Transzplantációs patológia (vese) Dr. Tímár József
Transzplantációs patológia • Host versus graft reakció • Immunszuppresszió / toxicitás • Kiújuló vesebetegség
Korai funkció zavar (3 hónap előtt) • Primer graft-anuria: ischemia/reperfúziós károsodás (tárolás stb) • Acut rejectio • Acut gyógyszertoxicitás • Acut pyelonephritis • Recidiváló vesebetegség
Chronicus disfunctio (3 hónapon túl) • • • • • • •
Chr rejectio Acut rejectio Chr gyógyszertoxicitás Chr allograft-nephropathia Recidív vesebetegség Vírus-fertőzés Acut pyelonephritis
Az acut vese-rejectio patológiája • Celluláris (90%) • HLA-II-mediált
• CD8+/CD4+ T sejtek, NK sejtek • Makrofágok, neutrofilek, eizinofilek,
• Humorális (10%) • HLA-A/B, vércsoport antigén, endothelialis antigén mediált • Pre-egzisztáló IgG (terhesség, transzfúzió, etc) • Endothel-kötött complement mediált hypersensitivitási reakció
Acut rejectio (10 glom+2 art.) • • • • • •
Acut celluláris: Se creatinin >20% Tubulitis (HLA-DR+) Intimális arteritis Acut humorális: Anti-C4D lineáris, fibrinoid necrosis--glom+interstitialis arteriolákban
Chronicus rejectio • • • • • •
Th2-mediált chr. humorális immunválasz Arteria, interstitium fibrosis HLA-inkompatibilitás (gyenge) Keringő antitestek ISZ gyógyszer alul-dozírozás ISZ gyógyszer rendszertelen szedése
Chr rejectio • Trp arteriopathia: interstitialis progressziv intimafibrosis • Trp glomerulopathia: mezang sejtszap+ capillaris kacs falmegvastagodás • Trp capillaropathia: BM sokszorozódás…
Gyógyszertoxicitás (ISZ) • Acut • Vazospazmus • Simaizomsejt, tubulushámsejt, endothelsejt toxicitás • Chr hatás: • Aff. arteriola transmuralis concentricus hyalinosis • Következmény: • GLM heg, INT fibrosis, tubulus atrophia
Recidiváló vesebetegség • Alport sy: Goodpasture-Ag miatt anti-GBM nephritis • Glomerulopathia újra kialakul…. (chr vírusfertőzés. HCV, tumor etc) • Pyelonephritis recidivál (bakteriális vagy virális)
Transzplantált betegek sorsa • • • • • •
8-10 év átlagos graft-túlélés Cardiovascularis szövődmények (BK hypetrophia/renalis hypertonia) Diabetes Arteriosclerosis (steroid, cyclosporin) Infectiok: acut: bacterialis, subacut: CMV,EBV chronicus: bacterialis • Daganatok: (ISZ) • NHL, Kaposi sarcoma, bőrrák, oralis rákok (HPV)
Vesedaganatok
Vesedaganatok • Benignus
• Malignus
• Papilláris adenoma • Oncocytoma • Metanefrikus adenoma • angiomyolipoma
• • • •
Világossejtes veserák Papilláris carcinoma Chromofob carcinoma D. Bellini carcinoma
• Wims tumor (nephroblastoma)
RCC-Main Symptoms Haematuria Renal-Hypertension Flank pain Back pain
Paraneoplastic symptoms: Polycythemia EPO!!!!!!!!!!! Hypercalcaemia Hepatic dysfunction Feminisation/Masculisation Cushing’s syndrome Eosinophilia Leukemoid reaction Amyloidosis
Macroscopy Size:1-more 10 cm Yellowish soft tumor masse gen. well circumscribed, (no capsule!!) heterogenous structure: hemorrage, necrosis
A világossejtes veserák molekuláris patológiája • VHL mutáció 50%, 10% hipermetilációs funkcióvesztés • VHL mutációk csak egy része funkcióvesztő: • VHL-I. 686T-C: (teljes VHL kieséses del) • VHL-II. missense mutációk részleges VHL kieséssel, IIb. 505C-T, 658G-T (RCC) • Következmény: HIF aktiválódás
Hypoxia jelátvitel és a rák
HIF1α lokalizációja világossejtes veserákban
HIF-jelpálya expresszió veserákban Familiáris VHL
spVHLm
wtVHL
9/19: 47% 12/19:63%
VEGF/CA9 12/7
Beroukhim, Canc Res 69:4674,2009
Angiogén faktorok expressziója veserákban VEGF
Furge KA, Lancet Oncol 11:571,2010
Angiogenezis VEGF
500
2
MVD (n/mm )
400
P M
* *
300 200 100 0
RCC
ACL
BRC
Hipoxia-génszabályozás molekuláris alapjai
normoxia 20%O2 Onkogén aktiválódás
normoxia
Hipoxia (5%)
A vad VHL-t tartalmazó világossejtes veserák molekuláris patológiája • Indirekt HIF-aktiválódást okozók: PI3KAKT-mTOR útvonalon • RAS-gátló NF2 kiesés • RASSS1FA aktiváló mutáció • FHIT aktiváló mutáció • EGFR amplifikáció • Hiszton moduláció zavarai: SETD2, JARID1C, UTX
Papilláris veserák
1
2
Sporadikus papilláris veserák molekuláris patológiája • • • • • • •
I. típus MET onkogén TK mutáció MET amplifikáció II. típus Fumarát hidratáz mutáció (VHL zavar) Kromofób variáns: AXL TK amplifikáció AUK amplifikáció
Kromofob veserák
Kromofób veserák molekuláris patológiája • KIT fokozott expresszió (nincsen TK mutáció) • BHD gén mutáció (17 kr)….mTOR szabályozó
Örökletes vesedaganatok • Von Hippel Lindau sy, AD, VHL, világossejtes veserák • Örökletes világossejtes AD, FHIT, világossejtes veserák • Ö. Paraganglioma AD, SDHB,világossejtes vr. • Örökletes papRCC AD, C-MET, • Ö. Leiomyomatomatosis, AD, FumHyd, • Hyperparathyreoidism AD, HRPT2,
pap.RCC-I pap.RCC-II pap.RCC
• Brit-Hogg-Dubé
AD, FLCN, RCC, oncocytoma
• Scler.tuberosa
AD, TSC1/2, angiomyolipoma
Vesedaganatok genetikája • Világossejtes rák: VHL, FHIT, RASSF1A • Papilláris veserák: C-MET, FRA7G, Y-loss • Xp11.2 transzlokációs veserák: – – – – – –
PSF-TFE3 t(X-1) PRCC-TFE3 CLTC-TFE3 t(X-17) ASPL-TFE3 t(X-3q) nonO-TFE3 (invX)
Stádium-beosztás • T1 (<7 cm): a <4cm, b >4cm • T2 (>7cm) • T3 Gerota fascián belül – A- perirenalis zsír, mvs – B-v.cava inf. (rekesz alatt) – C- v.cava inf. (Rekesz felett)
• T4 Gerota fascián túl • N: hilus-paaortalis-paracavalis nycs • M: zsigeri áttét
Fuhrmann grade (I-III): magi polimorfizmus mértéke Szövettani prognosztikus faktor
Vein invasion!! Hematogenous spread
Agy, Csont,
<10 2 (angiogenezis) Extravazáció Adhézió (subendoth. BM) Degradáció
Szisztémás!
Keringés 10 v. renalis v.Cava inf.
6-7
Intravazáció Adhézió (subendoth.BM) Degradáció Migráció
Lokális invázió (BM) 10
9-11
TÜDŐ-Metasztázis
Adhézió Degradáció Migráció
Primer tumor (angiogenezis)
Migráció
Tumor sejt-normál sejt kölcsönhatások: NK, MPH, thrombocyta
Transitional cell carcinoma(TCC) - symptoms Hematuria Hydronephrosis Pain
SMOKER!!!!!
(Chr. aberrations: 9 monosomy, 9p,9q, 17p, 13q, 11p, 14q del.)
Macroscopy • J:\KEPEK\2006\Indito\5000Pelvical or ureteral tumor 10000\9050_01.JPG Gen. papillary
Complications: obstructive PN, hydronephrosis
Microscopy
= bladder cancer cells are similar to urothelial cells papillary formations parenchymal invasion
WILMS TUMOR (NEPHROBLASTOMA) Megjelenés:
2-4 év
WAGR syndroma Wilms Aniridia Genitourináris malform Mental retardáció Danys-Drasch syndroma Pseudohermafroditizmus GN/neophrosis 1% családi, 10% bilaterális (synchron, metachron) Genetika: Fam WT1, chr11q13 PAX3 gén, transzkripciós faktor Mutáció, LOH, deléció Sporadikus WT2, Chr11p15, Hras1 és IGF2 homológ
Morfológia: Klasszikus Wilms BLS, STR, EPITH fokális anapláziával Világossejtes sarcoma - Epitheloid - Myxoid - Cysticus Rhabdoid Wilms (monomorph) Prognózis: Grading 1. Nincs anaplasia 2. Fokális anaplázia 3. Sarcoma 4. Rhabdoid Szövettan: (W<Wa<S
NEPHROBLASTOMA-WILMS TUMOR • Trifázisos • Stromális predomináns • Blastéma-predomináns • Rhabdoid
WILMS TUMOR STAGING S1 Lokális vesetumor S3 Reszekciós vonal+ Intakt tok Reziduális tumor Érintetlen tumor Peritoneum+ Hilusi erek S4 Haematogen áttét+ S2 Renális kapszula+ Lymphogen áttét+ Hilus+ Reszekciós vonalban S5 Kétoldali tumor nincs tumor extrarenális ér+
Wilms tumor - egyéb formák NEPHROGENIC REST -WT1 aktív marad chr11p15.5 ? Ismeretlen gén(WT2) WT1 splice variánsok szerepe? WT1-KTSWT1-KTS+ kémiai karcinogén virális karcinogén
Wilms-stomális predomináns • WT1 oncosuppressor mutáció/deléció klasszikus kettős találat teória példája, LOH WT1 morfogenetikus szabályozó gén chr11p13 mesenchyma-epithel tranzició szabályozója • PAX2 transzkripciós faktor révén • IGF2 növekedési faktor révén • SF1 genitourinális szabályozó génen keresztül • vit D receptor amplifikáció/aktiváción keresztül • p53 mutáció rossz prognózis • TRKB expresszió (NGFR) rossz prognózis
Virális karcinogenezis • • • •
WT1 partner onkogén vírus: HPV Gyermek fertőződési lehetőség: szülés Szülő nők HPV fertőzőttsége 10% WT1 mutáns szövet a vesében:
• Nephrogen rest (fejlődési maradvány) incidenciája: 10% felnőttben
HPV33 kimutatása humán Wilms tumorban
IHC
E7 protein
ISH
E6 DNS Neg. CTR
HPV vírusok kimutatása humán Wilms’ tumorban (E6-RT-PCR) negatív kontroll: donor vese (3353/97) 1.
2.
3.
4.
1. 48/95 HPV16 2. 48/95 HPV18 3. 48/95 HPV33 4. 3353/97 HPV16 5. 3353/97 HPV18 6. 3353/97 HPV33
5.
6.
7.
8.
9.
10. 11. 12. Ms
7. 7530/96 8. 7530/96 9. 7530/96 10. HPV16 + 11. HPV18 + 12. HPV33 +
HPV16 HPV18 HPV33 kontroll kontroll kontroll
