Uveitisek okai és terápiája Szepessy Zsuzsanna
SEMMELWEISEGYETEM, ÁLTALÁNOSORVOSTUDOMÁNYI KAR SZEMÉSZETI KLINIKA, BUDAPEST IGAZGAT Ó: PROF DR. . NAGY ZOLTÁN ZSOLT
SUN Anatomic Classification of Uveitis Típusa
Gyulladás helye
Anterior uveitis
Elülső csarnok
Intermedier uveitis
Üvegtest elülső része
Posterior uveitis
Retina vagy choroidea Üvegtest
Előfordulása • Iridocyclitis • Pars planitis
51.6–70.6% 12.2–13.0%
• Choroiditis • Choirioretinitis • Vitritis
14.6–19.4%
• Retinochoroiditis • Retinitis • Neuroretinitis Panuveitis
Elülső csarnok, üvegtest, retina, choroidea
9.4–16.0% SEMMELWEIS EGYETEM
Rogriguez A, et al. Arch Opthalmol. 2006; 114(5); 593-599. McCannel CA et al. Am J Opthalmol 2006; 121(1): 35-46.
SZEMÉSZETI KLINIKA
Uveitisek etiológia szerinti csoportosítása 1. Fertőzéses eredet (baktérium, vírus, gomba, protozoon) 2. Nem fertőzéses eredet – Endogén uveitis – Szisztémás immunbetegségekhez társuló uveitisek – Idiopathiás formák - autoimmun uveitisek 3. Masquerade - szindróma (lymphoma, leukémia)
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Elülső uveitisek etiológiája Az uveitisek 70%-a elülső uveitis. • Szisztémás autoimmun betegségekhez társuló Seronegativ spondylarthropathiák: Bechterew, Reiter-kór, psoriasis, gyulladásos bélbetegség, reaktív arthritis (HLA-B27 pozitiv AAU) (30-40%) • Juvenilis rhematoid arthritis (gyermekkori uveitisek 50%) • Traumás • Fertőzéses eredet (vírusok: HSV) (20%) • Idiopathiás (10-15%) (Pl. Fuchs heterochromiás iridocyclitis)
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London 2003. Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Rheumatoid arthritis Juvenilis rheumatoid arthritis Ankylosing spondylitis Reiter szindróma Psoriasis arthritis SLE
Sclerosis multiplex Sarcoidosis Wegener granulomatosis
Behçet szindróma Takayasu arteritis
scleritis, episcleritis, keratitis, ulcerativ keratitis Uveitis Uveitis Conjunctivitis, uveitis, keratitis Uveitis, conjunctivitis, keratitis Keratoconjunctivitis sicca, uveitis, episcleritis, scleritis, keratitis, retinal vasculitis, opticus neuritis opticus neuritis, retrobulbaris neuritis, látóér defektusok, uveitis Uveitis, conjunctival nodules, optic neuropathy Proptosis/exophthalmos, orbitalis cellulitis, uveitis, cornealis ulcus, optic neuropathy Uveitis, hypopyon Vaso-occlusive retinopathy, ischemic SEMMELWEIS EGYETEM optic neuropathy, Uveitis SZEMÉSZETI KLINIKA
Elülső uveitisek
• Fénykerülés (photophóbia) • Fájdalom • Könnyezés • Látásromlás • Vörös szem (bár krónikus gyulladás esetén nem!) J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, ButterworthHeinemann, Boston, London
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Elülső uvetisek szövődményei
• • • •
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London
Katarakta Synechia posterior Secunder glaucoma Band keratopathia
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Intermedier és hátsó uveitisek etiológiája Intermedier uveitis az összes uveitises eset kb. 10%-a – Sclerosis multiplex – Sarcoidosis – Gyulladásos bélbetegségek
Hátsó uveitis az összes uveitises eset kb. 30%-a • • • • • • •
J.J. Kanski: Clinical Ophthalmology, Fifth edition, Butterworth- Heinemann, Boston, London
Toxoplasma, Toxocara fertőzés Behcet Vogt-Koyanagi-Harada szindr poliarteritis nodosa SLE Wegener granulomatosis sarcoidosis
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Elülső uveitis terápiája (SPA) I. Akut •
•
Lokálisan szteroid (csepp, sconj. inj) (1-2 napig óránként, majd 5x egy hétig) STEROID RESPONDER! Rövid hatású pupillatágítók (pupilla nyugalomba helyezése, hátsó lenövések megakadályozása)
II. Intermittáló, recidiváló AAU (HLA-B27 poz.) • Non-szteroid gyulladáscsökkentők (shubok között szteroidot váltva) • csepp (diclofenac, indometacin, nepafenac) • általánosan Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Non-szteroidok hatása • csökkenti a gyulladásos sejtek számát • gátolja a prosztaglandinok, cytokinek szintézisét • csökkenti az érpermeabilitást
• Maculaödéma prevenció illetve terápia • Gyulladás kezelése
Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
III. Krónikus anterior uveitis
• •
Lokálisan és Általánosan
1. Szteroid (1 mg/ttskg/nap fokozatosan csökkentve) 2. Immuszupresszív szerek Methotrexat (20-30 mg/hét), azathioprine (1-4 mg/kg/die), mycophenolate mofetil (1-3g/die) Cyclosporin 3. Biológikumok – TÁRSSZAKMÁK BEVONÁSA
Gupta V, Nguyen QD, Zierhut M, Tugal-Tutkun I. Update on uveitis management Ophthalmol. 2015;2015:382747
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Nem fertőzéses intermedier és hátsó uveitisek terápiája 1.
Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális szteroid implantatumok)
2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin Társszakmák bevonásával: MTX, Imuran 3.
Biológiai terápia uveitis kezelésében a jövőben? TNF-α gátlók
Biológiai terápia jelenleg nem törzskönyvezett önállóan endogén uveitisek kezelésére
Khurana RN, Porco TC. EFFICACY AND SAFETY OF DEXAMETHASONE INTRAVITREAL IMPLANT FOR PERSISTENT UVEITIC CYSTOID MACULAR EDEMA Retina. 2015 Feb 14.
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Szteroid implantátumok • •
Nem fertőzéses eredetű uveitis kezelése – gyulladás csökkentése Maculaödéma kezelése Könnyen beadható Biológiailag lebomló Kis méretű Hosszú időtartam
• vízoldékony dexamethason szteroid implantatum
• 700 µg/nap • biológiailag lebomló implantatum (6 hónap) • Európában elérhető 2013 óta Miserocchi E, Modorati G, Pastore MR, Bandello F Dexamethasone intravitreal implant: an effective adjunctive treatment for recalcitrant noninfectious uveitis Ophthalmologica. 2012; 228(4):229-33
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában Elsődleges, cytokintermészetű gyulladásos mediátorok
Érintett szövet
Szöveti reakció
TNF, IL-1β, IL-6, IL-12, IL-17, IL-22, IL-23, IFN-γ
Bőrsejtek: epidermis, keratinocyták
Keratinocyták túlzott burjánzása, gyulladásos sejtes beszűrődés jelenlétében
Gyulladásos TNF, IFN-γ, IL-6, IL-12, bélbetegség2 IL-17, IL-21, IL-22, IL-23
Gyomor-bél nyálkahártya és submucosa
Gyulladt/ép szakaszok váltakozása („skip lesions”), submucosa megvastagodása, transmurális gyulladás, fissurák, fekélyek, nem elsajtosodó granulomák
Kórforma
Psoriasis1
Uveitis anterior3,4
TNF, IL-6, IL-8, IL-17
Iris és corpus ciliare a szemben
Az iris és a sugártest gyulladása; tünetek: fájdalom, homályos látás, fényérzékenység
Enthesitis* 5
TNF, IL-17, IL-22, IL-23
Ízületi szalag, vagy ín csontos tapadása
A ligamentum/ín/körömágy/alatta fekvő csont gyulladása és duzzanata
Arthritis6 Enthesitis7
TNF, IL-17, IL-23
Ízületi hártya (synovium)
Az ízületi hártya gyulladása és ereződése (érújdonképződés), végső soron az ízület csontos és porcos elemeinek pusztulásával
1.Nestle FO, és mtsai. N Engl J Med 2009; 361: 496-509. 2. Caprioli F, és mtsai. Br J Pharmacol 2012; 165: 820‒8. 3. Caspi RR, és mtsai. J Clin Invest 2010; 120: 3073-83. 4. Valentincic N, és mtsai. Mol Vis 2011; 17: 2003‒10.5. Lories RJ, és mtsai. Nat Med 2012; 18: 1018‒19. 6. Nograles KE, és mtsai. Nat Clin Pract Rheumatol 2009; 5: 83–91.7. Benjamin M, és mtsai. J Anat 2001; 199: 503‒26.
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
TNF-alfa szerepe az uveitisek pathofiziológiájában
TNF-szérumszint (pg/mL)
Csarnokvíz TNF szintje (pg/mL)
Kontroll betegek (n=16)
13,13 ± 2,92
0,56 ± 1,53
Uveitises betegek (n=23)
35,35 ± 26,77*
15,1 ± 1,70†
Betegek & kontrollok
Következtetések: A cytokinek közé tartozó TNF-α közreműködhet a klinikai tünetekkel járó uveitis pathogenezisében. A statisztikai szignifikanciát a Mann–Whitney-féle U-próbával határozták meg. † A statisztikai szignifikanciát a Student-féle t-próbával határozták meg (p<0,01).
Pérez-Guijo V, és mtsai. Curr Med Res Opin 2004; 20: 155‒7.
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
TNF-gátlók alkalmazásai uveitisek esetén szakirodalmi adatok alapján (nem jóváhagyott indikációk!) Etanercept
szolubilus fehérje TNF- α,- β gátlás
UVEITIS-ben hatásossága ellentmondásos
Infliximab
Kiméra monoklonális antitest TNF-α gátlás
intravénásan 3-5mg/kg 0., 2., 6. héten, majd 310mg/kg minden 4-8 héten
Adalimumab Humán monoklonális antitest (EMA jóváhagyás TNF- α gátlás
Felnőtteknél: subcutan 40 mg két hetente Gyermekeknél: <30kg esetén 20mg két hetente
alatt áll!)
Certolizumab Humanizált, pegilált Fab fragment,
Golimumab
monoklonális antitest TNF- α gátlás Humán monoklonális antitest TNF- α gátlás
subcutan 400 mg 0., 2., 4. héten, aztán 200mg 2 hetente subcutan 50mg havonta
Saadoun D., Bodaghi B., Bienvenu B. et al. Biotherapies in inflammatory ocular disorders: interferons, immunglobulins, monoclonal antibodies . Autoimmunity Reviews 12 (2013) 774-783
Szakértői ajánlás, 2014: a TNF-gátlók alkalmazása a szem gyulladásos megbetegedéseiben • •
közel 400 közlemény elemzése Az adalimumab és az infliximab ajánlott SpA-hoz társuló uveitis kezelésére, az etanercepttel szemben előnyben részesítendők. - erős ajánlás: szteroidok mellékhatásai esetén krónikus uveitisben (szteroid spóroló szer) - akut, látást veszélyeztető uveitis, amennyiben szisztémás immunszupresszív / szteroid spóroló szerre van szükség EGYEDI ELBÍRÁLÁS
Ophthalmology. 2014 Mar;121(3):785-96.e3)
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Intravitreálisan adható TNF-α gátló?
• Nyúlba intravitreálisan adagolt alacsony dózisú TNF-gátló kezelés • 6 héttel az injekció beadása után retina szövettani vizsgálata •
a retinára nem toxikus, biztonságosan adható.
Myers AC, et al. Retinal function and morphology in the rabbit eye after intravitreal injection of the TNF alpha inhibitor adalimumab Curr Eye Res 2014 Nov;39(11):1106-16..
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Intravitreális sirolimus
Tanulmányok sokasága
rapamycin Antifungális szer – immunszuppresszív hatás antiproliferatív hatás IL-2 gátlása, mTOR gátlása (serine/threonine kinase) SAVE study (I-II) (II. 440μg, 880μg intravitr.) SAKURA study Phase 3 (44μg, 440μg, 880μg intravitr.) Anti- IL17: secukinumab
Anti-IL 6: Tocilizumab
SHIELD: Bechcet uveitis INSURE: endogén uveitis ENDURE: endogén uveitis
STOP Uveitis : Phase I-II
Ibrahim MA, Sepah YJ, Watters A, Bittencourt M, Vigil EM, Do DV, Nguyen QD. OneYear Outcomes of the SAVE Study: Sirolimus as a Therapeutic Approach for UVEitis. Transl Vis Sci Technol. 2015 Mar 10;4(2):4 Papo M, Bielefeld P, Vallet H, Seve P, Wechsler B, Cacoub P, Le Hoang P, Papo T, Bodaghi B, Saadoun D. Tocilizumab in severe and refractory non-infectious uveitis. Clin Exp Rheumatol. 2014 Jul-Aug;32(4 Suppl 84):S75-9. Mesquida M, Molins B, Llorenç V, Sainz de la Maza M, Adán A. Long-term effects of tocilizumab therapy SEMMELWEIS EGYETEM for refractory uveitis-related macular edema. Ophthalmology. 2014 Dec;121(12):2380-6.
SZEMÉSZETI KLINIKA
Akut elülső uveitis hatása a retinára optikai koherencia tomográfia (OCT) Non- invazív vizsgálómódszer
Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Maculaödéma
Somfai GM, Salacz G. [Optical biopsy of the retina in vivo: on optical coherence tomography and its clinical use in ophthalmology]. Orv Hetil. 2005 May 22;146(21):1157-63.
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Retinal thickness vs foveal distance 300 inflammed control
Akut elülső uveitis hatása a retinára
Retinal thickness [ µm]
250
200
150
R1
R1
100
50
R1
R2-R3-R4-R5
R6-R7-R8-R9
Elülső uveitis szubklinikai maculaödémát okoz Gyulladásos mediátorok - retina vasculáris permeabilitását fokozva retina ödémát hozhatnak létre.
60 Standard Deviation Mean
50
Retinal Thickness difference [µm]
0
40 30 20 10 0 -10 -20
Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6
-30
0
1
2
3
SEMMELWEIS 4 5 6 EGYETEM 7 8 OCT subfields SZEMÉS ZETI KLINIKA
9
10
270 data1 linear
260
Central Foveal Thickness [µm]
250 240 230 220 210 200 190 180 40
50
110 100 90 80 70 60 Degree of inflammation [photon units/ms]
120
130
(p < 0.001, r = 0.900)
• SpA vagy más autoimmun gyulladásos betegségek kapcsán is kimutatható szubklinikai retinális elváltozás (retina-vastagodás)? • Retina egy új biomarker? • Biológiai terápiának milyen hatása van a retinára, különös tekintettel a maculára? Szepessy Zsuzsanna, Barsi Árpád, Németh János: Macular changes correlate with the degree of acute anterior uveitis Ocular Immunology and Inflammation, 2014; Aug 20: 1-6
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
Összefoglalás Spondylarthropathiákhoz és JIA-hoz igen gyakran társul elülső uveitis Terápia: 1. Szteroidok (Pb, intravitreális inj., intravitreális implantatumok) 2. Immunszuppresszív terápia: cyclosporin 3. Biológiai terápia önállóan az uveitisek kezelésében a jövőben?
• Biológiai terápiák önállóan az uveitis kezelésében jelenleg nem rendelkeznek törzskönyvi indikációval. • Kutatási eredmények a biológikumok létjogosultságát a szemészeti gyulladások terén megerősíthetik. • Társszakmák (reumatológia) bevonása – lehetőséget teremt • Uveitis kezelése: interdiszciplináris összefogás
SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!
Tanulmányunkhoz: Adalimumab kezelés előtt várjuk az SpA-s, SpA/AS betegeket szemészeti vizsgálatra! Bejelentkezés:
[email protected] [email protected]
Elérhetőség: Szepessy Zsuzsa
[email protected] 20/825-8540, 20/8258552 SEMMELWEIS EGYETEM
SZEMÉSZETI KLINIKA
