UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie
LÉČBA ALZHEIMEROVY CHOROBY diplomová práce
Vedoucí diplomové práce : PharmDr. Ludmila Melicharová Hradec Králové 2012
Michaela Veselá
„Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Tato práce nebyla použita k získání jiného či stejného titulu.“
Michaela Veselá
Děkuji své školitelce PharmDr. Ludmile Melicharové za odborné vedení a pomoc při tvorbě této diplomové práce.
ABSTRAKT Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Student/ka: Michaela Veselá Školitel: PharmDr. Ludmila Melicharová
Název diplomové práce: Léčba Alzheimerovy choroby
Alzheimerova choroba se stává stále palčivějším problémem současné populace. Jedná se o velmi závažnou progresivně-neurodegenerativní poruchu, která se projevuje ztrátou paměti, kognitivní dysfunkcí a změnou osobnosti. Tato práce poskytuje aktuální shrnutí nejdůležitějších aspektů terapie Alzheimerovy choroby. Jsou zde uvedeny základní charakteristiky choroby, její možné příčiny a stručný přehled dosud používaných i nově zvažovaných terapeutických přístupů.
ABSTRACT
Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology & Toxikology Student : Michaela Veselá Supervisit : PharmDr. Ludmila Melicharová
Title of diploma thesis : The therapy of Alzheimer’s disease
Alzheimer‘s disease is becoming more pressing problem of today’s population. It is very serious progressive-neurodegenerative disorder mainly manifested by memory loss, cognitive dysfunction and personality changes. This thesis provides topical summary of the most important aspects of treatment of Alzheimer’s disease. There are introduced basic characteristics of Alzheimer’s disease, its possible causes and brief summary of currently used and new considered therapeutic approaches.
OBSAH 1 Úvod.............................................................................................................................1 2 Cíl práce........................................................................................................................3 3 Fyziologie paměti a učení.............................................................................................4 4 Alzheimerova choroba..................................................................................................7 4.1 Dělení , klasifikace................................................................................................7 4.2 Epidemiologie…...................................................................................................8 4.3 Rizikové faktory....................................................................................................8 4.4 Protektivní faktory...............................................................................................10 4.5 Anatomické změny/ neurobiologie/ patofyziologie.............................................11 4.6 Klinický obraz.....................................................................................................14 4.7 Diagnostika..........................................................................................................15 4.7.1 Laboratorní vyšetření....................................................................................15 4.7.2 Zobrazovací metody.....................................................................................16 4.7.3 Klinická vyšetření.........................................................................................16 5 Terapie Alzheimerovy choroby..................................................................................20 5.1 Farmakoterapie kognitivních poruch ACH..........................................................20 5.1.1 Látky ovlivňující acetylcholinergní systém..................................................21 5.1.1.1 Prekurzory tvorby acetylcholinu..............................................................22 5.1.1.2 Inhibitory cholinesteráz (IChE)................................................................22 5.1.1.3 Přímí muskarinoví a nikotinoví agonisté..................................................28 5.1.1.4
Látky ovlivňující acetylcholinergní systém pomocí jiných
transmiterových systémů.........................................................................................29 5.1.1.5 Další látky zlepšující acetylcholinergní přenos........................................29 5.1.2 Látky likvidující volné kyslíkové radikály nebo tlumící jejich nadměrnou tvorbu.......................................................................................................................30 5.1.3 Látky tlumící excitotoxicitu ….....................................................................31 5.1.4 Látky blokující napěťově řízené kanály.......................................................33 5.1.5 Látky blokující projevy sterilního zánětu.....................................................33 5.1.6 Látky zlepšující neuronální metabolismus...................................................33 5.1.7 Nervové růstové faktory a látky způsobující jejich uvolnění.......................34
5.1.8 Ovlivnění jiných neurotransmiterových a neuromodulátorových systémů..34 5.1.9 Látky ovlivňující inzulínový metabolismus................................................35 5.1.10 Zkoušené a perspektivní farmakoterapeutické přístupy............................38 5.1.11 Další farmakoterapie kognitivních poruch................................................42 5.2 Farmakoterapie nekognitivních poruch ACH......................................................43 5.2.1 Farmakoterapie poruch chování...................................................................43 5.2.2 Farmakoterapie poruch nálady.....................................................................45 5.3 Nefarmakologické přístupy v léčbě ACH............................................................47 5.3.1 Podpora v úvodní fázi onemocnění..............................................................47 5.3.2 Zachování či zlepšení kognitivních funkcí...................................................47 5.3.3 Zachování či zlepšení soběstačnosti v aktivitách denního života.................48 5.3.4
Zmírnění nebo odstranění problémového chování a psychologických
příznaků demence (BPSD)......................................................................................48 5.3.5 Celostní přístupy na zlepšení kvality života pacientů s demencí.................49 5.3.6 Zlepšení kvality života v terminálních fázích demence...............................50 5.3.7 Adaptace prostředí pro pacienty s demencí..................................................51 5.3.8 Organizační opatření, systém péče a služeb.................................................51 5.4 Péče o pečovatele pacientů..................................................................................52 6 Závěr a diskuze...........................................................................................................53 7 Literatura....................................................................................................................55
SEZNAM POUŽITÝCH ZKRATEK
ADAS
Alzheimer’s disease assesment scale
ACH
Alzheimerova choroba
AChE
acetylcholinesteráza
AMPA
α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-isoxazolpropionová kyselina
APP
amyloid precursor protein – amyloidový prekurzorový protein
BPSD
behaviorální a psychologické poruchy u demencí
BuChE
butyrylcholinesteráza
CDR
clinical dementia rating
CDT
clock drawing test – test kreslení hodin
CNS
centrální nervový systém
COX 2
cyklooxygenáza 2
CT
výpočetní tomografie
CYP 450
cytochrom P 450
ČALS
Česká Alzheimerovská společnost
DM 1 (2)
diabetes mellitus 1 (2)
GABA
γ-aminomáselná kyselina
GAPDH
glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza
GLP 1
glucagon like peptid 1
GLUT4
glukózový přenašeč 4
GSK-3β
glykogen syntetizující kináza 3-β
HEB
hematoencefalická bariéra
IChE
inhibitory cholinesteráz
IGF
insulin growing factor – inzulínový růstový faktor
IMAO A
inhibitory monoaminooxidázy A
KI
kontraindikace
LTP
long term potenciation – dlouhodobá potenciace
MARTA
multi acting receptor targeting antipsychotics
MCI
mild cognitive impairment – mírná kognitivní porucha
MMSE
mini mental state examination
MRI
magnetické rezonanční zobrazení
MÚ
mechanismus účinku
NMDA
N-metyl- D-aspartát
NÚ
nežádoucí účinky
PI3K
fosfoinositol 3 kináza
PPAR
peroxisome proliferator activated receptors
RAGE
receptors for advanced glycated endproducts
SKT
symptom kurz test
SSRI
selektivní inhibitory vychytávání serotoninu
TCA
tricyklická antidepresiva
1 Úvod
Demence je způsobena různými chorobami a podmínkami, jejichž výsledkem je poškození mozkových buněk nebo poškození spojení mezi mozkovými buňkami. Alzheimerova choroba je nejčastějším a nejběžnějším typem demence. Poprvé byla popsána více než před sto lety, ale výzkum symptomů, příčin, rizikových faktorů a léčby se začal rozmáhat teprve před 30 lety. Zatímco výzkum ukázal už mnoho o této chorobě, příčina nebo příčiny zůstávají stále neznámé. Jedná se o nemoc, která je spojená s věkem. Je to nemoc nevratná, progresivně neurodegenerativní, která je charakterizována vážnou ztrátou paměti, neobvyklým chováním, změnami osobnosti a snížením kognitivních funkcí. Dosud neexistuje účinná kauzální léčba, což znamená, že dosud používaná léčba umí nemoc pouze na určitou dobu pozastavit či zpomalit její postup, nikoli však vyléčit. Množství lidí trpících Alzheimerovou chorobou ve vyspělých zemích, ale i v zemích rozvojových, stále stoupá, což má souvislost i s prodloužením délky života populace (viz obr. 1). Asi 13% lidí starších 65 let má ACH a ve věku nad 85 let je to již téměř polovina. Délka života od diagnózy se podle různých studií pohybuje od 2 do12 let, ale samozřejmě existují i výjimky, kdy se pacienti od diagnózy dožívají i 20 let (Alzheimer’s Association 2011). Tak jako stoupá počet nemocných Alzheimerovou chorobou, vzrůstají dramaticky i náklady na zdravotní péči o ně, protože tato péče je vždy dlouhodobá a náročná. Ve Spojených státech byly náklady za rok 2011 vyčísleny na 183 miliard amerických dolarů a odhady počítají s výrazným nárůstem těchto nákladů v průběhu následujících let. Včasné odhalení a správná diagnóza ACH přináší nespornou výhodu pro efektivní léčbu a pro snížení nákladů na ni.
1
Obr. 1 Výskyt Alzheimerovy choroby a jiných demencí podle zemí (na 100 000 obyvatel) Legenda: počet případů na 100 000 obyvatel bez údajů 200-220
méně než 100 220-240
100-120
240-260
120-140
260-280
140-160
280-300
160-180
180-200
více než 300
převzato z : http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Alzheimer_and_other_dementias_world_map_ -_DALY_-_WHO2004.svg?uselang=cs
2
2 Cíl práce
1. Připravit přehled terapie Alzheimerovy choroby. 2. Srovnat význam jednotlivých léčebných přístupů. 3. Shrnout nejnovější poznatky a doporučení v terapii Alzheimerovy choroby.
3
3 Fyziologie paměti a učení
Paměť je schopnost organismu vědomě nebo bezděčně uchovávat minulé události. Dále ji lze definovat jako schopnost ukládat, uchovávat a vybavovat informace v centrální nervové soustavě. Do paměti můžeme zahrnout i učení, což je proces vytváření dlouhodobé paměťové stopy opakovanou prezentací podnětů. Paměť je funkce, která nám umožňuje uvědomění si sebe sama, obsahuje všechny naše prožitky, vědomosti, dovednosti (Rokyta et al. 2000, Jirák et al. 2009). Rozlišujeme tři fáze paměti: učení, uchování a vybavení. Učení znamená získání, zpracování a vytvoření informace. Uchování je tvorba trvalého záznamu dané informace tzv. engram. A vybavení znamená vyvolání již uložené informace a její použití, pomocí verbalizace nebo změny v chování (Rokyta et al. 2000). Paměť dělíme podle několika hledisek. Nejběžnější dělení paměti je na okamžitou, krátkodobou (recentní) a trvalou (permanentní). Okamžitá paměť trvá jen několik vteřin, informace se v ní udrží ve stavu, v jakém přišla, nedochází k žádnému zpracování. Krátkodobá paměť trvá několik vteřin až minut, můžeme ji prodloužit opakováním informace v duchu. Je omezená a uchovává se v ní jen několik informací (8 dekadických číslic, 5 jednoslabičných slov,…). Do dlouhodobé paměti se informace přepisuje konsolidací, která trvá několik minut i hodin (většina informací je konsolidována do 30 minut). Během této doby je informace labilní a dojde-li k přerušení, informace se ztrácí. Ukládání probíhá prostřednictvím změn v synaptické plasticitě, tedy ve změně účinnosti synaptického přenosu. Při konsolidaci hraje důležitou roli spánek (Ganong 1999, Rokyta et al. 2000). Běžné je rozdělení dlouhodobé paměti podle typu informace na deklarativní (explicitní) a nedeklarativní (implicitní). Nedeklarativní (procedurální) paměť zahrnuje věci, které si neuvědomujeme, nelze je popsat slovy, jako je podmiňování, zručnost, motorické návyky včetně tvorby percepčních schémat. Naopak deklarativní paměť znamená vědomé vybavení událostí nebo faktických znalostí, obsah této paměti lze popsat slovy – deklarovat. Tuto část paměti můžeme ještě schématicky rozdělit na
4
paměť epizodickou, která obsahuje vzpomínky na určité události a situace, a na paměť sémantickou, která obsahuje pojmy a vědomosti. Deklarativní složka paměti je právě nejvíce postižena Alzheimerovou chorobou (Jirák et al. 2009, Ganong 1999). Deklarativní pamětní stopa může být stálým opakováním přeměněna na nedeklarativní. Klíčovou strukturou pro explicitní paměť je hipokampus ve spolupráci s neokortexem. Poškození hipokampu vede k anterográdní a částečně retrográdní amnézii (Ganong 1999). Podstatou uložení informace je neuronální změna, tzv. pamětní stopa. Existuje několik mechanismů ukládání informace. Jednou z možností je vytváření nových synaptických spojení. Pravděpodobnější je ale teorie funkčních změn v existujících neuronálních drahách. Mechanismus formování paměťové stopy má pět základních fází : zpracování stimulů, formování krátkodobé paměťové stopy (nevyžadující proteosyntézu), formování a konsolidace dlouhodobé paměťové stopy (vyžadující proteosyntézu), vybavení informace a rekonsolidace. Konsolidace paměťové stopy je závislá na proteosyntéze, při formování paměťové stopy dochází k trvalé reorganizaci na synaptické úrovni, za doprovodu tvorby nových proteinů. Konsolidovaná stopa je stabilní a odolná vůči poškození, avšak během vybavení se stává opět labilní a její rekonsolidace vyžaduje opět proteosyntézu. Krátkodobá plasticita je pravděpodobně zprostředkována post-translační modifikací proteinů (Ganong 1999). Jsou známy, kromě již výše zmíněných, dva hlavní mechanismy: posttetanická potenciace a dlouhodobá (long-term) potenciace – LTP. Posttetanická
potenciace
vzniká
jako
důsledek
hromadění
Ca2+
v
presynaptických zakončeních po krátkém dráždění presynaptického neuronu, dokud nejsou zaplněna vazebná místa receptorů udržující nízkou hladinu intracelulárního Ca2+. Trvá minuty až hodiny. Dlouhodobá potenciace byla pozorována především na glutamátergních zakončeních v hipokampu. Může trvat až několik dnů. Základem je vzestup intracelulárního Ca2+ v postsynaptickém neuronu (Ganong 1999). Rozlišujeme 3 druhy glutamátergních synapsí, jmenují se podle látky, která na nich vyvolává excitaci – kainátové, quisqualátové (souhrnně non-NMDA) a NMDA (podle
N-methyl-D-aspartátu).
Non-NMDA-receptory
způsobují
krátkodobou
depolarizaci přechodným zvýšením propustnosti membrán pro sodné a draselné ionty. NMDA-receptory
jsou
za
klidového
membránového
5
potenciálu
zablokovány
hořečnatými ionty, k jejich uvolnění dochází při depolarizaci. Přicházejí-li vzruchy s frekvencí vyšší než 10Hz, překrývá se časově aktivace NMDA-receptorů s depolarizací způsobenou otevřením non-NMDA-kanálů při příchodu následujícího impulsu. NMDAkanály se otevřou. Při frekvenci podnětů menší než 10Hz se tyto dva děje vůbec nepřekrývají (Ganong 1999). Otevření NMDA-kanálů se zvýší vtékání Ca2+ do buňky, ten zřejmě cestou Ca2+/ kalmodulinkinázy aktivuje proteinkinázy, které fosforylují různé bílkoviny. Dochází ke změně jejich vlastností, což má za následek zvýšení činnosti daných synapsí, a to buď přetrvávající biochemickou změnou (ovlivnění propustnosti některých kanálů, vyšším množstvím
uvolněného
mediátoru,
větším
množstvím
receptorů,…),
nebo
morfologickou změnou (změna tvaru synapsí nebo i celých dendritů větším množstvím bílkovin). Fosforylace některých enzymů se uplatňuje v metabolismu kyseliny arachidonové, která působí, stejně jako její metabolit NO, zpětnovazebně. Způsobují vylití většího množství glutamátu po aferentní stimulaci a tím další zvýšení dráždění příslušného neuronu(Ganong 1999). U všech zmíněných mechanismů se předpokládá koordinace různých oblastí mozku. Např. nedeklarativní paměť je zapisována pomocí modifikace spojení mechových vláken a Purkyňových buněk aktivitou šplhavých vláken. U deklarativní paměti byla prokázána nutná účast hipokampu a přilehlých částí mediální temporální kůry (Ganong 1999). Stále jsou zkoumány další souvislosti: zda je pamětní stopa difúzní nebo lokalizovaná, které části mozku se na jejím zápisu podílejí, atd.
6
4 Alzheimerova choroba
Alzheimerova choroba (dále ACH) patří mezi primárně neurodegenerativní demence. Statistiky se liší, ale průměrně je uvedeno, že tato choroba představuje přes 50% všech demencí. K tomu alespoň 10% demencí je smíšeného původu – uplatňují se jak alzheimerovské, tak ischemicko-vaskulární změny (cerebrovaskulární onemocnění). Je to progredientní onemocnění, které se vyznačuje charakteristickými klinickými a patofyziologickými příznaky. Jako první tuto nemoc popsal profesor Alois Alzheimer v roce 1906 jako „ neobvyklou poruchu cerebrálního kortexu“. ACH je primárním onemocněním šedé kůry mozkové. V průměru onemocnění trvá 9 let (rozmezí 2-12let) a má tři stádia: časné (mírné), střední a těžké (hluboké). ACH se vyvíjí nejčastěji plíživě a přitom pomalu a trvale progreduje.
4.1 Dělení , klasifikace
ACH se dělí podle doby manifestace prvních klinických příznaků na formu s časným začátkem (presenilní), kdy se příznaky manifestují před 65 rokem, a na podstatně častější formu s pozdním začátkem (senilní), kdy se klinické příznaky objevují v 65 letech života a později. Dále lze u ACH rozlišit dle dědičnosti formu familiární, která se vyskytuje u více členů pokrevního příbuzenstva, a kde jsou zjišťovány genetické faktory podmínění choroby. Tato forma je vzácná (tvoří ve většině statistik jen zlomky procenta ze všech alzheimerovských pacientů) a vyskytuje se většinou v mladším věku (presenilní forma). Většina případů ACH ale nemá zjistitelné genetické podmínění, jedná se o sporadickou formu choroby (Jirák a Koukolík 2004). V průběhu nemoci se pak rozlišují tři základní stádia dle míry progrese nemoci (tab. 1) 7
Tab. 1 Stádia demence Stádia
Projevy
Mírná demence
Horší zapamatování nového, ztrácení věcí, přechodná časová i prostorová desorientace
Středně těžká demence
Porušení paměti ve všech složkách, neschopnost vykonávat samostatné činnosti, zhoršování řečových schopností
Těžká demence – nemocní jsou odkázáni na péči okolí
Neschopnost vykonávat denní rutinu, nepoznávají rodinu, přátele, projevují se těžké poruchy chování, maximum poruch navečer po západu slunce – sun downing
Převzato z : http://www.angis.cz/angis_revue/ar_clanek.php?CID=176
4.2 Epidemiologie
Různé studie z různých zemí se přibližně shodují na tom, že ve věku 65 let trpí 4-5% populace klinicky vyjádřenou formou demence. Z toho je alespoň 50% s ACH. Výskyt této choroby se pak během každých dalších pěti let přibližně zdvojnásobí. Presenilní forma má mnohem vzácnější výskyt. Vzhledem ke stárnutí populace představuje ACH významný problém, kdy se hovoří o tzv. tiché epidemii. Česká Alzheimerovská společnost odhaduje v České republice kolem 123 000 nemocných s demencí (www.alzheimer.cz).
4.3 Rizikové faktory
Mezi ověřené rizikové faktory pro rozvoj ACH patří hlavně věk nemocného a familiární agregace s genetickými vlivy, k čemu řadíme i Downův syndrom. Ve věku
8
nad 65 let dochází každých 5 let ke zdvojnásobení případů demence. Rodinná anamnéza demence zvyšuje riziko třikrát až čtyřikrát, obzvlášť ve věku nad 80 let (Jirák a Koukolík 2004). Souhrn dosud předpokládaných příčin ACH nalezneme na obr.2. Genetické faktory nejsou zcela jednotné, týkají se změn hlavně na čtyřech chromozomech, a to na chromozomech 1, 14, 19 a 21. Mezi deterministické geny patří gen, jež kóduje amyloidový prekurzorový protein (Amyloid Precursor Protein, APP), který je umístěn na dlouhém raménku chromosomu 21. Dále sem patří geny Presenilin 1 (PS-1) umístěný na chromosomu 14 a Presenilin 2 (PS-2) na chromosomu 1. Téměř všichni nositelé mutace na těchto genech onemocní ACH. Nedávno byla identifikována mutace APP (A673V), která se odlišuje od ostatních dosud známých genových defektů, jelikož způsobuje onemocnění pouze při homozygotním genotypu. U této mutace byly zjištěny podobné znaky a rozložení depozit beta-amyloidu jako při sporadické formě nemoci (Giaccone et al. 2010, Jirák a Koukolík 2004). Čtvrtým genetickým rizikovým faktorem je gen APOE, který kóduje vznik apolipoproteinu E (protein se značí apoE). APOE se označuje jako lokus vnímavosti (susceptibility locus) pro ACH. Polymorfisus APOE ovlivňuje vnímavost k pozdní formě nemoci familiární i sporadické. APOE je silným rizikovým faktorem pro ACH, je spojen i s poškozením paměti u osob s mírnou poruchou kognitivních funkcí (MCI -Mild Cognitive Impairment). Proto by se mohly začít zavádět preventivní genetické testy na tento marker, díky čemu by mohlo docházet k včasnému podchycení nemoci. Rozlišné genotypy určují míru rizika vzniku nemoci a také ovlivňují věk v němž nemoc propukne (Green et al. 2009, Jirák a Koukolík 2004, Silbernagl a Lang 1998). Známým rizikovým faktorem je Downův syndrom, který vzniká v důsledku trisomie chromosomu 21. Změny v mozku charakteristické pro ACH mají pravděpodobně všichni jedinci s Downovým syndromem starší 35 let (Ganong 1999, Jirák a Koukolík 2004). K dalším diskutovaným rizikovým faktorům patří ženské pohlaví, poranění hlavy, nižší vzdělání, hypertenze, kouření a hliník. Avšak u těchto faktorů mají prováděné studie rozporné výsledky.
9
Obr. 2 Příčiny Alzheimerovy choroby Převzato z Silbernagl a Lang (1998) 4.4 Protektivní faktory
V 90. letech dvacátého století se některé studie zaměřily na protektivní vliv nesteroidních antiflogistik. V nedávné době se zjistilo, že pravidelné užívání nesteroidních antiflogistik snižuje pravděpodobnost vniku nemoci, ale její průběh nijak neovlivní ('t Veld 2001). Další studie dokázala, že nezáleží na výši dávky nesteroidních antirevmatik. Vliv nízkých dávek je stejný jako vliv dávek vysokých (Broe 2000). Dalším diskutovaným faktorem je vliv estrogenu. Owens (2002) doložil, že podávání estrogenu není účinným lékem při ACH. Fillit (2002) ale na základě několika studií dokládá, že hormonální substituční terapie u postmenopauzálních žen riziko ACH snižuje.
10
4.5 Anatomické změny/ neurobiologie/ patofyziologie
Anatomické změny při ACH jsou zčásti podobné změnám při fyziologickém stárnutí. V průběhu obou procesů se hmotnost i velikost mozku zmenšuje, a stejně tak se rozšiřují mozkové komory. Rozdíly mezi stárnutím a ACH jsou viditelnější hlavně u presenilních forem (viz obr. 3). Atrofie postihuje hlavně frontální, parietální a temporální lalok. Rozšiřují se mozkové gyry a zvětšují se mozkové rýhy (Mačák a Mačáková 2004). Počet atrofovaných neuronů v průběhu ACH převyšuje počet atrofovaných neuronů doprovázející stárnutí, jak v mozkové kůře, tak v podkorových oblastech. Nejpostiženější jsou „velké“ neurony s plochou nad 90 μm2 – tyto neurony se jednak zmenšují a jednak mizí (Jirák a Koukolík 2004). Vývoj ACH je doprovázen regresivními změnami dendritických systémů. Tyto změny jsou úměrné stupni kognitivních poruch. Synapse numericky atrofují, postižení ale není v mozkové kůře rovnoměrné (Jirák a Koukolík 2004). ACH jako progresivní primárně degenerativní onemocnění CNS se projevuje kortiko-subkortikální atrofií. Rozsah atrofie nemusí korelovat s tíží demence. Makroskopicky nalézáme ztenčení mozkové kůry, rozšířené sulky a rozšířené komory mozkové. Atrofie bývá významná v oblasti nukleus basalis Meynerti, v hipokampu a v entorhinální kůře, dále nalézáme rozšíření temporálních rohů postranních komor. Mikroskopicky nalézáme extra- i intracelulární změny (Pidrman 2007, Silbernagl a Lang 1998).
11
Obr. 3 Schéma srovnání makroskopických změn ve zdravém mozku a mozku se znaky ACH převzato z : http://www.gate2biotech.cz/novy-objev-v-genetice-alzheimerovy-choroby/) Nejdůležitější extracelulární patologickou změnou je ukládání beta-amyloidu. Tento protein vzniká z APP (Amyloid Precursor Protein), což je membránový glykoprotein jehož funkce není dosud úplně objasněna. APP se podílí na plasticitě a růstu neuronů a tím i na procesech učení a paměti. Za normálních podmínek je APP štěpen enzymem alfa-sekretázou na fragmenty o délce 39 aminokyselin. Tyto fragmenty, nazývané beta-peptid, jsou rozpustné a mají určité fyziologické úlohy (Kalvach et al. 2008, Kalvach et al. 2004). U mozku postiženého ACH dochází k patologickému štěpení APP, na kterém se podílí beta- a gama-sekretázy. APP je štěpen na jiném místě než při štěpení alfasekretázou. Vznikají tak fragmenty o jiné délce (amyloid beta-protein 40 a amyloid beta-protein 42), které nejsou rozpustné a vytvářejí shluky. Kolem shluků depozit betaamyloidu se vytváří další neurodegenerativní procesy. Dochází k projevům zánětu. Jsou uvolňovány cytokiny, kyslíkové radikály a zároveň se aktivuje zánětlivý enzym cyklooxygenáza 2. Dále se uvolňují excitační aminokyseliny, především glutamát, které zvyšují aktivaci ionotropních receptorů typu NMDA, a tímto mechanismem začnou ve větší míře do neuronů vstupovat kalciové ionty. Dochází k destabilizaci vnitřního prostředí a programované buněčné smrti - apoptóze. Takto vznikají útvary, které nazýváme Alzheimerovské plaky (viz obr. 4). Platí přímá úměra mezi počtem plaků a tíží demence (Pidrman 2007, Kalvach et al. 2004).
12
Obr. 4 Histopatologický obraz plaků přítomných v mozkové kůře osob s Alzheimerovou nemocí s časným začátkem. Impregnace stříbrem. Převzato z: http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Alzheimer_dementia_(3)_presenile_onset.jpg Nejzávažnější intracelulární (intraneuronální) poruchou je degenerace tau proteinu. Jde o bílkovinu, která je spojena s neuronálními mikrotubuly. Tau-protein se váže na tubulin mikrotubulů a začíná jejich polymerizaci., poté je defosforylován a tím je pomáhá stabilizovat. Mikrotubuly tau-proteinu jsou patologicky fosforylovány, vlákna jsou kratší s větší hmotností a tím dochází ke ztrátě jejich funkce a tvorbě neuronálních uzlíčků – tangles. To vede opět k apoptóze postižených neuronů (Pidrman 2007). Nejvíce postižen je acetylcholinergní neurotransmiterový systém, který je důležitý pro procesy paměti a vědomí. Klesá syntéza i uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení a je snížen počet nikotinových receptorů. Navíc je acetylcholin odbouráván nejen acetylcholinesterázami, ale i butyrylcholinesterázami, které jsou u zdravých jedinců aktivní jen zanedbatelně (Pidrman 2007).
13
4.6 Klinický obraz
ACH se projevuje jako demence s postižením základních tří typů funkcí: s postižením poznávacích funkcí, schopnosti vykonávat běžné denní aktivity a s postižením chování, spánku a emotivity. Demence začíná pomalu, plíživě a nenápadně, proto jsou mnohdy první příznaky zaměňovány za projevy stárnutí. Často předchází vzniku ACH mírná porucha kognitivních funkcí (Mild Cognitive Impairment- MCI). Tato porucha se vyznačuje postižením paměti, které je měřitelné psychometrickými testy, avšak nedosahuje stupně demence. Nejsou zde narušeny schopnosti vykonávání běžných denních aktivit, spíše se jedná o lehkou poruchu poznávacích funkcí a stařeckou zapomnětlivost. MCI ale není vždy předstupněm ACH. Mezi primární postižení patří postižení paměti, intelektu a motivace. Postižení na začátku zapomínají, kam odložili různé předměty, ztrácejí klíče, brýle atd. Tyto první příznaky mohou být zaměňovány za roztržitost. Poměrně brzy dochází k progresi a začíná se vyvíjet ztráta soudnosti, logického uvažování, ale také orientace v prostoru a čase. Pro ACH je typické, že z paměti je nejdříve a nejvíce zasažena paměť epizodická (vyžadující správnou funkci hipokampů). Z časového hlediska je zpočátku více postižena paměť recentní než paměť na staré události, ale postupem nemoci se toto vyrovnává. Postupně dochází i k poruchám sémantické paměti, která obsahuje vědomosti, významy pojmů a vztahy mezi nimi (Jirák a Koukolík 2004, Kalvach et al. 2004). Dále se připojují poruchy aktivit denního života, jejichž tíže je úměrná tíži demence. V lehčích stádiích zapomínají nemocní jen složitější činnosti, jako je např. obsluha počítače, řízení automobilu apod.. S rozvojem demence se degradují i jednodušší aktivity a v těžkých stádiích dochází až k postižení základních aktivit, jako je např. oblékání, osobní hygiena či schopnost se samostatně najíst. Velmi často se u ACH vyskytují tzv. behaviorální a psychologické příznaky demence. Mezi tyto příznaky patří poruchy chování, přidružené psychotické symptomy, 14
přidružené afektivní poruchy, poruchy cyklu spánek – bdění. V pozdních stádiích bývají nemocní absolutně nesoběstační, odkázání na pomoc druhých. Vyskytuje se inkontinence moči i stolice. Nepoznávají osoby, zapomínají jména nejbližších, přestávají smysluplně komunikovat. Pacienti s ACH umírají v důsledku neurodegenerace, jako základní příčiny smrti, na bronchopneumonie, následky úrazů nebo dalších příčin, a to i když jsou tyto choroby léčeny lege artis, a stejně staří lidé bez přítomnosti ACH by je obvykle přežili. Choroba trvá od objevení prvních symptomů do exitu průměrně 2-12 let (Jirák a Koukolík 2004, Pidrman 2007, Ressner 2004, Jirák 2008).
4.7 Diagnostika
Při stanovování diagnózy je třeba postupovat velmi opatrně. Stavy, které mohou připomínat demenci, mohou být jen zpomalením psychomotorického tempa při únavě nebo celkové slabosti u staršího člověka. U starých lidí se doporučuje při hospitalizaci začít s posuzováním jejich psychické výkonnosti až po několika dnech pobytu, protože nové a neznámé prostředí může pacienta silně stresovat. Demence je porucha chronická, proto se na začátku diagnózy vyloučí akutní poruchy, jako je delirium. Deprese je nejčastější psychiatrickou poruchou, která se může maskovat jako demence. Odlišení těchto dvou nemocí má velký klinický význam, neboť deprese je poruchou reversibilní. Problém nastává, když se deprese vyskytuje u pacienta s demencí. Právě zde je správná diagnóza velmi důležitá, jelikož správnou medikací lze docílit lepší kvality života (Ressner 2004, Jirák 2008, Jirák et al. 2009). Při diagnóze je třeba se zaměřit jak na anamnestické údaje tak i na klinická vyšetření. 4.7.1 Laboratorní vyšetření Přes velké výzkumné snahy nebyl dosud nalezen spolehlivý marker, pro diagnózu ACH zjistitelný v paraklinických vyšetřeních, kromě biopsie mozku nebo
15
diagnózy post mortem, i když již z klinického stavu a průběhu nemoci lze určit diagnózu s vysokou pravděpodobností. Většinou napomáhají biochemické, sérologické a hematologické testy pouze k vyloučení jiných typů demencí (Jirák a Koukolík 2004). 4.7.2 Zobrazovací metody Obvyklý nález při výpočetní tomografie (CT) a nález magnetického rezonančního zobrazení (MRI) je kortikální a subkortikální atrofie mozku, která ale nemusí korelovat s tíží demence. Na MRI jsou proto prováděna měření velikosti hipokampů a temporálních rohů postranních komor, kde se vyskytuje atrofie konstantně v největším rozsahu. Zároveň lze takto vyloučit jiné příčiny demence, jako jsou např. vaskulární změny nebo tumory (Ressner 2004, Jirák 2008). 4.7.3 Klinická vyšetření
MMSE (Mini Mental State Examination Test) Jde o nejčastější orientační metodu neuropsychologické diagnostiky zaměřenou na kognitivní funkce, které jsou zprostředkovány hlavně řečovými funkcemi. Zaměřuje se na dominantní hemisféru a pomíjí jiné oblasti mozkové kůry. Skládá se ze třiceti bodů, které hodnotí deset funkcí: orientaci, zapamatování, pozornost a počítání, výbavnost paměti, pojmenování předmětů, opakování věty, třístupňový příkaz, čtení a vyhovění příkazu, psaní, obkreslování dle předlohy. Za každou správnou odpověď získává testovaný 1bod, maximum je tedy 30 bodů. Výkon 10 bodů a méně znamená pokročilou formu demence (viz. obr. 5) (Schuler a Oster 2010, Kalvach et al. 2008).
16
Obr. 5 Vzor Mini Mental State Examination testu Upraveno podle: Schuler a Oster (2010)
17
Test kreslení hodin (Clock Drawing Test) Tento test je zaměřen na vizuospaciální dysfunkci, která může být prvním relativně specifickým kognitivním deficitem u ACH. Pacient má za úkol nakreslit ciferník se všemi čísly a ručičky, aby naznačovaly konkrétní čas (viz obr.6) (Schuler a Oster 2010).
Obr. 6 Test kreslení hodin( Clock drawing test – CDT), ukázky obrázků Převzato z: zdraví.e15.cz/clanek/postgraduální-medicina/neurologicke-problemy-vestarsim-veku-463473
Clinical dementia rating (CDR) Hodnotící schéma kognitivních funkcí, které slouží ke zjištění jak demence, tak pouze mírné kognitivní poruchy. Jde o strukturované vyšetření prováděné rozhovorem s pacientem, jeho pečovatelem a s nejbližšími příbuznými. Hodnotí se paměť, orientace, soudnost a řešení problémů, společenský život, práce doma a koníčky, péče o sebe sama (osobní péče) (Schuler a Oster 2010).
ADAS (Alzheimer's disease assesment scale) Často užívaný výkonnostní test, určený k porovnávání stupně narušení psychických funkcí pacienta před léčbou a v jejím průběhu. Tento test se skládá z několika subtestů, má svou kognitivní a nekognitivní složku (ADAS-kog., ADASnonkog.). Pro ACH je důležitější kognitivní složka (Schuler a Oster 2010).
SKT (Symptom kurz test) Obdobný význam jako ADAS (Schuler a Oster 2010).
18
K hodnocení přítomnosti poruch mozkových funkcí slouží celá řada dalších škál viz tab. 2. Tab 2. Příklady testů a škálovacích systémů užívaných při vyšetření ACH Testovaná oblast funkcí
Testovací a škálovací metody
Kognitivní funkce
Mini-Mental State Examination (MMSE) Test hodin (Clock Drawing Test, CDT) Ray-Osterriethova komplexní figura Brief Cognitive rating Scale (BCRS) Global Deterioration Scale (GDS)
Deprese
Beckova škála deprese Škála deprese pro geriatrické pacienty podle Yesavage (Geriatric Depression Scale, GDS) Sebehodnotící škála deprese dle Zunga (není příliš vhodná pro geriatrické pacienty) Cornell Scale for Depression in Dementia
Aktivity denního života
Disability Assesment for Dementia (DAD) Functional Assesment Staging (FAST) Bristol Activities of Daily Living Scale (BADL)
BPSD obecně
Neuropsychiatric Inventory (NPI) BEHAVE-AD (Behavioural Pathology in Alzheimer's Disease)
Komplexní škály, zasahující více funkcí
Clinical Dementia Rating (CDR) Alzheimer's Disease Assesment Scale (ADAS) -kognitivní část – ADAS-cog -nekognitivní část - ADAS-noncog
Převzato z: Ressner (2004)
19
5 Terapie Alzheimerovy choroby
Dosud není dostupná žádná léčba, která by zastavila nebo alespoň zpomalila degeneraci mozkových buněk při ACH. Je to logické, vzhledem k tomu, že dosud nebyla úplně objasněna kompletní etiopatogeneze této choroby. V současnosti používané přístupy jsou schopné pouze modulovat a zpomalovat zhoršování příznaků choroby. Výsledkem léčby je zlepšení kvality života a oddálení těžkých stádií. Při léčbě se kombinuje farmakoterapie s nefarmakologickými přístupy. Léčba by měla být cílená na konkrétního jednotlivého člověka s ohledem na řadu dalších okolních vlivů a faktorů. Důraz by se měl klást na individuální přístup k nemocnému, individuální hodnocení každé konkrétní poruchy a zvažování poměru rizik a benefitu léčby (risk-benefit ratio), nefarmakologické postupy a opatření pro pečující (Jirák a Koukolík 2004, www.alzheimer.cz). Farmakoterapie se může rozdělovat na farmakoterapii kognitivní a nekognitivní. Toto dělení však není úplně jednoznačné, protože kognitivní a nekognitivní funkce se vzájemně prolínají. Farmakoterapie kognitivních poruch ovlivňuje především primárně postižené kognitivní funkce, blíží se tedy k léčbě kauzální. Farmakoterapie nekognitivních poruch ovlivňuje hlavně psychologické a behaviorální příznaky, jako jsou poruchy nálady, spánku a chování. Založeny na důkazech (evidence – based) jsou pouze dva přístupy – inhibitory mozkových cholinesteráz (donepezil, rivastigmin, galantamin) a inhibitory NMDA receptorů glutamátergního systému (memantin).
5.1 Farmakoterapie kognitivních poruch ACH
Tzv. kognitiva patří mezi nejvíce užívané léky v terapii ACH. Svými cholinomimetickými a dalšími účinky zlepšují paměťové schopnosti a pozornost (Lincová 2007).
20
5.1.1 Látky ovlivňující acetylcholinergní systém
U ACH je acetylcholinergní systém ze všech neuromediátorových systémů nejvíce postižen. Dochází k postižení syntézy a uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení. Počet muskarinových receptorů zůstává poměrně stejný, ale počet nikotinových receptorů se snižuje. Klesá hladina enzymu syntetizujícího acetylcholin z acetylkoenzymu A – cholinacetyltransferázy. Navíc je acetylcholin odbouráván
v
synaptické
štěrbině
nejen
acetylcholinesterázami,
ale
i
butyrylcholinesterázami, jejichž funkce je ve zdravém mozku téměř neznatelná (Jirák a Koukolík 2004). Existuje několik skupin léčiv, působících na acetylcholinergní systém různým mechanismem (viz tab. 3), ale studiemi ověřený účinek vykazují pouze inhibitory acetylcholinesteráz.
Tab 3 Rozdělení kognitiv ovlivňujících acetylcholinergní systém
Skupina kognitiv
Vhodnost užití u alzheimerovské demence
Inhibitory acetylcholinesteráz
Základní léčiva u lehké až střední formy
(resp. i butyrylcholinesteráz)
alzheimerovské demence, efekty prokázány klinickými studiemi
Prekurzory tvorby acetylcholinu
Účinek u alzheimerovských demencí sporný
Přímé stimulátory muskarinových i
Nadějné, ale ve stádiu klinického zkoušení
nikotinových receptorů
(s vyjímkou galantaminu)
Látky ovlivňující acetylcholinergní systém Ve stadiu preklinického a počátečního pomocí jiných neuromediátorových
klinického zkoušení
systémů Ostatní látky ovlivňující acetylcholinergní Efekt nebyl dostatečně prokázán systém, např. acetyl-L-carnitin
klinickými studiemi
Převzato z : Jirák a Koukolík (2004)
21
5.1.1.1
Prekurzory tvorby acetylcholinu Tyto látky nevykazují výraznou účinnost, navíc jejich podání neodpovídá
„evidence-based medicine“, a proto se používají spíše jako doplňková léčba. Použití prekurzorů také limituje malá propustnost cholinu hematoencefalickou bariérou a snížená hladina enzymu cholinacetyltransferázy, který syntetizuje acetylcholin. Nejčastěji se používá sójový lecitin, ze kterého je pomalu uvolňován prekurzor acetylcholinu – cholin. Lecitin ale málo prochází hematoencefalickou bariérou, a tak je nutné vysoké dávkování, které se v praxi obvykle neprovádí. Lépe prochází hematoencefalickou bariérou cholin alfoscerát (Gliatilin). Zkouší se také použití fosfatidylcholinu a fosfatidylserinu. Samotný acetylcholin má velmi krátký poločas, a díky tomu je nepoužitelný (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.1.2
Inhibitory cholinesteráz (IChE) Tyto látky patří mezi nejdůležitější a nejúspěšnější přístupy v léčbě ACH, hlavně
u lehkých a středních forem. Tato léčba přispívá ke zpomalení progrese nemoci a při včasném podání u lehčích stádií, dochází k prodloužení období soběstačnosti. Jsou to léky první volby u časných stádií. Na přechodnou dobu se zlepšují kognitivní funkce i aktivity denního života. Mnohaleté zkušenosti a klinické studie dokazují význam jejich podávání. Přesto samozřejmě nejsou účinné u každého pacienta, vzhledem k individuální variabilitě pacientů, proto se často provádí záměna jednoho inhibitoru za jiný, co může přinést pacientovi prospěch.
MÚ: Enzymy cholinesterázy odbourávají acetylcholin v synaptické štěrbině na kyselinu octovou a cholin. Při zablokování těchto enzymů dochází ke zvýšené nabídce acetylcholinu muskarinovým a nikotinovým receptorům. K tomu se ještě snižuje toxicita
a
tvorba
beta-amyloidu.
Rozlišujeme
dva
typy
cholinesteráz
–
acetylcholinesterázy (AChE) a butyrylcholinesterázy (BuChE), které se liší řadou biochemických, prostorových i klinických vlastností (Jirák a Koukolík 2004). AChE se vyskytuje hlavně v centrální nervové soustavě (CNS), je to tedy neuronální enzym, dále se také nalézá v erytrocytech a svalech. Ve zdravém lidském mozku zajišťuje asi 80% rozkladu acetylcholinu, v mozku pacientů s ACH se nachází v placích a tangles a aktivitou odpovídá množství amyloidu v CNS. S progresí
22
onemocnění její aktivita v CNS klesá, a to v kortexu o 30% a v hipokampu dokonce až o 45%. Díky tomuto zjištění dochází k předpokladu, že blokáda samotné AChE s progresí choroby slábne (Pidrman 2007). AChE má několik forem (6 hlavních molekulárních forem a 3 základní subtypy podle preferenční lokalizace). Mezi nejdůležitější patří globulární formy G1 a G4. U zdravého člověka převládá forma G4, zatímco u mozku postiženého demencí roste podíl formy G1 a podíl formy G4 se snižuje. G4 forma je méně specifická, proto ji lokalizujeme i na periferii, ale formu G1 nalezneme hlavně v amygdale, kortexu a hipokampu (Pidrman 2007). BuChE nemá přesně známou funkci ve zdravém mozku, její podíl na katabolismu acetylcholinu je minimální. Na rozdíl od AChE se v CNS nachází v gliových buňkách, ale stejně jako AChE je lokalizována též v erytrocytech a svalech. Její aktivita s progresí onemocnění stoupá, protože dochází k proliferaci glií a tím i k zmnožení počtu molekul BuChE. Zvýšení aktivity je přímo úměrné progresi nemoci, jde o 40-90% nárůst aktivity. Zvýšená aktivita je především v oblastech temporálního kortexu, amygdale a hipokampu, jež jsou pro rozvoj ACH důležité. Další patologickou vlastností BuChE je schopnost v pokročilejší fázi onemocnění přebrat funkci AChE v metabolismu acetylcholinu (Pidrman 2007). Inhibitory cholinesteráz mají různou chemickou strukturu. Rozlišujeme tři způsoby inhibice cholinesteráz: reverzibilní : molekula cholinesterázy je blokována dokud je přítomna aktivní látka nebo její metabolity v plasmě, po odbourání aktivní látky a jejích metabolitů dochází k obnovení funkce enzymu ireverzibilní : inhibitor s molekulou cholinesterázy vytvoří komplex, který je dále degradován, tento způsob je pro léčbu nevhodný kvůli množství nežádoucích účinků pseudoireverzibilní : inhibitor kompetitivně vytěsní acetylcholin z molekuly cholinesterázy, účinek trvá déle než je inhibitor přítomný v plazmě, inhibitor je přímo odbouráván cholinesterázami (Jirák a Koukolík 2004).
23
NÚ: Léčba inhibitory cholinesteráz může být rozdělena na dvě fáze – titrační a dlouhodobou. Tyto fáze se liší možným výskytem a charakterem nežádoucích účinků. Titrační fáze má za cíl postupným zvyšováním dávky dosáhnout terapeutického a zároveň co nejlépe snášeného dávkování. A následující fáze dlouhodobá už by měla tuto dávku udržovat, popř. upravovat na dávku lépe snášenou (Jirák a Koukolík 2004). Základní titrační fáze trvá obvykle 4 týdny a mezi nejčastější nežádoucí účinky, vyskytující se právě v této fázi, patří poruchy gastrointestinálního traktu, jako je nauzea, nechutenství a průjmy. Tyto účinky jsou pro všechny používané IChE společné – jedná se o tzv. class effects. Je to způsobeno vyšší cholinergní aktivitou v hypotalamu v area postrema. Ke snížení těchto účinků je dobré podávání s jídlem. Závažnější stádia nemoci vykazují menší míru výskytu nežádoucích účinků, díky nižší cholinergní aktivitě. Nejčastěji se nežádoucí účinky v této fázi vyskytují při zanedbání správné titrace (Jirák, Koukolík 2004). V dlouhodobé fázi jsou nežádoucí účinky u jednotlivých používaných látek odlišné. Způsobeny jsou ovlivněním nejen centrálních, ale i periferních cholinesteráz a některých dalších faktorů, jako jsou farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti (Pidrman 2007).
KI: Hlavně sem počítáme individuální přecitlivělost, vředovou chorobu a poruchy převodní soustavy srdeční (Jirák a Koukolík 2004).
PŘEDEPISOVÁNÍ: Podle vyhlášky o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely (předpis č. 63/2007 Sb.) předepisuje IChE neurolog, psychiatr nebo geriatr. Aby byla léčba částečně hrazena musí mít pacient vyloučeny jiné příčiny demence a potvrzenou diagnózu ACH se stupněm vyjádření škálou MMSE (Mini Mental State Examination) se skóre v rozmezí mezi 20 – 13 body včetně. Po třech měsících od začátku podávání se musí test opakovat. Léčba je indikována pokud se skóre nesníží o víc než 2 body ve srovnání se skóre před zahájením léčby. Kontrolní testy se provádějí každé další tři měsíce. Léčba není indikována v případě, že po 6, 9 atd. měsících nedojde k objektivnímu zlepšení stavu pacienta (zastavení progrese nebo pokles skóre o maximálně dva body od původního stavu). Pokud skóre MMSE poklesne pod 12 bodů léčba už také není indikována. Rivastigmin může být předepsán
24
neurologem, psychiatrem nebo geriatrem při mírné a středně závažné demenci u pacientů s idiopatickou Parkinsonovou chorobou. Pokud pacient nesplňuje podmínky dané vyhláškou lze lék předepsat pokud si jej bude plně hradit (předpis č. 63/2007 Sb.).
Skupina
akridinových
acetylcholinesterázy.
Používanou
přípravků látkou
působí této
reverzibilní skupiny
byl
inhibici takrin
(tetrahydroaminoakridin), který však byl stažen pro svou hepatotoxicitu. Byl to ovšem první používaný inhibitor cholinesteráz, dnes už jen s historickým významem. Další látky této skupiny jsou zatím v klinickém výzkumu. V České republice nejsou akridinové přípravky registrovány (Jirák a Koukolík 2004).
Skupina piperidinových derivátů obsahuje látky, které jsou velmi čistými inhibitory acetylcholinesteráz působící reverzibilně. Nejrozšířenější a nejužívanější látkou této skupiny je donepezil (Yasnal, Aricept). Další látkou této skupiny v testování byl icopezil, který je ještě čistším inhibitorem AChE než donepezil. (Jirák a Koukolík 2004, Liston et al. 2004). Bohužel od roku 2004 o něm nebyla zveřejněna další publikace, a proto se dá předpokládat, že nebyl prokázán pozitivní účinek v léčbě ACH. Donepezil je reverzibilní inhibitor acetylcholinesterázy, což znamená, že k jeho působení je třeba jeho přítomnost v plazmě. Jedná se o velmi čistý inhibitor AChE a to jak formy G1, tak i formy G4, které jsou v léčbě demence důležité. Nemá preferenční specifitu ani k jedné z těchto forem – obě blokuje přibližně stejně. Neovlivňuje ale butyrylcholinesterázy, ani nevede k modulaci jejich receptorů. Dalším účinkem donepezilu je blokování tvorby (a možná i rozpouštění) beta amyloidu, díky působení na alfa sekretázy, které odbourávají amyloidový prekurzorový komplex (Pidrman 2007). Donepezil je jediným inhibitorem acetylcholinesteráz, u kterého byla prokázána účinnost nejen v časných stádiích nemoci, ale i u stádií pokročilých (Black et al. 2007). Donepezil se velmi dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 3-5 hodin a až 96% se váže na plazmatické bílkoviny. Je odbouráván systémem jaterních enzymů CYP 450, podskupinou 3A4 a 2D6, není hepatotoxický a má velmi málo interakcí s jinými farmaky (Pidrman 2007, Jirák a Koukolík 2004)
25
Díky dlouhému biologickému poločasu (60- 90hod.) je možné podávat perorálně v jedné denní dávce, a to večer s jídlem. Zpočátku se zahajuje dávkou 5mg, při dobré snášenlivosti se dávka po měsíci zvyšuje na jednou denně 10mg. Za uvedenou dobu jednoho měsíce se organismus přizpůsobí změnám acetylcholinového metabolismu, proto i po zvýšení dávky nastává minimum nežádoucích účinků. Pokud by se dávka zvýšila dříve došlo by k jejich nárůstu. Z nežádoucích účinků se může vyskytnout nauzea, zvracení, průjem, insomnie, nechutenství, únava. Ale jejich výskyt bývá minimální. Biologická dostupnost ani snášenlivost nejsou ovlivněny jídlem. U tohoto léku platí, že vyšší dávka (10mg) je účinnější, ale už i dávka 5mg je dávkou terapeutickou. Na druhou stranu má vyšší dávka 10 mg více nežádoucích účinků a také je dražší. Proto je podle posledních doporučení výhodnější dávka nižší, tedy 5mg (Pidrman 2007, Birks a Harvey 2009).
Karbamátové deriváty působí pseudoireverzibilní inhibici cholinesteráz. Physostigmin má spíše experimentální význam, kvůli svému krátkému poločasu a množství nežádoucích účinků. Jsou však vyvíjeny depotní formy např. eptastigmin, který je v současnosti zkoušen. Klinicky používán je rivastigmin (Exelon) (Jirák a Koukolík 2004). Rivastigmin
je
cholinergní
dualista,
inhibující
acetylcholinesterázy
i
butyrylcholinesterázy. Co se týká vlivu na AChE, tak inhibuje obě formy (G1 i G4), ale vykazuje preferenční specifitu pro formu G1. Inhibice způsobená rivastigminem je pseudoireverzibilní, co znamená, že inhibice enzymu sice trvá až 12 hodin, ale molekula léčiva je vázána na receptor jen 30-60 minut a pak je zmetabolizována. Stejně jako donepezil, zasahuje do metabolismu alfa sekretáz štěpících amyloidový prekurzorový protein, a tím umožňuje snížení tvorby beta amyloidu (Pidrman 2007). Rivastigmin prokazatelně účinkuje v léčbě behaviorálních změn, kognitivních funkcí i aktivit denního života a oddaluje přechod do těžších stádií nemoci. Má velmi málo lékových interakcí, protože je odbouráván přímo cholinesterázami a ne jaterními enzymy. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytují gastrointestinální obtíže, které však nejsou nijak závažné a jsou pouze přechodné (Pidrman 2007). Podává se většinou per os. Dávky se titrují tak, že se podává první 4 týdny 1,5 mg 2 krát denně, další 4 týdny 3,0 mg 2 krát denně, následující 4 týdny 4,5mg 2krát
26
denně a dále dlouhodobě 6 mg 2 krát denně. Titraci dávek je třeba provádět i s přihlédnutím na stav pacienta, aby nedocházelo ke zbytečnému vzniku nežádoucích účinků. Cílem je dosáhnout nejvyšší dobře snášené dávky. Pokud je dosaženo celkové denní dávky 6 mg, která je dobře snášena a při zvýšení na 9 mg se vyskytnou nežádoucí účinky, neměla by se dávka za každou cenu zvyšovat. Kontrolované studie ukazují, že už dávka 6 mg denně je ve většině případů dávkou terapeutickou. Pro lepší snášenlivost je také možné podávat menší dávky třikrát denně, což souvisí s farmakokinetikou (Pidrman 2007, Birks et al. 2009). Rivastigmin je jediným inhibitorem cholinesteráz, který má schválenou indikaci při Parkinsonově chorobě. Velmi dobře ovlivňuje psychotické příznaky nejen při ACH, ale i při chorobě s Lewyho tělísky. Na trh byla už také uvedena náplasťová forma rivastigminu. Tato transdermální forma vykazuje lepší snášenlivost pacientů, méně gastrointestinálních nežádoucích účinků a také zlepšuje efektivitu užívání. Je preferována i pečovateli, díky jednoduchosti použití, obzvlášť u pacientů se zhoršenou schopností polykat tablety. Další výhodou pro pečovatele je možnost vizuální kontroly pacienta, díky které se může ujistit, že pacient lék opravdu užívá (Winblad et al. 2007, Oertel et al. 2007, Blesa et al. 2007, Pidrman 2007).
Alkaloidy : Mezi látky této skupiny patří především v praxi používaný galantamin s prokázanými účinky. Dalším zástupcem této skupiny je alkaloid čínské rostliny Huperzia serrata – huperzin A, který je s nadějnými výsledky zkoumán především v Číně (Jirák a Koukolík 2004). Galantamin
je
reverzibilní
kompetitivní
inhibitor
acetylcholinesterázy.
Kompetitivní inhibice by z klinického hlediska měla být šetrnější než inhibice nekompetitivní. Galantamin neovlivňuje butyrylcholinesterázy, ale jako jediný je alosterickým modulátorem pre- i postsynaptických nikotinových receptorů. Proto je označován jako acetylcholinergní dualista. Touto modulací dochází ke zvýšení acetylcholinergního přenosu a částečně se brání vzniku hyposenzitivity receptorů. Dochází k tomu tak, že se léčivo naváže na presynaptický nikotinový receptor společně s acetylcholinem, díky tomu jsou receptory citlivější. Poté by mělo dojít ke zvýšenému uvolňování acetylcholinu do synaptické štěrbiny a následnou aktivací postsynaptických nikotinových receptorů pomáhá galantamin zesílit cholinergní transmisi. Allosterická
27
modulace nikotinových receptorů by se měla uplatňovat i v neuroprotektivním působení galantaminu (Pidrman 2007). Účinnost galantaminu je prokázána u všech třech základních změn při ACH – tedy zlepšení kognitivních funkcí, behaviorálních změn i aktivit denního života. Původně byl získáván z některých druhů sněženek a narcisů, nyní je vyráběn synteticky. Je metabolizován v játrech pomocí CYP 450, hlavně formy 2D6 a 3A4. Díky tomu je třeba opatrnosti při podání s léky, které jsou metabolizovány stejným mechanismem. Podává se per os. Poločas látky je kolem 7-9 hodin. Dávka se musí titrovat tak, že první měsíc se užívá 4mg 2krát denně, druhý měsíc 8mg 2krát denně, třetí měsíc a dále se užívá 12mg 2krát denně. Od srpna 2006 je možno díky tobolkám s prodlouženým uvolňováním dávkovat jednou denně, celková denní dávka se nemění. Tato změna má pozitivní vliv na compliance i na snížení možnosti vzniku nežádoucích účinků, díky stabilní hladině léčiva. Z nežádoucích účinků sem patří hlavně nauzea, zvracení, nechutenství, průjem, bolest břicha, únava, nespavost (Pidrman 2007).
Organofosfáty působí ireverzibilní inhibici acetylcholinesteráz. Klinicky byl zkoušen metrifonát, avšak kvůli častému výskytu nežádoucích účinků byl stažen z užívání (Jirák a Koukolík 2004).
Další látky : klinicky je zkoušeno několik typů látek. Jedna část vývoje se zaměřila na látky inhibující výhradně butyrylcholinesterázy, v klinickém zkoumání jsou např. cimserin a bisnorcimserin. Další směr je vývoj látek ovlivňujících cholinesterázy mimo oblast synapsí – mají působit proti tvorbě a toxicitě beta-amyloidu. Zkoušen je např. phenserin a tolserin. Další slibnou látkou je látka značená zatím jako TAK-157, která působí duálně tak, že inhibuje acetylcholinesterázu a zároveň uvolňuje nervové růstové faktory (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.1.3
Přímí muskarinoví a nikotinoví agonisté Tento farmakoterapeutický přístup se jeví terapeuticky velmi nadějně, ale je
zatím ve fázi klinického zkoušení. Zkouší se muskarinoví agonisté receptorů typu M1, u nichž bylo zjištěno, že hrají multifaktoriální roli při vzniku ACH, event. M3 a M4, ale
28
také antagonisté receptorů M2. Zatím bylo prokázáno, že M1 muskarinový agonista (AF267B) podporuje v in vivo i in vitro testech neamyloidogenní cestu štěpení APP zprostředkovanou alfa-sekretázou, která místo toxického beta-amyloidu dává vzniknout rozpustnému APPsα s neuroprotektivním charakterem. Dále bylo pozorováno snížení hladiny beta-amyloidu v cerebrospinální tekutině, a dokonce příznivý vliv na tau protein, který není hyperfosforylován (Koráběčný et al. 2012). Dalšími látkami stimulujícími M1 receptory zavedenými do klinického testování jsou talsaklidin a xanomelin, u kterých je taktéž prokázán dobrý vliv na snížení hladiny beta-amyloidu a pozitivní ovlivnění tau proteinu. Navíc potencují účinek inhibitorů acetylcholinesteráz, čímž zlepšují kognitivní funkce pacientů s ACH (Koráběčný et al. 2012) Receptorově nespecifické zkoušené látky mají mnoho nežádoucích účinků, tudíž budou zřejmě bez využití (např. arekolin, oxotremorin). Jediným používaným nikotinovým agonistou je zatím galantamin, který jako dualista zároveň inhibuje acetylcholinesterázy (Jirák a Koukolík 2004, Koráběčný et al. 2012). 5.1.1.4
Látky ovlivňující acetylcholinergní systém pomocí jiných transmiterových systémů Tato strategie se jeví opět velmi perspektivně, ale dosud jsou všechny látky této
skupiny ve fázi klinických studií. Parciální zablokování GABAergního systému vede ke zvýšení acetylcholinergního přenosu tím, že se odtlumí tlumivý vliv GABA na tento systém. Jsou zkoušeny inverzní agonisté ze skupiny beta-karbolinů, např. gedocarnil (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.1.5
Další látky zlepšující acetylcholinergní přenos Studie látek této skupiny nepřinesly přesvědčivé důkazy o jejich výrazném
efektu. Patří sem třeba acetyl-L-carnitin, který zvyšuje syntézu acetylcholinu, nebo propentoxyfyllin zlepšující uvolňování acetylcholinu z presynaptických zakončení (Jirák a Koukolík 2004).
29
5.1.2 Látky likvidující volné kyslíkové radikály nebo tlumící jejich nadměrnou tvorbu
Mezi volné kyslíkové radikály patří například hydroxylový iont, peroxid vodíku, singletový kyslík, oxid dusnatý. Jsou to látky, které v celém těle stále vznikají a zanikají, mají velmi krátký poločas. Také mají své fyziologické funkce v imunitním systému nebo při biosyntéze cholesterolu. V mozku je několik enzymů zodpovědných za likvidaci radikálů - kataláza, superoxidbismutáza, glutathionperoxidáza. Vznik a zánik kyslíkových radikálů je u zdravých lidí v rovnováze. U ACH výrazně převyšuje jejich vznik nad zánikem. Přebytečné radikály se pak váží na enzymy a některé tkáně, které poškozují – např. lipopolyperoxidace lipidů neuronální membrány, jež vede k apoptóze neuronů (Jirák a Koukolík 2004). K likvidaci nadměrného množství volných kyslíkových radikálů se používají tzv. scavengery (zhášeče, zametače) volných radikálů. K nim patří vitamín E (alfa-tokoferol) podávaný dlouhodobě v dostatečných dávkách (2000 IU/den). Často se používá jako doplňková léčba k inhibitorům cholinesteráz. Klinickou studií bylo prokázáno preventivní působení vitamínu E na rozvoj ACH (Sano et al. 1997). Z nootropních látek má prokazatelný scavenger efekt pyritinol (derivát vitamínu B6) a flavonové glykosidy extraktu Ginkgo biloby. Dále byl tento účinek prokázán i u melatoninu (Jirák a Koukolík 2004). Purifikovaná forma extraktu Ginkgo biloby (EGb 761) má prokázaný účinek u pacientů s ACH, je dobře tolerována, ale má menší účinek než inhibitory cholinesteráz. Doporučuje se při počínající ACH, při skóre MMSE testu nad 25 bodů (pokud si pacient nechce hradit IChE) nebo při intoleranci IChE. Lze ho podávat i v kombinaci s IChE. Obvykle se podává 120-240 mg/den ve 2-3 denních dávkách, nedoporučuje se podání po 16. hodině kvůli riziku zhoršeného usínání (www.alzheimer.cz). Velké množství kyslíkových radikálů vzniká při odbourávání dopaminu monoaminooxidázou B, jejíž hladina je ve stáří navíc zvýšena. Proto se ke snižování radikálů používá inhibitor monoaminooxidázy B – selegilin. In vitro má selegilin i ochranný vliv na tkáňové kultury mozkových buněk, za který může nejspíš uvolňování nervových růstových faktorů. In vivo ale tento účinek nebyl jednoznačně prokázán. Selegilin je u ACH hojně používán, i když klinické studie nedávají jednoznačné
30
výsledky prospěchu ve vztahu k vedlejším účinkům (Sano et al. 1997). 5.1.3 Látky tlumící excitotoxicitu
Pro správnou funkci paměti a dalších kognitivních funkcí je důležitá správná funkce excitačního systému. Příliš velkou excitací glutamátergních receptorů dochází k nadměrné tvorbě přenosových šumů, které nemohou samy vyvolat přenos vzruchu, ale naopak ho blokují. Při nadměrném uvolňování excitačních aminokyselin – glutamátu a aspartátu – dochází k hyperexcitaci ionotropních receptorů, a tím dochází k otevření iontových kanálů. Zvyšuje se vstup kalciových iontů do nervových buněk, aktivuje se řada enzymů, destabilizuje se vnitřní prostředí nervových buněk a tím se aktivuje buněčná apoptóza. Z buněk podléhajících apoptóze se uvolňují další excitační aminokyseliny, které se pak váží na receptory dalších nervových buněk (Jirák a Koukolík 2004). Postsynaptické ionotropní receptory , spojené s otevřením iontových kanálů pro kationty, jsou dvou typů. Kanály pro Na+ a K+ otevírají AMPA-receptory. Otevřením Na+ a K+ kanálů dochází k depolarizaci buněčné membrány, je spuštěn excitační postsynaptický potenciál. Díky tomu jsou otevřeny receptory typu NMDA (N-metyl–Daspartát), které otevírají kanály především pro Ca2+, ale i pro K+ a Na+. Vstupem kalcia do buňky a jeho navázání na kalmodulin se aktivuje řada enzymatických pochodů (Jirák a Koukolík 2004). Excitotoxicitou je rušen jeden ze základních mechanismů učení tzv. dlouhodobé potenciace (Long-Term Potentiation – LTP). To znamená, že při opakovaném působení stejného podnětu je každý následující excitační potenciál větší než předcházející (Franková 2011). U ACH je zvýšen obsah glutamátu a dalších excitačních aminokyselin (aspartát, také homocystein) na synapsích. Díky toxickému působení beta-amyloidu se snižuje vychytávání glutamátu a zvyšuje se jeho uvolňování z presynaptického oddílu změnou excitačních potenciálů (Jirák a Koukolík 2004). Klinický význam mají blokátory NMDA-receptorů. Plné nekompetitivní blokátory (ketamin, fencyklidin) mají anestetické a halucinogenní působení. Užíván je pouze parciální inhibitor NMDA-receptorů memantin (Ebixa), jehož účinnost je
31
prokázána především v pokročilejších stádiích ACH. Další látky mají zatím pouze experimentální využití (např.dizolcipin) (Jirák a Koukolík 2004).
Memantin (Ebixa) je tedy parciální inhibitor NMDA-receptorů, který výrazně snižuje excitotoxické působení na neurony. Je určen pro léčbu středně těžkých a těžkých stádií demence. Blokování glutamátu vede k ochraně a stabilizaci nervových buněk. Další jeho pozitivní efekt je inhibice proteinkinázy GSK3β, který spouští degeneraci tau proteinu. Zkušenosti s touto látkou jsou podstatně kratší než s inhibitory cholinesteráz. Podává se perorálně dvakrát denně a jeho dávka se musí titrovat. Začíná se podáváním 1krát denně 5 mg a každý týden se přidává 5 mg. (viz tab. 4). Je to obecně dobře snášená látka s minimem nežádoucích účinků. Nejčastěji se objevují přechodná nežádoucí excitace, závratě, únavnost, halucinace nebo jiné psychotické stavy. Je to látka kardiovaskulárně bezpečná, nemetabolizuje se v játrech a neovlivňuje CYP 450, a proto má minimum lékových interakcí (Jirák a Koukolík 2004, Pidrman 2007). Tab. 4.Schéma titrace memantinu Délka podávání
Dávka memantinu Dávka memantinu
memantinu
Celková denní
ráno
večer
dávka memantinu
1. týden
-
5 mg
5 mg
2. týden
5 mg
5 mg
10 mg
3. týden
5 mg
10 mg
15 mg
Od 4. týdne
10 mg
10 mg
20 mg
Převzato z Pidrman (2007)
PŘEDEPISOVÁNÍ: Podle vyhlášky o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely (předpis č. 63/2007 Sb.) memantin předepisuje neurolog, psychiatr nebo geriatr u pacientů, kde je vyloučena demence jiného typu než Alzheimerova. Musí být potvrzena diagnóza ACH a skóre při MMSE testu se pohybuje v rozmezí 17 -6 bodů. Po třech měsících se musí test opakovat. Léčba zůstává hrazena ze zdravotního pojištění pokud skóre setrvá a nebo poklesne maximálně o dva body od zahájení léčby. Léčba není indikována pokud pacient po 6, 9 atd. měsících nevykazuje objektivní zlepšení (zastavení progrese nebo pokles skóre při MMSE testu maximálně o dva body od
32
počátku léčby), a dále pokud skóre poklesne pod 6 bodů. Pokud pacient nesplňuje podmínky lze mu lék předepsat, pokud si jej bude plně hradit (předpis č. 63/2007 Sb.). 5.1.4 Látky blokující napěťově řízené kanály
U ACH je též zřejmě zvýšená tvorba napěťově řízených kalciových kanálů. Díky tomu dochází ke zvýšené excitabilitě a v důsledku zvýšeného influxu vápenatých iontů do buňky dochází k aktivaci apoptózy. Zatím jsou z této skupiny zkoušeny inhibitory tohoto typu kalciových kanálů – např. nimodipin (Nimotop), bohužel se zatím nepřesvědčivými výsledky klinických studií (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.5 Látky blokující projevy sterilního zánětu
Tento přístup není běžně používán, zatím je ve fázi intenzivního klinického zkoumání. Některé epidemiologické studie ukazují, že pravidelné dlouhodobé užívání nesteroidních antirevmatik, procházejících hematoencefalickou bariérou, snižuje množství nových nemocných ACH. Výzkumy ověřují účinky klasických nesteroidních antirevmatik jako je kyselina acetylsalicylová, indometacin, ale i novějších preferenčních inhibitorů COX 2 jako je nimesulid. Kortikoidy, jako protizánětlivé léky, nemají u ACH žádoucí účinky. Hlavní je jejich nepříznivý vliv na neurony hipokampu (Jirák a Koukolík 2004, Aisem et al. 2002). 5.1.6 Látky zlepšující neuronální metabolismus
Porucha neuronálního metabolismu je dalším faktorem doprovázejícím ACH. Pomocí výpočetní tomografie bylo zjištěno, že největší hypometabolismus je v oblastech, kde došlo k největšímu funkčnímu úbytku. Rozvoji hypometabolismu předchází změny funkce některých mitochondriálních enzymů. Díky těmto informacím byla zavedena nootropní farmaka a tzv. „cerebral metabolic enhancers“ (látky zvyšující mozkový metabolismus). Tyto látky působí především zvýšením neuronálního metabolismu glukózy, bráněním neuronu před účinky hypoxie. Některá nootropika působí i jinými mechanismy a na jiné struktury než je mozková tkáň. Zatímco studie, zkoumající látky antioxidační a protizánětlivé léčby, vykazují jen mírné nebo nevýhodné účinky, snaha vyvinout nová neuroprotektivní léčiva stále pokračuje. 33
Slibným přípravkem se jeví dimebon (Jirák a Koukolík 2004, Doody et al. 2008). Dimebon je 25 let staré antihistaminikum, které bylo studováno v Rusku pro léčbu ACH, na bázi in vitro důkazů inhibice cholinesteráz a antagonismu NMDAreceptorů. Ve skutečnosti je ale účinek dimebonu způsoben spíše mechanismem implikujícím stabilizaci mitochondrií. V šestiměsíční studii probíhající v Rusku bylo prokázáno zlepšení kognitivních i behaviorálních funkcí (Doody et al. 2008). Nejpoužívanější látkou této skupiny je piracetam, což je cyklický derivát GABA. Většinou je v praxi poddávkován, ale ani v dostatečném dávkování nemá dostačující výsledky. Nyní dochází ke zkoušení vyšších dávek a také k výzkumu jeho působení při MCI, kde by vysoké dávky měly zpomalit přestup do ACH (Jirák a Koukolík 2004, Lincová 2007). Nootropická farmaka nepatří mezi základní farmaka pro léčbu ACH, jejich použití není dostatečně založeno na důkazech. 5.1.7 Nervové růstové faktory a látky způsobující jejich uvolnění
Mozkové nervové faktory mají význam především v intrauterinním vývoji při diferenciaci a zrání mozkové tkáně. U dospělého člověka se podílejí hlavně na reparaci a na plasticitě mozkové tkáně, na tvorbě nových synapsí. Do klinického použití se zaváděl hydrolyzát vepřových mozků, obsahující prekurzory pro tvorbu nervových růstových faktorů– cerebrolysin, avšak jeho výsledky byly zklamáním (Jirák a Koukolík 2004). K ovlivnění mozkového prokrvení a nervových růstových faktorů se používá hormonální substituční terapie (HRT). Tato léčba má ale spíš preventivní charakter, i když ani ten nebyl jednoznačně prokázán (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.8 Ovlivnění jiných neurotransmiterových a neuromodulátorových systémů
Nejvíce z neurotransmiterových systémů je postižen systém acetylcholinergní. Ale jsou zjišťovány i poruchy jiných systémů. Konstantně je postižen systém serotoninergní. U tohoto sytému je zkoušeno ovlivnění antidepresivy typu selektivních inhibitorů reuptake serotoninu (SSRI), ale výsledky jsou nejednoznačné. Dále bývá 34
konstantně nalezen deficit somatostatinu, ale výsledky substituční somatostatinové terapie jsou opět nepřesvědčivé (Jirák a Koukolík 2004). 5.1.9
Látky ovlivňující inzulínový metabolismus
V posledních letech vzrůstá počet autorů, kteří zastávají názor, že ACH je metabolické onemocnění spojené s porušenou glukózovou tolerancí, inzulínovou rezistencí a narušením zpracování glukózy v mozku. Schrijvers et al.(2010) prokázal, že porucha inzulínového metabolismu zvyšuje riziko vzniku ACH, riziko je zvýšené pouze ale krátkodobě. Po určité době (průměrně asi 3 roky) se míra rizika sníží, co se dá vysvětlit tím, že lidé trpící diabetem nebo prediabetem mají vyšší riziko kardiovaskulárních chorob a smrti, a tím už dále nemohou onemocnět ACH (Schrijvers et al. 2010). Inzulín a inzulínový růstový faktor (dále IGF) regulují širokou oblast neuronálních funkcí v průběhu celého života, od embryonálního vývoje po dospělost. Mezi hlavní funkce, podporované signální osou spojenou s inzulínem a IGF, patří neuronální růst, diferenciace nervových buněk, energetický metabolismus, genová exprese, proteosyntéza, formování synapsí, neurotransmiterové funkce a plasticita. Inzulín i IGF se vážou na své vlastní receptory, které jsou důležité pro fosforylaci a aktivaci receptorů tyrosin kinásy. Další pochody této dráhy vedou k inhibici apoptózy a správné stimulaci růstu, metabolismu a plasticity nervových buněk (de la Monte 2012). Jedním z nejvýraznějších patologických znaků ACH je patologická kumulace tau proteinu, který je hyperfosforylován, díky nesprávné aktivaci několika kináz. Genová exprese a fosforylace tau proteinu je regulována právě inzulínem a IGF. Mozková inzulínová a IGF rezistence vede k poklesu signalizace přes fosfoinositol-3kinázu (PI3K) a zvýšení aktivace glykogen syntetizující kinázy-3 beta (GSK-3β). Nadměrná aktivace GSK-3β je částečně zodpovědná za hyperfosforylaci tau proteinu, což vede k chybnému složení fibril a jejich agregaci. Kromě hyperfosforylace je patologie tau proteinu spojená i s narušenou genovou expresí, která je také způsobená sníženou inzulínovou signalizací (de la Monte 2012). Další koncept vidí inzulínovou rezistenci i jako příčinu tvorby beta-amyloidu. Ale toto spojení se stále zkoumá. Některé výzkumy naopak dokládají, že toxický beta-
35
amyloid může způsobovat inzulínovou rezistenci v mozku (de la Monte 2012). Inzulínová a IGF signální dráha reguluje využití glukózy, její metabolismus a syntézu ATP, co je potřebné pro udržování buněčné homeostázy a pro regulaci dynamických změn u řady funkcí v nervových buňkách. Vychytávání glukózy a její zpracování je závislé na transportu glukózy. Exprese glukózového přenašeče 4 (GLUT4) probíhá, společně s inzulínovými receptory, ve středních strukturách spánkového laloku, který je nejvíce postižen neurodegenerací ACH. Inzulín stimuluje genovou expresi GLUT4 a putování proteinů z cytosolu na plazmatickou membránu, čím reguluje výchyt glukózy a její utilizaci (de la Monte 2012). Existují přesvědčivé argumenty, že ACH představuje samostatnou mozkovou formu diabetu mellitu, protože ACH je spojena s progresivní mozkovou inzulínovou rezistencí bez přítomnosti diabetu mellitu 2. typu, obezity nebo periferní inzulínové rezistence. Tuto teorii podporují i post mortem nálezy, které připomínají změny vyskytující se u DM1 a DM2. Tato zjištění vedou ke zkoumání antidiabetických strategií v léčbě ACH, a zároveň ke zkoumání diabetických markerů pro včasnou diagnózu ACH (de la Monte 2012).
36
Tab.5 Metabolická hypotéza Alzheimerovy nemoci – následky inzulínové rezistence Postižení Funkce GLUT 4
Funkce receptorů
Nežádoucí účinek Redukované vychytávání zpracování glukózy
inzulínových Snížení přenosu pomocí PI3K-akt
Role v Alzheimerově chorobě a Energetický deficit, porušení homeostázy, narušení neuronální buněčné stavby, rozpojení synapsí
signálu Redukce neuronální plasticity, snížená myelinová výživa
Zvýšená aktivace GSK-3β a Zvýšená tau fosforylace, fosfatázy negativně regulující oxidativní stres, signalizace pro insulinové signály apoptózu, zánětlivost nervových buněk Redukce genové exprese za Redukce exprese kterou je zodpovědný inzulín cholinacetyltransferázy - deficit acetylcholinu, snížení exprese GAPDH, hlubší postižení metabolismu glukózy Funkce inzulínových Porušení buněčného endotelu, Mikrovaskulární onemocnění a receptorů nebo zúžení intimy a fibróza hypoperfúze hyperinzulinemie cévních stěn Funkce mitochondrií
Zvýšení oxidativního stresu, Zničení DNA, peroxidace lipidů, ROS, RNS nedostatek energie, buněčná smrt, zvýšená exprese AβPP, depozity beta amyloidu 42 a fibrilace
Myelinová výživa
Rozpad myelinu, zvýšený výskyt ceramidů a dalších toxických sfingolipidů, lipidická peroxidace, ROS
Zvýšení neuroinflamace, oxidativní stres, signalizace podporující apoptózu, hlubší inzulínová rezistence, atrofie bílé hmoty, ztráta myelinu
Dostupnost inzulínu/IGF
Abstinence trofických faktorů
Smrt nebo snížení funkce na inzulínu/IGF závislých neuronů a gliových buněk
Hyperglykémie
Hromadění produktů glykace
koncových Porušení odstraňování amyloidu 42
beta
Zkratky : GLUT4 = glukózový transportér 4, PI3K = fosfoinositol-3-kináza, GSK-3β = glykogen syntetizující kináza 3 β, GADHP = glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenáza, ROS = kyslíkové radikály, RNS = dusíkové radikály, AβPP = prekurzorový protein amyloidu beta , IGF = insulinový růstový faktor
Podle : de la Monte (2012)
37
Základní antidiabetickou léčbou je inzulínová terapie, avšak tento přístup je u pacientů s ACH nevhodný, vzhledem ke komorbiditě a věku pacientů s touto chorobou. Nadějným přístupem předcházejícím nežádoucím účinkům se zdá být podávání intranazálního inzulínu. Intranazální inzulín zvyšuje hladinu inzulínu v mozku a zvyšuje výkonnost deklarativní paměti, zatímco má jen malý vliv na hladinu glukózy v plazmě. Alternativou k inzulínu, a další slibný přístup, je podání inkretinů (insulin stimulating/releasing hormones), jako je glucagon like peptide 1 (GLP1). GLP1 stimuluje růst neuritů v neuronech, uplatňuje se v neuroprotektivních procesech proti neurotoxicitě vyvolané glutamátem, oxidativním stresem atd.. Praktické použití limituje krátký poločas (de la Monte 2012). Inzulínové senzitizéry PPAR (peroxisome proliferator activated receptors) jsou steroidní hormony, které zlepšují citlivost k inzulínu, modulují glukózový a lipidický metabolismus, stimulují mitochondriální funkce a redukují zánětlivou odpověď. Na zvířecích modelech vykazovaly agonisté PPAR zlepšení kognitivního výkonu. Nejvíce studovanou látkou této skupiny je agonista PPAR gama, rosiglitazon, který má inzulín senzitizující a protizánětlivé vlastnosti. Klinické studie ale zatím vykazují spíš negativní výsledky (de la Monte 2012).
5.1.10
Zkoušené a perspektivní farmakoterapeutické přístupy
V etiopatogenezi je nejvýraznějším prvkem tvorba a ukládání beta-amyloidu. Beta-amyloidem jsou nazývány nerozpustné polymery vznikající sloučením několika molekul rozpustného beta-peptidu. Toxické jsou však i oligomery tvořené dvěma molekulami beta-peptidu. Ukládáním tvoří tyto částice základy ložisek neurodegenerace – plaků. Spouští ale i další neurodegenerativní procesy, mezi jinými i degeneraci neuronálního tau proteinu. Proto se vypracovává antiamyloidní terapie. Tato terapie by měla zpomalovat jednak tvorbu fyziologického beta-peptidu, který vzniká odštěpením z transmembránového proteinu – amyloidového prekurzorového proteinu (APP). Dále by pak měla brzdit i oligomeraci a následnou polymeraci částic beta-peptidu a tvorbu betaamyloidu. V současnosti je v klinickém zkoušení několik pasivně imunizačních vakcín
38
proti beta-amyloidu, využívající selektivní monoklonální i polyklonální protilátky, jednou z nich je např. bapinezumab, který ale nemá zatím optimální výsledky. Další metody zkouší blokovat degeneraci tau proteinu (Jirák a Koukolík 2004, Salloway et al. 2009). Beta-amyloid je tvořen pomocí dvou enzymů, beta- a gama-sekretázy, proto se další přístupy zaměřují na blokování těchto enzymů. Látka s názvem KMI-429 inhibuje beta-sekretázu, a tím redukuje tvorbu toxického beta-amyloidu u in vivo transgenních myší. Velikost této látky ale nedovoluje prostup přes HEB a tak se vývoj zaměřuje na nízkomolekulární inhibitory beta-sekretáz (Koráběčný et al. 2012). Inhibitory gama-sekretáz zase prokázaly v rané fázi ACH reverzibilní změny tvorby amyloidních plaků, avšak kvůli jejich značné neselektivitě vykazují mnoho nežádoucích účinků např. na gastrointestinální trakt, brzlík nebo slezinu. Do této skupiny látek patří tarenflurbil (MPC-7869), který se dostal až do třetí fáze klinického zkoumání, a vykazoval snížení produkce toxického beta-amyloidu bez výraznějšího ovlivnění dalších systémů. Jedná se o enantiomer protizánětlivé látky flurbiprofen, který modifikuje aktivitu gama-sekretázy,. Dosud byly zaznamenány nežádoucí účinky jako je eozinofilie, mírná anemie, hypertenze a vyrážka (Koráběčný et al. 2012, Rafii a Aisen 2009). K dalším přístupům patří použití statinů, kde bylo pozorováno snížení hladiny beta-amyloidu in vivo, obzvlášť při nasazení pacientům před 80. rokem života. Primárně se statiny používají k léčbě hyperlipidémie. Působí mechanismem inhibice 3hydroxy-3-metylglutaryl koenzym A reduktázy, avšak ve velkých kohortových studiích nebyl prokázán jejich účinek na zlepšení kognitivních funkcí. Spíše byl pozorován účinek na zpomalení rozvoje onemocnění (Koráběčný et al. 2012, Feldman 2010). Ve třetí fázi klinického zkoušení je také tramiprosat, který patří mezi látky s antiagregačním účinkem, rozpouštějící fibrilární shluky tvořené beta-amyloidem. Tvorbu fibrilárních shluků inhibuje vazbou na rozpustný beta-amyloid a napodobuje tak účinek glykosaminoglykanů.. Tento proces má za následek snížení vzniku rozpustného beta-amyloidu v cerebrospinálním moku a tím redukci tvorby amyloidních plaků (Koráběčný et al. 2012).
39
Mezi antiagregancia této skupiny též patří kolostrinin, který vykazuje zlepšení v oblasti kognitivních funkcí u pacientů v raném stádiu ACH. Nevykazuje bohužel ale dlouhodobější prospěch. Dále do této skupiny počítáme scylloinositol (AZD-103), jež stabilizuje neshlukované, netoxické komplexy beta-amyloidu. Tím dochází ke snížení škodlivých vlivů shluků beta-amyloidu. Může dokonce vrátit některé paměťové funkce (Koráběčný et al. 2012). Kvůli tvorbě agregátů beta-amyloidu s biogenními prvky jako je zinek, měď a železo, je zvažováno použití těchto kovů v terapii ACH. První látkou této skupiny je kliochinol, který byl testován proti tvorbě beta-amyloidu. Vykazoval snížení betaamyloidu v mozku až o 49%, během 36 týdenního testování se však vyskytly nežádoucí účinky v podobě synkopální epizody a srdeční arytmie (Koráběčný et al. 2012). Amyloid je také známý svou vazbou na transmembránové RAGE receptory (Receptors for Advanced Glycated Endproducts), které patří do rodiny imunoglobulinů. Název je odvozen od schopnosti těchto receptorů vázat koncové produkty glykace odvozené z glykoproteinů. RAGE vazbou s beta-amyloidem indukuje migraci monocytů skrze endoteliální buňky mozku. Tento děj hraje důležitou roli v zánětlivém procesu ACH, a proto jsou v současné době vyvíjeny ligandy pro tento receptor, které budou potlačovat akumulaci beta-amyloidu a tím i jeho neurotoxicitu (Koráběčný et al. 2012, Rafii a Aisen 2009).
40
Tab. 5 Další vybrané vývojové programy pro terapii Alzheimerovy choroby
Léčivo
Mechanismus účinku
Stav vývoje
Přímá vazba na beta-amyloid pro prevenci tramiprosat
agregace beta-amyloidu
Ukončená 3. fáze 2. fáze (bezpečnost,
ACC-001
bapinezumab
Aktivní vakcinace proti beta-amyloidu
důkaz konceptu)
Monoklonální protilátky proti beta-
3. fáze (účinnost u
amyloidu
ACH) 3. fáze (účinnost u
IgIV
Polyklonální protilátky proti beta-amyloidu
ACH) 2. fáze (bezpečnost,
PF-04494700
Inhibice RAGE
důkaz konceptu)
tarenflurbil
Modulace aktivity gama-sekretáz
Ukončená 3. fáze 3. fáze(účinnost u
semagacestat
Inhibice gama-sekretáz
ACH) Začátek 3. fáze
rember
Inhibice agregace tau proteinu
(účinnost u ACH) 2. fáze (bezpečnost,
NAP (AL-108)
Stabilizace mitochondrií
důkaz konceptu) 3. fáze (účinnost u
dimebon
Stabilizace mitochondrií
Převzato z Rafii a Aisen (2009)
41
ACH)
5.1.11
Další farmakoterapie kognitivních poruch
Byla zkoušena řada dalších látek s rozpornými nebo negativními výsledky. Pozitivní efekt na paměť ukázaly deriváty vasopresinu (DDAVP) a adrenokortikoidního hormonu (ACTH 4-10), ale neprokázal se klinický účinek na pacienty s ACH. Dále byly zkoušeny látky s vasoaktivním efektem (naftydrofuryl, vinpocetin), které mají pozitivní metabolické působení na mozkovou tkáň, mají též nootropický účinek. Jejich efekt byl ale prokázán spíše u vaskulární demence nebo smíšených alzheimerovsko-vaskulárních demencí (Jirák a Koukolík 2004). Další zkoumanou možností léčby je tradiční herbální medicína, která se na problémy s nervovou soustavou používá, v zemích jako je Indie, po staletí. Některé studie popisují léčivé rostliny tzv. nervína a jejich obsahové látky, jako látky posilující funkční aktivitu nervového systému a obnovení paměti. Fotochemické studie ukázaly přítomnost mnoha hodnotných složek, jako jsou lignany, flavonoidy, taniny, polyfenoly, triterpeny, steroly a alkaloidy, které vykazují široké spektrum farmakologických aktivit, zahrnujících
např.
protizánětlivé,
antiamyloidogenní,
hypolipidemické a antioxidační působení (Rao et al. 2012).
42
anticholinesterázové,
5.2 Farmakoterapie nekognitivních poruch ACH
Mezi nekognitivní funkce patří hlavně chování, emotivita, spánek, bdělost, integrita psychických funkcí. Obecně se poruchy těchto funkcí nazývají behaviorální a psychologické příznaky demencí (BPSD). Farmakoterapií BPSD se ovlivňují především poruchy chování, poruchy vnímání (halucinace), poruchy nálad, paranoidita a další psychotická symptomatologie, poruchy spánku a na demenci nasedající deliria (Jirák a Koukolík 2004, Franková et al. 2011). 5.2.1 Farmakoterapie poruch chování
Hlavní skupinou farmak pro léčbu poruch chování u demencí jsou antipsychotika (neuroleptika). Používají se pouze u těžkých a obtížně zvladatelných poruch chování, při výskytu psychotických symptomů a při přidružených deliriích. Je třeba, aby antipsychotika byla používána účelně a jen v nezbytných případech. Často se u pacientů s ACH vyskytuje agitovanost, která se může projevovat jako neklid spojený s motorickými projevy (přešlapování na místě, přecházení) nebo v mnohých případech jako agrese (Jirák a Koukolík 2004). Od použití antipsychotik 1. generace se už odstupuje. Může za to jejich působení, které ovlivňuje nejen systém dopaminergní, ale i ostatní neurotransmiterové systémy. Působení na muskarinové receptory se může projevit kardiotoxicitou, zhoršením kognitivních funkcí, zácpou, poruchou oční akomodace. Ovlivnění histaminových receptorů se může projevit sedací a ovlivnění alfa-receptorů sympatiku sklonem ke kolapsům. Nespecifickým drážděním dopaminových receptorů v různých oblastech mozku (i v nigrostriatální oblasti) může dojít k extrapyramidovým hypertonicko-hypokinetickým (parkinsonickým) příznakům. Je to především akatizie (neklid končetin, přešlapování), zvýšená svalová rigidita, třes. Z neuroleptik 1. generace se stále používají jen dvě látky – haloperidol, melperon (Jirák a Koukolík 2004).
43
Haloperidol je poměrně čistý dopaminový antagonista, který blokuje D2dopaminergní receptory. Používá se především u těžkých nezvladatelných neklidů, kde jiná léčba nezabírá. Při jeho použití je stále ale třeba opatrnosti, protože napomáhá rozvoji extrapyramidového syndromu (Jirák a Koukolík 2004, Pidrman 2007). Melperon je také poměrně čistý antagonista dopaminových D2-receptorů s minimem nežádoucích účinků. Dávkuje se průměrně po 25 mg 3-4 krát denně, pouze výjimečně se překračuje dávka 50 mg 4 krát denně, při výskytu nočních delirií nebo nespavosti spojené s neklidem se podává jen 25-50 mg na noc (Jirák a Koukolík 2004). Antipsychotika 2. generace (atypická antipsychotika) nemají nežádoucí působení na jiné neurotransmiterové systémy, a díky tomu se u jejich podání nevyskytují nežádoucí účinky jako je kardiotoxicita a sedace. Jedná se o bezpečné látky, z nichž se nejvíce používá tiaprid, který lze považovat za antipsychotikum první volby. Tato látka působí jen mírně antipsychoticky, ale za to má, díky antidopaminergnímu působení, velký účinek na myšlení, neklid, vnitřní tenzi a deliria. Tiaprid působí velmi šetrně, protože nemá anticholinergní ani antihistaminové vlastnosti, v organismu se nekumuluje a nemá aktivní metabolity. Má minimum lékových interakcí, není metabolizován jaterním cytochromem P 450. Obvyklá dávka u demencí je 3-4 krát denně 100 mg, pokud pacient trpí pouze nočním neklidem nebo delirii podává se 100-200 mg na noc. Na potlačení psychotických symptomů se používá sulpirid nebo amisulpirid (Jirák a Koukolík 2004). Látky ze skupiny serotonergních a dopaminových antagonistů působí zároveň na serotonergní a dopaminové receptory, a tím zabraňují vzniku extrapyramidových symptomů. Do této skupiny patří risperidon, který svým dlouhým poločasem umožňuje dávkování 2 krát denně. Obvykle denní dávka nepřesáhne 1,5mg (Deyn et al. 1999). U všech pacientů je ale třeba pečlivě zvážit riziko nežádoucích účinků s prospěchem léčby. Nadějnou látkou se zdá ziprasidon, ale je třeba dalších rozsáhlých klinických studií (Schneider et al. 2006). Dále se používají látky ze skupiny multireceptorových antagonistů (MARTA multi acting receptor targeting antipsychotics ). Z této skupiny má v léčbě behaviorálních a psychologických příznaků demencí význam především olanzapin, quetiapin a zotepin. Olanzapin vykazuje nejlepší a nejvýhodnější výsledky v dávce 5 mg/d, při vyšší dávce se vyskytuje častěji horší snášenlivost (Street et al. 2000).
44
Mezi zkoumané látky, působící na pacienty s přidruženými poruchami chování, jako je excitace nebo agrese, patří i prazosin. Je to centrálně působící antagonista α1adrenalinových receptorů, dosud používaný v terapii hypertenze a benigní hyperplazie prostaty (Wang et al. 2009). 5.2.2 Farmakoterapie poruch nálady
Nejčastější poruchou nálady je deprese. K její léčbě se používají antidepresiva (thymoleptika), avšak thymoleptika první generace (tricyklická antidepresiva - TCA) jsou u pacientů s organickými mozkovými poruchami kontraindikována. Může za to jejich silné anticholinergní působení, které má za vinu zácpu, sucho v ústech, deliria, kardiotoxicitu a možné poškození kognitivních funkcí. Jediným bezpečným a používaným
tricyklickým
antidepresivem
je
tianeptin,
který
působí
jiným
mechanismem než ostatní TCA. Zvyšuje obrat serotoninu a nemá anticholinergní účinek (Jirák a Koukolík 2004). Antidepresiva
druhé
generace
(heterocyklická
antidepresiva)
nemají
anticholinergní účinky, a proto jsou mnohem výhodnější. Sem řadíme mianserin, který blokuje presynaptické α2-receptory, a tím se zvyšuje uvolňování noradrenalinu a serotoninu z presynaptických zakončení (Jirák a Koukolík 2004). Nejčastěji se používají antidepresiva třetí generace, kam patří selektivní inhibitory vychytávání serotoninu – SSRI ( fluvoxamin, fluoxetin, citalopram, sertralin, paroxetin) a reverzibilní inhibitory monoaminooxidázy A – IMAO A (moclobemid). Paroxetin působí mírně anticholinergně. Jedním z příznaků ACH je také deficit serotoninu, a to je další důvod proč je užití SSRI výhodné. Ale ne všechny výsledky studií ukazují jednoznačný prospěch této léčby u starších pacientů s demencí, vzhledem k riziku vzniku možných nežádoucích účinků (Rosenberg et al. 2010). Antidepresiva čtvrté generace se také používají. Jedná se o specifické inhibitory reuptake noradrenalinu a serotoninu bez ovlivnění dalších neuromediátorových systémů (venlafaxin, mirtazapin, milnacipran). Mirtazapin je navíc blokátor presynaptických α2– receptorů (Jirák a Koukolík 2004). K ovlivnění poruch spánku se nedoporučuje u alzheimerovských pacientů použití benzodiazepinových hypnotik, kvůli možnému zhoršení kognitivních funkcí, 45
nežádoucímu útlumu po probuzení a pro možnost návyku. Spíše je lepší používat moderní nebenzodiazepinová hypnotika, specificky alostericky ovlivňující tzv. ω1receptory GABA-A receptorů. K těmto hypnotikům náleží zolpidem a zopiclon (Jirák a Koukolík 2004). Někdy se u poruch spánku též používají neuroleptika. A to obzvlášť tam, kde se kromě insomnie vyskytuje i posun cyklu spánek-bdění. Hlavně jsou to tyto látky: tiaprid, melperon, risperidon (Jirák a Koukolík 2004). Při léčbě úzkosti se u nás stále nejčastěji používají benzodiazepinová anxiolytika i přes jejich nepříznivý vliv na kognitivní funkce. Především by bylo dobré se vyvarovat použití benzodiazepinů s dlouhým poločasem (diazepam). Relativně dobře je snášen oxazepam a dikalium clorazepát při tlumení silné úzkosti (Jirák a Koukolík 2004). V poslední době zvažují svůj význam při léčbě anxiety agonisté serotoninových receptorů 5- HT 1A. U nás je to hlavně buspiron, který má příznivé účinky proti úzkostným stavům a zároveň minimum nežádoucích účinků (Jirák a Koukolík 2004).
46
5.3 Nefarmakologické přístupy v léčbě ACH
Alzheimerova choroba, stejně jako ostatní demence, vyžaduje celostní a multidisciplinární přístup. Nefarmakologické přístupy a podpora pečujících rodin jsou velmi
důležitou
součásti
managementu
demencí.
Vědecké
zkoumání
nefarmakologických přístupů k pacientům s demencí zatím nemá dlouhou tradici, ale všeobecně se předpokládá, že aktivizace, vlídnost, úprava prostředí a další přístupy jsou velmi užitečné. 5.3.1 Podpora v úvodní fázi onemocnění
Včasná a správná diagnóza je základním předpokladem kvalitní péče. Čím dříve se začíná s léčbou, tím lepší a hlavně delší bude období, kdy je pacient plně soběstačný. Po určení diagnózy ACH by měl lékař seznámit pacienta i jeho rodinu se základními úskalími této choroby a samozřejmě předat kontakty na nejbližší ČALS, kde se dají získat další informace, aby se mohli s nastalou situací lépe vyrovnat. Dále by se měli dozvědět o dalších možnostech pomoci a podpory pečujících (Holmerová et al. 2009). 5.3.2 Zachování či zlepšení kognitivních funkcí
Stejně jako u zdravých seniorů je třeba u seniorů trpících demencí procvičovat paměť. Tento trénink se u pacientů s demencí nazývá kognitivní rehabilitací. Využívají se různé jednoduché a nesoutěživé slovní hry, říkanky, skládání obrazců apod. Terapie zaměřená na zlepšování kognitivních funkcí u starých lidí má velký význam nejen při terapii ACH. Například u střední kognitivní poruchy (Mild Cognitive Impairment- MCI) ji lze považovat za terapii první volby (Vidovich et al. 2011). Dalším významným přístupem k aktivizaci seniorů s demencí je reminiscenční terapie. Zde se využívá vzpomínek a jejich vybavování prostřednictvím různých podnětů. Nemocní s ACH si totiž i přes ztrátu krátkodobé paměti, až překvapivě dobře 47
vybavují události už dávno minulé (Holmerová et al. 2009). Jedním z nejstarších nefarmakologických přístupů k demenci je orientace v realitě. Efektivita tohoto přístupu je ověřena vědeckými důkazy, avšak klinické zkušenosti už tak jednoznačné nejsou. Po zmapování orientovanosti daného pacienta, probíhá terapie pomocí různých her, které zapojují všechny smysly. Jako pomůcky se používají různé obrázky a předměty, kdy se pak během rozhovoru upřesňuje jejich tvar, barva apod. Prvky orientace v realitě jsou součástí komplexního přístupu k pacientům s demencí, jde například o barevné označování prostor nebo o umístění dnešního data na viditelném místě atd. (Holmerová et al. 2005). 5.3.3 Zachování či zlepšení soběstačnosti v aktivitách denního života
Velmi důležitou součástí péče o pacienta s demencí je vedení k soběstačnosti. Proto je třeba, aby byli všichni pečující dostatečně trpěliví, aby mohli postupnými kroky pomoci pacientům vykonávat jednotlivé sebeobslužné činnosti. V institucích může být tento přístup považován rodinou za neochotu personálu pacienta obsloužit, a proto by měli být rodinní příslušníci dostatečně informováni. Tento přístup je třeba ovšem aplikovat s citem, dle možností pacienta (Holmerová et al. 2009). Ke zlepšení aktivit denního života může pomoci tzv. lifestyle approach, což se dá přeložit jako životní přístup. Jde vlastně o takový „návod k pacientovi“, jaký je jeho denní režim, v kolik hodin vstává, jak se obléká, s jakými činnostmi je třeba mu pomoci, jestli jí příborem nebo lžící nebo jen rukou atd.. Zdánlivé maličkosti mohou pečujícímu personálu usnadnit péči a pacientovi zase zlepšit kvalitu života. Často se touto spoluprácí předchází zbytečnému neklidu, agresivitě a dalším stavům vedoucím ke zhoršení stavu pacienta (Holmerová et al. 2009). 5.3.4 Zmírnění nebo odstranění problémového chování a psychologických příznaků demence (BPSD)
K problémovému chování patří zejména agitace, neklid a agrese. Ke zvládnutí takového chování byla vypracována řada programů. Většinou se jedná o vedení pečujících k analýze problémového chování, je třeba zjistit, co takové chování vyvolává
48
nebo zhoršuje, a dále se snažit díky těmto poznatkům takovému chování předcházet nebo ho minimalizovat. Často jsou projevy problémového chování způsobeny pouze určitou potřebou pacienta, který není schopen se verbálně vyjádřit, jako je např. hlad, potřeba mikce, nechuť vykonávat určitou činnost. Jednou z dalších příčin problémového chování může být změna prostředí. Pacienti s demencí často při změně prostředí hledají své příbuzné, svůj domov. Zvládat toto chování pomáhá metoda tzv. simulated presence (SimPres). Jde o zmírňování problémového chování simulací blízké osoby nebo známého prostředí. U některých pacientů pomáhá ke zklidnění i přehrávání video- nebo audiozáznamu se vzkazem od rodinného příslušníka nebo videozáznam z rodinného prostředí. Pro pacienty s demencí je důležitý pravidelný a strukturovaný režim během dne. Je třeba vytvořit denní rytmus, který bude odpovídat možnostem pacienta, jeho zájmům i potřebám. Pacient by měl mít pocit, že je stále potřebný, a že činnosti, které vykonává, mají smysl. Tyto činnosti by měly svou náročností odpovídat schopnostem pacienta, zároveň by jej měly bavit (Holmerová et al. 2009). 5.3.5 Celostní přístupy na zlepšení kvality života pacientů s demencí
Tato problematika je velmi obsáhlá a existuje celá řada přístupů. Většina z nich je zaměřena hlavně na nonverbální komunikaci, aktivizaci všech smyslů pacienta, laskavost, individuální přístup k pacientovi. Je třeba posilovat schopnosti a dovednosti, které zůstaly u pacienta zachovány, nikoli se snažit učit něco, co už je dávno nenávratně ztraceno. I když jsou tyto zásady nepochybně prospěšné, je třeba stále další výzkum jednotlivých metod a technik. Jedním z postupů je validace, která spočívá v přijetí tématu pacienta a prací s ním empatickým a citlivým způsobem. Terapeut pracuje s původním tématem (nikdy neříká ne) a postupnými kroky vede pacienta žádaným směrem. Přímé odmítnutí by mohlo vést k neklidu a agresivitě. U tohoto přístupu se klade důraz na zachování a posílení lidské důstojnosti pacienta, patří mezi nejstarší přístupy. Stále je považován za velmi přínosný, i přes to, že dosud nebylo předloženo dost vědeckých důkazů z dobře designovaných studií. Další postup je habilitační terapie (neohabilitace), která vychází z respektování
49
důstojnosti a potřeb pacienta s demencí. Zaměřuje se na prostředí, které odpovídá maximálně potřebám pacientů s demencí, na strukturované aktivity, na optimální komunikaci s výraznou nonverbální složkou, na dostatečné množství stimulace a podpory bezproblémového chování. Dále sem patří další stimulační a aktivizační metody, které slouží k naplnění denního programu pacientů a ke zvládání určitých problémových situací. Často se využívá arteterapie, muzikoterapie nebo petterapie, při které se využívají domácí mazlíčci (Holmerová et al. 2009). Bazální stimulace je koncept, který podporuje v nejzákladnější (bazální) rovině lidské vnímání. Každý člověk vnímá pomocí smyslových orgánů, díky kterým můžeme vnímat sebe sama i okolní svět. Bazální stimulace umožňuje cílenou stimulací smyslových orgánů podporu pohybu, komunikace a vnímání. Cílenou stimulací lze znovu aktivovat mozkovou činnost, a tím podporovat vnímání, komunikaci a hybnost pacientů. Kontinuální stimulace podle tohoto konceptu může docílit vzniku nových spojení dendritů v mozku a novou neuronální organizaci určitých mozkových lokalit (Friedlová 2007). 5.3.6 Zlepšení kvality života v terminálních fázích demence
Když ACH dospěje až do terminálního stádia, je ošetřovatelská péče o pacienty velmi náročná. Specifika takovéto péče jsou zohledněna v několika metodách. První z nich je tzv. Maieutický přístup, neboli empatické ošetřovatelství. Jde zde o rozvoj schopností ošetřovatelů pracovat s prožitky, empatií a citlivou interakcí s pacienty v terminálních stádiích nemoci. Pečovatelé se učí rozpoznávat a uvědomovat si reakce, které jsou intuitivní, učí se navázat kontakt s pacientem přes veškerá omezení, která tato nemoc způsobí (Holmerová et al. 2009). V terminálních fázích onemocnění je také nezpochybnitelná potřeba paliativní péče. Většinou je tato péče u pacientů s demencí aplikována nedostatečně. Obzvlášť by neměla chybět při invazivních postupech, jako je např. výživa do perkutánní endoskopické gastrostomie, které pouze prodlužují život, na úkor jeho kvality.
50
5.3.7 Adaptace prostředí pro pacienty s demencí
Je třeba, aby prostředí pro pacienty s demencí bylo dost přehledné, bezpečné a předvídatelné. Na druhou stranu by nemělo pacienta omezovat. Toto pravidlo se týká nejen prostředí domácího, ale především prostředí institucionálního. Jedno ze základních pravidel je viditelné a jasné označení místnosti. Další zásady a podrobnější informace můžeme najít na stránkách ČALS (www.gerontologie.cz). 5.3.8 Organizační opatření, systém péče a služeb
Péče o pacienty s demencí by měla být komplexní a dlouhodobá. I když o většinu pacientů se stará rodina, alespoň v počátcích nemoci, je třeba mít i dobře propracovaný systém služeb, které mohou nabídnout profesionální pečovatelé (Holmerová et al. 2009).
51
5.4 Péče o pečovatele pacientů
ACH, ale i ostatní formy demence, znamenají velkou výzvu pro zdravotnické systémy kvůli stárnutí populace. ACH je spojena s neurodegenerativními změnami, které snižují nejen kognitivní funkce, ale indukují i řadu dalších psychologických a behaviorálních symptomů. Výzkumy ukazují na několik faktorů, které zhoršují kvalitu života pečovatelů. Jsou to třeba obtíže s chováním pacienta, snížení funkčnosti rodinného života, napnutí rodinného rozpočtu a další psychologické problémy (Theofilou 2012). Některé studie prokázaly, že náklady na léky a další finanční zátěž na péči o pacienta s ACH negativně ovlivňují kvalitu života pečovatelů. Další studie se zase zabývaly, jak ovlivní kvalitu života a vztahy v rodině množství času, které pečovatel stráví péčí o členy rodiny. Dále je kvalita života pečovatelů zasažena poruchami chování pacientů s ACH, např. pečovatelé, starající se o pacienty trpícími halucinacemi, insomnií, agitací, bloudící pacienty apod., měli mnohem větší sklon k depresím. Deprese, úzkost a stres jsou mezi pečovateli o pacienty s ACH běžné a proběhlo mnoho studií, zjišťujících, jak spolu zátěž v podobě péče o pacienta s ACH a snížení kvality života pečovatelů souvisí. Deprese je úzce spojená s osamělostí pečovatele a kvalitou jeho vztahu s pacientem. Pocit zátěže u pečovatele většinou přetrvává, i po umístění pacienta do pečovatelského domu nebo jiného zařízení (Theofilou 2012). Péče a podpora o pečující je tedy velmi důležitá, protože v konečném důsledku má ACH dopad nejen na nemocného ale i na jeho okolí. Proto je třeba pečující vzdělávat, poskytovat jim poradenství,podporu a dle potřeby i respitní péči. Problematikou podpory pečujících v ČR se zabývá Česká alzheimerovská společnost, která organizuje spoustu aktivit pro zlepšení kvality života, nejen lidí trpících ACH, ale i pro jejich rodinné pečovatele. Uvádí se, že dlouhodobé programy edukace a podpory pečujících oddalují institucionalizaci až o dva roky a krátkodobé programy až o rok. A pro každého pacienta je určitě lepší a příjemnější strávit co nejdelší čas ve známém prostředí s podporou svých blízkých, než v ústavní péči (www.alzheimer.cz).
52
6 Závěr a diskuze
Problematika Alzheimerovy choroby je společensky velmi závažné téma, a to hlavně kvůli tomu, že naše populace stárne a četnost výskytu této choroby se neustále zvyšuje, někdy se dokonce mluví o tzv. tiché epidemii. Alzheimerova choroba je progresivní, neurodegenerativní onemocnění, které se manifestuje ztrátou paměti, změnou charakterových vlastností, celkovou kognitivní dysfunkcí a dalšími změnami. Jedná se o nejběžnější příčinu demence. I přes velký rozmach výzkumu v posledních třiceti letech, zůstává etiologie vzniku Alzheimerovy choroby stále neznámá. Tato skutečnost komplikuje nejen možnost optimální terapie, ale i přesnější a včasnější diagnózu, která je v případě této choroby velmi důležitá. Včasná diagnostika a včasné zahájení adekvátní léčby může pomoci udržet kvalitu života pacientů a oddálit jejich institucionalizaci až o několik let. Symptomatická diagnóza ACH je určována klinicky pomocí řady kognitivních testů. Je ale vyvíjeno značné úsilí pro odhalení nemoci v dřívějších stádiích pomocí dalších nástrojů, jako je genetické testování, měření hodnot různých biomarkerů v krvi a mozkomíšním moku a metod zobrazujících CNS. Před těmito metodami mohla být definitivní dignóza určena pouze post mortem, díky detekci dvou nejvýraznějších patologických změn, což jsou senilní plaky nahromaděného beta-amyloidu a neurofibrilární tangles hyperfosforylovaného tau proteinu. V optimální
léčbě
bychom
měli
kombinovat
terapii
farmakologickou
s podpůrnými nefarmakologickými postupy. Základem dnešní farmakologické léčby jsou dvě skupiny látek, které nepůsobí kauzálně, ale pouze symptomaticky. Jsou to inhibitory acetylcholinesterázy a memantin, působící jako antagonista N-metyl-Daspartátových receptorů. A ačkoli se touto problematikou zabývá mnoho vědeckých týmů, už několik desetiletí se nepodařilo zavést do běžné praxe nově působící léčivo. Po celém světě stále probíhá řada studií, které se zabývají nejrůznějšími látkami s nejrůznějšími mechanismy účinku. Většina z nich však končí s negativními výsledky, možná právě kvůli rozmanitosti dnešní populace a mnoha možným faktorům 53
ovlivňujícím vznik ACH. Takže i přes celosvětové úsilí se Alzheimerova choroba stává stále výraznějším problémem, a to jak po stránce zdravotní, tak i po stránce ekonomické a sociální. A je možné, že kauzální lék proti této chorobě nebude nalezen nikdy.
54
7 Literatura 1
Aisem P.S., Schmeidler J., Pasinetti G. M. Randomized pilot study of
nimesulide treatment in Alzheimer's disease. Neurology 2002, 58(7): 1050-1054
2
Alzheimer’s Association, 2011 Alzheimer’s Disease Facts and Figures,
Alzheimer’s & Dementia 2011, 7(2)
3
Birks J, Harvey R. J. Donepezil for dementia due to Alzheimer’s disease
(Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, issue 1,Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue1. Art. No.: CD001190. DOI: 10.1002/14651858.CD001190.pub2.
4
Birks J., Grimley E. J., Iakovidou V., Tsolaki M. Rivastigmine for
Alzheimer’s disease (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews 2009 issue 1; Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 4. Art. No.: CD001191. DOI: 10.1002/14651858.CD001191
5
Black S.F. Donepezil preserves cognition and global function in patients
with severe Alzheimer disease. Neurology 2007, 69: 459-469
6
Blesa R., Ballard C., Orgogozo J. M., Lane R., Thomas S.K. Caregiver
preference for rivastigmine patches versus capsules for the treatment of Alzheimer disease. Neurology 2007, 69: 23-28
7
Broe G. A. et al. Anti-inflammatory drugs protect against Alzheimer
disease et low doses. Arch Neurol 2000, 57: 1586-1591
8
De Deyn P. P. et al. A randomized trial of risperidone, placebo and
haloperidol for behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999, 53: 946-955
55
9
De la Monte S. M. Brain insulin resistance and deficiency as therapeutic
targets in Alzheimer's disease. Current Alzheimer Research 2012, 9: 35-66
10
Doody R. S. et al. Practice parameter: Managment of dementia ( an
evidence based review). Neurology 2001, 56: 1154-1166
11
Doody R. S. et al. Effect of dimebon on cognition, activities of daily
living, behaviour, and global function in patients with mild-to-moderate Alzheimer's disease: a randomised, double- blind, placebo-controlled study. Lancet 2008, 372: 207215
12
Feldman et al. Randomised controlled trial of atorvastatin in mild to
moderate Alzheimer disease. Neurology 2010, 74: 956-964
13
Fillit H. M. The role of hormone replacement therapy in the prevention
of Alzheimer disease. Arch Intern Med 2002, 162: 1934-1942
14
Franková V., Hort J., Holmerová I., Jiřík R., Vyhnálek M. Alzheimerova
demence v praxi. Praha: Mladá fronta a.s., 2011
15
Ganong W. F. Přehled lékařské fyziologie. Jinočany: H+H, 1999: 273-
16
Giaccone G. Et al. Neuropatology of the reccesive A673V APP
279
mutation : Alzheimer disease with distinctive features. Acta neuropathol 2010, 120: 803-812
17
Green R. et al. Disclosure of APOE genotype for risk of Alzheimer’s
disease. The New England Journal of Medicine 2009, 361: 245-254
56
18
Holmerová I., Jarolímová E., Suchá J. a kol. Péče o pacienty s kognitivní
poruchou. 2.vyd. Praha Česká alzheimerovská společnost a Gerontologické centrum, 2009: 117-135
19
Holmerová I., Janečková H., Vaňková H., Veleta P. Nefarmakologické
přístupy v terapii Alzheimerovy demence, praktické aspekty péče o postižené. Interní medicína pro praxi 2005, 7(10): 449-453
20
Jirák R., Holmerová I., Borzová C. a kol. Demence a jiné poruchy
paměti. Komunikace a každodenní péče. 1.vyd. Praha: Grada publishing, 2009: 13-18, 29-33, 88-107
21
Jirák R., Koukolík F. Demence. Neurobiologie, klinický obraz, terapie.
1.vyd. Praha: Galén, 2004
22
Jirák R. Diagnostika a terapie alzheimerovy choroby. Neurologie pro
praxi 2008, 9(4): 240-244
23
Kalvach Z., Zadák Z., Jirák R., Zavázalová H., Holmerová I., Veber P. a
kol. Geriatrické syndromy a geriatrický pacient. 1.vyd. Praha: Grada publishing 2008: 230-238
24
Kalvach Z., Zadák Z., Jirák R., Zavázalová H., Sucharda P. a kol.
Geriatrie a gerontologie. 1.vyd. Praha: Grada publishing, 2004: 96, 283, 547-550
25
Korábečný J. et al. Zvažované farmakoterapeutické přístupy léčby
Alzheimerovy choroby. Čes. slov. Farm. 2012, 61: 4-10
26
Lincová D, Farghalli H. eds. Základní a aplikovaná farmakologie. 2.vyd.
Praha: Galén, 2007: 144-146
57
27
Liston D. R. et al. Pharmacology of selective acetylcholineterase
inhibitors: implications for use in Alzheimer’s disease. Eur J Pharmacol 2004, 486(1): 9-17
28
Mačák J., Mačáková J. Patologie. 1.vyd. Praha: Grada publishing, 2004:
305-306
29
Oertel W., Ross J.S., Eggert K., Adler G. Rationale for transdermal drug
administration in Alzheimer disease. Neurology 2007, 69: 4-9
30
Owen C.T. Estrogen replacement therapy for Alzheimer disease in
postmenopausal women. Ann Pharmacother 2002, 36: 1273-1276
31
Pidrman V. Demence. 1.vyd. Praha: Grada publishing, 2007
32
Rafii M. S., Aisen P. S. Recent developments in Alzheimer's disease
therapeutics. BMC Medicines 2009, 7: 7
33
Rao R.V., Descamps O., John V., Bredesen D.E Ayurvedic medicinal
plants for Alzheimer’s disease: a review. Alzheimer’s research & Therapy 2012, 4: 22
34
Ressner P. Alzheimerova choroba – diagnostika a léčba. Neurologie pro
praxi 2004, 1: 11-16
35
Riedlová K. Bazální stimulace v základní ošetřovatelské péči. 1. vyd.
Praha: Grada Publishing, 2007: 19
36
Rokyta R. a kol. Fyziologie pro bakalářská studia. Praha: ISV, 2000: 329-
37
Rosenberg, P. B. et al. Sertraline for the treatment of depression in
330
Alzheimer disease. The American Journal of Geriatric Psychiatry 2010, 18(2): 332-340
58
38
Salloway S. et al. A phase 2 multiple ascending dose trial of
bapinezumab in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology 2009, 73: 2061-2070
39
Sano M. et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol or both as
treatment for Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine 1997, 336: 1216-1222
40
Schrijvers E. M. C., Witteman J. C. M., Sijbrands E. J. G., Hofman A.,
Koudstaal P. J., Breteler M. M. B. Insulin metabolism and the risk of Alzheimer disease – The Rotterdam Study. Neurology 2010, 75: 1982-1987
41
Schneider L. S. et al. Effectiveness of atypical antipsychotic drugs in
patients with Alzheimer's disease. The New England Journal of Medicine 2006, 355(15): 1525-1538
42
Schuler M., Oster P. Geriatrie od A do Z pro sestry. 1.vyd. Praha: Grada
publishing, 2010: 72-83, 181-184
43
Silbernagl S., Lang F. Atlas patofyziologie člověka. 1.vyd. Praha: Grada
publishing, 2001: 348
44
Street J.S. et al. Olanzapine treatment of psychotic and behavioral
symptoms in patients with Alzheimer disease in nursing care facilities. Arch Gen Psychiatry 2000, 57: 968-976 down loaded from: http//archpsych.jamanetwork.com 18.7.
45
Theofilou P. Evaluation of quality of life for caregivers of patients with
Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis 2012, 2: 106
46
t'Veld B. A. et al. Nonsteroidal inflammatory drugs and the risk of
Alzheimer's Disease. New England Journal of Medicine 2001, 345: 1515-1521
59
47
Vidovich M.R., Shaw J., Flicker L., Almeida O.P. Cognitive activity for
the treatment of older adults with mild Alzheimer’s disease (AD) - PACE AD: study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2011, 12: 47
48
Vyhláška o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely. (předpis
č. 63/2007 Sb.)
49
Wang L. Y. et al. Prazosin for the treatment of behavioral symptoms in
Alzheimer's disease patients with agitation and aggression. Am J Geriatr Psychiatry 2009, 17(9): 744–751
50
Winblad B. et al. IDEAL – A 6-month, double-blind, placebo-controlled
study of the first skin patch for Alzheimer disease. Neurology 2007, 69: 14-22
51
www.alzheimer.cz/alzheimerova-choroba/vyskyt-demence/ červenec 2012
52
http://www.gate2biotech.cz/novy-objev-v-genetice-alzheimerovy-
choroby/
53
červenec 2012
www.gerontologie.cz/showdoc.do?docid=39 červenec 2012
54
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Alzheimer_dementia_(3)_prese
nile_onset.jpg
55
duben 2012
http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/neurologicke-
problemy-ve-starsim-veku-463473
56
červenec 2012
http://www.angis.cz/angis_revue/ar_clanek.php?CID=176 červenec 2012
60
57
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Alzheimer_and_other_dementia
s_world_map_-_DALY_-_WHO2004.svg?uselang=cs
61
srpen 2012
