UNIVERZITA PALACKÉHO V OLOMOUCI PŘÍRODOVĚDECKÁ FAKULTA KATEDRA ORGANICKÉ CHEMIE
Bakalářská práce
SYNTÉZA ARYLHYDRAZONŮ ODVOZENÝCH OD ACETONITRILU A STUDIUM JEJICH REAKTIVITY
Autor:
Jan Košař
Studijní program:
Chemie
Studijní obor:
Bioorganická chemie
Typ studia:
Prezenční
Vedoucí práce:
RNDr. Petr Cankař, Ph.D.
Termín odevzdání práce:
15.5.2014
Rád bych poděkoval vedoucímu mé bakalářské práce panu RNDr. Petru Cankařovi, Ph.D., za odborné vedení, cenné rady, připomínky a informace, které mi poskytl během vykonávání zadané práce. Dále bych chtěl poděkovat své rodině, za podporu během mého studia. Chtěl bych rovněž poděkovat Přírodovědecké fakultě University Palackého za poskytnutí finanční podpory formou interního grantu (IGA_PrF_2014011). 2
Já, Jan Košař, prohlašuji, že jsem tuto bakalářskou práci vypracoval samostatně pod odborným dohledem RNDr. Petra Cankaře, Ph.D. Veškerou použitou literaturu jsem uvedl na konci práce. Souhlasím s tím, aby má práce byla zpřístupněna v knihovně Katedry organické chemie, Přírodovědecké fakulty, Univerzity Palackého v Olomouci.
V Olomouci dne 15.5.2014
...............................................
3
Bibliografická identifikace: Jméno a příjmení autora:
Jan Košař
Název práce:
Syntéza arylhydrazonů odvozených od acetonitrilu a studium jejich reaktivity.
Typ práce:
Bakalářská
Pracoviště:
Katedra organické chemie, Přírodovědecká fakulta Univerzity Palackého v Olomouci
Vedoucí práce:
RNDr. Petr Cankař, Ph.D.
Rok obhajoby práce:
2014
Abstrakt: Práce je zaměřena na syntézu arylhydrazonů odvozených od acetonitrilu a na studium jejich reaktivity. Obecnou metodou pro přípravu arylhydrazonů byla reakce aryldiazoniových solí se sloučeninami s aktivovanou methylenovou skupinou. Dále byly vyzkoušeny různé modifikace těchto derivátů hydrazonů. Bakalářská práce je rozčleněna do několika kapitol. V teoretické části jsou popsány obecné metody pro přípravu hydrazonů, jejich vlastnosti a reaktivita a také metody, které byly použity pro jejich modifikaci. V diskuzi a experimentální části jsou popsány experimenty, které byly provedeny, včetně jejich optimalizace.
Klíčová slova: hydrazony, Wittigova reakce, Suzuki coupling reakce, Chan-Lam coupling reakce, redukce hydrazonů, oxidační cyklizace Počet stran: 47 Jazyk: Čeština
4
Bibliographical identification: Author’s first name and surname:
Jan Košař
Title:
Synthesis of Arylhydrazones derived from acetonitrile and study of their reactivity.
Type of thesis:
Bachelor
Department:
Department of Organic Chemistry, Faculty of Science Palacký University, Czech Republic
Supervisor:
RNDr. Petr Cankař, Ph.D.
The year of presentation:
2014
Abstract: The work is focused on the synthesis of arylhydrazones derived from acetonitrile and the study of their reactivity. General method for preparing arylhydrazone was reaction aryldiazonium salt with compounds containing an activated methylene group. Subsequently, various modifications of prepared hydrazones were tried. The thesis is divided into several chapters. The theoretical part describes general preparative methods of hydrazones, their properties and reactivity, and also methods that were used for their modification. In the discussion and experimental part are described experiments that were performed, including their optimization.
Keywords: hydrazones, Wittig reaction, Suzuki coupling reaction, Chan-Lam coupling reaction, reduction of hydrazones, oxidative cyclization
Number of pages: 47
Language: Czech
5
Obsah Obsah ......................................................................................................................................... 6 1. Úvod ...................................................................................................................................... 8 2. Teoretická část ..................................................................................................................... 9 2.1 Hydrazony....................................................................................................................... 9 2.1.1
Vlastnosti a reaktivita hydrazonů ......................................................................... 9
2.1.2
Syntézy hydrazonů ............................................................................................. 13
2.1.2.1
Kondenzační reakce hydrazinu s karbonylovými sloučeninami ................. 13
2.1.2.2
Reakce diazoniových solí se sloučeninami obsahující aktivovanou
methylenovou skupinu .................................................................................................. 14 2.1.2.3
Reakce organokovů s diazosloučeninami ................................................... 14
2.1.2.4
Japp-Klingemannova reakce ....................................................................... 15
2.2 Modifikace derivátů hydrazonů .................................................................................... 16 2.2.1
Wittigova reakce ................................................................................................. 16
2.2.2
Suzuki coupling reakce....................................................................................... 18
2.2.3
Chan-Lam coupling reakce................................................................................. 19
2.2.4
Redukce hydrazonů ............................................................................................ 21
3. Diskuze ................................................................................................................................ 23 3.1 Příprava hydrazonů ....................................................................................................... 23 3.1.1
Struktury připravených hydrazonů ..................................................................... 24
3.1.2
Příprava hydrazonů reakcí aryldiazoniové soli s diethyl
(kyanomethyl)fosfonátem ................................................................................................. 25 3.1.3
Příprava hydrazonů reakcí aryldiazoniové soli s pyridin-2-yl-acetonitrilem ..... 26
3.1.4
Příprava hydrazonů reakcí aryldiazoniové soli s ethyl 2-
(diethoxyfosforyl)acetátem............................................................................................... 27 3.2 Wittigova reakce ........................................................................................................... 28 3.3 Suzuki coupling reakce ................................................................................................. 29 6
3.4 Chan-Lam coupling reakce ........................................................................................... 30 3.5 Redukce hydrazonů ...................................................................................................... 32 3.6 Oxidační cyklizace ........................................................................................................ 33 4. Experimentální část ........................................................................................................... 35 4.1 N'-(p-tolyl)pikolinohydrazonoylkyanid (VII) ............................................................... 35 4.2 N'-(4-bromfenyl)pikolinohydrazonoylkyanid (VIII) .................................................... 35 4.3 2-(2-(kyano(pyridin-2-yl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (IX) ................... 36 4.4 4-(2-(kyano(pyridin-2-yl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (X) ..................... 37 4.5 diethyl-(kyano(2-fenylhydrazono)methyl)fosfonát (XI) .............................................. 38 4.6 diethyl-(2-(2-bromfenyl)hydrazono)(kyano)methyl)fosfonát (XII) ............................. 38 4.7 diethyl-(2-(4-bromfenyl)hydrazono)(kyano)methyl)fosfonát (XIII) ............................ 39 4.8 2-(2-(kyano(diethoxyfosforyl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (XIV) ......... 40 4.9 4-(2-(kyano(diethoxyfosforyl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (XV) .......... 41 4.10 ethyl-2-(2-(4-bromofenyl)hydrazono)-2-(diethoxyfosforyl)acetát (XVI) .................... 41 4.11 2-(2-(1-(diethoxyfosforyl)-2-ethoxy-2-oxoethylidene)hydrazinyl)benzoová kyselina (XVII) ................................................................................................................................... 42 4.12 3-kyano-1-fenyl-1H-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridin-8-ium tetrafluoroborát (XXVIII) . 43 4.13 diethyl (kyano(2-(4'-methyl-[1,1'-bifenyl]-4-yl)hydrazono)methyl)fosfonát (XXIV) . 43 5. Závěr ................................................................................................................................... 45 6. Seznam použité literatury ................................................................................................. 46
7
1. Úvod
Hydrazony jsou organické sloučeniny, které ve své struktuře obsahují uspořádání R1R2C=N-NH2.1 U sloučenin obsahujících hydrazono skupinu bylo prokázáno, že vykazují biologickou aktivitu. Mezi nejvýznamnější biologické vlastnosti těchto sloučenin patří antimikrobiální,2
analgetická,3
protizánětlivá,4 antituberkulotická nebo
protinádorová
aktivita.5 Typickým příkladem sloučeniny s hydrazonovou skupinou vykazující biologickou aktivitou je Nifuroxazid, používaný jako intestinální antiseptikum.6 O HO HN N H
O
NO2
Nifuroxazid
Předmětem této práce byla příprava série arylhydrazonů odvozených od acetonitrilu a jejich následná modifikace pomocí různých metod. Těmito metodami byla Wittigova reakce, Suzuki coupling reakce a Chan-Lam coupling reakce. Dále byla vyzkoušena také redukce hydrazonů na hydraziny a oxidační cyklizace. V teoretické části jsou popsány vybrané metody pro přípravu hydrazonů, jejich vlastnosti a také principy již zmíněných metod. V diskuzi jsou vyhodnoceny jednotlivé experimenty, včetně jejich optimalizace, a v experimentální části jsou podrobně popsány přípravy jednotlivých látek.
8
2. Teoretická část
Tato kapitola se zabývá vybranými obecnými metodami pro přípravu hydrazonů, vlastnostmi a reaktivitou hydrazonů. Dále jsou zde také popsány metody, které byly vyzkoušeny pro přípravu nových derivátů hydrazonů.
2.1 Hydrazony Hydrazony a jejich deriváty představují významnou třídu organických sloučenin. Jejich uplatnění lze nalézt ve vývoji léčiv, rovněž jsou využívány jako ligandy pro komplexy kovů nebo při přípravě heterocyklických sloučenin.7 Mezi žádoucí charakteristické vlastnosti hydrazonů patří jednoduchost přípravy těchto sloučenin, zvýšená hydrolytická stabilita vzhledem k iminům a jejich tendence ke vzniku krystalů. Vzhledem k těmto pozitivním vlastnostem byly hydrazony rozsáhle studovány po dlouho dobu, avšak mnoho z jejich základní chemie zůstává nadále neprozkoumáno.8 V současné době se studiu těchto sloučenin věnuje velká pozornost, a to zejména proto, že hydrazony mají zajímavé biologické vlastnosti, jako jsou například protizánětlivé, analgetické, antimikrobiální apod.8
2.1.1 Vlastnosti a reaktivita hydrazonů Hydrazony ve své struktuře obsahují dva atomy dusíku spojené jednoduchou vazbou, přičemž jeden atom dusíku je vázán k atomu uhlíku dvojnou vazbou, která je v konjugaci s volným elektronovým párem tohoto atomu dusíku. Zejména toto strukturní uspořádání 1 atomů dusíků a uhlíku je zodpovědné za fyzikální a chemické vlastnosti hydrazonů.8
R1
N C
NH2 R2
1
9
Oba atomy dusíku v hydrazono skupině mají nukleofilní charakter, ačkoliv dusík aminového typu je reaktivnější. Uhlíkový atom v hydrazono skupině má jak elektrofilní, tak i nukleofilní charakter.9
Obr. 1 Díky schopnosti reagovat s elektrofilními i nukleofilními činidly, jsou hydrazony široce využívány v organické syntéze, a to zejména pro přípravu heterocyklických sloučenin.8 Příkladem je Fisherova syntéza indolů, které vznikají zahříváním arylhydrazonů aldehydů nebo ketonů s fluoridem boritým, bezvodým chloridem zinečnatým nebo kyselinou polyfosforečnou, popř. kyselinou sírovou. Schéma 1 ukazuje obecný mechanismus této reakce.10 V prvním kroku dochází k přesunu dvojné vazby, čímž vzniká derivát hydrazinu 3, který následně vlivem kyselého prostředí podléhá o-benzidinovému přemyku. Následně dochází k cyklizaci vzniklého diaminoderivátu za vzniku indolového derivátu 5 a za současného odštěpení amoniaku.10 Klíčový krok mechanismu Fisherovy Indolové syntézy je založen na [3,3]-sigmatropním přesmyku.11 H N * N
H N * NH R
* NH 2 NH2
R
R
R
R
R
* -NH 3 R
R
3
2
H N
5
4
Schéma 1 Hydrazony se dále využívají k přípravě sloučenin obsahujících pyrazolový cyklus. Příkladem
může
být
reakce
2-arylhydrazonomalononitrilu
6
s hydrazinem
nebo
s fenylhydrazinem za vzniku (4-aryldiazenyl)pyrazol-3,5-diaminů 7 (Schéma 2).12 10
NC
CN N
RNHNH2
NH Ar
R N N
H2N Ar
N
N
NH2
6
7
Schéma 2 Dalším významným využitím hydrazonů je jejich použití k charakterizaci a identifikaci aldehydů a ketonů. Mezi nejvhodnější deriváty hydrazinů pro tyto účely patří arylhydraziny a acylhydraziny, např. fenylhydrazin 8, 4-nitrofenylhydrazin 9 a 2,4dinitrofenylhydrazin 10, které poskytují krystalické hydrazony s ostrými teplotami tání.13
HN
NH2
HN
NH2
HN
NH2 NO2
NO2
NO2 9
8
10
Tato reakce se nepoužívá pouze k identifikaci samotných aldehydů a ketonů, ale i k charakterizaci a identifikaci hydroxykarbonylových sloučenin, jako jsou např. sacharidy. Tyto sacharidy pak mohou v nadbytku arylhydrazinu vytvářet sloučeniny, kterým se říká osazony (Schéma 3).13
O
H
H
OH R
11
H Ar N NH2
H
H N N Ar
H
OH
H Ar N NH2
R
12
Ar NH2 + NH3
H
H N N Ar C O R
H Ar N NH2
H
H N N Ar H C N N Ar R osazon
13
14
Schéma 3
11
Azo-hydrazono tautomerie a geometrická izomerie U isomerie násobných vazeb existují případy, kdy nenasycená sloučenina může přecházet docela jednoduše, často za katalýzy, na svůj isomer. Pokud sloučenina přechází na svůj izomer takto snadno, pak se hovoří o procesu, který se nazývá tautomerie. V případě hydrazonů se jedná o tzv. azo-hydrazono tautomerii (Schéma 4).14 H R
R
R
R N
N
NH Ar
N Ar
16
15
Schéma 4 Konkrétní příklad azo-hydrazono tautomerie (Schéma 5). 15
CN
N N Ar
CN
N
N
N HN Ar 18
17
Schéma 5 Další zajímavou vlastností hydrazonů je jejich geometrická isomerie. K této isomerií dochází u systému, kde je zabráněno volné otáčivosti, tedy u sloučenin obsahujících dvojnou vazbu (Schéma 6). 14, 15
12
CN
N
CN
N
+
N HN Ar E 21
CH3COO-
Ar N N
20
19
CN
N N
NH Ar Z 22
Schéma 6
2.1.2 Syntézy hydrazonů 2.1.2.1 Kondenzační reakce hydrazinu s karbonylovými sloučeninami Nejobecnější a nejstarší metodou pro syntézu nesubstituovaných hydrazonů je kondenzační reakce hydrazinu s karbonylovými sloučeninami (Schéma 7). Při reakci dochází k substituci atomu kyslíku funkční skupinou =N-NH2. 16 R1 C O R2 23
+
H2N NH2 H2O 24
R1 NH2 C N R2 1
Schéma 7 K přípravě N-substituovaných hydrazonů 26 se využívá reakce karbonylových sloučenin s monosubstituovanými hydraziny (Schéma 8), kde R může být alkyl, aryl i acyl. Nejlépe reagují aldehydy, obtížněji alifatické, alicyklické a alifaticko-aromatické ketony a nejobtížněji aromatické ketony, kdy je zapotřebí reakční směs zahřívat.13
13
R1 C O + 2 R
H2N NH R
23
R1 HN R C N 2 R
H H2O
26
25
Schéma 8 2.1.2.2 Reakce diazoniových solí se sloučeninami obsahující aktivovanou methylenovou skupinu Mezi jednu z nejstarších metod syntézy arylhydrazonů patří reakce diazoniových solí se sloučeninami obsahujícími aktivovanou methylenovou skupinu 27.17 Jedná se o reakci mezi aryldiazonium chloridem se sloučeninami obsahujícími dvě elektronakceptorní skupiny (EWG) (Schéma 9). Příkladem těchto sloučenin jsou diethylester kyseliny malonové, molononitril, apod. Tato reakce se obvykle provádí ve studeném vodném roztoku pufrovaném octanem sodným.8
EWG EWG 27
+
R1
N2 Cl
CH3COONa EtOH, H2O
R1
N
EWG EWG N H 29
28
R1
H N
EWG N
EWG
30
EWG – skupiny odebírající elektrony (např. – NO2, -COOH, -COOR, -CN, apod.) Schéma 9 2.1.2.3 Reakce organokovů s diazosloučeninami Další možností jak připravit hydrazony je reakce diazosloučenin s Grignardovými činidly (Schéma 10). 18 Diazosloučenina 31 přechází na nitren 32, který následně reaguje s Grignardovým činidlem za vzniku soli 33. Kyselou hydrolýzou této soli poté vzniká příslušný hydrazon 34.
14
R1
R1
C N N
C N N
R1
R MgX
C N N R R2 MgX
R2
R2
33
32
31
H3O R1
Mg2 X
R C N NH
R2 34
Schéma 10
2.1.2.4 Japp-Klingemannova reakce K přípravě hydrazonů se využívá také reakce mezi arendiazoniovými solemi 35 s βdikarbonylovými sloučeninami 36, známá jako Japp-Klingemannova reakce (Schéma 11). Vhodným substrátem při této reakci jsou β-ketokyseliny nebo β-ketoestery. Reakčním produktem při této syntéze jsou arylhydrazonů 38.19
N N O +
Z
R1 R2
35
báze
O
R1
N N C Z
R2
36
H+
37
H N N
R2 Z
38
Z=COOH nebo COOR
Schéma 11 Obecně se reakce provádí ve vodném prostředí v přítomnosti báze, kterou může být například hydroxid draselný. Nejdříve dochází k deprotonizaci 1,3-dikarbonylové sloučeniny za vzniku odpovídajícího aniontu, který následně reaguje s arendiazoniovou solí za vzniku azosloučeniny. Hydrolýzou meziproduktu se vytváří sloučenina, která se rychle rozkládá za uvolnění karboxylové kyseliny a po výměně vodíku vzniká výsledný hydrazon.19
15
2.2
Modifikace derivátů hydrazonů
Tato podkapitola je věnována popisu jednotlivých metod, které byly použity pro studium reaktivity arylhydrazonů odvozených od acetonitrilu. Těmito metodami jsou Wittigova reakce, Suzuki coupling reakce, Chan-Lam coupling reakce a redukce hydrazonů na hydraziny.
2.2.1 Wittigova reakce Reakce karbonylových sloučenin s fosfonium-ylidem vedoucí ke vzniku alkenů je známa jako Wittigova reakce.20 Jedná se o výhodnou metodu k přípravě takových nenasycených sloučenin, které by za použití jiných metod vznikaly obtížně.13 Při reakci dochází k adici fosfonium-ylidu 39 na aldehyd nebo keton 23 za vzniku meziproduktu, který se nazývá betain. Meziprodukt (betain) reakce není izolován, ale samovolně se rozkládá přes čtyřčlenný cyklický meziprodukt na alken 42 a trifenylfosfanoxid 43 (Schéma 12).20
O R1
+ R2
23
P(Ph)3 C R R ylid 39
O P(Ph)3
O P(Ph)3
R´ R
R´ R
betain 40
41
R´ +
(Ph)3P O
R 42
43
Schéma 12 Příprava fosfonium-ylidu spočívá v reakci primárních (popř. některých sekundárních) alkylhalogenidů 45 s trifenylfosfinem 44 a následnou reakcí se silnou bází, kterou může být hydrid sodný nebo butyllithium (Schéma 16). Vodíkové atomy na atomu uhlíku, které jsou
16
v těsném sousedství kladně nabitého atomu fosforu, jsou slabě kyselé a již zmíněnými bázemi může dojít k jejich odtržení za vzniku ylidu 47. 20
SN2
(Ph)3PH+ H3C X 44
BuLi (Ph)3P CH3 .Br
(Ph)3P CH2
THF
47
46
45
Schéma 13 Jak již bylo zmíněno, pomocí Wittigovy reakce je možno připravit velké množství mono-, di- a trisubstituovaných alkenů. Musí být ovšem vhodně zvolena kombinace karbonylové sloučeniny a ylidu.20 Wittigova reakce má určitá omezení, která vedla k vývoji různých modifikací této reakce. 21
Horner-Wadsworth-Emmons reakce (HWE reakce) Modifikace Wittigovy reakce využívající místo fosfonium-ylidu, který se používá při klasické Wittigovy reakci, fosfonátový karboanion, je známá jako Horner-WadsworthEmmons reakce. HWE reakce je reakce, při které dochází k reakci fosfonátového karboaniontu s příslušným aldehydem nebo ketonem, za vzniku alkenu (Schéma 14). 22 O EtO P EtO
O OEt 48
1. NaH O 2. R H
O R
OEt 49
Schéma 14 Je známo, že fosfonátový karboanion je silnější nukleofil než fosfonium-ylid.23 Z tohoto důvodu dochází ke snížení stabilizace negativního náboje na atomu fosforu ve fosfonátu, a proto fosfonátový karboanion reaguje s větším množstvím aldehydů a ketonů a to za mírných podmínek. Další výhodou této modifikace je, že ve vodě rozpustný fosfátový ion vytvořený z fosfonátu dovoluje jednodušší separaci vzniklého olefinu z reakční směsi. 21
17
2.2.2 Suzuki coupling reakce Palládiem katalyzované reakce představují jedny z nejpoužívanějších metod pro vznik vazby uhlík-uhlík. Popularita těchto reakcí pramení z faktu, že tyto reakce jsou velmi tolerantní pro mnoho funkčních skupin, které umožňují široké uplatnění těchto sloučenin při syntéze vysoce komplexních molekul.24 Mezi palládiem katalyzované reakce patří tzv. Suzuki coupling reakce. Jedná se o reakci halogenaromátů s aryl deriváty boronové kyseliny za přítomnosti palládia a báze. Tato reakce má mnoho výhod, mezi které patří například komerční dostupnost velkého množství derivátů boronové kyseliny, jejich nízká toxicita, stabilita vůči teplu, vzduchu, vlhkosti aj. 25 Nejběžněji používanými katalyzátory jsou Pd0sloučeniny, například Pd(PPh3)4, Pd(dba)2 a Pd2(dba)3. Používají se také PdII sloučeniny, které jsou redukovány na Pd0 většinou přidaným trifenylfosfinem nebo fosfinovými ligandy. Příkladem takovýchto sloučenin je Pd(OAc)2 a PdCl2.26 U Suzuki coupling reakce je extrémně důležitá správná kombinace rozpouštědla a báze. Jako rozpouštědla se používají především THF, dioxan,DMF a toluen. Mezi nejpoužívanější báze patří zejména K3PO4, K2CO3, NaOH, Ba(OH)2 a KOtBu.27
Obecný mechanismus palládiem katalyzované cross-coupling reakce
Schéma 15
18
Obecný katalytický cyklus cross-coupling reakce organokovů zahrnuje tři základní kroky: oxidativní adici, transmetalaci a reduktivní eliminaci. V prvním stupni dochází k oxidativní adici 1-alkenyl, 1-alkynyl, allyl, benzyl nebo aryl halogenidů B na Pd0 komplex A za vzniku PdII komplexu C. Oxidativní adice je často rychlost-určujícím krokem v katalytickém cyklu. V druhém kroku dochází transmetalací ke vzniku meziproduktu D. V tomto kroku hraje důležitou roli přítomnost báze. Posledním krokem je reduktivní eliminace, při které vzniká požadovaný produkt R-R1 E a zároveň dochází k obnovení Pd0 katalyzátoru A, čímž je katalytický cyklus dokončen.28
2.2.3 Chan-Lam coupling reakce V posledních několika letech představovaly reakce, při nichž dochází ke vzniku vazby uhlík-heteroatom jedny z nejvíce prozkoumaných reakcí, a to především jedná-li se o vznik vazby uhlík-dusík.
29
Velkým pokrokem v této oblasti chemie bylo objevení tzv. Chan-Lam
coupling reakce. 30 Chan-Lam coupling je mědí katalyzována reakce, při které dochází ke vzniku vazby uhlík-dusík, uhlík-kyslík nebo uhlík-síra, a to reakcí mezi nukleofilním substrátem obsahujícím NH-, OH- nebo SH- skupinu 51 a aryl alkyl nebo alkenylboronovou kyselinou 50 (Schéma 16).31 B(OH)2
XR +
R-XH
R1 50
báze, Cu(OAc)2 rozpouštedlo, rt
51
R1 52
R1=p-Me, p-OMe, Cl, F, aj. X=NH, O, S
Schéma 16 Výzkumné týmy dosáhli v posledních letech značného úspěchu v rozšíření a optimalizováni této metody.30
19
Ukázalo se, že tato reakce je použitelná pro širokou skupinu substrátů, kterými jsou například různé aminy, aniliny, amidy, imidy, močovina, karbamáty, fenoly a sulfonamidy. Reakce je buď indukována stechiometrickým množstvím mědi (CuII) nebo katalytickým množstvím mědi, která je reoxidována v přítomnosti kyslíku. Při Chan-Lam coupling reakci hraje klíčovou roli zejména substrát, substituce boronové kyseliny a volba báze, která je nezbytná pro vytvoření nové vazby uhlík-hetoroatom. Nejčastěji používanými bázemi jsou především terciární aminy, například triethylamin a pyridin.31 Při studiu reakce se velmi často používá p-tolylboronová kyselina, a to zejména proto, že reakce s ní poskytují velmi dobré výtěžky. Nejpoužívanějšími rozpouštědly jsou především dichlormethan, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamid, dioxan, acetonitril, aj.31 Jak již bylo zmíněno, výhodou této reakce je především její tolerance k různým funkčním skupinám a také fakt, že se reakce provádí za laboratorní teploty a přítomnosti kyslíku.31 Rovněž není nutné reakci provádět v bezvodém prostředí. Collman a kolektiv publikovali první příklad syntézy, při které byla jako rozpouštědlo použita voda. Jednalo se o N-arylaci
v přítomnosti
imidazolu
katalytického
[Cu(OH).TMEDA]2Cl2.32
množství
V neposlední řadě je obrovskou výhodou velmi nízká cena katalytického systému oproti palládium katalyzovaným reakcím.31 Obecný reakční mechanismus Chan-Lam coupling reakce ArX L II L Cu OAc Ar1 A transmetalace
Y(OH) 3 Ar 1-Y
X=OH, NH2 koordinace
L
L
II
Cu ArHX
Ar 1
OAc
B H L II O Cu
L
O H
1/2 O2
II L
Cu L
oxidace
(OAc) 2
H2O L
E
III
L
Cu komplexace
ArX L
I
L
Cu 1/2 O2 + H2O
reduktivní eliminace
OAc D
Ar1 C
OAc
Ar 1-X-Ar
Schéma 17 20
Reakční
mechanismus
Chan-Lam
coupling
reakce
zahrnuje
tyto
procesy:
transmetalaci, koordinaci, oxidaci, reduktivní eliminaci a komplexaci. V prvním kroku podléhá arylboronová kyselina transmetalaci s komplexem E, přičemž vzniká intermediát A, který koordinuje substrát obsahující – NH nebo – OH skupinu. Dochází k tvorbě komplexu B, který se v přítomnosti kyslíku oxiduje na CuIII meziprodukt C. Ten následně reduktivní eliminací přechází na požadovaný produkt a komplex D, který může být následně opět převeden na CuII komplex E a to působením kyslíku a vody.31
2.2.4 Redukce hydrazonů Hydraziny a hydrazidy jsou důležitými prekurzory pro syntézu heterocyklů, léčiv, polymerů, barviv, atd. Rozsáhlé využití derivátů hydrazinů v různých odvětvích je důvodem, proč se přípravě substituovaných derivátů hydrazinů věnuje stálé velká pozornost.33 Metod pro přípravu hydrazinů je několik. Mezi nejpoužívanější patří redukce hydrazonů,34 která je nejzajímavější především díky její jednoduchosti a velké rozmanitosti dovolující využití velkého množství dostupných aldehydů a ketonů. Nicméně, jednoduchost této metody značně závisí na elektronových efektech a sterických vlastnostech hydrazonů a na tom, za jakých podmínek se redukce provádí.35 Hydrazony tvořené z aldehydů a ketonů jsou významné nejen pro účely identifikace a schopnosti být chránící skupinou, ale také proto, že jejich C=N vazba může být redukována za vzniku hydrazinů.36 Dle povahy hydrazonů může být pro redukci využitá katalytická hydrogenace (Schéma 18), tedy redukce vodíkem za vhodné katalýzy. 36 Katalyzátory mohou být platina, nikl, palládium, aj. R1 C N NH2 2 R 1
H2/katalyzátor
R1 H CH N NH2 R2 53
Schéma 18 Ke stabilizaci vazby N-N před štěpením během katalytické hydrogenace, bývá druhý dusík hydrazono skupiny obecně chráněn protektivní skupinou (Schéma 19). 36 21
R1 H2/katalyzátor H C N N COR3 R2 54
R1 H H CH N N COR3 R2
hydrolýza
R1 H CH N NH2 R2
55
53
Schéma 19 Mírná redukční činidla, jakou jsou tetrahydridoboritan sodný nebo kyanoborohydrid sodný, jsou používány jako alternativa katalytické hydrogenace (Schéma 20).36
R
N H
R2
N
NaBH3CN
R1
R
N H
H N
R2 R1
57
56
Schéma 20
22
3. Diskuze V této části jsou popsány syntézy výchozích hydrazonů, které jsou založeny na reakci diazoniových soli se sloučeninami s aktivovanou methylenovou skupinou. Jednotlivé metody bylo nutno optimalizovat v závislosti na tom, jaký byl použitý substrát a jaká látka byla využita jako sloučenina s elektronakceptorními skupinami. Výchozí hydrazony byly dále použity pro další reakce, které vedly k jejich modifikaci.
3.1 Příprava hydrazonů První část práce byla věnována přípravě výchozích látek tedy arylhydrazonů odvozených od acetonitrilu VI. Jednalo se o reakci aryldiazoniové soli I se sloučeninami s aktivovanou methylenovou skupinou II (Schéma 21). R N N .Cl Ar
+
R
I
CH3COONa vodný roztok EtOH
EWG
EWG
N HN Ar VI
II
EWG=CN, COOR
Schéma 21 Při reakcích byly použity tyto substráty pro vznik diazoniových soli: anilin hydrochlorid a, 2-bromanilin b, 4-bromanilin c, 2-aminobenzoová kyselina d a 4aminobenzoová kyselina e. NH2.HCl
NH2
NH2
COOH
Br a
b
NH2
NH2
Br
c
d
COOH e
23
Použitými sloučeninami s aktivovanou methylenovou skupinou byly pyridin-2-ylacetonitril III, diethyl(kyanomethyl)fosfonát IV a ethyl-2-(diethoxyfosforyl)acetát V.
OEt O P OEt
N CN
OEt O P OEt
CN
III
COOEt
IV
V
3.1.1 Struktury připravených hydrazonů
N NC
N
N
N NH
NC
NC
N NH
N NH
VII
VIII
IX
OEt O P OEt
OEt O P OEt
OEt O P OEt
NC
N NH
N NH
NC
Br XI
HOOC
N NH
X
OEt O P OEt NC
N NH
OEt O P OEt EtOOC
XIV
N NH
OEt O P OEt EtOOC
N NH COOH
Br XV
N NH COOH
XIII
OEt O P OEt
N NH
HOOC
Br
XII
NC
NC
COOH
Br
NC
N
XVI
XVII
24
3.1.2 Příprava hydrazonů reakcí aryldiazoniové soli s diethyl (kyanomethyl)fosfonátem Příprava hydrazonů je založena na reakci anilin hydrochloridu, 2-bromanilinu, 4bromanilinu, 2-aminobenzoové kyseliny nebo 4-aminobenzoové kyseliny rozpuštěné ve vodě a kyselině chlorovodíkové s roztokem dusitanu sodného, přičemž dochází k diazotaci a tedy ke vzniku diazoniové soli I. Takto vzniklý roztok diazoniové soli následně reaguje s kopulačním
roztokem,
který
tvoří
octan
sodný
rozpuštěný
ve
vodě
s diethyl(kyanomethyl)fosfonnátem IV (Schéma 22). Reakce se provádí za stálého chlazení, protože aryldiazoniové soli jsou za vyšších teplot nestabilní a rozkládají se.
N N .Cl Ar
+
OEt O P OEt
CH3COONa vodný roztok EtOH
CN
OEt O P OEt NC Ar
I
IV
N NH XVIII
Schéma 22 Při reakcích popsaných tímto postupem bylo pozorováno několik úskalí. Například při analýze na LC-MS byla pozorována nezreagovaná látka, nečistoty a vznik dimeru. Produktem byla špatně izolovatelná olejovitá látka. Z těchto důvodů bylo potřeba postup reakce optimalizovat. V prvním kroku byla snaha o zlepšení metody izolace produktu, tedy získat produkt v pevné fázi nikoliv jako olejovitou kapalinu. Při původní metodě nebylo možné získat produkt filtrací, ale musela být použita extrakce pomocí ethyl-acetátu. Po odpaření ethyl-acetátu na rotační vakuové odparce byl získán opět olejovitý produkt. Analýza produktu na LC-MS ukázala, že reakční směs nadále obsahuje nezreagované výchozí látky a nečistoty vzniklé bočními reakcemi. Výchozí fosfonát IV má nízkou rozpustnost ve vodě a bylo ho tedy potřeba od produktu odstranit jiným způsobem. Byla provedena sloupcová chromatografie a separace na semipreparativním kapalinovém chromatografu. Tímto způsobem bylo získáno malé množství čistého produktu, který byl dán přes noc do lyofilizátoru, aby byl produkt dokonale zbaven vody. Po odstranění vlhkosti byla produktem pevná látka bez tendence k tání. Takto získaný produkt byl změřen 25
na LC-MS. V dalším kroku byla vyzkoušena změna navážek, a to tak, že místo 1 ekvivalentu byl použit 10% nadbytek tohoto fosfonátu IV, tedy 1,1 ekvivalentu. Tento krok ovšem nebyl nijak přínosný. Kritickým faktorem byla změna polarity rozpouštědla. Reakce probíhala ve vodě, ve které fosfonát IV nebyl příliš dobře rozpustný, což mohlo vést k nedokonalé konverzi na požadovaný produkt. Proto byla provedena série pokusů, kdy se do kopulačního roztoku vnášelo
různé
množství
ethanolu.
Ethanol
byl
zvolen
proto,
aby
nedocházelo
k transesterifikaci fosfonátu IV. Po sérii experimentů se ukázalo, že nejvhodnější je použití 20% roztoku ethanolu ve vodě. Přídavek ethanolu do kopulačního roztoku vedl k lepšímu rozpuštění fosfonátu IV, ke zlepšení převedení výchozí látky na produkt a snížilo se také množství nečistot. Kvůli zdlouhavému procesu izolace produktu se věnovala pozornost nadále tomu, jak získat produkt v pevné fázi jednodušší metodou. Z tohoto důvodu bylo vyzkoušeno vysrážet produkt přídavkem vody. Po ukončení reakce byl k reakční směsi přidán velký nadbytek vody, přičemž došlo k vysrážení produktu. Na základě vyzkoušených experimentů a zjištěných poznatků, byla metoda optimalizována. Finální metoda zahrnovala přídavek 20% ethanolu do kopulačního roztoku a izolace produktuse prováděla vysrážením přídavkem vody. Sloučeniny XII a XIII vzniklé reakcí diazoniových solí 2-bromanilinu a 4bromanilinu s fosfonátem IV byly výchozími látkami pro Suzuki coupling a redukce hydrazonů na hydraziny.
3.1.3 Příprava hydrazonů reakcí aryldiazoniové soli s pyridin-2-ylacetonitrilem Příprava těchto derivátů hydrazonů je založena na reakci diazoniových solí anilin hydrochloridu, 4-bromanilinu, 2-aminobenzoové kyseliny nebo 4-aminobenzoové kyseliny rozpuštěné ve vodě a kyselině chlorovodíkové s vodným roztokem dusitanu sodného, kdy za stálého míchání a chlazení dochází ke vzniku diazoniové soli. Takto připravený roztok diazoniové soli byl přidán do kopulačního roztoku, který byl připraven rozpuštěním octanu sodného ve vodě a následným přidáním ethanolu a pyridin-2-yl-acetonitrilu III (Schéma 23).
26
N N N .Cl Ar
CH3COONa vodný roztok EtOH
+ N
NC
CN I
N NH Ar
III
XIX
Schéma 23 Příprava kopulačního roztoku byla zkoušena bez přítomnosti a s přítomnosti ethanolu, přičemž výtěžky reakcí byly přibližně stejné, takže jeho přítomnost nebyla nutná na rozdíl od reakcí s fosfonátem IV. Sloučeniny vzniklé reakcí diazoniových solí anilin hydrochloridu a 4-bromanilinu s pyridin-2-yl-acetonitrilem VII a VIII představovaly výchozí látky pro oxidační cyklizaci.
3.1.4 Příprava hydrazonů reakcí aryldiazoniové soli s ethyl 2(diethoxyfosforyl)acetátem Při reakci s ethyl 2-(diethoxyfosforyl)acetátem V byla použita diazoniová sůl 4bromanilinu a 2-aminobenzoové kyseliny (Schéma 24). Reakce s těmito dvěma substráty nevedly k příliš pozitivním výsledkům. Z tohoto důvodu nebyla reakce vyzkoušena s ostatními substráty.
N N .Cl Ar
I
OEt + O P OEt
CH3COONa vodný roztok EtOH
COOEt
OEt O P OEt EtOOC
N NH
Ar XX
V
Schéma 24 Postup reakce byl obdobný jako při reakcích s fosfonátem IV. Tyto reakce ovšem neprobíhaly s tak vysokými výtěžky jako v předešlém případě. Použití optimalizované
27
metody nezlepšilo výtěžek a skupenství produktu. Stále byla produktem špatně izolovatelná olejovitá kapalina a z časových důvodů nebyla provedena další optimalizace.
3.2 Wittigova reakce Cílem těchto experimentů bylo připravit z hydrazonofosfonátu XI vhodný prekurzor pro případnou Fisherovu indolovou syntézu. Jednalo se o reakci hydrazonofosfonátu XI s p-nitrobenzaldehydem XXI v přítomnosti báze, kterou byl hydrid sodný, ethanolát sodný a uhličitan draselný (Schéma 25). Použitými rozpouštědly byla voda, vodný roztok ethanolu, absolutní ethanol, dichlormethan, N,Ndimethylformamid a 1,2-dimethoxyethan.
EtO
P EtO
CHO
O N CN
N H
+
N
Báze
NC
O2N
XXII
XXI
XI
N
Schéma 25 Provedené experimenty jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.
Tab. 1 Podmínky pro jednotlivé experimenty Wittigovy reakce. Experiment 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Hydrazonofosfonát XI [ekv.] 1 1 1 1 1 1 1 1 1
Rozpouštědlo [10 ml] 80% EtOH DMF DMF EtOH EtOH DCM DCM DME DME
Báze K2CO3 K2CO3 NaH NaH EtONa NaH EtONa NaH EtONa
p-nitrobenzaldehyd [ekv.] 1 1 1 1 1 1 1 1 1
28
V původní metodě byl hydrazonofosfonát XI rozpuštěn ve vodném roztoku ethanolu a následně byl přidán uhličitan draselný. Reakční směs se nechala míchat při teplotě 30-35°C po dobu 50 min. Po ukončení reakce byl za současného chlazení přidán p-nitrobenzaldehyd XXI a vzniklá reakční směs se nechala míchat po dobu 5 hodin, přičemž se průběžně odebíraly vzorky na LC-MS analýzu. V těchto prvních experimentech nevznikal požadovaný produkt XXII a z tohoto důvodu byla použita jiná rozpouštědla a silnější báze, kterou byl ethanolát sodný a hydrid sodný. Celkem bylo provedeno velké množství reakcí, které se lišily v použité bázi, rozpouštědlu, teplotě a ekvivalentech jednotlivých komponent. U všech provedených pokusů nebyl pozorován požadovaný produkt, a proto se nadále v této problematice nepokračovalo. Jedním z možných předpokladů, proč tato reakce neprobíhala, je nepříznivá azohydrazono tautomerní rovnováha, která byla výrazně posunuta na stranu hydrazonu. Při dalším studiu této problematiky by se mohlo vyzkoušet, zda by případná redukce hydrazono skupiny na hydrazino skupinu nezabránila této tautomerní rovnováze. Byly provedeny prvotní pokusy o redukci na hydraziny (viz kapitola 3.5), ovšem bez pozitivních výsledků. Dalším možným řešením by mohlo být použití chránicích skupin.
3.3 Suzuki coupling reakce Přítomnost bromu u hydrazonofosfonátu XIII nabízela jeho modifikaci pomocí Suzuki coupling reakce, která umožňuje tvorbu nové vazby uhlík-uhlík. V tomto případě by bylo možné získat bifenyl hydrazony XXIV. Opět bylo provedeno několik experimentů (celkem 4), přičemž se tyto pokusy lišily v teplotě, při které byla reakce provedena a v použité výchozí látce. Výchozími látkami při této reakci byly hydrazonofosfonáty XIII a XII substituované bromem v poloze 2 a 4 na benzenovém jádře. p-Tolylboronová kyselina XXIII byla zvolena jako modelová sloučenina, která obvykle poskytuje dobré výtěžky. Vhodným rozpouštědlem byl dioxan a jako báze byl použit fosforečnan draselný. Reakce byla katalyzována Pd-komplexem, který byl vytvořen in situ smícháním octanu palladnatého s 2-dicyklohexylfosfino-2′,4′,6′-triisopropylbifenyl (XPhos) (Schéma 26).
29
O EtO OEt P H N N CN
O EtO OEt P H N N CN
B(OH)2 octan paladnatý,X-Phos, K3PO4 + Dioxan, 100°C
Br CH3 XIII
H3C XXIV
XXIII
Schéma 26 První experiment byl proveden tak, že 1 ekv. výchozí látky XIII byl rozpuštěn v dioxanu. K tomuto roztoku byl přidán 1,5 ekv. p-tolylboronové kyseliny XXIII a 4 ekv. vodného roztoku fosforečnanu draselného. Reakční směs se nechala probublat dusíkem a následně bylo přidáno 0,05 ekv. octanu palladnatého a 0,1 ekv. X-Phos. Reakční směs se za stálého míchání ponechala v tlakových ampulích reagovat při 100°C po dobu 24 hod. Při této reakci byla v reakční směsi pozorována nezreagovaná výchozí látka a nečistoty. Z tohoto důvodu byla provedena reakce za nižší teploty a to při 50°C. V reakční směsi bylo pozorováno velké množství nezreagované výchozí látky, ale méně nečistot. Ukázalo se, že reakce probíhá s hydrazonofosfonátem XIII substituovaným bromem v poloze 4 a to s 25 % výtěžkem, kdežto při reakci s hydrazonofosfonátem XII substituovaným bromem v poloze 2 reakce neprobíhala. Důvodem mohlo být jednak sterické bránění skupin, ale i pevná vazba substrátu ke katalyzátoru. Z provedených experimentů bylo patrné, že změna reakční teploty nebyla přínosná. Nejlépe tedy Suzuki coupling reakce probíhala (i přes vznik nečistot a nízký výtěžek) s hydrazonofosfonátem XIII substituovaným v poloze 4 při teplotě 100°C.
3.4 Chan-Lam coupling reakce Jedna z metod, která byla vyzkoušena pro přípravu nových derivátů hydrazonů, byla Chan-Lam coupling reakce. Cílem bylo vyzkoušet, zda lze pomocí této metody připravit nové deriváty hydrazonofosfonátu XIII. Provedeno bylo celkem deset experimentů, přičemž reakce byly provedeny za různých podmínek. Výchozí látkou při těchto reakcích byl hydrazonofosfonát XIII, kterého se při reakci použilo vždy stejné množství (1 ekv.). Jako arylboronová kyselina byla zvolena ptolylboronová kyselina XXIII. Z rozpouštědel byl použit DMF, MeOH, i-PrOH a AcCN. 30
Reakce byly katalyzovány oxidem měďným nebo monohydrátem octanu měďnatého. Všechny reakce probíhaly za pokojové teploty a to po dobu 24 hodin (Schéma 27). O
EtO
P EtO HN
CN
CH3
N
B(OH)2 Cu2O nebo Cu(OAc)2, Et3N
+
Br
rozpouštedlo, rt Br
CH3
XIII
XXIII
N OEt N EtO P O CN XXV
Schéma 27 Provedené reakce jsou shrnuty v níže uvedených tabulkách, přičemž jedna je pro reakce katalyzované oxidem měďným a druhá pro reakce s monohydrátem octanu měďnatého. Tab. 2 Podmínky pro jednotlivé experimenty s využitím oxidu měďného jako katalyzátoru.
Experiment
p-tolylboronová kyselina [ekv.]
Báze (triethylamin) [ekv.]
Katalyzátor (oxid měďný) [ekv.]
Rozpouštědlo [ml]
1 2 3 4 5
2 2 2 2 2
2 2 2 2
1 1 1 1 1
DMF [2,5] DMF [2,5] MeOH[2,5] i-PrOH [2,5] AcCN[2,5]
31
Tab. 3 Podmínky pro jednotlivé experimenty s použitím monohydrátu octanu měďnatého jako katalyzátoru.
Experiment
p-tolylboronová kyselina [ekv.]
Báze Katalyzátor Rozpouštědlo (triethylamin) (monohydrát octanu [ml] [ekv.] měďnatého) [ekv.]
1 2 3
2 2 2
2 2
1 1 1
DMF [2,5] DMF [2,5] MeOH[2,5]
4 5
2 2
2 2
1 1
i-PrOH [2,5] AcCN [2,5]
U všech vyzkoušených reakcí bylo pozorováno pouze malé množství požadovaného produktu XXV (cca 5%), proto tyto reakce nelze prohlásit za úspěšné. Přítomnost báze v reakční směsi pomáhala tvorbě požadovaného produktu. Nejvhodnějším z vyzkoušených rozpouštědel byl N,N-dimethylformamid a jako katalyzátor byl úspěšnější monohydrát octanu měďnatého.
3.5 Redukce hydrazonů U hydrazonofosfonátu XIII byla dále vyzkoušena redukce hydrazono skupiny na hydrazino skupinu (Schéma 28). Záměrem pokusu byla možnost úplného potlačení nepříznivého vlivu azo-hydrazono tautomerie, jenž neumožňuje případnou Wittigovu reakci (viz kapitola 3.2).
OEt O P OEt NC
Br
N NH
OEt O P OEt NC
redukce
NH NH
OEt O P OEt NC +
N NH
Br XIII
XXVI
XXVII
Schéma 28
32
Redukce byla nejprve zkoušena za podmínek katalytické hydrogenace a následně za použití komplexních borohydridů. Redukce vodíkem byla provedena ve skleněné baňce, ve které byla rozpuštěna výchozí látka XIII v ethanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno katalytické množství palládia imobilizované na aktivním uhlí. Pomocí balónku napuštěného vodíkem probíhala reakce po dobu 12 hodin. Při odebrání vzorku bylo pomocí LC-MS zjištěno, že nedochází ke vzniku požadovaného produktu XXVI, ale dochází k debromaci výchozí látky za vzniku produktu XXVII. Po 12 hod docházelo zhruba k 50 % debromaci výchozí látky. Dále byla vyzkoušena redukce pomocí redukčních činidel tetrahydridoboritanu sodného a kyanoborohydridu sodného. Při těchto reakcích se postupovalo tak, že v tetrahydrofuranu byl rozpuštěn příslušný borohydrid, následně byla přidána kyselina octová a výchozí látka XIII. Reakční směs se nechala míchat po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byl odpařen THF na rotační vakuové odparce a byl přidán nadbytek vody. Jelikož nedošlo k vysrážení produktu, bylo přistoupeno k extrakci s ethyl-acetátem. Při analýze na LC-MS nebyl pozorován požadovaný produkt XXVI. Z časových důvodů se nadále v pokusech o redukci hydrazono skupiny nepokračovalo.
3.6 Oxidační cyklizace
Dalším úkolem bylo vyzkoušet, zda lze hydrazon VIII použít jako výchozí látku pro oxidační cyklizace. Jedná se o reakci hydrazonu VIII s oxidačním činidlem, kterým je v našem případě octan olovičitý (Schéma 29). Reakci je možno provádět také anodickou oxidací, ale z časových důvodů bylo použito pouze výše zmíněné oxidační činidlo. CN N
H N
N
Br
(CH3COO)4Pb CH3CN, CH3COOH
NC
N
BF4 N
Br
N
2 h, reflux
VIII
XXVIII
Schéma 29
33
Hydrazon VIII byl rozpuštěn v acetonitrilu. Poté byl přidáván roztok octanu olovičitého v kyselině octové a to po dobu 1 hod. Po ukončení přidávání byla reakční směs zahřátá na teplotu 30°C a za stálého míchání se nechala reagovat po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla přidána zředěná kyselina sírová, čímž byl vysrážen síran olovnatý, který byl z reakční směsi odstraněn filtrací. Filtrát byl zneutralizován vodným roztokem amoniaku a následně bylo odpařeno rozpouštědlo na rotační vakuové odparce. Pomocí LC-MS analýzy bylo zjištěno, že nedochází ke vzniku požadovaného produktu, ale že je v reakční směsi přítomna pouze výchozí látka. Z tohoto důvodu byla metoda optimalizována. Postup byl stejný až do okamžiku, kdy se na vysrážení olovnaté soli použil roztok ethanolického chlorovodíku. Tím došlo k vysrážení chloridu olovnatého, který byl odstraněn filtrací. Získaný filtrát byl odpařen na rotační vakuové odparce. V LC-MS analýze, byl pozorován požadovaný produkt, který ovšem nebyl stabilní. Chloridový anion tedy nebyl příliš vhodný, a proto byl vyzkoušen tetrafluoroboritanový anion, který jak se ukázalo, poskytoval lepší stabilitu produktu.
34
4. Experimentální část Všechny používané výchozí suroviny jsou komerčně dostupné a byly použity bez čištění. LC-MS spektrabyla měřena na UHPLC-MS systému, skládající se z UHPLC chromatografu Accela s fotodiodovou řadou a trojitým kvadrupólovým hmotnostním spektrometrem TSQ Quantum Access (ThermoScientific, CA, USA).1H a
13
C NMR spektra
byla měřena v DMSO-d6 při 25°C na spektrometru Varian 400 FT NMR.
4.1 N'-(p-tolyl)pikolinohydrazonoylkyanid (VII) CN N
H N
N
Anilin hydrochlorid (1,3 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztokuanilinu. Diazoniová sůl se nechala míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a 2-(pyridin2-yl)acetonitril (1,2 ml; 11mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs se nechala míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vysrážení produktu. Vyloučená pevná látka světle žluté barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 85%. Čistota dle HPLC je odhadem 99 %. MS (APCI): m/z = 300,86 [M+H]+.
4.2 N'-(4-bromfenyl)pikolinohydrazonoylkyanid (VIII) CN N N
H N Br
35
4-Bromanilin (1,72 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 4-bromanilinu. Diazoniová sůl se nechala míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a 2-(pyridin2-yl)acetonitril (1,2 ml; 11 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs se nechala míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vysrážení produktu. Vyloučená pevná látka žluté barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 92%. Čistota dle HPLC je odhadem 99 %. MS (APCI): m/z = 300,86 [M+H]+.
4.3 2-(2-(kyano(pyridin-2-yl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (IX) N NC
N NH COOH
2-Aminobenzoová kyselina (1,37 g; 10 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 2-aminobenzoové kyseliny. Vzniklá diazoniová sůl byla ponechána míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a 2-(pyridin2-yl)acetonitril (1,2 ml; 11 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs se nechala míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po 36
ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vysrážení produktu. Vyloučená pevná látka tmavě oranžové barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 85%. Čistota dle HPLC je odhadem 99 %. MS (APCI): m/z = 266,95 [M+H]+.
4.4 4-(2-(kyano(pyridin-2-yl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (X) N NC
N NH
HOOC
4-Aminobenzoová kyselina (1,37 g; 10 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 4-aminobenzoové kyseliny. Vzniklá diazoniová sůl byla ponechána míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a 2-(pyridin2-yl)acetonitril (1,2 ml; 11 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs byla ponechána míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vyloučení produktu. Vyloučená pevná látka žluté barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 94%. Čistota dle HPLC je odhadem 99 %. MS (APCI): m/z = 266,90 [M+H]+.
37
4.5 diethyl-(kyano(2-fenylhydrazono)methyl)fosfonát (XI) O EtO OEt P H N N CN
Anilin hydrochlorid (0,13 g; 1 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (2 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,44 ml; 5 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,069 g; 1 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (1 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku anilinu. Vzniklá diazoniová sůl se nechala míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, žetrihydrát octanu sodného (1,36 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (3ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (2,1 ml) a diethyl-(kyanomethyl)fosfonát (161 µl; 1 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs se nechala míchat za stálého chlazení po dobu 3,5 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 100 ml) a tím došlo k vysrážení surového produktu. Vyloučená pevná látka oranžovohnědé barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 86%. Dominantní geometrický izomer: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 1.29 (t, J=7.0 Hz, 6 H), 4.12 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.14 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 5 H), 12.27 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ppm16.1, 16.2, 63.1, 63.2, 115.6, 124.5, 129.4, 142.2. Čistota dle HPLC je odhadem 99 %. MS (APCI): m/z= 282,0 [M+H]+.
4.6 diethyl-(2-(2-bromfenyl)hydrazono)(kyano)methyl)fosfonát (XII) OEt O P OEt NC
N NH Br
2-Bromanilin (1,72 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). 38
Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 2-bromanilinu. Diazoniová sůl se nechala míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a ke vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a diethyl(kyanomethyl)fosfonát (1,61 ml; 10mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs se nechala míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vysrážení produktu. Vyloučená pevná látka s nízkým bodem tání oranžovočerné barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena v exikátoru. Výtěžek reakce činil 74%. Čistota dle HPLC je odhadem 89,3 %. MS (APCI): m/z = 361,89 [M+H]+.
4.7 diethyl-(2-(4-bromfenyl)hydrazono)(kyano)methyl)fosfonát (XIII) O EtO OEt P H N N CN Br
4-Bromanilin (1,72 g; 10mmol) byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 4-bromanilinu. Diazoniová sůl se nechala míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a diethyl(kyanomethyl)fosfonát (1,61 ml; 1 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs se nechala míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vysráženíní produktu. Vyloučená pevná látka červenohnědé barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 91%. Dominantní geometrický izomer: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ppm 1.28 (t, J=7.0 Hz, 5 H), 4.13 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.15 (q, J=7.0 Hz, 2 39
H), 7.34 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H)
13
C NMR (100 MHz, DMSO-d6)
ppm16.1, 16.2, 63.2, 63.3, 117.6, 132.2, 141.4. Čistota dle HPLC je odhadem 86,6 %. MS (APCI): m/z = 361,88 [M+H]+.
4.8 2-(2-(kyano(diethoxyfosforyl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (XIV) OEt O P OEt NC
N NH COOH
2-Aminobenzoová kyselina (1,37 g; 10 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 2-Aminobenzoové kyseliny. Vzniklá diazoniová sůl byla ponechána míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a diethyl(kyanomethyl)fosfonát (1,61 ml; 1 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs byla ponechána míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vyloučení produktu. Vyloučená pevná látka světle žluté barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 78%. Čistota dle HPLC je odhadem 99 %. MS (APCI): m/z = 300,88 [M+H]+.
40
4.9 4-(2-(kyano(diethoxyfosforyl)methylene)hydrazinyl)benzoová kyselina (XV) OEt O P OEt NC
N NH
HOOC
4-Aminobenzoová kyselina (1,37 g; 10 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 4-aminobenzoové kyseliny. Vzniklá diazoniová sůl byla ponechána míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a diethyl(kyanomethyl)fosfonát (1,61 ml; 1 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs byla míchána za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vysrážení produktu. Vyloučená pevná látka světle žluté barvy byla odsáta, promyta vodou a vysušena pod infralampou. Výtěžek reakce činil 96%. Čistota dle HPLC je odhadem 96,1 %. MS (APCI): m/z = 325,91 [M+H]+.
4.10 ethyl-2-(2-(4-bromofenyl)hydrazono)-2-(diethoxyfosforyl)acetát (XVI) OEt O P OEt EtOOC
N NH
Br
4-Bromanilin (1,72 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). 41
Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 4-bromanilinu. Diazoniová sůl byla ponechána míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a a ethyl-2(diethoxyfosforyl)acetát 2 ml; 10 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs byla ponechána míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vyloučení produktu. Vyloučená olejovitá látka tmavě oranžové barvy byla extrahovaná pomoci ethylacetátu a vysušena v exikátoru. Výtěžek reakce činil 81%. Čistota dle HPLC je odhadem 82,7 %. MS (APCI): m/z = 408,89 [M+H]+.
4.11 2-(2-(1-(diethoxyfosforyl)-2-ethoxy-2oxoethylidene)hydrazinyl)benzoová kyselina (XVII) OEt O P OEt EtOOC
N NH COOH
2-Aminobenzoová kyselina (1,37 g; 10 mmol) byla rozpuštěna ve vodě (20 ml). Poté byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (4,4 ml; 50 mmol). Vzniklý roztok byl ochlazen ledem na teplotu 0-5°C. Dusitan sodný (0,69 g; 10 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (10 ml). Roztok dusitanu sodného byl opět za současného míchání chlazen a poté byl přikapán do roztoku 2-aminobenzoové kyseliny. Vzniklá diazoniová sůl byla ponechána míchat za současného chlazení po dobu 15 minut. Následně byl připraven kopulační roztok a to tak, že octan sodný (8,2 g; 100 mmol) byl rozpuštěn ve vodě (30 ml) a k vzniklému roztoku byl přidán ethanol (20 ml) a ethyl-2(diethoxyfosforyl)acetát 2 ml; 10 mmol). Do tohoto kopulačního roztoku byl přidán roztok diazoniové soli. Reakční směs byla ponechána míchat za stálého chlazení po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byla k reakční směsi přidána voda (cca 500 ml) a tím došlo k vyloučení produktu. Vyloučená olejovitá látka oranžovohnědé barvy byla extrahovaná pomoci
42
ethylacetátu a vysušena v exikátoru. Výtěžek reakce činil 64%. Čistota dle HPLC je odhadem 58 %. MS (APCI): m/z = 373,01 [M+H]+.
4.12 3-kyano-1-fenyl-1H-[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyridin-8-ium tetrafluoroborát (XXVIII) NC
N
BF4 N
Br
N
(0,3 g; 1 mmol) byl rozpuštěn v
N'-(4-bromfenyl)pikolinohydrazonoylkyanid
acetonitrilu (10 ml). Následně byl připraven roztok octanu olovičitého (0,488 g; 1,1 mmol) v kyselině octové 96% (30 ml). Roztok octanu olovičitého byl přikapáván po dobu 1 h do roztoku N´-(4-bromfenyl)pikolinohydrazonoylkyanidu. Reakční směs se nechala míchat za laboratorní teploty po dobu 3 hodin. Po ukončení reakce byl k reakční směsi přidán roztok ethanolického chlorovodíku (15 ml, 0,36 g/l) a tím došlo k vysrážení chloridu olovnatého, který byl oddělen filtrací. Filtrát oranžové barvy byl zahuštěn na rotační vakuové odparce a poté byl k tomuto zahuštěnému roztoku přidán tetrafluoroboritan sodný (0,1 g; 1 mmol). Takto připravená reakční směs se nechala na rotační vakuové odparce odpařit do sucha. Produkt byl uchováván v exsikátoru. Vyloučená pevná látka byla oranžovohnědé barvy. Výtěžek reakce činil 80%. Čistota dle HPLC je odhadem 47,4 %. MS (APCI): m/z = 300,88 [M+H]+.
4.13 diethyl (kyano(2-(4'-methyl-[1,1'-bifenyl]-4yl)hydrazono)methyl)fosfonát (XXIV) H N
CN
N
O P OEt EtO
Diethyl-(2-(4-bromfenyl)hydrazono)(kyano)methyl)fosfonát (180 mg; 0,5 mmol) a kyselina 4-methylfenylboronová byly rozpuštěny v dioxanu (2 ml), který byl před použitím 43
zbaven kyslíku, a to proudem dusíku. K tomuto roztoku byl přidán roztok fosforečnanu draselného (1 ml; 2 mmol; 2 mol/l). Reakční směs byla opět zbavena kyslíku (dusíkem) a poté byl přidán octan palladnatý (5 mol %) a X-Phos (10 mol %). Tato reakční směs byla ponechána za stálého míchání v tlakové vialce po dobu 24 hod a to při teplotě 100 °C. Po ukončení reakce, byla k reakční směsi přidána voda (cca 10 ml) a ethyl-acetát (cca 4 ml). Reakční směs byla protřepána a následně byla odebrána organická fáze, ke které byla přidána voda (asi 5ml) a reakční směs byla opět protřepána (2 – 3x opakováno). Nakonec byl ethyl-acetát vysušen bezvodým síranem sodným a odpařen na rotační vakuové odparce. Produktem byla hnědočerná olejovitá látka. Čistota dle HPLC je odhadem 25 %. MS (APCI): m/z = 370 [M-H]-.
44
5. Závěr Cíl této práce, příprava série arylhydrazonů odvozených od acetonitrilu a studium jejich reaktivity, se podařilo naplnit. Nejdříve byly připraveny výchozí arylhydrazony VII-XVII reakcí aryldiazoniových solí I se sloučeninami II s aktivovanou methylenovou skupinou. Těmito sloučeninami byly pyridin-2-ylacetonitril III, diethyl(kyanomethyl)fosfonát IV, ethyl-2-(diethoxyfosforyl)acetát V. Jako substráty pro vznik diazoniových soli byly použity tyto látky: anilin hydrochlorid a, 2-bromanilin b, 4-bromanilin c, 2-aminobenzoová kyselina d a 4-aminobenzoová kyselina e. Jednotlivé reakce musely být z různých důvodů optimalizovány. Celkem bylo úspěšně připraveno jedenáct hydrazonů, kde některé z nich byly následně modifikovány. Druhá část práce byla věnována studiu reaktivity vzniklých arylhydrazonů. K tomuto studiu byly vybrány následující reakce: Wittigova reakce, Suzuki coupling reakce, Chan-Lam coupling reakce, redukce hydrazonů a oxidační cyklizace. Cílem Wittigovy reakce, bylo připravit vhodný prekurzor pro případnou Fischerovu syntézu indolů. Z důvodu azo-hydrazono tautomerie ovšem nedocházelo ke vzniku požadovaného
produktu.
Možným
řešením
tohoto
problému,
by
byla
redukce
hydrazonofosfonátu XI na příslušný hydrazin, kde by byla zcela eliminována tautomerní rovnováha. Z tohoto důvodu byla vyzkoušena redukce hydrazonofosfonátu XIII. Prvotní pokusy ovšem nevedly k pozitivním výsledkům a z časových důvodů se v redukcích ani ve Wittigově reakci nepokračovalo. Dále byla vyzkoušena Suzuki coupling reakce. Jako výchozí látky byly zvoleny hydrazonofosfonáty XII a XIII substituované bromem v poloze 2 a 4 na benzenovém jádře. Ukázalo se, že reakce probíhá jen u hydrazonofosfonátu XIII s malým výtěžkem, zatímco u hydrazonofosfonátu XII reakce neprobíhala. Následně byla vyzkoušena Chan-Lam coupling reakce a to s cílem vyzkoušet, zda dojde k N-arylaci výchozího hydrazonofosfonátu XIII. Reakce byly provedeny za různých podmínek, v různých rozpouštědlech, ovšem při prvních předběžných experimentech nebyl pozorován požadovaný produkt. V závěru bylo studium reaktivity hydrazonů také věnováno oxidační cyklizaci. Zvolenou výchozí látkou byl hydrazon VIII. Předběžné pokusy vedly ke vzniku nestabilního produktu, ale po částečné optimalizaci jednotlivých kroků byl požadovaný produkt relativně stabilní a bylo možné jeho přítomnost prokázat. 45
6. Seznam použité literatury 1.
March, J. Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures; John WIley and sons: New York, 1985.
2.
Kücükgüzel, S. G.; Rollas, S.; Erdeniz, H.; Kiraz, M. Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 153160 .
3.
Salgın-Gökşen, U.; Gökhan-Kelekçi, N.; Göktaş, Ö.; Köysal, Y.; Kılıç, E.; Işık, Ş.; Aktay, G.; Özalp, M. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 5738.
4.
Todeschini, A.R.; Miranda, A.L.; Silva C.M.; Parrini, S.C.; Barreiro, E.J. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33 , 189.
5.
Rollas, S.; K Kücükgüzel, S. G. Molecules. 2007, 12, 1910.
6.
Rollas, S.; Gülerman, N.; Erdeniz, H. Farmaco. 2002, 57, 171.
7.
Barbazan, P.; Carballo, R.; Covelo, B. Lodeiro, C.; Lima, J. C.; Vazquez-Lopez, E. M. Eur. J. Inorg. Chem. 2008, 2713.
8.
Belskaya, N. P.; Dehaen, W.; Bakulev, V. A. Arkivoc. 2010, 275.
9.
Kim, S.; Yoon, J.-Y. Sci. Synth. 2004, 27, 671.
10.
Červinka, O., Dědek, V., Ferles M. Organická chemie; SNTL: Praha, 1991.
11.
Červinka, O. a kol. Mechanismy organických reakcí; SNTL: Praha, 1981.
12.
Elnagdi, M. H.; Allah, S. O. A. J. Pract. Chem. 1973, 315, 1009.
13.
Soural, M., Slouka, J. Stručný přehled nejdůležitějších organických reakcí, jejich mechanismus a syntetického využití; VUP: Olomouc, 2011.
14.
Slouka, J., Fryšová, I., Cankař, P. Průvodce některými úvodními kapitolami organické chemie; VUP: Olomouc, 2010.
15.
Cankař, P.; Slouka, J. J. Heterocyclic Chem. 2003, 40, 71.
16.
Brehme, R.; Enders, D.; Fernandez, R. Lassaletta, J. M. Eur. J. Org. Chem. 2007, 5629.
17.
Parmeter, S.M. In Organic Reactions; John WIley and sons, Inc: New York, 1959.
18.
Slouka, J.; Fryšová, I.; Stýskala, J. Stručný přehled organické chemie ve formě reakčních schémat 6. Organické deriváty dusíku; VUP: Olomouc, 2007.
19.
Laue, T.; Plagens, A. Named Organic Reactions, Second Editions; John WIley and sons: New York, 2005.
20.
McMurry, J. Organická cheme; Vutium; Brno, 2007.
21.
Boutagy, J.; Thomas, R. Chemical Reviews. 1974, 74, 87.
22.
Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73. 46
23.
Wadsworth, W.; Emmons, W. D. J. Amer. Chem. Soc. 1961, 83, 1733.
24.
Nicolaou, K. C., Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; John Wiley: New York, 1995.
25.
Littke, A. F.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176.
26.
McCrindle, R.; Ferguson, G.; Arsenault, G. J.; McAlees, A. J.; Stephanson, D. K. J. Chem. Res. 1984, 360.
27.
Wolfe, J. P.; Singer, R. A.; Yang, B. H.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 9550.
28.
Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
29.
Hartwig, J. F. Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2047.
30.
Qiao, J. X.; Lam, P. Y. S. Synthesis. 2011, 6, 829.
31.
Rao, K. S.; Wu, T.-S. Tetrahedron. 2012, 68, 7735.
32.
Coolman, J.P.; Zhong, M.; Zeng, L.; Costanzo, S. J. Org. Chem. 2001, 66, 1528.
33.
Ragnarsson, U. Chem. Soc. Rev. 2001, 30, 205.
34.
Baruah, B.; Dutta, M. P.; Boruah, A.; Prajapati, D.; Sandhu, J. S. Synlett. 1994, 4, 409.
35.
Perdicchia, D.; Licandro, E.; Maiorana, S.; Baldoli, C.; Giannini, C. Tetrahedron. 2003, 59, 7733.
36.
Ragnarsson, U. Chem. Soc. Rev. 2001, 30, 205.
47
