn vanuit onderzoek bij lennox-gastautsyndroom onvoldoende gegevens. Felbamaat wordt vanwege de systemische toxiciteit beschouwd als een laatste redmiddel. Het advies is opname op bijlage 1. Wegens tijdgebrek is de KCR nog niet afgerond, deze komt de volgende keer op de agenda. Discussie De Commissie is het in grote lijnen met het oordeel eens op een aantal kleine details na. Bij de ongunstige effecten van topiramaat staat dat 0% vs 0% de behandeling staken vanwege bijwerkingen. De Commissie vindt dit ongeloofwaardig overkomen. De indruk wordt gewekt dat geen van de patiënten, die aan het onderzoek deelnamen, zijn gestopt. Het secretariaat kijkt dit na en past dit zonodig aan. Bij de bijwerkingen moet het onderscheid van de bijwerkingen van de verschillende middelen duidelijker worden weergegeven. Het secretariaat geeft aan dat hetgeen over ernstige bijwerkingen in de studies bij LGS werd gemeld, in het FT-rapport is opgenomen. Het gaat echter om een indirecte vergelijking, van studies waarin de bijwerkingen op een verschillende wijze zijn weergegeven. In de paragraaf over de toepasbaarheid worden in het stuk over interacties antiepileptica genoemd, dat volgens de geregistreerde indicatie niet in combinatie met rufinamide worden gebruikt. Het secretariaat geeft aan dat doordat de diagnose moeilijk is, het soms lang duurt voordat patiënten met het lennox-gastautsyndroom worden gediagnosticeerd en gezien de verschillende type aanvallen bij dit syndroom ook niet specifiek voor LGS geregistreerde anti-epileptica worden ingezet. Dit komt naar voren in tabel 6 onder co-medicatie. Bij gewenste effecten worden, ondanks het feit dat het om een indirecte vergelijking gaat, in het FT-rapport wel absolute percentages genoemd bij bijvoorbeeld aanvalfrequentie en tonische-atonische aanvallen. De Commissie stelt voor om dit onder gewenste effecten achterwege te laten en aan te geven dat gezien de grote verschillen van de onderzoeken geen harde conclusies over een verschil in valaanvallen kan worden getrokken. In het CFH-advies wordt het zinsdeel “waardoor men er rekening mee dient te houden dat nog onbekende, zeldzame ernstige bijwerkingen kunnen optreden” weggelaten, omdat dit niet onderbouwd kan worden. De volgorde waarin de middelen worden genoemd voor de behandeling van lennox-gastautsyndroom, sluit aan bij wat de richtlijn hierover aangeeft. Bij de keuzevolgorde wordt in de Nederlandse richtlijn ‘benzodiazepinen’ genoemd. In het concept CFH-advies is clobazam tussen haakjes toegevoegd, omdat er van de benzodiazepinen alleen met clobazam gecontroleerd onderzoek is bij LGS. Omdat dit verwarrend werkt wordt besloten om benzodiazepinen weg te laten en alleen clobazam te noemen. CFH-rapport Omdat algemene angststoornissen vaker voorkomen dan epilepsie is dit de reden waarom clobazam is geregistreerd als adjuvans bij epilepsie. De hoofdindicatie is angststoornissen.

ZA/2011116134

Besluit De Commissie is het eens met de conclusie dat bij de behandeling als adjuvans bij het lennox-gastautsyndroom rufinamide een gelijke therapeutische waarde heeft als lamotrigine en topiramaat. Het FT-rapport wordt conform de discussie aangepast. Omdat het niet vooraf vaststaat dat rufinamide geen meerkosten heeft en dit van invloed is voor opname op bijlage 1B wordt besloten dat het dossier wordt aangehouden totdat de KCR is behandeld. De KCR wordt in de volgende CFH-vergadering behandeld. Daarna wordt de KCR samen met het FR-rapport aan de fabrikant gestuurd. De Commissie stemt in met het voorstel dat voor lamotrigine en topiramaat, -middelen die nu voor deze indicatie geen specifiek CFH-advies hebben- analoge adviezen voor lennox-gastautsyndroom worden toegevoegd aan het CFH-advies te weten “Bij de behandeling van lennox-gastautsyndroom is natriumvalproaat het middel van eerste keus. Als adjuvantia worden hieraan andere anti-epileptica toegevoegd in de keuzevolgorde clobazam, lamotrigine, topiramaat en rufinamide.

28 maart 2011 Agendapunt 9 Rufinamide (Inovelon®;1B) CFH 168/7 Inleiding Het betreft de tweede bespreking. Rufinamide heeft een gelijke therapeutische waarde gekregen als lamotrigine en topiramaat. CFH-rapport Het CFH-rapport is besproken en blijft gehandhaafd op een wijziging in het CFH-advies na: ‘de toevoeging van rufinamide aan deze anti-epileptica’ zal worden aangepast, zodat geen onduidelijkheid kan ontstaan over welke middelen gecombineerd kunnen worden gegeven. KCR Opname van rufinamide op lijst 1B van het GVS zal voor de geregisterde indicatie gepaard gaan met meerkosten die geraamd worden op 0,86 miljoen per jaar. Als rufinamide ook off-label toegepast wordt bij partiële epilepsie kunnen de meerkosten oplopen tot 11,6 miljoen. Rufinamide is aanzienlijk duurder dan de andere twee middelen die bij lennox-gastautsyndroom worden toegepast. Discussie Bij de fabrikant zal worden nagevraagd waarom voor de 100 mg tablet, die wel is geregistreerd, niet een aanvraag voor opname in het GVS wordt gedaan. De Commissie vraagt zich af of de 100 mg tablet wel in de handel wordt gebracht. Besluit De Commissie stemt in met de kostenconsequentieraming en het advies dat rufinamide niet in het GVS zal worden opgenomen vanwege de meerkosten bij gelijke therapeutische waarde ten opzichte van lamotrigine en topiramaat.

22 augustus 2011 Bespreking rapporten uitvoeringstoets en beleidsregels Agendapunt 4 rufinamide (Inovelon®;1B) CFH 174/2 Inleiding Het betreft de derde bespreking van rufinamide voor de behandeling van syndroom van Lennox-Gastaut. In de rapporten zijn de reacties van zorgverzekeraars, beroepsgroep, patiëntenvereniging en fabrikant verwerkt. Discussie De Commissie vraagt zich af waarom de beoordeling afkoerst op plaatsing op bijlage 1B ondanks het feit dat er gelijke waarde ten opzichte van de gebruikelijke behandeling is ZA/2011116134

vastgesteld. Het CVZ licht toe dat dit samenhangt met de indicatie waarvoor rufinamide alleen is geregistreerd (namelijk syndroom van Lennox-Gastaut) en met de hoofdindicatie van lamotrigine en topiramaat (namelijk partiële epilepsie). Over het CFHadvies, de KCR en de brieven zijn geen opmerkingen. Bij de preparaattekst zal het CFHadvies worden ingevoegd. De Commissie vraagt zich af of er nadere voorwaarden voor bijlage 2 moeten worden toegevoegd. Het CVZ licht toe dat zij een suggestie zal doen in de brief aan het ministerie, maar het is aan de minister of dit wordt opgevolgd. Besluit De Commissie besluit dat rufinamide bij de behandeling als adjuvans voor het syndroom van Lennox-Gastaut een gelijke therapeutische waarde heeft ten opzichte van lamotrigine en topiramaat en een therapeutische meerwaarde ten opzichte van felbamaat. Op basis hiervan kan het CVZ adviseren tot opname van rufinamide op bijlage 1B onder nadere voorwaarden.

ZA/2011116134