UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové. Čípky v současné terapii II

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické technologie

Čípky v současné terapii II DIPLOMOVÁ PRÁCE

Vedoucí diplomové práce: RNDr. Marie Musilová, CSc.

Hradec Králové 2013

Barbara Krimová

Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Práce nebyla využita k získání jiného či stejného titulu.

V Hradci Králové dne:

Podpis:

Ráda bych poděkovala RNDr. Marii Musilové, CSc. za odborné vedení, všestrannou pomoc, rady a čas, který mi věnovala při zpracování této práce.

Abstrakt Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmaceutické technologie Autor: Barbara Krimová Školitel: RNDr. Marie Musilová, CSc. Název diplomové práce: Čípky v současné terapii II

Čípky jsou i v dnešní době stále používanou lékovou formou. U některých léčivých látek dokonce jednou z mála možných aplikací. Je tedy stále nezbytné se zabývat jejich správnou formulací a uchováváním. V této práci jsme se zabývali vlivem teploty skladování čípkového základu na jeho kalorimetrické charakteristiky. Jako základní metoda termické analýzy byla použita diferenční skenovací kalorimetrie. Stanovovali jsme obsah tuhých fází v čípkových základech skladovaných při teplotách 26 °C a 5 °C. Hodnotili jsme změny, ke kterým docházelo v průběhu jednoho roku po přípravě čípků. Ze zjištěných údajů nám vyplývá, že v průběhu skladování dochází v čípkovém základu ke zvýšení podílu tuhých fází a zásadní rozdíly jsou právě v teplotě uchovávání. Považujeme tedy za vhodné stanovit maximální teplotní limity pro skladování čípků.

Abstract Charles University in Prague, Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmaceutical Technology Author: Barbara Krimová Supervisor: RNDr. Marie Musilová, CSc. Title of diploma thesis: Suppositories in current therapy II

Suppositories as dosage forms are still in use at present. For certain medicinal substances they are even one of the few possible applications. Therefore it is still necessary to deal with their proper formulation and storage. In this thesis, we followed up the influence of storage temperature of suppository bases on its calorimetric characteristics. As a basic method of thermal analysis we used differential scanning calorimetry. We determined the content of the solid phase in the suppository bases stored at temperatures of 26 °C and 5 °C. We evaluated the changes that occurred within one year after the preparation of suppositories. The obtained data shows increase in share of solid phases during the storage and the major differences are just in storage temperature. Thus we consider appropriate to set maximum temperature limits for storage of suppositories.

Obsah 1. Zadání práce ............................................................................................... 7 2. Úvod ........................................................................................................... 8 3. Teoretická část ........................................................................................... 9 3.1 Požadavky na uchovávání čípků podle lékopisů platných na našem území .......................................................................................................... 9 3.2 Pomocné látky přidávané k čípkovým základům.................................. 11 3.3 Polymorfismus..................................................................................... 14 3.3.1 Polymorfismus u hydrofobních čípkových základů ........................ 15 4. Experimentální část .................................................................................. 19 4.1 Seznam použitých surovin ................................................................... 19 4.2 Použité přístroje .................................................................................. 19 4.3 Pracovní postup................................................................................... 21 4.3.1 Příprava vzorků.............................................................................. 21 4.3.2 Měření na DSC ............................................................................... 22 4.3.3 Způsob vyhodnocování výsledků ................................................... 22 4.4 Výsledky měření .................................................................................. 23 4.5 Přehledné tabulky ............................................................................... 51 5. Diskuze ..................................................................................................... 58 6. Závěr ........................................................................................................ 62 7. Seznam literatury ..................................................................................... 63

1. Zadání práce Tato práce se zabývá sledováním, jak podmínky teploty a doby skladování mají vliv na vlastnosti čípků. Při hodnocení průběhu tání hromadně vyráběných čípků bylo zjištěno, že některé přípravky mají při teplotě 37 °C poměrně vysoký obsah tuhých podílů čípkového základu. U takových čípků pak hrozí, že po aplikaci neroztají nebo doba potřebná na jejich roztavení a deformaci bude příliš dlouhá a dojde k vyvolání defekačního reflexu. U čípků dochází v průběhu skladování ke zvyšování teplot tání. Rychlost tohoto procesu závisí kromě jiných faktorů i na teplotě skladování. Cílem této práce je zjistit, jak podmínky teploty a doby skladování mají vliv na vlastnosti čípků. Teoretická část uvede požadavky na uchovávání čípků, které byly uváděny v lékopisech platných na našem území od protektorátu až po současnost. Další kapitoly této

části

se

budou

zabývat

čípkovými

základy,

jejich

pomocnými

látkami

a polymorfismem čípkových základů. V experimentální části bude hodnocen čípkový základ, který bude skladován při teplotě 26 °C a 5 °C. Vzorky budou hodnoceny po dobu trvání diplomové práce, tedy přibližně jeden rok. Měření bude prováděno pomocí diferenčního skenovacího kalorimetru a hodnoceny budou změny v obsahu tuhých částic v závislosti na čase a teplotě skladování. Protože obsah tuhých podílů závisí na rychlosti ohřevu vzorku, budou nejdříve provedeny pokusy s rozdílnou rychlostí zahřívání, a na základě zjištěných údajů pak bude vybrána nejvhodnější rychlost ohřevu. Výstupem této práce bude zjištění, jak teplota a doba skladování může ovlivnit vlastnosti čípků.

7

2. Úvod Čípky patří mezi klasické lékové formy. Více jsou oblíbeny v jižních státech Evropské unie. V severních státech jejich obliba mírně klesá. Ve Velké Británii a USA se používají omezeně, pouze v případech, kdy je to zcela nezbytné a podání léčiva v jiné lékové formě je z různých důvodů nemožné nebo problematické. Zhruba od šedesátých let minulého století dochází k nárůstu odborných publikovaných prací týkajících se problematiky rektálního podání potažmo lékové formy čípků. Na základě objasnění absorpce se preferují suspenzní čípky s hydrofobním čípkovým základem.

U těchto čípků byla prokázána polymorfie a z tohoto důvodu

i zvyšování teploty tání v průběhu skladování. Aby došlo k uvolnění léčiva z čípkového základu, musí čípky roztát při teplotě těla. Zvýšení tedy nesmí překročit hranici 37 °C. Zvyšování teploty tání ale nemůžeme v podstatě zabránit. Můžeme ovšem ovlivnit rychlost této přeměny. Bylo prokázáno, že na rychlost krystalické přeměny má vliv teplota skladování. Za nižších teplot přechod na jinou krystalickou modifikaci, a tím látku s vyšší teplotou tání, je pomalejší. S uchováváním za nižších teplot počítaly i příslušné lékopisy. Z těch nejnovějších se však požadavek na teplotu uchovávání vytratil. V této práci proto upozorňujeme na zásadní rozdíly teplotních charakteristik čípků uchovávaných za rozdílné teploty. Nesoustředíme se pouze na teplotu tání, ale především na podíly tuhých fází v teplotní oblasti tání čípků. Obsah tuhých podílů bude rozhodovat o tom, zda čípky změknou, zdeformují se a uvolní léčivo. Příliš vysoký podíl tuhých fází nejen že neumožní uvolnění léčiva, ale může vyvolat i defekační reflex.

8

3. Teoretická část 3.1 Požadavky na uchovávání čípků podle lékopisů platných na našem území Od roku 1939 do roku 1941 na území Protektorátu Čechy a Morava platil Německý lékopis, 6. vydání 1926 - Deutsches arzneibuch 6. Ausgabe 1926, kde v článku Suppositoria není uveden požadavek na teplotu skladování. Suppositoria zde nejsou zastoupena žádným oficinálním přípravkem. 1 Po 2. světové válce, roku 1947, vyšlo první vydání Československého lékopisu (dále jen ČsL 1). Tento lékopis požaduje v textu Rectalia článku Suppositoria, uchovávání čípků na místě chladném. „Chladem“ se dle obecné části ČsL 1 rozumí teplota pod 10 °C. Tato teplota uchovávání platí i pro oficinální Glycerinové čípky. 2 Druhé vydání Československého lékopisu (dále jen ČsL 2) uvádí a požaduje v článku Suppositoria uchovávání čípků v nádobách, které by měly být dobře uzavřeny a skladovány na suchém místě zpravidla při teplotě 10–20 °C. Oficinální jsou zde opět Glycerinové čípky, které by se měly uchovávat na místě chladném a suchém. „Chlad“ v tomto případě zastupuje, dle obecné části lékopisu, teplotu pod 10 °C. 3 Třetí vydání Československého lékopisu (dále jen ČsL 3) se shoduje v uchovávání čípků s ČsL 2, tedy při teplotě 10–20 °C. Oficinální Glycerinový čípek se má dle této normy uchovávat za „snížené teploty“, kterou obecná část vymezuje jako teplotu 5–15 °C. 4 První tři vydání Československého lékopisu se nazývaly Pharmacopoea Bohemoslovenica. U 4. vydání (dále jen ČsL 4) došlo - kvůli riziku záměny Slovenska (Slovakia) se Slovinskem (Slovenia) - ke změně na Pharmacopoea Bohemoslovac. V tomto lékopise v textu Rectalia článku Suppositoria je uveden požadavek na uchovávání při teplotě do 20 °C a ochranu před mrazem, není-li uvedeno jinak. Oficinální jsou zde Suppositorium aminophyllini, Supp. bisacodyli, Supp. glycerini/glyceroli, Supp. moxastinii theoclici, Supp. prochlorperazini, u kterých se uchovávání řídí obecnými požadavky v článku Suppositoria.

5

Též oficinální čípky z Doplňku 1991, což jsou Supp. ichtamoli

a Supp. paracetamoli pro infantibus, v uchovávání odkazují na článek Suppositoria.

6

Obecná část lékopisu povoluje možnou odchylku od předepsané teploty. Má-li být teplota 9

skladování např. 20 °C, je možná odchylka v rozmezí ± 5 °C; má-li být teplota skladování 20,0 °C, přípustná je odchylka v rozmezí pouze ± 0,5 °C. 5 Po vzniku samostatné České republiky (1993) byl vydán Český lékopis 1997, který vychází z Evropského lékopisu. Tento lékopis uvádí v Evropské části v obecných článcích lékových forem, v článku Rectalia k čípkům pouze to, že by se měly uchovávat v dobře uzavřených

obalech.

7

Na

teplotu

již

žádné

požadavky

neklade.

V jeho

nejnovějším Doplňku 2001 jsou oficinální Glyceroli supp. s požadavkem na skladování do 20 °C a ochranou před mrazem, stejně jako v následující normě. 8 V případě Českého lékopisu 2002 (ČL 2002) a jeho Doplňků také není požadavek na obecnou teplotu uchovávání čípků. V národní části jsou uvedeny oficinální Glyceroli supp., které by se měly skladovat při teplotě nepřevyšující 20 °C a měly být chráněny před mrazem. 9 Český lékopis 2005 v mnohém odkazuje na ČL 2002 a ani v případě čípků nedělá výjimku. Obecnou teplotu skladování čípků neuvádí a v národní části u Glyceroli supp. odkazuje na ČL 2002. 10 Od 1. 6. 2009 je závazný Český lékopis 2009 a jeho Doplňky. Stejně jako předchozí tři lékopisy neuvádí, jak by se čípky měly uchovávat. U Glycerolových čípků zůstává požadavek na teplotu uchovávání nepřevyšující 20 °C. 11

10

3.2 Pomocné látky přidávané k čípkovým základům Čípky se skládají z léčivých a pomocných látek. Léčivých látek bývá v čípcích maximálně 40 % obsahu čípku, protože zpracování vyšších koncentrací léčiv by tvořilo technologické problémy. Většina vyráběných čípků má ale podstatně nižší obsah léčivých látek, často jen kolem 10 %. Zbytek pak představují pomocné látky, které v podstatě tvoří pouze čípkový základ. Ostatní pomocné látky, pokud jsou přítomny, přestavují maximálně jednotky procent obsahu. Z tohoto důvodu můžeme konstatovat, že čípkový základ představuje podstatnou část hmoty čípku. Slouží tedy jako nosič léčivých látek, na druhé straně svými vlastnostmi výrazně ovlivňuje vlastnosti čípku. Čípkové základy mohou být rozděleny podle jejich složení a fyzikálních vlastností na hydrofilní a hydrofobní. Hydrofilní čípkové základy jsou používané méně. Je to především z důvodu, že se tyto základy rozpouštějí v tělních tekutinách (v kapalině pokrývající povrch rekta). Množství této kapaliny je ovšem malé, pouze několik ml, a k rozpuštění celého objemu čípku nestačí. Takový čípek pak odnímá tekutinu okolním tkáním a tím je dráždí. Konkrétně se z hydrofilních základů může použít glycerogel želatiny a polyetylenglykolové polymery, kterým je v dnešní době věnována větší pozornost.

12

Glycerogel želatiny se ovšem používá téměř výhradně jen při individuálně připravovaných vaginálních čípcích. Pro přípravu rektálních čípků se nehodí. Polyetylenglykoly se používají pouze v těch případech, kdy dochází k lepší absorpci léčiva z tohoto než z jiného čípkového základu. Nejčastěji se však používají hydrofobní čípkové základy, které tají při teplotě těla a mohou být přírodního nebo polosyntetického původu.

13

Působením lipolytických

enzymů - např. lipázy ze semen bavlníku - na transesterifikované produkty z rostlinných olejů a živočišných tuků, byly vyvinuty nové hydrofobní základy, které vyhovují požadavkům předpisů a umožňují tak jejich použití v technologii čípků. 14 Příkladem klasického přírodního hydrofobního čípkového základu je kakaový olej. Tato látka má výhodnou konzistenci i bod tání a rychle se z ní uvolňují léčivé látky. Nevýhodou je žluknutí, krátká trvanlivost a výskyt v několika krystalických modifikacích. 12 V současné době se používá k přípravě čípků ex tempore.

13

Alternativním přírodním

čípkovým základem se zabývala studie z roku 2001, která hodnotila monoglycerid esteru 11

kyseliny octové vyráběného z plně hydrogenovaného palmového oleje. Došlo se k závěru, že by se tento čípkový základ mohl stát základem pro čípky s pozvolným uvolňováním a byl by vhodný pro léčivé látky, které vyžadují pro svůj účinek kyselé prostředí. 15 Nejčastěji používané polosyntetické čípkové základy tvořené triglyceridy, resp. směsi mono-, di- a triacylglycerolů nasycených vyšších mastných kyselin s počtem uhlíků C12 - C18 (laurová, myristová, palmitová, stearová kyselina)

16

, se vyrábějí v různých

obměnách, které mají různé vlastnosti a tím i jiné technologické a terapeutické využití. Vyznačují se tím, že rozdíl mezi jejich bodem tání a tuhnutí je minimální. Některé z nich mají emulgační vlastnosti a podle hydroxylového čísla mohou mít i velkou objemovou kontrakci. Jsou též polymorfní, avšak teplota tání všech krystalových modifikací je blízko sebe, a nepůsobí tak technologické potíže. 17 Farmaceutické pomocné látky přidávané k čípkovým základům jsou látky, které se nacházejí v konečném léčivém přípravku a nemají vlastní léčebný efekt. Usnadňují nebo umožňují přípravu, výrobu a uchovávání léčivých přípravků a také jejich aplikaci. 18 Do čípkového základu se mohou přidávat látky zvyšující teplotu tání, poněvadž některé léčivé látky teplotu tání čípků snižují. Jedná se o bílý vosk (cera alba), který je součástí průmyslově vyráběného čípkového základu Witepsol E-85. Japonskou výzkumnou laboratoří byl studován vliv čípkového základu rozdílného složení, tj. s různými body tání, počty hydroxylových skupin (Witepsol H-15, W-35 a E-85) a pomocnými látkami, konkrétně Aerosilem 200 a sojovým lecitinem, na uvolňování oxidu uhličitého z čípků obsahujících

hydrogenuhličitan

sodný

a

hydrogenfosforečnan

sodný

bezvodý.

K vyhodnocení uvolňovaného oxidu uhličitého byl měřen také bod tání a viskozita čípků. Zjistilo se, že rychlost a množství uvolňovaného oxidu uhličitého se snižuje s klesajícím počtem hydroxylových skupin, s rostoucím bodem tání a také po přidání Aerosilu 200, který výrazně zvýší viskozitu roztaveného čípkového základu. Naopak dodáním sojového lecitinu se díky lepší smáčivosti dosáhne vyšší rychlosti a většího množství uvolňovaného oxidu uhličitého.

19

Další látky zvyšující teplotu tání čípků jsou stearylalkohol

a cetylalkohol, glycerolmonostearát, parafín a vorvaňovina, některé léčivé přípravky obsahují též ceresin. 17,20 Pokud je nutné zlepšit smáčivost suspendované látky přidávané do čípkového základu nebo máme-li zpracovat tekuté léčivé látky, používají se při výrobě povrchově 12

aktivní látky neboli tenzidy. Zde se jedná především o sorbitanové estery mastných kyselin (Spany) a také etoxylované sorbitanové estery, dále lanolin, lecitin a cholesterol. Díky nim dojde k rovnoměrnějšímu a rychlejšímu rozptýlení léčiva. 13 Pomocné látky zvyšující viskozitu jsou koloidní bezvodý oxid křemičitý 2% (Aerosil), glycerolmonostearát 5%, aluminum monostearát a laktóza. Zabraňují sedimentaci léčiva při výrobě. 17 Zejména v zahraničí se k čípkovým základům kvůli psychologickému efektu na pacienta a také kvůli maskování vzhledu finálního čípku přidávají barviva, především chlorofyl, karoten a různé pigmenty. Použitá barviva musí být schválena příslušnou autoritou.

13

3.3 Polymorfismus Polymorf je látka, která může krystalovat ve více krystalových soustavách. Jednotlivé polymorfní modifikace se liší vnitřní energií částic, z toho vyplývají odlišné hodnoty např. hustoty, teploty tání, rozpustnosti, biologické dostupnosti, fyzikální a chemické stability. 21 V pevném stavu mohou být molekuly (stejně tak i atomy a kovy) uspořádány do jedné

ze

sedmi základních

krystalických

soustav:

jednoklonné,

trojklonné,

kosočtverečné, čtverečné, šesterečné, klencové a krychlové. 22 Doposud se nezjistilo, proč některá látka dokáže krystalovat tak a za jiných podmínek jinak. Polymorfy jsou nestabilní a snaží se přecházet na uspořádání s nižší energií, tedy do stabilnějšího stavu. Ten se může vyznačovat např. vyšší teplotou tání, které se ale nedá zabránit. Je však možné ovlivnit rychlost této přeměny. Ze sledování změn teploty tání čípkových základů v průběhu skladování při různých teplotách bylo vyvozeno, že teplota skladování má vliv na rychlost krystalické přeměny. Je-li čípkový základ uchováván za nižších teplot, přechod na jinou krystalickou modifikaci a tím látku s vyšší teplotou tání je pomalejší. 23 To, zda má látka sklon k polymorfním přeměnám, nám určuje diferenční skenovací kalorimetrie (DSC), což je jedna z nejčastěji používaných metod termické analýzy využívaných ve farmaceutickém vývoji. Porovnáme-li ji s ostatními metodami analýzy pevných substancí, jako je např. prášková RTG difrakce nebo spektrální metody, DSC spotřebuje menší množství vzorku, je středně rychlá, ale destruktivní. Dojde-li se k závěru, že se jedná o polymorfní látku, je tato informace nezbytná při formulaci stabilní lékové formy a poté při registraci a patentové ochraně nových léčiv. 21

14

3.3.1 Polymorfismus u hydrofobních čípkových základů V kapitole o pomocných látkách jsme se o polymorfismu zmínili u hydrofobního přírodního čípkového základu - kakaového oleje. V dřívější době byl ve farmacii velmi oblíben.

13

Dnes se dává před kakaovým olejem přednost polosyntetickým základům.

Důvodem je jeho vyšší cena a také některé nevýhody, např. při technologickém zpracování. Důležitým technologickým požadavkem je kakaový olej nepřetavit, tj. aby nebyl zahřát na teplotu přesahující 35 °C, kdy roztají všechny krystalky původního tuku a vznikají tak nestabilní modifikace. Hydrofobní čípkové základy mají stejně tak jako všechny tuky krystalický charakter a vytváří molekulové krystaly. Vznikají při tuhnutí roztaveného hydrofobního základu, kdy se uskutečňuje přechod z kapalného skupenství na pevné. Tak dochází v závislosti na teplotě, při které tuhnutí probíhá, k tvorbě jednotlivých modifikací základu (viz. Obr. č. 1). Uhlíkové řetězce v molekule tuku zaujímají různé úhly k rovině krystalů, které vznikají.

Obr. č. 1 Vzhled jednotlivých druhů modifikací 24

15

Hydrofobní čípkový základ může krystalovat v mnoha různých nestabilních modifikacích, které následně přecházejí na modifikace stálejší. Rychlost tohoto přechodu, jak již bylo zmíněno, závisí na teplotních podmínkách (viz. Obr. č. 2).

Obr. č. 2 Závislost rychlosti přechodu jednotlivých modifikací na teplotě 24 V hexagonální struktuře krystaluje nejméně stabilní modifikace α, která vzniká při prudkém ochlazení roztaveného základu. V praxi se s ní v podstatě nesetkáme, protože již v průběhu několika minut přechází na ortorombickou modifikaci β ‘. Tato modifikace, která je opět nestabilní, v průběhu skladování překrystalovává na stabilní trojklonnou modifikaci β. Přechod z β‘ na β je pomalý a trvá měsíce až roky a závisí na teplotě skladování. Skladuje-li se při 20 °C, trvá přechod zhruba 3 roky. Proto byla výrobci dříve určena expirace čípků na dobu tří let. Dnes ovšem někteří uvádí až pět let. Dojde-li však ke zvýšení teploty skladování na 25 °C, je tato krystalická přeměna podstatně rychlejší a trvá 3-5 měsíců. V běžné praxi se setkáváme tedy s tím, že je čípkový základ v různém stádiu rekrystalizace a každá jednotlivá modifikace má jinou teplotu tání. 23 Není nezajímavé, že nomenklatura jednotlivých modifikací u kakaového oleje není doposud jednotná. Vaeck objevil existenci čtyř modifikací a očísloval je řeckými písmeny: γ, α, β a β‘. Wille a Lutton objevili šest různých krystalových modifikací kakaového oleje a použili na ně římské číslice I–IV. Nejnovější údaj podal Van Malssen a kol., který tvrdí, že kakaový olej krystaluje dokonce ještě ve více krystalových modifikacích. 25 16

Polymorfní přechod má pro hydrofobní čípkové základy mimořádný význam. Při přechodu na stabilnější krystalickou modifikaci se zvyšuje teplota tání základu. U čípkových základů je pouze malé rozmezí (30–37 °C), ve kterém by mělo k tání základu docházet. Základ by neměl do 30 °C tát, aby ho bylo možné aplikovat. Držením v rukou před samotnou aplikací základ netaje a zároveň se vlivem vyšších teplot nebude v letních měsících tvarově deformovat. Naopak maximální přípustná teplota tání je 37 °C, což je teplota, při které musí základ bezpodmínečně roztát, aby došlo k uvolnění léčivých látek. Z tohoto důvodu lékopis předepisuje zkoušku na rozpadavost rektálních čípků, která se provádí při 37 °C, přičemž lékopis uvádí dobu 30 minut, během níž musí dojít k předepsanému stupni rozpadu lipofilních čípků. 11 Nejběžněji používané čípkové základy se proto vyrábí s teplotou tání kolem 35 °C, aby byla teplotní rezerva a čípky se při 37 °C rozpadaly. Podle druhu základu se dá očekávat zvýšení teploty tání až o 1,5 °C. Budou-li se hydrofobní čípky uchovávat při nevhodné teplotě skladování, mohou se svojí teplotou tání dostat až na horní přípustnou hranici, nebo ji i překročit. Další údaj, který se u čípkových základů už běžně nestanovuje, je obsah tuhých podílů v základě. Jakmile dojde ke zvýšení teploty tání, dojde i ke zvýšení tuhého podílu v čípkovém základě. V praxi to znamená, že při dané teplotě má základ více tuhých částic, a bude se proto pomaleji deformovat. Bylo zjištěno, že akceptovaný obsah tuhých podílů čípkového základu by neměl překročit 30 %. Nad touto hodnotou se čípky již nedeformují. 23 Příliš pomalá deformace může vést až k vyvolání nežádoucího defekačního reflexu. Pro praxi je tedy důležité zajistit, aby polymorfní přeměna základu probíhala co nejpomaleji. S polymorfními změnami souvisí i následné uvolňování léčivé látky z roztaveného čípkového základu po rektální aplikaci. Závislostí teploty skladování na uvolňování léčivé látky z hydrofobních čípků se zabývalo mnoho studií. Tento vliv byl například sledován u Indometacinových čípků. Indometacin je jednou z nejčastěji používaných léčivých látek v čípkové formě. Pokus byl prováděn in vivo na krysách a také in vitro. Výsledky ukazují, že uvolňování léčivé látky z hydrofobních čípků skladovaných za vyšší teploty (25–30 °C) je menší (díky vyšší teplotě tání základu a následně tak vyššímu podílu tuhých fází při uvedené teplotě), než uvolňování z těch, které byly skladovány za teploty nižší (4 °C). 26 Ve stabilitních studiích čípků je často k testování na teplotu uchovávání používána 17

zvýšená teplota 30 °C. Je pravděpodobné, že by se této teploty mohlo v určitém ročním období dosáhnout, pokud nebudou dodrženy správné podmínky uchovávání čípků. 27

18

4. Experimentální část 4.1 Seznam použitých surovin Čípkový základ Adeps solidus Ph. Eur. 7.0 Tuk ztužený 

šarže: 011125



atest: 0018/0111/538



teplota tání: 34 °C



číslo hydroxylové: 47



číslo zmýdelnění: 226



dodavatel: Kulich, Hradec Králové

4.2 Použité přístroje 1) DSC 200 F3 Maia® - diferenční skenovací kalorimetr (viz. Obr. č. 4) 

Výrobce: Netzsch-Gerätebau GmbH, Selb, Germany



Rychlost ohřevu a chlazení: 0,001 K/min – 100 K/min



Teplotní rozsah: -170 °C až 600 °C



Kalorimetrický rozsah: 0 mW až ± 600 mW



Chlazení: Intracooler 70 (kompresorové chlazení)



Ohřev: Cirkulační topné těleso kolem senzoru

2) Kelímky (viz. Obr. č. 3) 

Hliníkové



Objem 25/40 µl



Maximální teplota: 600 °C

3) Ruční lis Netzsch (6.239.3 – 801) pro víčkování hliníkových kelímků (viz. Obr. č. 5) 4) Digitální analytické váhy CAHN 26 (sériové č. 39562), výrobce USA

19

Obr. č. 3 Hliníkové kelímky

Obr. č. 4 Diferenční skenovací kalorimetr 200 F3 Maia®

Obr. č. 5 Ruční lis Netzsch

20

4.3 Pracovní postup 4.3.1 Příprava vzorků 1) Pro stanovení vhodné rychlosti měření na diferenčním skenovacím kalorimetru (DSC) byl do hliníkových kelímků navážen netavený čípkový základ. 2) Pro stanovení změn v důsledku doby a teploty byl čípkový základ roztaven pod lékárenskou infralampou a odlit do kovové odlévací formy na čípky. Tím jsme získali počáteční stav čípkového základu. Po ztuhnutí byly pro měření na DSC z čípků odebrány a naváženy vzorky do hliníkových kelímků. Hmotnost vzorků byla kolem 5mg. Navážené vzorky byly rozděleny do dvou částí. Jedna část byla uchovávána v chladničce při teplotě cca 5 °C. Druhá část byla uložena v biologickém termostatu (Biological thermostat BT 120) při teplotě 26 °C. Vzorky byly měřeny na DSC v časových intervalech uvedených v tabulce č. 1. 3) Pro porovnání změn u temperovaných vzorků a netemperovaného základu byl navážen jeden vzorek netaveného základu.

Tabulka č. 1 Hmotnost vzorků měřených v časových intervalech Doba po odlití (dny)

Hmotnost vzorku (mg) uchovávaného při 5 °C

Hmotnost vzorku (mg) uchovávaného při 26 °C

7 16 22 28 36 70

5,154 5,191 5,313 5,180 5,154 5,106

5,259 5,250 5,306 5,254 5,259 5,366

91

4,996

5,245

115 147 211 282

5,284 5,396 5,244 5,026

5,251 5,337 4,937 5,187

21

4.3.2 Měření na DSC 1) Pro stanovení vhodné rychlosti ohřevu vzorku byly vzorky zchlazeny na teplotu -5 °C. Při této teplotě byly udržovány 10 minut. Poté byly zahřívány rychlostí 0,2 °C/min, 0,5 °C/min a 1 °C/min do teploty 40 °C. Poté byl vzorek chlazen rychlostí 5 °C/min na teplotu -20 °C. Po dvou dnech byl vzorek opět stejným programem proměřen. 2) Pro stanovení změn v důsledku doby a teploty skladování byl na DSC každý vzorek zchlazen na teplotu 0 °C. Při této teplotě byl temperován po dobu 5 minut. Poté byl vzorek zahříván rychlostí 1,0 °C/min do teploty 45 °C. Následovalo chlazení do -25 °C.

4.3.3 Způsob vyhodnocování výsledků Výsledky byly vyhodnoceny pomocí programu Netzsch proteus analysis. Stanovovali jsme hodnoty Tmax, ΔH a hodnoty SFI.

22

4.4 Výsledky měření Graf č. 1 První a druhý ohřev vzorku zahřívaného rychlostí 0,2 °C/min (hmotnost vzorku 5,756 mg ) DSC /(mW/mg) [6.4] exo 0.4 1.ohřev

0.3 0.2 0.1

2.ohřev

0.0 -0.1 -5

0

5

10

15 20 Temperature /°C

25

30

35

Tabulka č. 2 Teplotní charakteristiky vzorku zahřívaného rychlostí 0,2 °C/min 1. ohřev (°C) 25,98 – 38,17 25,94 – 38,33 26,07 – 38,33 25,42 – 38,04

ΔH (J/g) 122,5 122,1 121,7 126,7

2. ohřev (°C) 22,55 – 38,73 23,44 – 38,00 23,52 – 37,96 23,31 – 37,44

ΔH (J/g) 124,2 119,3 118,0 116,0

23

Graf č. 2 První a druhý ohřev vzorku zahřívaného rychlostí 0,5 °C/min (hmotnost vzorku 4,813 mg ) DSC /(mW/mg) [1.4] exo 0.5 0.4 1.ohřev

0.3 0.2 0.1

2.ohřev

0.0 -0.1 -5

0

5

10


25

30

35

Tabulka č. 3 Teplotní charakteristiky vzorku zahřívaného rychlostí 0,5 °C/min 1. ohřev (°C) 23,87 – 39,35 24,23 – 39,47 23,94 – 38,99 23,66 – 39,07

ΔH (J/g) 125,8 124,1 125,3 126,3

2. ohřev (°C) 23,22 – 38,05 22,81 – 38,70 23,09 – 38,54 23,02 – 38,62

ΔH (J/g) 122,7 125,4 125,7 125,9

24

Graf č. 3 První a druhý ohřev vzorku zahřívaného rychlostí 1,0 °C/min (hmotnost vzorku 4,421 mg ) DSC /(mW/mg) [4.4] exo 0.5 0.4 0.3 0.2 1.ohřev

0.1 2.ohřev

0.0 -5

0

5

10


25

30

35

Tabulka č. 4 Teplotní charakteristiky vzorku zahřívaného rychlostí 1 °C/min 1. ohřev (°C) 23,21 – 39,70 23,13 – 39,91 23,01 – 39,78 23,29 – 39,78

ΔH (J/g) 127,7 128,4 128,6 127,3

2. ohřev (°C) 23,77 – 39,34 24,34 – 39,30 23,77 – 39,66 23,09 – 39,38

ΔH (J/g) 123,0 120,6 123,3 123,9

25

Graf č. 4 Srovnání prvních ohřevů vzorků zahřívaných různou rychlostí DSC /(mW/mg) [3.4] exo 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

rychlost 1 °C/min rychlost 0,5 °C/min

-0.1 rychlost 0,2 °C/min

-0.2 -0.3 24

26

28


34

36

38

Graf č. 5 Srovnání druhých ohřevů vzorků zahřívaných různou rychlostí DSC /(mW/mg) [1.4] exo 0.4 0.3 0.2

rychlost 1 °C/min

0.1 0.0 -0.1

rychlost 0,5 °C/min

rychlost 0,2 °C/min

-0.2 -0.3 20

25

30 Temperature /°C

35

40

26

Graf č. 6 DSC záznam vzorků skladovaných 7 dnů po odlití a) tání DSC /(mW/mg) [1.4] exo

Peak: 33.7 °C, 0.4989 mW/mg

0.4 Area: 134.6 J/g

0.2 skladováno při teplotě 26°C

Peak: 33.5 °C, 0.4964 mW/mg

0.0

-0.2 Area: 144 J/g skladováno při teplotě 5°C

-0.4 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

27

Tabulka č. 5 Podíl tuhých fází ve vzorcích skladovaných 7 dnů po odlití SFI (%) Tání T (°C) 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44

5 °C 100,0 99,9 99,7 99,4 99,1 98,8 98,3 97,1 94,5 89,9 82,0 69,3 53,9 38,0 21,1 6,6 0,9 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 100,0 100,0 99,6 99,1 98,4 97,5 96,4 95,2 93,9 91,2 86,8 80,0 69,4 53,7 35,4 17,6 5,4 1,6 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,0 0,1 1,5 5,4 8,7 11,1 13,5 16,4 19,7 23,6 28,2 34,4 43,6 55,3 66,7 75,1 80,6 84,6 87,6 90,1 92,1 93,7 94,9 95,9

26 °C 0,0 0,1 0,7 3,5 6,8 9,2 11,5 13,9 16,7 20,0 23,9 28,5 34,8 44,2 55,8 67,0 75,2 80,6 84,4 87,4 89,8 91,7 93,3 94,5 95,4

28

Graf č. 7 DSC záznam vzorků skladovaných 16 dnů po odlití a) tání DSC /(mW/mg) [2.4] exo 1.0

Peak: 35.6 °C, 0.5002 mW/mg

0.8 Area: 136.3 J/g skladováno při teplotě 26°C

0.6

Peak: 33.6 °C, 0.4334 mW/mg

0.4

0.2

Area: 139.5 J/g

skladováno při teplotě 5°C

0.0 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

29


5 °C 99,5 98,7 97,4 95,9 94,6 93,5 92,4 90,3 86,8 82,0 76,0 68,0 56,8 42,9 27,8 13,2 4,5 2,1 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 100,0 99,6 98,8 98,0 97,0 96,0 95,0 94,3 93,6 91,0 87,0 80,3 71,6 60,0 45,9 29,7 11,7 2,7 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,1 0,8 3,5 6,8 9,2 11,5 14,0 16,8 20,2 24,2 29,0 35,8 45,8 57,6 68,1 75,5 80,5 84,3 87,3 89,8 91,9 93,5 94,8 95,7

26 °C 0,1 0,2 0,7 3,3 6,6 9,1 11,4 13,8 16,6 19,9 23,8 28,4 34,7 43,9 55,4 66,7 75,0 80,5 84,4 87,4 90,0 91,9 93,5 94,7 95,6

30


Peak: 36.4 °C, 0.4173 mW/mg

1.0 0.8

Area: 142.2 J/g


0.6 Peak: 34.3 °C, 0.3956 mW/mg

0.4 0.2

Area: 130.8 J/g

skaldováno při teplotě 5°C

0.0 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

31


5 °C 99,5 98,8 97,9 97,0 96,3 95,6 94,5 92,4 89,0 84,0 77,5 69,3 58,6 45,2 30,1 14,9 4,6 2,1 0,4 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 100,0 99,6 98,9 98,2 97,7 96,7 95,3 94,4 93,5 91,0 86,9 81,2 73,2 62,6 49,6 34,7 18,9 3,3 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,2 0,4 0,8 3,1 6,4 8,9 11,1 13,5 16,2 19,5 23,3 27,7 33,7 42,5 53,4 63,9 71,5 76,6 80,4 83,4 85,9 88,0 89,7 91,0 92,0

26 °C 0,0 0,0 0,3 2,5 6,1 8,9 11,2 13,6 16,4 19,7 23,6 28,2 34,5 43,7 55,4 67,1 75,9 81,7 85,7 88,8 91,3 93,3 94,8 96,0 96,9

32


Peak: 36.8 °C, 0.7809 mW/mg

1.2 1.0 0.8

Area: 148.3 J/g skladováno při teplotě 26°C

0.6

Peak: 34.3 °C, 0.4952 mW/mg

0.4 Area: 144.1 J/g

0.2 0.0


0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

33


5 °C 99,2 98,6 97,9 97,1 96,5 95,6 94,3 92,0 88,6 83,7 77,4 69,3 58,3 44,6 29,1 13,9 4,7 2,2 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 99,3 98,4 97,2 96,2 95,5 94,6 92,7 90,9 89,6 87,3 83,6 78,6 71,9 63,2 52,8 41,5 29,0 6,9 0,9 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,1 0,1 0,7 3,2 6,6 9,1 11,4 13,8 16,7 20,1 24,1 28,7 35,3 44,8 56,4 67,1 74,7 79,8 83,5 86,4 88,8 90,8 92,4 93,6 94,5

26 °C 0,0 0,2 1,2 4,1 7,2 9,6 11,8 14,3 17,1 20,4 24,3 29,0 35,7 45,1 56,3 67,0 74,6 79,7 83,3 86,2 88,6 90,5 92,1 93,3 94,2

34

Graf č. 10 DSC záznam vzorků skladovaných 36 dnů po odlití a) tání DSC /(mW/mg) [2.4] exo Peak: 37.0 °C, 0.7992 mW/mg

0.8 0.6 0.4 Area: 136.5 J/g


0.2

Peak: 35.2 °C, 0.4831 mW/mg

0.0 -0.2


-0.4 -0.6 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

35


5 °C 99,2 98,6 98,0 97,3 96,8 96,2 94,8 92,4 88,7 83,6 77,1 69,0 58,5 45,3 30,6 15,4 4,6 2,0 0,4 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 100,0 99,8 98,9 97,2 94,9 92,8 90,9 89,2 87,5 85,6 83,3 80,6 75,9 69,4 61,4 51,4 36,7 11,6 1,1 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,0 0,2 2,0 5,7 8,6 10,9 13,3 16,1 19,5 23,4 28,0 34,3 43,5 55,1 66,3 74,5 79,9 83,9 86,9 89,4 91,4 93,1 94,3 95,3

26 °C 0,0 0,1 0,9 3,8 6,9 9,3 11,5 13,9 16,8 20,1 24,1 28,8 35,3 44,8 56,4 67,4 75,5 80,9 84,7 87,7 90,1 92,1 93,7 94,9 95,8

36


Peak: 37.2 °C, 0.9185 mW/mg

1.4 1.2 1.0 Area: 148.4 J/g skladováno při teplotě 26°C

0.8 0.6

Peak: 34.1 °C, 0.5064 mW/mg

0.4 Area: 146.4 J/g


0.2 0.0 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

37


5 °C 99,1 98,5 98,0 97,5 97,2 96,5 95,2 93,2 90,1 85,7 79,5 71,3 60,1 46,2 30,5 14,6 4,1 1,5 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 99,8 99,1 97,9 96,4 94,9 93,5 92,4 91,6 91,1 90,6 88,8 85,8 81,8 76,3 68,7 58,1 43,3 20,4 1,6 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,0 0,2 2,2 5,8 8,5 10,8 13,2 16,0 19,3 23,3 28,0 34,1 43,2 54,8 66,2 74,9 80,6 84,7 87,8 90,4 92,5 94,1 95,3 96,2

26 °C 0,0 0,1 1,1 3,7 6,6 9,0 11,2 13,6 16,4 19,7 23,6 28,2 34,8 44,2 55,5 66,2 74,2 79,5 83,3 86,3 88,8 90,8 92,3 93,6 94,5

38


Peak: 37.2 °C, 0.8597 mW/mg

0.6 0.4 0.2

Area: 153.1 J/g


0.0

Peak: 34.0 °C, 0.5037 mW/mg

-0.2 -0.4

Area: 150.4 J/g


-0.6 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

39


5 °C 99,4 99,0 98,5 98,0 97,5 97,1 96,6 95,2 92,9 89,3 83,9 75,7 64,0 49,2 32,4 15,8 4,8 2,2 0,4 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 99,8 99,2 98,1 96,7 95,1 93,8 92,8 91,8 90,9 90,0 89,0 86,7 83,0 77,8 70,6 60,4 46,1 24,5 3,0 0,1 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,1 0,2 0,8 3,4 6,8 9,3 11,5 14,0 16,8 20,2 24,2 28,9 35,5 45,2 57,0 67,7 75,2 80,3 84,1 87,0 89,5 91,5 93,1 94,3 95,2

26 °C 0,0 0,2 1,8 4,8 7,5 9,9 12,1 14,5 17,3 20,6 24,5 29,2 36,1 46,0 57,9 68,8 76,4 81,6 85,2 88,1 90,5 92,4 93,9 95,1 96,0

40


Peak: 37.1 °C, 0.7626 mW/mg

0.6 0.4 0.2

Area: 143.5 J/g


0.0 Peak: 35.1 °C, 0.507 mW/mg

-0.2 -0.4 Area: 153.1 J/g


-0.6 -0.8 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

41


5 °C 99,4 98,8 98,2 97,5 96,9 96,0 95,0 93,3 91,2 88,3 83,4 76,0 65,7 52,1 35,8 17,5 4,2 1,7 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 100,0 99,6 99,1 98,8 98,8 98,7 97,7 96,3 94,7 93,5 92,4 89,8 85,7 79,9 71,8 60,4 44,4 20,1 1,8 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,0 0,2 2,0 5,8 8,7 11,1 13,5 16,3 19,6 23,6 28,2 34,4 43,6 55,4 67,1 75,7 81,4 85,4 88,5 91,0 93,0 94,6 95,8 96,6

26 °C 0,0 0,2 0,9 3,4 6,8 9,5 11,7 14,2 16,9 20,2 24,1 28,8 35,2 44,5 56,1 67,6 76,2 81,8 85,8 88,8 91,2 93,1 94,6 95,7 96,6

42


Peak: 37.1 °C, 0.7397 mW/mg

1.4 1.2 1.0


0.8 0.6

Peak: 35.1 °C, 0.4697 mW/mg

0.4 Area: 153.2 J/g

0.2


0.0 -0.2 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

43


5 °C 99,6 99,0 98,3 97,7 97,2 96,7 95,9 94,3 92,1 88,9 83,8 76,0 64,9 50,3 33,5 16,2 4,2 1,6 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 99,6 99,2 98,8 98,3 97,8 97,2 95,7 93,5 90,6 86,9 82,5 78.1 75,3 73,3 68,0 58,5 44,6 22,9 2,2 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,0 0,3 2,3 5,6 8,3 10,5 12,9 15,6 18,9 22,9 27,5 33,7 42,8 54,5 66,1 74,8 80,6 84,7 87,9 90,4 92,5 94,1 95,4 96,2

26 °C 0,0 0,1 0,8 3,3 3,3 9,0 11,2 13,6 16,4 19,6 23,5 28,0 34,4 43,6 55,2 66,8 75,6 81,4 85,4 88,5 91,0 93,0 94,6 95,8 96,6

44


Peak: 37.1 °C, 0.8329 mW/mg

0.6 0.4 Area: 157.1 J/g


0.2 0.0

Peak: 35.1 °C, 0.5396 mW/mg

-0.2 -0.4

Area: 154.8 J/g


-0.6 -0.8

0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení

45


5 °C 99,4 98,9 98,2 97,5 96,7 96,1 95,4 93,9 91,7 88,7 83,8 76,4 65,7 51,6 35,2 17,6 4,8 2,1 0,5 0,2 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 99,9 99,5 98,8 97,8 96,8 96,1 95,5 94,7 93,9 93,2 92,1 89,9 86,1 80,3 72,3 61,5 46,2 23,8 3,7 0,7 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,0 0,4 2,6 6,1 8,8 11,1 13,5 16,4 19,7 23,7 28,4 34,5 43,8 55,6 67,2 75,9 81,6 85,7 88,8 91,3 93,4 95,0 96,1 97,0

26 °C 0,1 0,4 2,2 5,1 8,0 10,4 12,7 15,2 18,1 21,5 25,5 30,5 37,9 48,2 60,0 70,8 78,6 83,7 87,3 90,0 92,1 93,9 95,2 96,2 97,0

46


Peak: 37.5 °C, 0.9061 mW/mg

0.5 Area: 163.4 J/g


0.0 Peak: 35.1 °C, 0.6249 mW/mg

-0.5

Area: 157.2 J/g


-1.0 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení DSC /(mW/mg) [2.5] exo


0.0 Peak: -19.3 °C, -0.01024 mW/mg

-0.1

Area: -147.8 J/g Peak: 31.1 °C, -0.1625 mW/mg

-0.2

Peak: 20.2 °C, -0.3447 mW/mg skladováno při teplotě 5°C

-0.3 -0.4

Area: -145.8 J/g

Peak: -10.4 °C, -0.0288 mW/mg

-0.5 Peak: 30.8 °C, -0.1243 mW/mg

-0.6 -0.7

Peak: 20.3 °C, -0.3265 mW/mg

-20

-10

0

10 Temperature /°C

20

30

40

47


5 °C 99,9 99,7 99,4 99,0 97,6 95,6 93,4 91,1 88,8 86,4 83,3 77,3 68,1 54,9 38,5 19,0 4,4 1,8 0,3 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0

Chlazení 26 °C 99,9 99,5 98,7 97,9 97,2 96,5 96,1 95,8 95,7 95,3 94,0 91,6 87,9 82,5 74,9 65,1 52,0 33,6 6,4 0,8 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

5 °C 0,0 0,0 0,7 3,2 6,2 8,7 11,0 13,4 16,3 19,6 23,6 28,4 35,2 45,3 57,2 68,0 75,8 81,1 85,0 88,0 90,5 92,6 94,2 95,4 96,3

26 °C 0,1 0,5 1,9 5,0 8,1 10,5 12,8 15,3 18,1 21,5 25,4 30,3 37,3 47,0 58,4 69,3 77,1 82,2 85,8 88,6 90,8 92,5 93,9 95,0 95,8

48

Graf č. 17 DSC záznam netaveného vzorku skladovaného při teplotě místnosti cca 2 roky a) tání DSC /(mW/mg) exo 0.7

Peak: 37.3 °C, 0.6845 mW/mg

0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 Area: 165.8 J/g

0.1 0.0 0

5

10

15


30

35

40

b) chlazení DSC /(mW/mg) exo 0.1 0.0

Area: -150.9 J/g Peak: -8.4 °C, -0.01131 mW/mg

-0.1 -0.2

Peak: 28.6 °C, -0.1781 mW/mg

-0.3 Peak: 20.2 °C, -0.3531 mW/mg

-0.4 -0.5 -20

-10

0

10 Temperature /°C

20

30

40

49

Tabulka č. 16 Podíl tuhých fází v netaveném vzorku skladovaném při teplotě místnosti cca 2 roky SFI (%) T (°C) 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44

Tání 24 °C 99,9 99,7 99,5 99,3 99,2 98,8 98,1 97,2 96,1 94,9 93,3 90,3 86,0 79,8 71,5 61,0 46,9 27,7 6,6 1,6 0,3 0,1 0,0 0,0 0,0

T (°C) 34 33 32 31 30 29 28 27 26 25 24 23 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 11 10

Chlazení 24 °C 0,1 0,4 1,4 2,7 4,9 8,0 11,7 14,9 17,9 21,0 24,8 29,8 37,1 46,7 57,8 68,5 76,8 82,2 86,0 88,8 91,1 93,0 94,4 95,6 96,4

50

4.5 Přehledné tabulky Tabulka č. 17 Změna hodnoty Tmax při tání čípkového základu uchovávaného během skladování při 5 °C a 26 °C Doba po odlití (dny) 7 16 22 28 36 70 91 115 147 211 282

Tmax tání 5 °C (°C) 33,5 33,6 34,3 34,3 35,2 34,1 34,0 35,1 35,1 35,1 35,1

Tmax tání 26 °C (°C) 33,7 35,6 36,4 36,8 37,0 37,2 37,2 37,1 37,1 37,1 37,5

Graf č. 18 Změna hodnoty Tmax při tání čípkového základu uchovávaného během skladování při 5 °C a 26 °C SFI (%)

38 37 36 35 Uchováváno při 5 °C

34

Uchováváno při 26 °C 33 32

Doba po odlití (dny)

31 7

16

22

28

36

70

91 115 147 211 282

51

Tabulka č. 18 Změna hodnoty Tmax při chlazení čípkového základu uchovávaného během skladování při 5 °C a 26 °C Doba po odlití (dny) 7 16 22 28 36 70 91 115 147 211 282

Tmax chlazení 5 °C (°C) T1 T2 T3 -13,1 20,0 30,4 -14,1 20,4 30,9 -17,8 20,2 30,7 -19,0 20,2 30,8 -14,1 20,1 30,6 -11,9 20,0 30,6 -15,6 20,3 30,8 -15,0 20,0 30,5 -17,6 20,0 30,6 -11,0 20,0 30,6 -10,4 20,3 30,8

Tmax chlazení 26 °C (°C) T1 T2 T3 -17,2 20,0 30,9 -14,1 20,0 30,9 -16,0 20,1 30,7 -17,2 20,2 31,0 -12,7 20,1 30,6 -18,2 20,1 30,8 -12,7 20,3 31,3 -14,3 20,0 30,7 -11,5 20,0 30,9 -9,9 20,4 31,1 -19,3 20,2 31,1

Tabulka č. 19 Změna hodnoty ΔH chlazení jednotlivých vzorků Doba po odlití (dny)

ΔH 5 °C (J/g)

ΔH 26 °C (J/g)

7 16 22 28 36 70 91 115 147 211

-137,4 -134,3 -134,2 -136,4 -134,6 -132,4 -140,1

-138,0 -136,4 -136,0 -141,3 -130,4 -139,0 -137,0

-139,7 -139,4 -137,8

-136,2 -136,7 -138,9

282

-145,8

-147,8

52

Tabulka č. 20 Změna hodnoty ΔH tání jednotlivých vzorků Doba po odlití (dny)

ΔH 5 °C (J/g)

ΔH 26 °C (J/g)

7 16 22 28 36 70 91 115 147 211

144,0 139,5 130,8 144,1 145,8 146,4 150,4 153,1 153,2 154,8

134,6 136,3 142,2 148,3 136,5 148,4 153,1 143,5 153,2 157,1

282

157,2

163,4

Graf č. 19 Změna hodnoty ΔH tání jednotlivých vzorků ΔH (J/g)

200

180

160

Uchováváno při 5 °C 140

Uchováváno při 26 °C

120


100 7

16 22 28 36 70 91 115 147 211 282

53

Tabulka č. 21 Souhrnná tabulka SFI (%) – vzorky uchovávané při 26 °C teplota dny

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40

7

99 98 98 96 95 94 91 87 80 69 54 35 18

5

2

0

0

0

16

98 97 96 95 94 94 91 87 80 72 60 46 30 12

3

0

0

0

22

98 98 97 95 94 94 91 87 81 73 63 50 35 19

3

0

0

0

28

96 96 95 93 91 90 87 84 79 72 63 53 42 29

7

1

0

0

36

97 95 93 91 89 88 86 83 81 76 69 61 51 37 12

1

0

0

70

96 95 94 92 92 91 91 89 86 82 76 69 58 43 20

2

0

0

91

97 95 94 93 92 91 90 89 87 83 78 71 60 46 25

3

0

0

115

99 99 99 98 96 95 94 92 90 86 80 72 60 44 20

2

0

0

147

98 98 97 96 94 91 87 83 78 75 73 68 59 45 23

2

0

0

211

98 97 96 96 95 94 93 92 90 86 80 72 62 46 24

4

1

0

282

98 97 97 96 96 96 95 94 92 88 83 75 65 52 34

6

1

0

Graf č. 20 Hodnoty SFI při vybraných teplotách – vzorky uchovávané při 26 °C SFI (%)

100 90 80 70

30 °C

60

32 °C

50

34 °C 36 °C 37 °C

40 30 20 10 0 7

16

22

28

36

70

91

115

147

211

282


54

Tabulka č. 22 Souhrnná tabulka SFI (%) – vzorky uchovávané při 5 °C teplota dny 7 16 22 28 36 70 91 115 147 211 282

23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 99 96 97 97 97 98 98

99 95 96 97 97 97 98

99 94 96 96 96 97 97

98 92 95 94 95 95 97

97 90 92 92 92 93 95

95 87 89 89 89 90 93

90 82 84 84 84 86 89

82 76 78 77 77 80 84

69 68 69 69 69 71 76

54 57 59 58 59 60 64

38 43 45 45 45 46 49

21 28 30 29 31 31 32

7 13 15 14 15 15 16

1 5 5 5 5 4 5

0 2 2 2 2 2 2

0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0

98 98 98 99

97 97 97 98

96 97 96 96

95 96 95 93

93 94 94 91

91 92 92 89

88 89 89 86

83 84 84 83

76 76 76 77

66 65 66 68

52 50 52 55

36 34 35 39

18 16 18 19

4 4 5 4

2 2 2 2

0 0 1 0

0 0 0 0

0 0 0 0

Graf č. 21 Hodnoty SFI při vybraných teplotách – vzorky uchovávané při 5 °C SFI (%)

90 80 70 60

30 °C

50

32 °C

40

34 °C

30

36 °C

20

37 °C

10 0 7

16

22

28

36

70

91

115

147

211

282


55

Graf č. 22 Srovnání hodnoty SFI (%) vzorků při 30 °C uchovávaných při teplotě 5 °C, 26 °C a při teplotě místnosti SFI (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 7

16

22

28

36

70

91

115

147

211

282

Doba po odlití (dny) uchováváno při 26 °C

uchováváno při 5 °C

uchováváno při teplotě místnosti cca dva roky

Graf č. 23 Srovnání hodnoty SFI (%) vzorků při 36 °C uchovávaných při teplotě 5 °C, 26 °C a při teplotě místnosti SFI (%)

60 50 40 30 20 10 0 7

16

22

28

36

70

91

115

147

211

282




56

Graf č. 24 Srovnání hodnoty SFI (%) vzorků při 37 °C uchovávaných při teplotě 5 °C, 26 °C a při teplotě místnosti 40 SFI (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 7

16

22

28

36

70

91

115

147

211

282




Graf č. 25 Srovnání hodnoty Tmax vzorků uchovávaných při teplotě 5 °C, 26 °C a při teplotě místnosti (teplotě laboratorní) Tmax (°C)

39 38 37 36 35 34 33 32 7

16

22

28

36

70

91

115

147

211

282




57

5. Diskuze Tato práce se zabývá sledováním vlivu teploty skladování čípků na jejich kalorimetrické charakteristiky. V současné době se čípky vyrábí převážně z hydrofobních základů. Používá se hlavně technologie odlévání do forem nebo přímo do obalu. V tomto případě dojde před odlitím k roztavení základu a poté k tuhnutí. Během tuhnutí základy krystalují. Poněvadž používané základy jsou tukového charakteru, vyznačují se polymorfií. Při tuhnutí krystaluje nejdříve nestabilní modifikace, která časem přechází na stabilnější formu. Tato stabilnější forma má ovšem jiné teplotní charakteristiky jako- vyšší teplotu tání apod. Z hlediska uvolnění léčivé látky ovšem musí čípky tát při teplotě lidského těla. Z tohoto důvodu mají základy pouze malé teplotní rozmezí, ve kterém by nárůst teploty tání byl ještě akceptovatelný. Rychlost přeměny základu závisí jak na druhu použitého základu, tak na teplotě skladování. Teplotu skladování pro čípky uváděly všechny naše platné lékopisy od roku 1947 (ČsL 1) až do roku 1987 (ČSL 4). Od této doby již není v Evropské části v článku Rectalia požadavek na teplotu skladování uveden. Požadavky na teplotu uchovávání jsou uvedené pouze v konkrétních monografiích u Glycerolových čípků v ČL 97, 2002, 2005 a 2009. V současnosti někteří výrobci prodlužují dobu použitelnosti přípravku až na 5 let. Obáváme se, že v některých případech s dlouhou dobou skladování nebo nevhodnou teplotou skladování by přípravky nemusely při teplotě těla roztát a uvolnit léčivo, nebo by doba jejich tání byla příliš dlouhá a neroztátý čípek by mohl mechanicky dráždit sliznici konečníku a tak vyvolat defekační reflex. V rámci diplomových prací byl vliv doby skladování již zkoumán.

28

Ovšem

vzhledem k časovému prostoru pro dříve konané diplomové práce bylo možné volit pouze krátké časové období v délce trvání několika týdnů. V předložené práci jsou uvedeny výsledky sledování změn v průběhu téměř celého roku. Nejdříve jsme řešili otázku podmínek měření. Pro zjištění teplotních charakteristik jsme použili diferenční skenovací kalorimetr, kde naměřené hodnoty závisí od zvolené rychlosti ohřevu. Bylo zjištěno, že mezi teplotními charakteristikami Tp, To, Tend, hodnotami SFI a rychlostí ohřevu je lineární závislost. 29 Vybrali jsme proto tři rychlosti ohřevu- 0,2 °C/min, 0,5 °C/min, 1 °C/min a soustředili jsme se na tvar a vyhodnotitelnost křivek. Záznamy jsou uvedeny na grafech 58

č. 1–5 a kalorimetrické hodnoty jsou uvedeny v tabulkách č. 2–4. Z výsledků vyplývá, že u všech záznamů pořízených různou rychlostí lze určit hodnoty ΔH. Z dalších charakteristik by bylo možné přesně určit teplotu Tmax a hodnotu Tend, která ovšem nemá pro naše účely zásadní význam. Stanovení hodnoty T onset, která se obvykle považuje za teplotu tání vzorku, by naopak při všech rychlostech bylo nepřesné. Pro další měření jsme zvolili rychlost ohřevu 1 °C/min. Na hodnoty Tonset, Tmax i Tend má vliv, mimo rychlosti ohřevu, i hmotnost navážky. Z tohoto důvodu jsme navažovali pro další měření vzorky o téměř shodné hmotnosti. Hmotnosti jednotlivých vzorků jsou uvedeny v tabulce č. 1. Vliv doby skladování jsme začali měřit od sedmého dne po odlití. Celkem jsme provedli 11 měření v časových intervalech 7–282 dnů.

Průběhy ohřevů a chlazení

roztavených vzorku jsou uvedeny na grafech č. 6–16. Hodnoty Tmax a ΔH jsou uvedeny přímo v grafech. Procentuální podíl tuhých fází při jednotlivých teplotách je potom uveden v tabulkách č. 5–15. Všechna časová měření probíhala u vzorků skladovaných za přesně definovaných podmínek (5 °C a 26 °C). Teplotu 26 °C chápeme jako vyšší teplotu, které může být v průběhu roku dosaženo v letních měsících, pokud nejsou čípky skladovány v nějakém speciálním prostoru se sníženou teplotou. Našim účelům by sice vyhovovala teplota o několik stupňů nižší, to bylo však technicky po tak dlouhou dobu skladování neřešitelné. Původní, originální, netavený základ skladovaný v laboratoři, kde teplota běžným způsobem kolísala, jsme na konci měření (tj. po 282 dnech skladování vzorků) též proměřili. Tyto údaje jsou uvedeny na grafu č. 17 a v tabulce č. 16. Teplotní charakteristiky časově sledovaných vzorků jsou uvedeny v závěru práce v přehledných tabulkách. Tabulka č. 17 uvádí změny hodnot Tmax. Při počátečním měření po sedmi dnech mají odlišně skladované vzorky téměř shodné hodnoty. Při teplotě skladování 26 °C se však tato hodnota rychle zvyšuje. Za 9 dní po počátečním měření je vyšší o cca 2 °C. Další nárůst již není tak rychlý, celkově se teplota Tmax dostala až na 37,5 °C. Tato hodnota je srovnatelná s hodnotou laboratorně uskladněného základu. Nárůst v průběhu roku byl tedy cca 3,8 °C. U vzorků skladovaných při 5 °C pozorujeme nárůst podstatně pomalejší a celkově došlo ke zvýšení o cca 1,6 °C. 59

V tabulce č. 18 jsou uvedeny hodnoty Tmax chlazení roztavených vzorků. Na záznamech chlazení (grafy č. 6–16) vidíme tři maxima, přičemž druhé maximum je nejvýraznější. V teplotě tuhnutí v závislosti na době a teplotě skladování není rozdíl. Tento jev je způsoben tím, že při ohřevu dojde k roztavení celé krystalické struktury základu, která se následně musí při chladnutí znovu obnovit. Pokud tedy nedojde k nějakým chemickým změnám v základu, nelze při tuhnutí žádné změny očekávat. V tabulce č. 20 jsou uvedeny hodnoty ΔH. Tyto hodnoty v závislosti na době skladování stoupají při obou teplotách skladování. Hodnoty ΔH se hůře stanovují, zvláště počátek teplotního efektu může u čípkových základů dělat potíže. Hodnoty tedy mohou být zatíženy určitou nepřesností, ale stoupající trend je zcela patrný. Vysvětlujeme si to postupnou krystalickou přeměnou základu. Hodnoty Δ H chlazení jsou uvedeny v tabulce č. 19. Teoreticky by neměl být mezi vzorky v závislosti na teplotě a době skladování rozdíl. Rozdíl nepozorujeme do doby skladování 211 dnů. Potom se hodnoty zvyšují. Není to však výrazné zvýšení. V tabulce č. 21 jsou uvedeny hodnoty podílů tuhých fází (SFI) pro vzorek skladovaný při teplotě 26 °C. Z hlediska praktického použití nás zajímají teploty 30 °C a 36 °C ev. 37 °C. Na grafu č. 20 jsou znázorněny změny SFI u těchto vybraných teplot. Při teplotě 30 °C je obsah tuhých podílů čípkové základu v rozmezí mezi 80–100 % po celou dobu hodnocení tzn. cca po jeden rok. Důležitou hodnotou je pro nás též údaj o SFI při teplotách 36 °C a 37 °C, což je průměrná teplota lidského těla a je to také hodnota, při které by měl čípkový základ tát. U teploty 36 °C je tomu od 5–52 % a u teploty 37 °C 2–34 %. Méně tuhých podílů obsahují vzorky uchovávané při 5 °C. Jak ukazuje tabulka č. 22 a graf č. 21, při teplotě 36 °C a 37 °C nepřekročí podíl tuhých fází 5 %, což je žádoucí. Za teploty 30 °C se zde SFI pohybuje mezi 76–84 %. V grafech č. 22-24 jsme porovnávali SFI vzorků uchovávaných při 26 °C a 5 °C 282 dní spolu se vzorkem netaveného čípkového základu uchovávaného cca 2 roky při teplotě místnosti. Opět nás zajímaly teploty 30 °C, 36 °C a 37 °C. Graf č. 22 se týká teploty 30 °C. Zde je vidět, že nejvyšší podíl SFI má vzorek netavený, následuje vzorek uchovávaný při 26 °C a nejméně SFI vykazuje vzorek uchovávaný při 5 °C. Na grafu č. 23 při 36 °C se začíná už za 91 dní vzorek uchovávaný při 26 °C chovat jako vzorek netavený. Po 282 dnech dokonce překročil SFI vzorku netaveného. Vzorek uchovávaný při 5 °C 60

nepřekročil za celou dobu skladování 10 % SFI. Graf č. 24 ukazuje podíl SFI za teploty 37 °C. Zde, obdobně jako u teploty 36 °C, vzorek uchovávaný při teplotě 26 °C při 282 dnech přesahuje SFI vzorku netaveného. Vzorek uchovávaný při 5 °C nepřekračuje již 5 % SFI. Český lékopis 2009 předepisuje zkoušku rozpadavosti rektálních přípravků. Podle lékopisu by se v čípky s lipofilním základem měly rozpadnout do 30 minut v nádobě s vodou temperovanou na teplotu 36 °C až 37 °C, není-li předepsáno jinak. 11 Domníváme se, že by bylo vhodné v budoucnu prověřit závislost mezi obsahem tuhých fází a rozpadavostí čípků. Nedomníváme se, že by všechny čípky skladované při vyšší teplotě této zkoušce vyhověly. Graf č. 25 srovnává hodnoty Tmax. Na tomto grafu jsou uvedeny hodnoty základu skladovaného různou dobu při 5°C a 26°C. Dále je zde uvedena pro porovnání hodnota zjištěná po dvou letech u skladovaného základu. Je vidět, že základ skladovaný při 26 °C rychle dokrystalovává. Stačí zhruba jeden měsíc a dostává se na hodnoty základu skladovaného dva roky v laboratorních podmínkách. Stačí tedy jen krátká doba (např. horké dny během léta) a může dojít i ke znehodnocení čípků. Z tohoto důvodu považujeme za vhodné stanovit horní teplotní limit pro skladování čípků.

61

6. Závěr 1.

V průběhu skladování dochází ke zvyšování podílu tuhých fází v čípkovém základě.

2.

Je zásadní rozdíl v obsahu tuhých fází mezi základy skladovanými při 5 °C a 26 °C.

3.

Stačí krátkodobé (jednoměsíční) zvýšení teploty skladování na 26 °C a základ dostává teplotní charakteristiky jako by byl skladovaný dva roky.

4.

Stanovení maximálně přípustné teploty pro skladování čípků považujeme za nezbytné.

62

7. Seznam literatury 1. Lékárnický a lékařský podvýbor Říšské zdravotní rady: Německý lékopis 6. Vydání 1926, Překlad 1941 s 1. a 2. doplňkem v textu, Deutsches Arzneibuch 6. Ausgabe 1926. Praha: Tiskárna protektorátu Čechy a Morava, 1941. 2. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Československý lékopis vydání první 1947. Československý lékopis: Pharmacopoea Bohemoslovenica. Praha: Státní tiskárna, 1947. 3. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Československý lékopis vydání druhé 1954. Československý lékopis: Pharmacopoea Bohemoslovenica. Praha: Státní zdravotnické nakladatelství, 1954. 4. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Československý lékopis vydání třetí 1970. Československý

lékopis:

Pharmacopoea

Bohemoslovenica.

Praha:

Avicenum,

zdravotnické nakladatelství, 1970. 5. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Československý lékopis vydání čtvrté 1987. Československý

lékopis:

Pharmacopoea

Bohemoslovaca.

Praha:

Avicenum

zdravotnické nakladatelství, 1987. 6. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Československý lékopis vydání čtvrté 1987 Doplněk 1991. Československý lékopis: Pharmacopoea Bohemoslovaca. Praha: Avicenum zdravotnické nakladatelství, 1991. ISBN 735002-445. 7. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Český lékopis 1997. Český lékopis: Pharmacopoea bohemica. Praha: Grada Publ., 1997. ISBN 80-7169-625-0. 8. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Český lékopis 1997 Doplněk 2001: Pharmacopoea bohemica. Praha: Grada Publ., 2001. ISBN 80-247-0241-X. 9. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Český lékopis 2002. Český lékopis: Pharmacopoea bohemica. Praha: Grada Publ., 2002. ISBN 80-247-0464-1. 10. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Český lékopis 2005. Český lékopis: Pharmacopoea bohemica. Praha: Grada Publ., 2005. ISBN 80-247-1532-5. 11. MINISTERSTVO ZDRAVOTNICTVÍ ČR: Český lékopis 2009. Český lékopis: Pharmacopoea bohemica. Praha: Grada Publ., 2009. ISBN 978-80-247-2994-7. 63

12. Preparation of Suppositories. [online]. The Pharmaceutics and Compounding Laboratory- UNC Eshelman School of Pharmacy. [vid. 2011-05-18]. © 1996–2013 [cit. 2013-03-21]. Dostupné z: http://pharmlabs.unc.edu/labs/suppository/bases.htm 13. YARNYKH, T. G., TOLOCHKO, E. V., CHUSHENKO, V. N. Drug synthesis methods and manufacturing technology. Pharmaceutical Chemistry Journal. [online]. Springer US. 2011-01-01, Vol. 44, iss. 10, s. 551–556 [cit. 2013-03-28]. ISSN 1573-9031. DOI: 10.1007/s11094-011-0516-z.

Dostupné

z:

http://link.springer.com.ezproxy.is.cuni.cz/article/10.1007/s11094-011-0516-z 14. KOMILOV, KH. M., NAZIROVA, YA. K., MAKHMUDZHANOVA, K. S. Obtaining new hydrophobic bases from various fats and oils for soft medicinal forms. Pharmaceutical Chemistry Journal. [online]. Springer US. 2009-10-01, Vol. 43, iss. 10, s. 585–586 [cit. 2013-03-28]. ISSN 1573-9031. DOI: 10.1007/s11094-010-0356-2. Dostupné z: http://link.springer.com/article/10.1007/s11094-010-0356-2# 15. DASH, A. K., CUDWORTH, G. C. Evaluation of an acetic acid ester of monoglyceride as a suppository base with unique properties. AAPS PharmSciTech. [online]. SpringerVerlag. 2001-07-17, Vol. 2, iss. 3, s. 32–38 [cit. 2013-04-14]. ISSN 1530-9932. DOI: 10.1208/pt020313.

Dostupné

z:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2750578/ 16. McMURRY, J. Organická chemie. Brno: Vysoké učení technické nakladatelství Vutium, 2007. s. 1028. ISBN 978-80-214-3291-8. 17. CHALABALA, M., et al. Technologie léků. Druhé, přepracované a doplněné vydání. Praha: Galén, 2001. s. 309. ISBN 80-7262-128-9. 18. Farmaceutické pomocné látky. In: Wikipédia: slobodná encyklopédia. [online]. St. Petersburg (Florida): Wikipedia Foundation, 20. 6. 2003, poslední změna 25. 1. 2011

[cit.

2013-04-02].

Slovenská

verze.

Dostupné

z:

http://sk.wikipedia.org/wiki/Farmaceutick%C3%A1_pomocn%C3%A1_l%C3%A1tka 19. HAKATA, T., IIJIMA, M., KIMURA, S., et al. Effects of bases and additives on release of carbon dioxide from effervescent suppositories. Chemical & pharmaceutical bulletin. [online]. Elsevier. 1993-02-01, Vol. 41, iss. 2, s. 351–356 [cit. 2013-03-29]. ISSN 00092363. Dostupné z: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8388785 64

20. Mikro - verze AISLP – ČR. [online]. © RNDr. Bohuslav Škop CSc. Internetová verze 2012.

[cit.

2013-04-14].

Dostupné

z:

http://www.aislp.cz/cs/internetova-a-

intranetova-verze.php 21. SEILEROVÁ, L., BRUSOVÁ, H., KRATOCHVÍL B., aj. Využití metod termické analýzy ve výzkumu a vývoji léčiv. Chemické listy. [online]. 2012, Vol. 106, iss. 10, s. 890–895 [cit.

2013-03-30].

ISSN:

1213-7103.

Dostupné

z:

www.chemicke-

listy.cz/docs/full/2012_10_890-895.pdf 22. GIRON,

D.

Investigations

of

Polymorphism

and

Pseudo-polymorphism

in Pharmaceuticals by Combined Thermoanalytical Techniques. Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. [online]. Kluwer Academic Publishers. 2001-04-01, Vol. 64, iss. 1, s. 37–60 [cit. 2013-03-28]. ISSN 1572-8943. DOI: 10.1023/A:1011572610005. Dostupné z: http://link.springer.com/article/10.1023/A%3A1011572610005 23. MUSILOVÁ, M., ČERNÁ, J. Effect of Cetyl Alcohol on Physical Properties of the Suppository Base. Folia Pharm. Univ. Carol. XXVI. 2001, Vol. 26, s. 83–88. ISBN 80-246-0347-0. ISSN 1210-9495. 24. MÜLLER, B. W. Suppositorien: Pharmakologie, Biopharmazie und Galenik rektal und vaginal

anzuwendener

Arzneiformen.

Stuttgart:

Wissenschaftliche

Verlagsgesellschaft, 1986. s. 298. ISBN 3-8047-0806-4. 25. LANGEVELDE, A. VAN, MALSSEN, K. VAN, PESCHAR, R., et al. Effect of temperature on recrystallization behavior of cocoa butter.

Journal of the American Oil

Chemists' Society. [online]. Springer-Verlag. 2001-09-01, Vol. 78, iss. 9, s. 919–925 [cit. 2013-04-02]. ISSN 1558-9331. DOI: 10.1007/s11746-001-0364-2. Dostupné z: http://link.springer.com/article/10.1007/s11746-001-0364-2 26. YOSHIDA, T., ITOH, Y., GOMITA, Y., et al. Influence of storage temperature on indomethacin release from fatty-base suppositories in vitro and in vivo. Acta Med Okayama. [online]. 1991-02-01, Vol. 45, iss. 1, s. 37–42 [cit. 2013-04-05]. ISSN 0386300X.

Dostupné

z:

http://ousar.lib.okayama-

u.ac.jp/file/32222/20070104211859/fulltext.pdf 27. TUKKER, J. J., BLAEY, C. J. DE. Prolonged storage of aminophylline suppositories. The impact on physical parameters and bioavailability. Pharmaceutisch Weekblad. 65

[online]. Scientific edition. Kluwer Academic Publishers. 1984-04-01, Vol. 6, iss. 2, s. 96–98 [cit. 2013-03-28]. ISSN 1573-739X. DOI: 10.1007/BF01953962. Dostupné z: http://link.springer.com/article/10.1007/BF01953962 28. FIALOVÁ, K. Kalorimetrické hodnocení čípkového základu na přístroji DSC 200 Phox®. Hradec Králové, 2004. Rigorózní práce. Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové. 29. KADOCHOVÁ, L. Kalorimetrické hodnocení lipofilních soustav I. Hradec Králové, 2005. Diplomová práce. Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové.

66

UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE Farmaceutická fakulta v Hradci Králové. Čípky v současné terapii II

Recommend Documents