2011 Toxikológiai ismeretek 3.
Biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) A bejuttatott anyag szisztémásan hozzáférhető hányada (0-1) Intravénás bejuttatás: 1 Szájon át történő bejuttatás: A felszívódástól és a májon át történő első áthaladás (first pass metabolism) hatásától függ.
Plazmakötődés
A plazmakötődés akadályozza a xenobiotikum kiválasztását, elősegíti a célsejt jobb elérését Reverzibilis/irreverzibilis, affinitás, Kd= szabad xenobiotikum koncentráció x szabad kötőhely koncentráció/ elfoglalt kötőhely koncentráció
Tiroxin plazmakötődése patkányban és emberben Emberben a tiroxin plazma kötődést mutat. A tiroxin molekulák 2/3-a tiroxinkötő globulinhoz (TBG-hez), a többi molekula prealbuminhoz vagy albuminhoz kötődik Patkánynál a tiroxin szabadon található vérben Bizonyos anyagok –enzimindukció révén- gyorsítják a szabad tiroxin ürülését a vérből Patkánynál : ha gyógyszer hatására megnő a tiroxin ürülése, a pajzsmirigy megnagyobbodik, sőt pajzsmirigy daganat alakulhat ki. Embernél: a tiroxin plazmakötődése miatt az ilyen anyagok nem okoznak daganatot.
Elimináció
Biotranszformáció Ürülés vizelettel Ürülés bélsárral Ürülés tüdőn keresztül Ürülés tejjel, placentával,hajjal, körömmel, bőrmirigy-váladékkal, stb
Elimináció mérőszámai
Eliminációs felezési idő, perc Clearancevese: a vesék által 1 perc alatt megtisztított vér mennyisége, ml Cl=Cu*V/C ahol Cu a molekula koncentrációja a vérben V az 1 perc alatt kiválasztott vizelet térfogata C a molekula vérben mért koncentrációja, a vizeletgyűjtés időtartamának a felénél
Epe, nyál, stb clearance értékek, ha jelentős Teljes clearance-plazmaclearance minden eliminációs út figyelembe vételével
Hatás
Dózistól A hatás időtartamától A jelenlévő egyéb molekuláktól (serkentő, gátló hatások) Kvantált gradált
Receptorok típusai
Sejten belüli receptorok Sejtfelszíni/transzmembrán receptorok saját enzimaktivitással rendelkező receptorok Láncreakciót elindító receptorok Másodlagos messenger képződését kiváltó receptorok ioncsatornák
Intracelluláris receptor
Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor Tirozin kináz
Saját enzimaktivitással rendelkező transzmembrán receptor: jelfogó fehérjét aktiváló receptor, mely láncreakciót indít el
G-fehérjéhez kötött receptor
Ioncsatorna
Etanol felszívódása: a tápcsatorna egészén passzív diffúzióval a sejtmembránon át, kis mértékben a membrán pórusokon keresztül. Pow= 0,4898 (logpow= -0,31)
Az etanol metabolizmusának lépései
Etanol
Acetaldehíd
Alkohol dehidrogenáz (SER, MFO) Aldehíd dehidrogenáz (2 izoforma, citoszolban, mitokondriumokban)
Ecetsav ACSS2 enzim (Acetil-koenzim A szintetáz S2, citoszolban)
Acetil-koenzim A
Szentgyörgyi-Krebs ciklus enzimei
3 H2O + 2 CO2 Energia felszabadulás: kb. 1300 kJ/mol
Az etanol és metabolitjainak eliminációja
Etanolként-kilégzéssel, verejtékkel, vizelettel
Ecetsavként- vizelettel
Acetil-koenzim A-ként: bioszintetikus folyamatokra (acetilezésre, pl acetilkolin neurotranszmitter előállítása)
Leglassúbb (rate limiting) lépés: az oxidáció acetaldehíddé. 0-ad rendű reakció, (KM: 80 mg/l, általában ennél sokkal magasabb plazma koncentráció jön létre). Elimináció: 10 g etanol/óra, ½ l bor kb 7 óra alatt. Vérbe kerülve idegrendszeri hatások
Az Etanol akut hatásai
g/l
Akut hatások kapillárisok típusai
a
b
c
d vér-agy gát
A későbbi hatásokért (másnaposság, mérgezési tünetek) a metabolitok, elsősorban az acetaldehíd és a belőle keletkező szabad gyökök felelősek (oxidatív stressz, sejtpusztulás). Aldehíd dehidrogenáz
citoszolban mitokondriumokban A fehér népességben mindkét forma működik, az ázsiaiak felénél a mitokondriális enzim hiányzik, vagy nagyon alacsony aktivitású.
Az etanol krónikus hatásai Szabad gyökök-sejtkárosítás
Máj
Krónikus májgyulladás Zsírmáj (5%-50% lipid tartalom) Májcirózis Májdaganat
Az etanol krónikus hatásai
Hasnyál mirigy
Szív
Hasnyálmirigy gyulladás daganat
Krónikus kardiomiopátia (a szív teljesítménye csökken, ingerületvezető képessége romlik)
Idegrendszeri hatások
Remegés, merev járás, gerincvelői bénulás, látóideg károsodás, látás gyengülés, memória romlás, akaraterő, ítélőképesség romlása, érzelmi labilitás, dühkitörések…
A fejlődő magzatra gyakorolt hatások
Kis születési súly Kis fej körméret Idegrendszeri elváltozások
Dendritek, hippocampus rendellenességei: tanulási nehézségek Kis méretű kisagy: mozgás fejlődési zavar Kis méretű corpus callosum-hiperaktiv, impulzív viselkedés
Fötális alkohol szindrómával született gyermek jellegzetes arcvonásai
A magzatra gyakorolt hatások dózisfüggése: Erős alkoholfogyasztás: teratogén hatás
Mérsékelt alkoholfogyasztás: neurotoxikus hatás
(nem találtak a magzatra vonatkozó ártalmatlan dózist)
Etanol krónikus hatásai
Toxikus( több szervre) Bizonyítottan daganatkeltő Neurotoxikus Teratogén
Acetilszalicilsav hatásai a plazma szalicilát koncentrációjának függvényében • veseműködés leáll • légzésbénulás
160 140
• láz • kiszáradás • acidózis
120
• hiperventilláció • fülzúgás
100 80
Mellékhatás
• gyulladásgátló • húgysavürítést fokozó • reumatóid artritis
60 40 20 0
• lázcsillapító • fájdalomcsillapító • aggregáció gátlás
• gyomor irritáló, vérzés • hiperszenzibilitás • véralvadás gátlása
MÉRGEZÉS
szalicilát [mg / 100ml vérplazma]
Hatás
Célmolekulára ható molekulák
Acetil-szalicilsav: ciklo-oxigenáz-1 és ciklo-oxigenáz-2 enzimek irreverzibilis gátlása
Posztaglandinok bioszintézise Membrán foszfolipidek Kortikoszteroidok Lipooxigenázok
Foszfolipáz A2
Arachidonsav
ciklo-oxigenázok, cox 1, cox 2,
Hidroperoxidok
Endoperoxidok
Leukotriének
Tromboxán • Vérlemezke aggregáció
LTB4 Kemotaxis
LTC4 Bronchus konstrikció
LTD4
LTE4 Asztma, allergia mediátorok
PGE2
PGF2
PGI2
• Gyulladás • Láz • Fájdalom
• érösszehúzás • Méhösszehúzás • Értágítás • Vérlemezke aggregáció gátlása • Értágítás
Daganatkeltő kóroki tényezők
Fizikai (ionizáló sugárzás) Kémiai (genotoxikus és nem genotoxikus karcinogének) Biológiai (vírusok, baktériumok, endoparazita férgek, stb)
A daganat kialakulásának lépései
1. prokarcinogén karcinogénné alakulása a szervezetben (általában szükséges, de nem mindig) 2. Iniciáció: kovalens kötődés a DNS molekulához, mutáció kialakulása, a mutáció fixálódása (sejtosztódáskor) 3.Promóció: a mutáció expresszálódása, a mutáns sejtek működésének (pl receptorfunkciók) megváltozása, a megváltozott sejtek (neoplazmikus sejtek) szaporodása, klinikai vagy pathológiai jelek 4.Progresszió: a rosszindulatú daganat kialakulása (mennyiségi és minőségi változások) 5. Metasztázis: áttét képződés, másodlagos daganatok kialakulása
Iniciáció Elektrofil szerkezetek (gyökök, szerves kationok) Kovalens kötődése a nukleinsavak nukleofil molekula részeihez (pl Guanin C8, M2, M3, O6, Timidin, Uracil O2, O4, N3 pozíciója) DNS adduktok kialakulásához vezet.
DNS addukt kialakulása nem mindig jelent iniciációt:
Javító enzim kivágja a megváltozott részt, majd az ép DNS szál alapján újból szintetizálja a DNS részletet---normális sejt A mutáció olyan helyen történt, ahol nem okoz változást a sejt működésében---normális sejt A mutáció súlyosan károsítja a sejt működését ---a sejt elpusztul A sejt életképes marad, osztódik---a mutáció fixálódik
A DNS javító kapacitás néhány szervben
Máj: jó Vese : közepes Agy: szinte teljesen hiányzik
Promóció: sejtosztódás elősegítése megfelelő időn belül, többszöri, meghatározott gyakoriságú promóter ágens hatással
Nem genetikai folyamat Eltávolítható Mikroszkóppal látható elváltozás Dózisfüggő, de van küszöb
Promóter ágensek
Mitogének (sejtosztódást stimuláló anyagok): hormonok, gyógyszerek Helyi citotoxicitást okozó anyagok tartós jelenléte nyálkahártyán (állandó helyi sejtosztódás) Máj enzimeket indukáló anyagok Sejtpusztulást okozó tartós mechanikai hatások (dörzsölés) Vérvesztés (patkánynál, leukémia kialakulásában)
Daganatellenes terápia
Sebészeti Radioterápia Gyógyszeres Komplex
Daganatellenes gyógyszerek csoportosítása
Antimetabolitok (enzimgátlás, nukleinsavak szintézisének gátlása) pl.: methotrexát, antifolátok, pirimidin antagonisták, dezoxicitidin analógok, purin antagonisták DNS-támadó szerek, (a DNS alkilezésével gátolják a sejtosztódást, súlyos mellékhatások léphetnek fel), pl:cyclophosphamid Topoizomeráz I és II gátlók (gátolják a DNS láncok újra-egyesítését)
A sejtproliferáció szabályozását befolyásoló szerek
Mitotikus orsó kialakulását és működését gátló szerek (Vinca alkaloidok, taxánok), vinblastin, vincristine, taxol, taxotere Hormonok, hormonhatású szerek, pl progeszteron származékok, antiösztrogének, aromatáz gátlók, antiandrogének: az endokrin függő tumorsejtek növekedését akadályozzák Citokinek (interferonok, interleukinek): a gazdaszervezet tumorsejtekre adott immunválaszát erősítik Tirozin-kináz gátlók: a jelátvitel akadályozásával a tumorsejtek életképességét csökkentik Monoklonális antitestek: inaktiválják a sejtfelszíni receptorokat
Áttét képződést csökkentő szerek
Biszfoszfanátok: gátolják az emlő és prosztata danatokból kiinduló csont- áttét képződést Avastin, thalidomid: gátolja a daganat érhálózatának kialakulását
A daganatos beteg életminőségét javító szerek
Filgrastin. A fehér vérsejt képződés fokozása Eritropoetin alfa: elősegíti a vérképző sejtek szaporodását Mesna, Amifostin: semlegesítik a gyógyszerek reaktív csoportjait az egészséges szövetekben
Felkészüléshez ajánlott irodalom: Niesink et al: Toxicology, Principles and applications (1996.) CRC Press, LLC and Open University of the Netherlands ISBN: 0-8493-9232-2 Gyires Klára, Fürst Zsuzsanna: Farmakológia (2007.) Medicina Könyvkiadó Rt., Budapest ISBN: 978 963 226 137 9 (I kötet)
