7/8/2013
UPAYA MANJAGA KUALITAS OBAT SEBAGAI JAMINAN PELAYANAN KESEHATAN Dr. Sasanti T. Darijanto, MS Staf Kelompok Keilmuan farmasetika Sekolah Farmasi Institut Technologi Bandung
FORUM AP0TEKER INDONESIA 2013 Jakarta, 2-3 Mei 2013
1
7/8/2013
KUALITAS PELAYANAN OBAT PASIEN
OBAT
KEPATUHAN
EFFIKASI 2
7/8/2013
KEPATUHAN PASIEN 1.Bentuk sediaan yang sesuai 2.Sistem penghantaran obat yang efektif 3.Informasi obat yang tepat 4.Frekwensi pemberian 3
7/8/2013
SEDIAAN FARMASI Industri
PRODUKSI MASAL
Apotek/RS
DIRACIK
MUTU SEDIAAN DIBANGUN : Validasi bahan, validasi
KRITERIA OBAT aman dipakai, reprodusibel, menarik, efikasi, dosis tepat
proses, validasi personal, validasi pemasok, spesifikasi produk,
standardisasi produk ( FI IV, Farmakope lain ) 4
7/8/2013
Jaminan keamanan dan efikasi obat dalam pengembangan sediaan obat Untuk menjamin keamanan dan efikasi sediaan obat,
dalam pengembangan obat perlu dihubungkan antara kimia, manufaktur, dan kontrol Dasar jaminan keamanan dan effikasi obat :
1. Kualitas bahan 2. Identitas bahan 3. Kemurnian bahan 4. Kekuatan bahan aktif 5
7/8/2013
MACAM BENTUK SEDIAAN FARMASI OBAT :
Bio Produk : vaksin, serum
1. Bahan sintetik
Solida : tablet, tablet salut, supositoria, ovula, tablet kunyah, serbuk
2. Bahan alam
Larutan : Larutan, suspensi, emulsi Semi solida : salep, krim, gel
Sediaan steril : injeksi , salep mata, tetes telinga, tetes mata, tetes hidung, serbuk steril untuk injeksi, krim steril
Sistem penghantaran obat baru : transdermal, mikropartikulat, intra nasal, intra buccal, colon, oral pelepasan terkendali, inhalasi, pulsatile, bioadhesif/mucoadhesif, peptida 6 dan protein
7/8/2013
Sistem penghantaran obat baru dalam bentuk mikrosfer
Diagram bentuk liposom 7
Mekanisme spesifik vesikuler melalui kulit MLV
SUV
Penghantaran zat aktif tipe vesikuler melalui kulit
Water
Lamelar Vesicle
8
7/8/2013
Skema interaksi bahan aktif dengan lipida (Weiner.A.L., 1993)
Hidrofobik
Hidrofilik
Muatan-muatan
Kovalen
Penjeratan
Loding zat aktif dalam liposom Dikelompokkan menjadi tiga : 1. Kelompok I : agen/obat larut air, koefisien partisi minyak/air dan oktanol/air sangat rendah. 2. Kelompok II : molekul ampifatik dengan koefisien partisi minyak/air rendah, tetapi koefisien partisi molekul Kelompok ini dapat dikontrol dan dimodifikasi oleh pH medium dan kekuatan ion.
3. Kelompok III : molekul hidrofobik, harga koefisien partisi minyak/air dan oktanol/air besar
9
7/8/2013
MEKANISME SPESIFIK LIPOSOM PADA BARIER LIPIDA KULIT
1. Fosfolipida akan menghidrasi lapisan stratum korneum yang bersifat sementara 2-3 jam 2. Adanya perubahan fluiditas dari fosfatidilkolin akan mempengaruhi rigiditas stratum korneum 3. Efek fluidisasi fosfatidilkolin dikontrol oleh derajat hidrogenasi rantai asam lemak yang terikat pada molekul fosfatidilkolin, transisi lapisan rangkap lemak dapat dikontrol. 10
Molekular : Cyclodextrin inklusi stabilitas, kelarutan zat aktif dan peningkat penetrasi Struktur Cyclodextrine Zat aktif yang terjerat 11
Partikulat : Mikrokapsul, Partikel matrik Mikrosfer SEM photographs of microcapsules a. PVA microcapsules surface b. PVA cross section
SEM photographs of microcapsules c. Gelatin surface d. Gelatin cross section 12
Mekanisme mikrosfer : pembentukan langsung powder polyamide
Porous micro spheres
Empty particles 13
Mikrofer
PEmbuatan tidak langsung dengan penghalusan / pengayakan Granulasi dengan ekstrusi permukaan tidak rata dan ukuran partikel tidak homogen
14
7/8/2013
DASAR PENGEMBANGAN OBAT
PREFORMULASI
INTERAKSI FISIKO KIMIA DALAM SEDIAAN
CARA EVALUASI PRODUK
STABILITA OBAT
ASPEK BIOFARMASI FARMAKOKINETIKA OBAT
PENJAMINAN MUTU OBAT 15
7/8/2013
Bahan kimia, manufaktur dan kontrol
Bahan obat Menurut FDA :
Data dokumen pengembangan obat baru berisi : 1. karakterisasi bahan aktif dan sediaan obat
2. metoda preparasi 3. kontrol kualitas 4. informasi stabilita 16
7/8/2013
Studi struktur kimia meliputi : stereokimia, rumus molekul, bobot molekul
Elusidasi struktur meliputi :
analisis elemen, spektrofotometri masa, LC/MS, NMR, IR, analisis stereokimia, analisis konfigurasi dan konformasi,
analisis sinar X
17
7/8/2013
Karakterisasi bahan aktif yang penting Konstanta ionisasi, koefisien partisi, profil kelarutan
Kelarutan bioavalibilitas obat murni dan dalam bentuk sediaan
Penting :
untuk prediksi toksisitas obat pada pre klinis dan perbandingan metabolisme pada binatang dan manusia 18
7/8/2013
Profil konsentrasi obat yang sukar larut dalam air di dalam plasma dari bentuk sediaan suspensi dan larutan
19
7/8/2013
Polimorfisme
Bentuk kristal yang berbeda dari bahan aktif yang sama akan mempengaruhi kelarutan dan efikasi obat Plot Van’t Hoff pada sistem enantiotropik polimorf 20
7/8/2013
Distribusi ukuran partikel
Berperan penting pada ketersediaan hayati obat, terutama pada kecepatan disolusi. Pengaruh formulasi pada ukuran partikel kelarutan berubah Pengaruh pembentukan hidrat pada ukuran partikel 21
7/8/2013
PRODUKSI SKALA PILOT (UP SCALING) Definisi kualitas Dejarat kesesuaian dengan tujuan penggunaannya Fitness for use
Kualitas sediaan dipengaruhi
Parameter kualitas obat
1. Bahan baku
1. Kemurnian
2. Formulasi obat
2. Homogenitas zat aktif
3. Proses manufakturing
3. Keamanan
4. Personal
4. Stabilitas
5. CPOB
5. Bioavaibilitas 22
Sasaran desain dan kapabiltas proses 1. Urutan, parameter kritik suatu proses 2. Data numerik setiap parameter kritik tidak menyimpang 3. Rancangan kapabilitas proses baik hasil konsisten Tabel 2 : Protokol untuk merancang kapabilitas proses dan pengujian Sasaran melakukan program Jenis proses Proses khusus Definisi proses Definisi keluaran proses Definisi cara pengujian Analisis proses Tinjauan dan analisis data Percobaan bets-pilot Replikasi bets-pilot Kebutuhan redefinisi kapabilitas proses Kapabilitas proses dari proses yang sudah di evaluasi Laporan akhir dan rekomendasi
Rancangan kapabilitas proses dan pengujian Bets, selang seling, kontinu Kimia, farmasetik, pengisian dan pengemasan Diagram alir, peralatan, bahan selama proses, produk jadi Potensi (kadar), hasil, parameter fisika Metoda, peralatan, penelusuran kalibrasis, presasi dan akurasi Definisi variabel proses, pengaruh matrik, analisis faktorial frakserial Plot data (plot x-y, histrogram, charta kontrol), urutan waktu, sumber-sumber variasi Penetapan stabilitas/perpanjangan, penetapan sampel dan pengujian, hilangkan sumber variasi Perbedaan shift dan hari, perbedaan bahan, perbedaan fasilitas dan peralatan Analisis data, modifikasi pengaruh matrik, reklasifikasi variabel Stabilitas dan variabilitas keluaran proses, konfirmasi terhadap spesifikasi yang sudah ditetapkan, batas ekonomi dari proses Rekomendasi SOP, limit pengaturan proses, rekomendasi spesifikasi
Faktor penting kapabilitas proses dan urutan kualifikasi 1. Informasi dari skala bets a. Rasionalitas pemilihan komponen-formula kuantitatif 10x b. Spesifikasi kritik, metode uji, acceptance criteria bahan c. Pengusulan spesifikasi, metode uji, dengan “ acceptance criteria” sediaan jadi d. Stabilitas interim e. Rincian operasi untuk bets 10x 2. Flow Chart – diagram alir proses 3. Penyusunan variabel proses – kontrol setiap OS atau respons yang diukur 4. Penetapan variabel proses
Operasi Satuan menurut katagori Proses perpindahan panas : Memasak (memanaskan), mendinginkan, penguapan, pembekuan, pemanasan, radiasi, kering-beku, sterilisasi Perubahan keadaan : Kristalisasi, dispersi, pelarutan, immersi, pencelupan, kering-beku, netralisasi Perubahan ukuran : Aglomerasi, pencampuran (blend), penyalutan, pengempaan, penghancuran, kristalisasi, pemampatan, emulsifikasi, ekstrusi, penyerpihan (flaking), flokulasi penggilingan (grinding), homogenisasi, penggilingan (mill), pencampuran (mixing), peletisasi, pencetakan, pulverisasi, pengendapan dan pengayakan. Proses perpindahan kelembaban : Dehidrasi, desikasi, evaporasi, fluidisasi, humidifikasi, kering-beku, pencucian, pembasahan. Proses pemisahan : Sentrifugasi, klarifikasi, deareasi, degasasi, deodorisasi, dialysis, penghisapan (udara), ekstraksi, filtrasi, pertukaran-ion, penekanan, pengayakan, sortifikasi, pencucian. Proses tranfer : Pengangkutan (convey), pengisian, inspeksi, pemompaan, pengambilan cuplikan, penyimpanan, transportasi, penimbangan.
7/8/2013
STABILITA SEDIAAN FARMASI Stabilitas sediaan adalah faktor penting untuk mendeteksi apakah salah satu komponen atau campuran komponen dalam sediaan masih mempunyai efek farmakologi Didefinisikan sebagai derajat ketahanan komponen zat aktif dalam sediaan terhadap perubahan secara kimia dan fisika. Effikasi sediaan konstan sampai waktu tertentu, dinyatakan sebagai tanggal kadaluarsa
26
7/8/2013
Beberapa aspek yang mempengaruhi stabilitas sediaan : Stabilita kimia : sifat kimia (pH, kinetika reaksi, hidrolisis, oksidasi, fotolisis) Stabilita fisika :sifat fisika ( kelarutan, bentuk kristal, waktu disintegrasi, bentuk fisik, sifat koloidal) Stabilita mikrobiologi :
sterilitas, resisten terhadap pertumbuhan bakteri Stabilita terapetik : tidak ada perubahan terapetik Stabilita toksikologi : peningkatan toksisitas
27
7/8/2013
Tujuan uji stabilitas Untuk membuktikan bahwa kualitas suatu bahan aktif (berkhasiat) atau sediaan obat tidak bervariasi sejalan dengan waktu penyimpanan, yang disebabkan oleh pengaruh faktor lingkungan seperti : temperatur, kelembaban, cahaya,vibrasi saat transport, penyimpanan,
penggunaan serta memberikan rekomendasi penggunaan, penyimpanan, periode pengujian ulang dan menetapkan usia guna. guna
28
7/8/2013
Obyek stabilisasi
Untuk mencegah perubahan kimia, fisika atau perubahan lainnya, yang mengakibatkan adanya
perubahan pada penampilan obat, efek samping penggunaan obat dan efek terapi, peningkatan
toksisitas
29
7/8/2013
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI STABILITAS OBAT FAKTOR INTERNAL : 1. Interaksi obat-obat 2. Interaksi obat- eksipien
FAKTOR EKSTERNAL : 1. Pelepasan alkali dari wadah 2. Pelepasan logam berat dari wadah logam 3. Pelepasn komponen dari tutup wadah : plastik, karet PERUBAHAN YANG TERJADI PADA PENYIMPANAN : 1. Perubahan fisika 2. Perubahan kimia 3. Perubahan secara mikrobiologi 30
7/8/2013
1. Perubahan fisika Perubahan bentuk fisik meliputi : warna, struktur
kristal, bentuk fisik sediaan, hidrasi, konsistensi, viskositas, homogenitas, dispersi, keutuhan dan pemisahan zat padat. Warna : perubahan warna asli, oksidasi dan perubahan bobot molekul polimer
Struktur kristal : perubahan bentuk kristal menjadi bentuk metastabil atau bentuk stabil akibat : pelarut, tremperatur dan pH 31
7/8/2013
Bentuk fisik sediaan : pemadatan bentuk salep,
pemadatan bentuk pasta, perubahan titik leleh serbuk (eutetic), pemisahan emulsi, pengendapan sistem dispersi Hidrasi : kehilangan kadar air dalam ekstrak tanaman, peningkatan higroskopisitas Kelarutan : penguapan pelarut dan perubahan temperaturpengendapan
32
2. Perubahan kimia
7/8/2013
Hidrolisis : dekomposisi obat adanya air digunakan
pelarut campur, terjadi pada kinetika reaksi penguraian orde dua Oksidasi : dekomposisi oleh oksigen dari udara, terjadi kehilangan elektron, disebabkan: temperatur,konsentrasi oksigen, katalis, konsentrasi pengoksidasi Perubahan sterik : konfigurasi sterik dalam molekul obat berinteraksi dg reseptor membentuk ikatan kimiaefek
terapi berubah 33
7/8/2013
Rasemisasi : transformasi komponen optik dengan adanya perubahan intramolekul
Isomerisasi : bentuk isomeri cis dan trans, vitamin A 6-mono-cis-isomer aktivitas biologi menurun Polimerisasi : interaksi dua atau lebih molekul dg tipe yang sama, merubah kelarutan polimer formulasi. Penguraian enzimatik : akibat kontaminasi mikrobakteri, adanya enzim dari bahan alam
34
7/8/2013
3. Perubahan secara mikrobiologi Perubahan mikrobiologi kontaminasi mikroorganisme
: bakteri, kapang, jamur,alga merubah parameter fisika, kimia dan biokimia serta penampilan sediaan menghasilkan toksin dan pirogen, dalam kondisi
tertentu dapat menyebabkan efek samping obat dan toksisitas. Prediksi perubahan dalam sediaan farmasi dan penentuan tanggal kadaluarsa dapat diketahui dengan penerapan reaksi kinetik dengan perubahan suhu. 35
7/8/2013
Usia guna sediaan
Penyimpanan obat Faktor yg mempengaruhi :
Penentuan waktu
fluktuasi suhu, kelembaban
penyimpanan sediaan
dan cahaya cahaya perlu simulasi
dengan kondisi tertentu,
uji stabilitas
dengan persyaratan zat
Stabilitas kualitas obat
aktif yang terurai
sampai saat digunakan oleh
diperbolehkan sampai 10
pasien batas usia guna < pasien
%
tanggal daluwarsa (exp. date)) used before
36
Pada saat ini obat yang stabil pun dibatasi penggunaanya hanya untuk waktu 3 tahun, contoh : Produk perawatan badan
2 tahun
Emulsi minyak/air
1 tahun
Pasta gigi
6 bulan
Sabun dari minyak tanaman, dslbnya
2 tahun
Tanaman obat
18 bulan
Sediaan vitamin
2 tahun
Sediaan diet
1 tahun
Aqua medicinalis
1 tahun
7/8/2013
KESIMPULAN Upaya menjaga mutu sediaan farmasi dilakukan :
1. Meningkatkan kepatuhan pasien 2. Meningkatkan efikasi obat dengan sistem
penghantaran obat baru 3. Tahap pengembangan sediaan farmasi dan CPOB 4. Biofarmasi dan farmakokinetika 5. Uji stabilita sediaan dan bahan aktif
38
