Trastuzumab (Herceptin) a HER-2-pozitív korai emlôrák adjuváns kezelésében

Összefoglaló közlemény

Trastuzumab (Herceptin) a HER-2-pozitív korai emlôrák adjuváns kezelésében Láng István, Hitre Erika Országos Onkológiai Intézet „B” Belgyógyászati-Onkológiai és Klinikai Farmakológiai Osztály, Budapest A HER-2 onkogén amplifikációja és/vagy a receptor overexpressziója által jellemezhetô HER-2-pozitív emlôrák a szokásosnál rosszabb prognózisú. Kimenetele HER-2 elleni antitest, trastuzumab (Herceptin) adagolásával javítható. A közelmúltig ez csak elôrehaladott betegségben volt bizonyított. Legújabban öt multicentrikus III. fázisú klinikai vizsgálat eredményeinek az elôzetes elemzése nyilvánvalóvá tette, hogy a HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek adjuváns kemoterápiájának Herceptinnel történô kiegészítése a kiújulás kockázatát mintegy 50%kal, a halálozás kockázatát pedig közel 30%-kal csökkenti. A több mint 13 000 betegen szerzett tapasztalatok elsô szintû bizonyosságot szolgáltattak e kezelés hasznosságáról. Ennek megfelelôen a közelmúltban meg is történt a HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek adjuváns Herceptin-kezelésének a törzskönyvezése. Magyar Onkológia 50:293–302, 2006 The prognosis of HER-2-positive breast cancer (characterized by amplification of the HER-2 oncogen and/or overexpression of HER-2 receptor) is unfavourable. Trastuzumab (Herceptin), a monoclonal antibody against HER-2 receptor can improve the outcome of HER-2-positive breast cancer. Up to now this was proven only in advanced disease. Recently five large multicentric phase III adjuvant trials gave level one evidence on the benefit of adjuvant treatment with Herceptin, concerning disease-free survival (DFS) and overall survival (OS). Herceptin has decreased the relative risk of recurrence with about 50% and that of death with nearly 30% in HER-2-positive early breast cancer. Based on these results Herceptin, together with chemotherapy, has been recently approved for the adjuvant treatment of HER-2-positive breast cancer. Láng I, Hitre E. Trastuzumab (Herceptin) in the adjuvant teatment of HER-2-positive early breast cancer. Hungarian Oncology 50:293–302, 2006

Bevezetés Ma már tudjuk, hogy az emlôrák nem egyetlen betegség, hanem több altípusa van. Ezek daganatbiológiai sajátságaikban és természetes lefolyásukban egymástól jelentôsen különböznek, és ennek megfelelôen eltérô kezelést igényelnek. A HER-2 protoonkogén a 17-es kromoszóma rövid karján helyezkedik el. Egy növekedési faktorok transzmembrán receptorainak a kódolásáért felelôs géncsalád tagja. Ide tartozik az epiderKözlésre érkezett: 2006. augusztus 4. Elfogadva: 2006. november 21. Levelezési cím: Dr. Láng István, Országos Onkológiai Intézet, 1122 Budapest, Ráth György u. 7-9. Telefon: 1-224-8763, Fax: 1-224-8744, e-mail: [email protected]

© MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága www.WEBIO.hu

mális növekedési faktor receptora (EGFR vagy HER-1), a HER-2, HER-3 és HER-4 receptorok. A HER-2 gént 1983-ban fedezték fel és klónozták (8). A gén kópiáinak nagyszámú elôfordulása (amplifikációja) a sejtfelszíni HER-2 receptorprotein túlzott megjelenését (overexpresszióját) eredményezi, és ez a daganatsejtek különösen agresszív viselkedésével, fokozott növekedésével, szaporodásával, áttétképzési hajlamával jár. Az ilyen emlôrákok prognózisa rossz, halálozásuk magas (9). A tumorsejtek általában kevéssé differenciáltak, magas a proliferációs rátájuk, gyakran adnak hónalji nyirokcsomóáttéteket és csökkent a hormonreceptor-expressziójuk. A Genentech kutatói a HER-2 receptor sejthártyán kívüli része (extracelluláris domén) ellen egérben monoklonális ellenanyagot fejlesztettek ki, melynek humanizált változata a trastu-

Magyar Onkológia 50. évfolyam 4. szám 2006

293

Összefoglaló közlemény zitív, vagy egy centiméternél nagyobb primer tumorral rendelkezô nyirokcsomó-negatív betegeket kezeltek a szokásos kemoterápiával, szükség szerint sugárterápiával, és hormonreceptor-pozitív esetekben kiegészítô endokrin terápiával. A Herceptin-kezelést a (neo)adjuváns kemoterápia és a sugárkezelés (ha volt ilyen) befejezését követôen kezdték meg háromhetenkénti adagolással. 1. táblázat. A III. fázisú adjuváns Herceptin-vizsgálatok elrendezése

bármely KT±RT

NSABP-B31 (USA) (n=2030)

AC x 4 AC x 4

P 3 hetente x 4 vagy hetente x 12 P 3 hetente x 4 vagy hetente x 12 + H hetente x 52

NCCTG N9831 (USA) (n=3505)

AC x 4 AC x 4 AC x 4

P hetente x 12 P hetente x 12 P hetente x 12 + H hetente x 52

BCIRG 006 (globális) (n=3222)

AC x 4 D 3 hetente x 4 AC x 4 D 3 hetente x 4 + H hetente x 12 D + Carbo 3 hetente x 6 + H hetente x 18

H 3 hetente x 1 H 3 hetente x 11

FinHer (Finnország) (n=232*)

D 3 hetente x 3 vagy V hetente x 8 D 3 hetente x 3 vagy V hetente x 8 + H hetente x 9

CEF 3 hetente x 3 CEF 3 hetente x 3

Korai emlôrák herceptin-kezelése

H hetente x 52

*HER2+ betegcsoport H: Herceptin; A: doxorubicin; P: paclitaxel; Carbo: carboplatin; E: epirubicin; V: vinorelbin; D: docetaxel

1. ábra. Betegségmentes túlélés (DFS) a HERA vizsgálatban (5) 1 év trastuzumab

100 90 80 70

Obszerváció

60 50 40 30

Esemény

2 év DFS%

HR

[95% CI]

p érték

127

85,5

0,54

[0,43, 0,67]

<0,0001

220

77,4

20 10 0

0

5

Kockázatnak kitett betegek

10 15 Hónap a randomizációtól

20

25

1694

1472

1067

629

303

102

1693

1428

994

580

280

87

HR: kockázati arány

2. táblázat. Elsô DFS esemény a HERA vizsgálatban (5) Obszerváció (n=1693)

1 év trastuzumab (n=1694)

Távoli áttét

9,1%

n=154

5,0%

n=85

Loco regionális kiújulás

3,0%

n=50

1,6%

n=27

Ellenoldali emlôrák

0,4%

n=7

0,4%

n=6

Második nem emlôdaganatos betegség

0,4%

n=6

0,2%

n=3

Halál

0,2%

n=3

0,4%

n=6

A HERA vizsgálat A HERA vizsgálatba öt világrész 39 országának 478 vizsgálóhelye 5090 beteget vont be 2002 és 2005 között. Magyarországról 7 centrum több mint 150 beteget toborzott, közülük 94-et az Országos Onkológiai Intézet, amely ezzel a világ második legtöbb beteget bevont centruma lett. A vizsgálat keretében HER-2-pozitív (IHC+++ vagy FISH-pozitív központi laboratóriumban meghatározva) korai emlôrákos, hónalji nyirokcsomó-po-

megfigyelés H 3 hetente x 12 hónap H 3 hetente x 24 hónap

HERA (ex-USA) (n=5090)

% él és betegségmentes

zumab (Herceptin) (2). A Herceptin számos extracelluláris és intracelluláris hatása révén kedvezôen befolyásolhatja a HER-2-pozitív emlôrákok kimenetelét. Extracelluláris hatásai közül kiemelendô, hogy gátolja a HER-2 receptor extracelluláris doménjének a hasítását, interferál a receptorcsaládon belüli homodimer- és heterodimer-képzôdéssel, és limfocita-dependens antitestként mûködve az emlôráksejtek elleni ellenanyagfüggô sejtes citotoxicitást (ADCC) közvetíti, azaz aktiválja a killer (K) sejteket, melyek a HER-2-pozitív emlôráksejteket elpusztítják. Intracelluláris hatásai közül apoptózist indukáló, sejtproliferációt csökkentô, a vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) termelését csökkentô és HER-2-downreguláló hatása a legjelentôsebb, de számos más módon is modulálja a sejt belseje felé történô jelátvitelt. Mindezek alapján a Herceptin adásától azt várták, hogy elônyösen befolyásolhatja a HER-2pozitív emlôrákok kimenetelét. Az utóbbi évtized ezirányú vizsgálatai valóban bebizonyították, hogy távoli áttétes HER-2-pozitív emlôrákban a trastuzumab egymagában adva is 30% körüli objektív tumorválaszt eredményez, és kemoterápiával kombinálva elsô választásként a progresszióig eltelô idôt, a tumorválaszt, a válasz idôtartamát és a túlélést egyaránt szignifikánsan javítja (3, 10). A taxán-Herceptin kombináció hatásossága platinaszármazék hozzáadásával tovább javítható (6). A trastuzumab-kemoterápia kombinációs kezelés egyetlen számottevô, a Herceptinnel összefüggô mellékhatása a szívkárosítás, mely elsôsorban antraciklinnel együtt adva jelentkezik (10). A trastuzumab HER-2-pozitív elôrehaladott emlôrák kezelésében elért sikere vezetett négy nagy (HERA, NSABP-B31, NCCTG-N9831, BCIRG 6) és egy kisebb (FinHER) multicentrikus adjuváns klinikai vizsgálat megtervezéséhez. Ezek arra a kérdésre keresték a választ, hogy a HER-2ellenes monoklonális antitest képes-e javítani a HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek betegségmentes- (DFS) és teljes túlélését (OS). A következôkben az öt multicentrikus III. fázisú adjuváns Herceptin-vizsgálat leglényegesebb eredményeit ismertetjük, összehasonlítjuk következtetéseiket, és összefoglaljuk a HER-2-pozitív korai emlôrák adjuváns Herceptin-kezelésére vonatkozó tudnivalókat. Az öt adjuváns multicentrikus Herceptin klinikai vizsgálat kezelési sémáit az 1. táblázat mutatja be.


295

Összefoglaló közlemény 2. ábra. DFS alcsoportok szerint a HERA vizsgálatban (5) N

Kockázati arány

Összes

3387

0,54

Nodalis státus Neoadjuváns kemoterápia 0 poz, neoadjuváns kemoterápia nélkül 1-3 poz, neoadjuváns kemoterápia nélkül 4 poz, neoadjuváns kemoterápia nélkül

358 1100 972 953

0,53 0,52 0,51 0,53

Adjuváns kemoterápia regimen Antraciklin és taxán nélkül Antraciklin taxán nélkül Antraciklin + taxán

203 2307 872

0,64 0,43 0,77

Receptorstátus/endokrin terápia Negatív Pozitív endokrin terápia nélkül Pozitív endokrin terápiával

1674 467 1234

0,51 0,49 0,68

Korcsoport <35 év 35-49 év 50-59 év 60 év

251 1490 1091 549

0,47 0,52 0,53 0,70

Földrajzi régió Európa, Északi, Kanada, DA, Aus, NZ Asia Pacific, Japán Kelet-Európa Közép- és Dél-Amerika

2430 405 364 188

0,58 0,42 0,31 0,90

0

A trastuzumab jobb

1

Az obszerváció jobb

2

3. ábra. A kiújulásmentes túlélés (RFS), a távoliáttét-mentes túlélés (DDFS) és a teljes túlélés (OS) a HERA vizsgálatban (5) RFS

DDFS

OS

Obszerváció

0,76

1 év trastuzumab

0,51

0,50 Eseményszám

209

95% CI p érték (logrank) 2 év (%)

113

0,40-0,63 <0,0001 78,6 vs 87,2

179

98

37

0,40-0,66 <0,0001 81,8 vs 89,7

29

0,47-1,23 <0,26 95,0 vs 96,0

3. táblázat. A HERA vizsgálatban észlelt mellékhatások (7) Obszerváció (n=1736)


Legalább egy, harmadik vagy negyedik fokozatú mellékhatás

4,3%

n=75

7,9%

Legalább egy súlyos mellékhatás

4,7%

n=81

7,0%

3(a)

Fatális mellékhatás Felfüggesztett kezelés

n=132 n=117 6(b)

8,5%

n=143(c)

(a) Szívelégtelenség, öngyilkosság, ismeretlen; (b) Agyvérzés, cerebrovascularis esemény, hirtelen halál, vakbélgyulladás, két esetben ismeretlen; (c) Ok: mellékhatás 6%, a beteg visszalépése 2,5%

4. táblázat. Kardiotoxicitás a HERA vizsgálatban (7) Obszerváció (n=1736)


≥10 EF százalékpont csökkenés és LVEF < 50%

2,2%

7,1%

Azonos LVEF kritériumok és tüneteket okozó, NYHAIII/IV pangásos szívbetegség

0% (95% Cl: 0,00-0,21)

0,5% (95% Cl: 0,25-1,02)

Szívhalál

0,1%

0%

296


A telítô adag 8 mg/kg, a fenntartó adag 6 mg/kg volt. A betegeket három csoportba választották be véletlenszerûen. Az egyik egy éven át, a másik két éven át kapott Herceptint, a harmadik csoport betegei csak megfigyelésben részesültek. Az elsô köztes elemzést egyéves medián követési idôvel végezték el, és az egyéves Herceptinkezelésben részesültek adatait hasonlították öszsze a Herceptin-kezelésben nem részesültek adataival. Mindkét csoportban a betegek közel fele menopauzában volt, kb. egyharmaduk volt nodenegatív, és csaknem 50%-uk hormonreceptor-negatív. A daganatok mintegy 60%-a rosszul differenciált volt. A betegek kétharmada antraciklinalapú kemoterápiát kapott taxánok nélkül, és valamivel több, mint a negyede antraciklin-taxán kombinált kemoterápiában részesült. A vizsgálat elsôdleges végpontja a betegségmentes túlélés (DFS) volt. Az egyéves Herceptin-kezelés betegségmentes túlélésre gyakorolt hatását az 1. ábra mutatja. Egyéves medián követési idôvel a kontroll csoportban 220, míg a Herceptinnel kezelt csoportban csak 127 „esemény” következett be, ami 0,54-es kockázati aránynak (HR) felel meg, tehát az egyéves adjuváns Herceptin-kezelés a kiújulás relatív kockázatát 46%-kal csökkentette (p<0,0001) (5). A 2. táblázat a betegségmentes túlélési eseményeket az elsôként bekövetkezett esemény alapján részletezi. A Herceptin mind a távoli áttétek, mind a helyi kiújulások számát jelentôsen csökkentette. A 2. ábra a betegségmentes túlélésben Herceptin-kezelés hatására kialakult elônyt alcsoportok szerint mutatja be. Az immunterápia jótékony hatása a nodális státustól, az alkalmazott adjuváns kemoterápia összetételétôl, a hormonreceptor-státustól és az életkortól függetlenül valamennyi alcsoportban érvényesült. A 3. ábra a Herceptin-kezelés hatását mutatja be a vizsgálat másodlagos végpontjaira vonatkozóan. A Herceptin elônye mind a kiújulásmentes túlélés (RFS), mind a távoli áttétmentes túlélés (DDFS) tekintetében erôsen szignifikánsnak bizonyult (p<0,0001). Az elsô köztes elemzéskor a teljes túlélési elôny még nem érte el a szignifikancia határát, de a 2006-os atlantai ASCO-n már e tekintetben is szignifikáns elônyrôl számoltak be, a Herceptin-kezelés a halálozás relatív kockázatát 34%-kal csökkentette. A 3. táblázat az elsô köztes elemzésig észlelt mellékhatásokat tekinti át. Az egyéves trastuzumab-kezelés nem fokozta szignifikánsan a súlyos mellékhatások számát. Ugyanez vonatkozik a kardiotoxicitásra is (4. táblázat). Herceptinnek tulajdonítható szívhalál az 1677 kezelt beteg egyikében sem következett be. Az eddig nyilvánosságra hozott eredmények alapján a HERA vizsgálat legfontosabb következtetései: • Az adjuváns kemoterápiát követôen egy éven át háromhetente adott Herceptin szignifikánsan meghosszabbítja a HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek betegségmentes- és kiújulásmentes túlélését.

© MagyAR ONKOLÓGUSOK Társasága

Összefoglaló közlemény • A Herceptin szignifikánsan csökkenti a távoli áttétek kialakulásának a kockázatát. • A Herceptin klinikai hasznossága független a betegek nyirokcsomó- és hormonreceptor-státusától, valamint az adjuváns kemoterápia összetételétôl. • A pangásos szívbetegség kockázata egyéves Herceptin-kezelés mellett csekély, de ennek végérvényes megítéléséhez hosszabb követési idô szükséges.

4. ábra. Az USA-beli adjuváns Herceptin-vizsgálatok elrendezése (7) NSABP B31

Kontroll: AC

T

1. kar 2. kar NCCTG N9831

Vizsgálati: AC

T+H

A kar B kar

A HERA vizsgálat eredményei hozzájárultak ahhoz, hogy a Herceptint 2006 elsô félévének végén HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek adjuváns kezelésére is törzskönyvezték.

C kar = doxorubicin/ciklofoszfamid (AC) 60/600 mg/m2 q 3 hét 4 = pacitaxel (T) 175 mg/m2 q 3 hét 4 = pacitaxel (T) 80 mg/m2/hét 12

Az NSABP B31 és az NCCTG N9831 klinikai vizsgálat együttes elemzése A paclitaxel (Taxol)-Herceptin elsô vonalbeli kombinációs kezelés sikere elôrehaladott emlôrákban (9), és a HER-2-pozitív korai emlôrák rossz prognózisa (4, 8) indította az Amerikai Nemzeti Rák Intézetet (NCI) arra, hogy egyidejûleg két nagy multicentrikus klinikai vizsgálatot támogasson az adjuváns Herceptin-kezelés hatásosságának a bizonyítására. Az NSABP B31-es és az NCCTG N9831-es vizsgálatok 2000 elsô félévében kezdôdtek el. Elôbbiben négy ciklus AC kemoterápiát követôen négy ciklus paclitaxel (Taxol) monoterápiát kaptak a betegek, és véletlenszerû besorolás szerint a betegek fele az elsô Taxol-infúzióval kezdôdôen 52 héten át adjuváns Herceptinkezelésben is részesült (telítô adag 4 mg/kg, fenntartó adag 2 mg/kg). Utóbbiban a kontroll csoport kemoterápiája azonos volt a B31-es vizsgálatéval, az egyik vizsgálati betegcsoport a B31-es vizsgálattal azonos Herceptin-kezelésben is részesült a kemoterápián túlmenôen, a másik pedig a Taxolkezelés befejezését követôen kapott 52 héten át Herceptint. Kezdetben mindkét vizsgálatba csak nyirokcsomó-pozitív betegek kerülhettek, majd 2003 májusától az N9831-es vizsgálatba nagy kockázatú (1 cm-nél nagyobb hormonreceptor-negatív és 2 cm-nél nagyobb hormonreceptor-pozitív daganatok) nyirokcsomó-negatív betegeket is bevontak. A két vizsgálat elrendezését a 4. ábra mutatja. A kontroll csoportok azonossága és a Taxol adásával egyidejûleg kezdett Herceptines csoportok hasonlósága alapján az NCI hozzájárult a két vizsgálat közös elemzéséhez. Ennek során a két kontroll karral szemben vizsgálták a két, Taxollal együtt kezdett Herceptines kar együttes eredményeit. Az N9831-es vizsgálatnak az a betegcsoportja, melyben a Herceptin-kezelést csak a kemoterápia teljes befejezését követôen kezdték el, értelemszerûen kimaradt a közös elemzésbôl. Így a közös kontroll csoportba és a közös vizsgálati csoportba egyaránt közel 1600 beteg került. A betegek valamivel több mint a felének a tumora ösztrogénreceptor-(ER) pozitív, és csaknem 70%uk kevéssé differenciált volt. Mindkét vizsgálat elsôdleges végpontja a betegségmentes túlélés volt. Az erre vonatkozó öszszesített eredményt az 5. ábra demonstrálja. A csak kemoterápiával kezelt


= trastuzumab (H) 4 mg/kg telítô adag + 2 mg/kg/hét fenntartó adag 51

5. ábra. Betegségmentes túlélés (DFS) az NSABP B31/NCCTG N9831 vizsgálatokban (7) 100 AC

TH

90 AC

87%

T

80

85%

75%

70 AC AC

60

T TH

N 1679 1672

67%

Esemény 261 134

HR=0,48

50 0

1

2

3

4

Évek a randomizációtól

5

HR = kockázati arány

6. ábra. DFS alcsoportok szerint az NSABP/NCCTG vizsgálatokban (7) Összes adat

0,2

0,4

0,6 0,8 1,0 Kockázati arány (HR)

Életkor

60 50-59 40-49 39

Hormonreceptor

Pozitív Negatív

Tumorméret

4,1 cm 2,1-4,0 cm 2,0 cm

Pozitív nyirokcsomók száma

10+ 4-9 1-3 0

Protokoll

N9831 NSABP B31

1,2


1,4

297

Összefoglaló közlemény 7. ábra. DFS összehasonlítása az NSABP/NCCTG vizsgálatokban (7) % 100

% 100

B31 AC

AC

TH 87%

90 AC

66% N 872 864

AC T AC TH HR=0,45 0

1

Esemény 171 83 3

68%

60

5

4

86%

78%

70 N 807 808

AC T AC TH HR=0,55

50 2

T

80

74%

50

87%

AC

70

TH

90

85%

T

80

60

N9831

0

1

Évek a randomizációtól

Esemény 90 51 3

2

4

5


8. ábra. Az elsô távoli áttétig eltelt idô (DDFS) az NSABP/NCCTG vizsgálatokban (7) % 100 AC

T+H 90%

90

AC

T

80

81% 74%

70 N AC AC

60 50

90%

TH 1672 T 1679

Esemény 96 194

HR=0,45 1

0

3 2 Évek a randomizációtól

5

4


9. ábra. Teljes túlélés (OS) az NSABP/NCCTG vizsgálatokban (7) % 100

94% AC

90

T 92%

91%

AC

TH

A BCIRG 006 vizsgálat

87%

80 70

N AC AC

60 50

T 1679 TH 1672

Halálozás 92 62

HR=0,67 0

1

298

3 2 Évek a randomizációtól

4

5



betegcsoportokban kétéves medián követési idôvel 261 esemény, míg a Herceptinnel is kezelt betegcsoportokban csak 134 esemény következett be (7). Ez 0,48 kockázati aránynak felel meg, tehát az adjuváns Herceptin-kezelés a betegség kiújulásának relatív kockázatát 52%-kal csökkentette. Hasonlóan a HERA vizsgálathoz, a szignifikáns DFS-javulás valamennyi alcsoportban kimutatható volt (6. ábra). tehát az adjuváns kemoterápia Herceptinnel történô kiegészítése az életkortól, a hormonreceptor-státustól, a tumor méretétôl és az áttétes nyirokcsomók számától függetlenül számottevôen javította a betegek betegségmentes túlélésének az esélyét. A B31-es és az N9831-es vizsgálatok DFS-analízise külön-külön is rendkívül hasonló, kedvezô eredményt adott (7. ábra). Az összesített analízis során kitûnt, hogy a csak kemoterápiával kezelt csoportokban távoli áttét elsô eseményként 194, míg a Herceptinnel is kezelt csoportokban csak 96 betegben alakult ki (8. ábra). Ez 0,47-es kockûzati aránynak felel meg, tehát az adjuváns Herceptin-kezelés a távoli kiújulás kockázatát 53%-kal csökkentette. Ennek megfelelôen a két vizsgálat egyesített beteganyagában a teljes túlélés Herceptin-kezelés hatására bekövetkezô javulása is szignifikánsnak bizonyult (9. ábra). A csak kemoterápiával kezelt betegek közül 92, míg a Herceptinnel is kezelt betegek közül csak 62 halt meg. Ez 0,67-es kockázati aránynak felel meg, tehát az adjuváns kemoterápia Herceptin-kezeléssel történô kiegészítése a halálozás relatív kockázatát 37%-kal csökkentette. Mindezek alapján az NSABP B31 és az NCCTG N9831 multicentrikus USA-beli vizsgálatok elsô közös elemzésébôl az alábbi következtetések vonhatók le: • Az AC kemoterápiát követôen Taxollal együtt megkezdett egy éves adjuváns Herceptinkezelés a kiújulás esélyét nyirokcsomó-pozitív, HER-2-pozitív korai emlôrákban 53%-kal csökkentette. • Ez a kiújulási kockázatbeli csökkenés a betegek valamennyi alcsoportjában észlelhetô. • Az adjuváns Herceptin-kezelés a távoli kiújulás esélyét 53%-kal csökkenti, és a teljes túlélésre vonatkozóan ez az érték 37%-os, tehát a teljes túlélési elôny szignifikáns. • A Herceptin antraciklin-alapú kemoterápiával való kombinálása számottevôen fokozza a kardiotoxicitást.

A BCIRG 006 nemzetközi multicentrikus vizsgálatban 3222, HER-2-pozitív korai emlôrákos beteget három csoportba soroltak be véletlenszerûen. A három karú vizsgálat elrendezését a 10. ábra mutatja. A kontroll csoport 4 AC-kezelést követôen docetaxel (Taxotere) monoterápiát kapott. Az egyik vizsgálati csoport betegei a fenti kemoterápia mellett az elsô Taxotere-infúzióval kezdôdôen 1 éven át Herceptin-kezelésben is részesültek. A másik vizsgálati csoportban a betegek 6 ciklus Taxotere+Carboplatin (tehát antraciklinmentes) kemoterápiát kaptak, és már az elsô kemoterá-


Összefoglaló közlemény piás infúzióval egyidejûleg elkezdôdött Herceptin-kezelésük is, összesen egy éven át. A betegek 30%-a nyirokcsomó-negatív, 54%-a hormonreceptor-pozitív volt. Az elsô köztes elemzésre 23 hónapos medián követési idôvel került sor. Az elsôdleges végpontra (DFS) vonatkozó eredményeket a 11. ábra demonstrálja. A kontroll csoportban 147 esemény fordult elô. A Herceptin-kezelés mindkét kemoterápiás csoportban szignifikánsan csökkentette a kiújulást. Az AC-TaxotereHerceptin karon 77, a Taxotere-Carboplatin-Herceptin karon 98 eseményt észleltek. Ez 0,49-es ill. 0,61-es HR-nek felelt meg, tehát az egy éves adjuváns Herceptin-kezelés a kiújulás relatív kockázatát 51 ill. 39%-kal csökkentette. Távoli áttét a kontroll csoportban 113, az AC-Taxotere-Herceptin csoportban 52, a Taxotere-Carboplatin-Herceptin csoportban 67 betegben keletkezett, és a halálozások száma 36, 20, ill. 28 volt. A legjelentôsebb mellékhatás, a kardiotoxicitás vonatkozásában a kontroll csoport és az antraciklinmentes Herceptin csoport között nem találtak értékelhetô eltérést, míg az antraciklin és Herceptin kezelésben egyaránt részesült csoportban a kardiotoxicitás szignifikánsan fokozódott. Az 5. táblázat a 10%-ot meghaladó balkamra-ejekciós frakció (BKEF) csökkenésének összehasonlító adatait mutatja a három betegcsoportban. Az AC-Taxotere és a Taxotere-Carboplatin-Herceptin karok között nincs számottevô különbség (9, ill. 8% BKEFcsökkenés), viszont az AC-Taxotere-Herceptin kezelésben részesült betegek 17,3%-ában észleltek 10%-ot meghaladó ejekciósfrakció-csökkenést. Ez szignifikáns eltérés a másik két csoport értékéhez képest. A BCIRG 006 vizsgálat molekuláris biológiai kutatási programjának legérdekesebb eredménye a topoizomeráz-II-alfa (topo II) koamplifikációjával kapcsolatos. Az antraciklinek hatásmechanizmusának fontos eleme a topo II gátlása. A topo II gén a HER-2 génhez közel helyezkedik el a 17. kromoszómán, és a HER2-ével egyidejû amplifikációja (koamplifikáció) a HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek 35%-ában fordul elô (12. ábra). Ha a betegségmentes túlélést a betegek topo II-koamplifikált és nem koamplifikált alcsoportjaiban külön-külön vizsgálták, megállapítható, hogy a koamplifikált betegcsoportban a legkedvezôbb DFS az antraciklin-Taxotere-Herceptin ke-

10. ábra. A BCIRG 006 vizsgálat elrendezése (11) 4 AC

2

60/600 mg/m

AC

HER-2+ (központi FISH)

2

100 mg/m

T

4 AC

2

60/600 mg/m

N+ vagy nagy kozkázatú N-

4 Docetaxel

AC

4 Docetaxel 2

100 mg/m

TH 1 év Trastuzumab

6 Docetaxel és Carboplatin 2

75 mg/m

N=3222

AUC 6

TCH 1 év Trastuzumab

11. ábra. Betegségmentes túlélés (DFS) a BCIRG 006 vizsgálatokban (11) % 1,0 93% 0,9

86%

91% 86%

0,8

84%

80%

80%

77% 73%

Beteg Esemény 1073 147 AC T

0,7

1074 1075 0,6

0

77 98

2

3

TCH (n=1029)

n

91

180

82

%

9

17,3

8

p=0,002

p<0,0001 p=0,493


AC T

4

Év

12. ábra. Topo II-amplifikáció a BCIRG 006 vizsgálatban (11) 17 q 12

17 q 21,1 HER2 Core régió

17 q 21,2 TOPO II régió

1285 beteg (60%) Topo II Nincs koamplifikáció

Koamplifikált

91 beteg (4%)

744 beteg (35%)

Normális

Amplifikáció


5


N=2120

AC-TH (n=1040)

TCH

AC TH HR (AC TH vsAC T) = 0,49 [0,37;0,65] P 0,0001 HR (TCH vs AC T) = 0,61 [0,47;0,49] P=0,0002 TCH

1

5. táblázat. Kardiotoxicitás a BCIRG 006 vizsgálatban, a balkamra-ejekciós frakció (BKEF) csökkenése (11) AC-T (n=1012)

AC TH

Deléció

299

Összefoglaló közlemény 13. ábra. DFS Topo II-koamplifikáció esetén a BCIRG 006 vizsgálatban (11) % 1,0

AC TH

AC T TCH

0,8

0,6

n

esemény

kezelés

227 265 252

23 13 21

AC T AC TH TCH

Logrank P = 0,24

0,5 0

6

12

18

24

30

36

42

48

54

Hónap

14. ábra. DFS Topo II-koamplifikáció nélküli betegekben a BCIRG 006 vizsgálatban (11) % 1,0

zeléssel érhetô el, és ehhez képest nagyjából egyenlô mértékben marad el a csak kemoterápiával kezelt és az antraciklinmentes kemoterápia mellett Herceptinnel is kezelt betegek betegségmentes túlélése (13. ábra). A topo II-koamplifikációt nem mutató betegek csoportjában ezzel szemben mind az antraciklin-tartalmú, mind az antraciklinmentes kemoterápiával és Herceptinnel kezelt betegcsoport DFS-e lényegesen jobb, mint a kontroll csoporté (14. ábra). Ebbôl az következik, hogy HER-2-pozitív emlôrákban topo IIkoamplifikáció esetén a Herceptin-kezelés mellé antraciklint is tartalmazó kemoterápiás kombinációt célszerû választani, míg topo II-koamplifikáció hiányában antraciklinmentes kemoterápiával is jó eredmény érhetô el. Utóbbi elônye, hogy nem fokozza a kardiotoxicitás kockázatát. A BCIRG 006 vizsgálat az adjuváns Herceptinkezelés hatásosságát illetôen megerôsítette a HERA, az NSABP B31 és NCCTG N9831 vizsgálatok eredményeit. Arra is ráirányította a figyelmet, hogy topo II-koamplifikáció elôfordulásakor a kombinált kemo- célzott biológiai terápia antraciklint is tartalmazzon. Másfelôl azonban a kardiotoxicitás szempontjából elônyösebb az antraciklinmentes kemoterápia.

A FinHER vizsgálat

0,8

AC TH TCH

0,6

n

esemény

kezelés

458 472 446

92 45 54

AC T AC TH TCH

AC T

Logrank P = <0,001 0

0

6

12

18

24

30 Hónap

36

42

48

54

15. ábra. A FinHER vizsgálat elrendezése (1) N=1,010 (n=232 HER-2+)

Elsôdleges végpont: RFS 3 x T (100) 3 hetente

R

HER-2-

3 x FEC (600/60/600)

Az öt adjuváns III. fázisú klinikai Herceptin-vizsgálat összehasonlítása

HER-2+

9xH (2 mg/kg, telítô adag 4 mg/kg) hetente

8 x V (25) hetente 3 x FEC (600/60/600) HER-2-

HER-2+ 9xH

300

A finnországi multicentrikus III. fázisú FinHER vizsgálatba 2000 és 2003 között 1010 korai emlôrákos beteget soroltak be. A betegek egyik csoportja 3 ciklus Taxotere monoterápiát követôen 3 ciklus FEC-kezelésben részesült, másik csoportja pedig a szekvenciális kemoterápia elsô részeként Taxotere helyett vinorelbint (Navelbin) kapott. A résztvevôk közül 232 beteg daganata bizonyult HER-2-pozitívnak. Ezek felét további randomizációval 9 heti, a szekvenciális kemoterápia elsô részével együtt adott Herceptin-kezelésben is részesítették, melyet a FEC-kezelés elôtt befejeztek. A HER-2-pozitív betegek másik fele adjuváns Herceptin-kezelésben nem részesült (15. ábra). Az elsôdleges végpont tekintetében a kemoterápia mellett adjuváns Herceptin-kezelésben is részesült betegek kiújulásmentes túlélése (RFS) szignifikánsan jobbnak bizonyult, mint a csak kemoterápiával kezelteké (89,3% versus 77,6%, p<0,01) (16. ábra). Ez arra utal, hogy HER-2pozitív korai emlôrákban már 9 hetes adjuváns Herceptin-kezelés is szignifikáns elônyt jelent a betegség kiújulásának a megelôzésében (1).

T:Taxotere V: Navelbin


Mind az öt vizsgálatban HER-2-pozitív (IHC+++, FISH- vagy CISH-pozitív) operált korai emlôrákos betegek részesültek a kemoterápián kívül randomizáció szerint adjuváns Herceptin-kezelésben. A vizsgálatokban való részvétel feltétele többek között a jó kardiális státus volt. Az NSABP B31 vizsgálatba csak nyirokcsomó-pozitív betegek, az öszszes többi vizsgálatba ezeken kívül nagy kiújulási kockázatú nyirokcsomó-negatív betegek is kerül-


Összefoglaló közlemény

A sugárkezelés szükség esetén a Herceptinterápia elôtt vagy azzal egyidejûleg egyaránt biztonságosan alkalmazható. Herceptin-kezelés során a betegek gondos kardiológiai ellenôrzése szükséges, különösen akkor, ha a kemoterápia antraciklint is tartalmaz. Az öt III. fázisú klinikai vizsgálat (NSABP B31, NCCTG N9831, HERA, BCIRG 0006, FinHER) eredményei alapján a HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek adjuváns Herceptin-kezelésének a javallata elsô szintû evidencián alapul. Ennek megfelelôen ezt a kezelést a közelmúltban az Európai Unióban törzskönyvezték, és az utóbbi alapján a HER-2-pozitív korai emlôrákos betegek adjuváns Herceptin-kezelése 2006. május 22-tôl Magyarországon is törzskönyvezett.

Az adjuváns Herceptin-kezeléssel kapcsolatos, megválaszolásra váró kérdések 1. További vizsgálatok szükségesek a kezelés optimális idôtartamának (egy év?, két év?, hosszabb?) a meghatározására. A HERA vizsgálat az egy év vagy két év kérdését a mostani évtized végére várhatóan megválaszolja majd. 2. A Herceptin adása szekvenciálisan vagy kemoterápiával egyidejûleg adva elônyösebb-e?


A két USA-beli vizsgálat és a FinHER végsô értékelése közelebb vihet ennek a fontos kérdésnek a megválaszolásához. 3. Milyen kemoterápiával a legcélszerûbb a Herceptint kombinálni? 16. ábra. Kiújulásmentes túlélés (RFS) a FinHER vizsgálatban (1) 100

Herceptinnel

80 Herceptin nélkül

% túlélés

tek. A randomizáció a HERA vizsgálatban a kemoterápiát (+/- radioterápiát) követôen történt, a többi vizsgálatban a kemoterápiát (+/- radioterápiát) megelôzôen. A medián követési idô az elsô köztes elemzéskor a HERA vizsgálatban 1, a FinHER vizsgálatban 3, a többiben pedig 2 év volt. Elsôdleges végpontként a FinHER vizsgálat a relapszusmentes túlélést (RFS), a többi a betegségmentes túlélést (DFS) választotta. Az adjuváns kemoterápia az NSABP B31 és az NCCTG N9831 vizsgálatokban 4 AC-t követô 4 ciklus Taxol, a BCIRG 006 vizsgálatban 4 AC-t követô 4 ciklus Taxotere, vagy 6 ciklus Taxotere-Carboplatin, a FinHER vizsgálatban pedig 3 ciklus Taxotere-t vagy Navelbint követô 3 ciklus CEF volt. Mindezen különbségek ellenére az elsôdleges végpont (DFS, ill. RFS) tekintetében valamennyi vizsgálatban egyértelmûen kimutatható volt az adjuváns Herceptin-kezelés szignifikáns elônye (17. ábra), és a távoli áttétek kialakulását is szignifikánsan csökkentette a Herceptin-kezelés. A HERA, NSABP B31-NCCTG N9831 és a FinHER vizsgálatban a Herceptin a teljes túlélést is számottevôen meghosszabbította, és ez a hatás a két USA-beli vizsgálat összevont elemzésével szignifikánsnak bizonyult (18. ábra). Az öt adjuváns III. fázisú multicentrikus Herceptin-vizsgálat legfontosabb, az immunterápia jótékony hatását bizonyító eredményeit a 6. táblázat, a kardiotoxicitásra vonatkozó eredményeket pedig a 7. táblázat foglalja össze. Az eddigi eredményeket összesítve megállapítható, hogy • az adjuváns Herceptin-kezelés elônye valamennyi klinikai vizsgálatban szignifikánsan megmutatkozott, és • a Herceptin elônye valamennyi betegcsoportban kimutatható volt.

60 40 Herceptinnel Herceptin nélkül

20 0

0

1

Kockázatnak kitett betegek H 115 112 HØ 116 109

N 115 116

Esemény 12 27

HR

P

0,42 (0,21–0,83)

0,01

2

3

4

97 91

64 51

21 18

Év


17. ábra. Az öt III. fázisú adjuváns Herceptin-vizsgálat elsôdleges végpont szerinti eredményének összehasonlítása (1, 5, 7) Medián követési idô (év) HERA H 1 év

1

B31/N9831 AC

PH

2

BCIRG 006 AC

DH

2

BCIRG 006 DCarboH

2

FinHer* VH/DH

CEF

3 0

A Herceptines 1 A Herceptinkar jobb metes kar jobb Kockázati arány

2

H: Herceptin AC: doxorubicin-ciklofoszfamid PH: paclitaxel-herceptin VH: vinorelbin-herceptin DH: docetaxel-herceptin CEF: ciklofoszfamid-pirubicin-fluorouracil *RFS: Relapszusmentes túlélés

18. ábra. A HERA, az NSABP B31/NCCTG N9831 és a FinHER vizsgálat teljes túlélésének (OS) összehasonlítása (1, 5, 7, 11) Medián követési idô (év) 1

HERA H 1 év B31/N9831 AC

PH

2

FinHer VH/DH

CEF

3 0

A Herceptines 1 A Herceptinkar jobb metes kar jobb Kockázati arány

2

H: Herceptin AC: doxorubicin-ciklofoszfamid PH: paclitaxel-herceptin VH: vinorelbin-herceptin DH: docetaxel-herceptin CEF: ciklofoszfamid-pirubicin-fluorouracil


301

Összefoglaló közlemény 6. táblázat. Az öt III. fázisú adjuváns Herceptin-vizsgálat összehasonlítása (1, 5, 7, 11)

rák adjuváns Herceptin-kezelése – melynek jelentôsége csak a hormonreceptor-pozitív emlôrák adjuváns tamoxifen-kezelésének a bevezetéséhez fogható – forradalmi mértékû elôrelépés a nôk legfontosabb rosszindulatú daganatának a terápiájában.

B31/N9831

BCIRG 006 AC → DH DCarboH

HERA

FinHer

Együtt

Együtt

Szekvenciális

Együtt

2

2

1

3

Betegszám

3351

3222

3387

232(a)

Irodalom

HR DFS

0,48*

0,54*

0,42*

1.

HR távoli áttét DFS

0,47*

0,51*

0,43*

HR OS

0,67*

0,76

0,41

Kezelés Követési idô (év)

0,49*

0,61*

(a) HER-2-pozitív betegek; * p<0,005

7. táblázat. Az öt III. fázisú adjuváns Herceptin-vizsgálatban észlelt kardiotoxicitás összehasonlítása (5, 7, 11) Vizsgálat

Arm

BKEF (%)

Pangásos szívelégtelenség (%)

Szívhalál (n)

Ø H 1 év

≤55

0 0,6

1 0

AC→ P AC→ PH

≤50

0,8* 4,1*

1 0

AC→ P AC→ P→ H AC→ PH

≤50

0,3* 2,5* 3,5*

1 1 0

AC→ P AC→ DH DCarboH

≤50

0,3 1,6 0,4

0 0 0

1 0

0 0

HERA B31 N9831

BCIRG 006

FinHer

ØH H

* kumulatív elôfordulás

4. Ha a kemoterápia ellenjavallt, érdemes-e a Herceptint monoterápiaként, vagy hormonreceptor-pozitív esetekben endokrin terápiával kombináltan adni? 5. Érdemes-e a Herceptint kombinálni más, a HER-család további tagjait gátló monoklonális antitesttel vagy receptortirozinkináz-inhibitorral, esetleg proteoszóma-gátló szerrel vagy Cox-2-inhibitorral? Mindezen kérdések megválaszolása a közeli jövô kiemelten fontos feladatai közé tartozik. Addig is megállapítható, hogy a HER-2-pozitív korai emlô-

302


Joensuu H, Kellokumpu-Lehtinen P-L, Petri B, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354:809820, 2006 2. Lewis GD, Figari I, Fendly B, et al. Differential responses of human tumor cell lines to anti-p185HER2 monoclonal antibodies. Cancer Immunol Immunother 37:255-263, 1993 3. Marty M, Cognetti F, Maraninchi D, et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 Study Group. J Clin Oncol 23:4265-4274, 2005 4. Paik S, Bryant J, Tan-Chiu E, et al. Her-2 and choice of adjuvant chemotherapy for invasive breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol E-5. J. Natl Cancer Inst 92:1991-1998, 2000 5. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland-Jones B, et al. Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2positive breast cancer. N Engl J Med 353:1659-1672, 2005 6. Robert N, Leyland-Jones B, Asmar L, et al. Phase III comparative study of trastuzumab and paclitaxel with and without carboplatin in patients with HER-2/neu positive advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 76(Suppl 1):837, 2002 7. Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER-2-positive breast cancer. N Engl J Med 353:1673-1684, 2005 8. Schechter Al, Hung MC, Vaidyanathan L, et al. The neu gene: an erbB-homologous gene distinct from and unlinked to the gene encoding the EGF receptor. Science 229:976-978, 1985 9. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 235:177-182, 1987 10. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344:783-792, 2001 11. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Phase III randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel (AC®T) with doxorubicin and cyclophosphamide followed by docetaxel and trastuzumab (AC®TH) with docetaxel, carboplatin and trastuzumab (TCH) in HER2 positive early breast cancer patients: BCIRG 006 study. SABCS 2005, Abstr. No. 1 12. Yarden Y, Sawkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2:127-137, 2001


Trastuzumab (Herceptin) a HER-2-pozitív korai emlôrák adjuváns kezelésében

Recommend Documents