1
TOVÁBBKÉPZÉS Az ezerarcú endothel Írta: DR. HAMAR PÉTER, DR. MARKOVICS GYULA, DR. BUGONFALVY KISS SZABOLCS, DR. SZILÁGYI EDIT
1. Bevezetés Tágabb értelemben a medicina célja, hogy feltárja és alkalmazza azokat a feltételeket, szabályokat, melyek lehetıvé teszik a sejtek és sejtrendszerek (szövetek), illetve a szervezet (az egyén) túlélését abban a magasabb szintő rendszerben, amit általában környezetnek szoktunk hívni. Cikksorozatunk a vízterek recirculáltatásának gondolatkörét tolmácsolja. Úgy érezzük, erre nagy szükség van, mert a "publikációs kényszer" a vonatkozó részismeretek exponenciális mennyiségi bıvülését eredményezte. Ugyanakkor ezt nem követte hasonló léptékő fejlıdés az összefüggésrendszerre vonatkozó lényeglátásban (pontosabban annak publikációs gyakorlatában). Úgy tőnik, hogy a vasculáris medicina egésze - mint a célt és eszközét összekapcsoló szemlélet légüres térbe került. Ezáltal a különbözı részismeretek továbbra is csak elemenként léteznek. Ez sem klinikai, sem elméleti szempontból nem kedvezı. Értelmezésünk szerint az endothel sejtet - mint "állatorvosi lovat" - rivaldafénybe állítva jó esély van a diverz klinikummal bíró betegségek kórtani közös nevezıjének felkutatására. Munkánk során a hypertonia, a diabetes, a toxikus (alkoholos) angiopathia, az idült vénás megbetegedés (CVI) és az ischemia-reperfusiós károsodás mögötti közös motívumokra fókuszálunk. 2. Általános áttekintés Miközben sejtjeink szervezıdése (a szervezet) szárazföldi lényekké tett bennünket, addig egyes sejtjeink elemi életének közvetlen színtere továbbra is a víz. Ez a víztér összetételében - például a Na+ koncentráció tekintetében - még ma is hordozza a lenyomatát annak az ısóceánnak, ahol pár milliárd évvel ezelıtt a lubickoló élet hódító útját megkezdte. A sejtek körül még ma is megtaláljuk az ısóceán kicsinyített változatát. A világegyetem meghódításában ez stratégiailag igen hasznos húzásnak bizonyult, mert a szervezet így bárhova magával viheti közvetlen életterét, s ezzel szinte bárhol életképessé is válik. Más megfogalmazásban: az extracelluláris mátrix (ECM) víztere egy organizált öntözırendszer része, melyet sós viző folyók táplálnak (vér-, illetve nyirokerek) és átemelı-keringetı szivattyúk (a légzıkészülék, a szív és a vénás pumpa közösen!) tartanak mozgásban. A hordozható, instant ısóceán kialakítását az a korszakos vívmány tette lehetıvé, hogy a sejtek - immár szövetként szervezıdve - egymás közelében maradtak, miáltal közvetlen környezetük folyékonyból gél halmazállapotúvá vált. Ez elınyös, mert nem akadályozza az oda-vissza oldódást a "külvilág" és a sejtek közt, ugyanakkor a részfolyamatok egy kijelölt eseménytérbe vannak belekényszerítve. Vagyis az adott élettér (a mátrix) felépítése elsısorban azoktól a sejtektıl függ, akik ebben élnek. Minél jelentısebb egy sejtcsoporton belül a feladatmegosztás - vagy egy szervre a speciális mőködés - annál többféle és annál bonyolultabb lesz az extracelluláris víztér. (Tehát az ECM, a keringetı szivattyúk és az erek együttesen!) Emberben ezt a félfolyékony életteret mindenütt (például a vénák falában is!) finom
2 erek szövik át. Ennek elemi mintázata - kb. 200 µm-enként egy kapilláris - úgy értelmezhetı, mint az oxigén diffúziós kapacitása (mint fizikai korlát) és az adott szövetre jellemzı anyagcsere (mint gyakorlati igény) közti kompromisszum. A funkcionális egységet nem a kapilláris maga, hanem ennek a prekapilláris arteriolával és a postkapilláris venulával alkotott triásza, mint anatómiai egység jelenti. Vagyis kb. 300 µm-enként találkozni fogunk egy prekapilláris arteriolával és egy postkapilláris venulával is. Amik nem egyszerő közlekedıedénykék. (Errıl késıbb még lesz szó!) A zárt keringéső élılények anyagcseréje bonyolult logisztikai és disztribúciós problémájának megoldására három vezetékrendszer - egy, a szöveti sejtek felé haladó és két, a szöveti sejtek felıl jövı - fejlıdött ki. A rendszerbe belsı forrásból származó mechanikai energiát is be kell vinni - fenntartandó a folyadékáramlást biztosító nyomáskülönbséget. Ezt egyirányító billentyők és izomköpenyek funkcionális egységei: a pumpák hozzák létre. A szervezet nettó anyagcsereigénye által megkövetelt keringési adaptációt a szív és a légzıkészülék, a fizikai aktivitáshoz kapcsolódó gyors kompenzációt a vénás pumpa látja el. A szervezet minden (!) szervének minden(!) szövetében újra és újra felbukkanó hajszálérhálózatot belül endothel, kívül basalmembrán borítja. Az endothel egyrétegő köbös laphám (2030 µx 20-30 µm), a sejtek száma kb 1011-re tehetı, an : hozzávetıleg 1,5 kg össztömeget és több mint 100 m2 összfelületet jelent. Jelen dolgozat témája a normofunkciós endothel. További dolgozatainkban térünk ki a vasculáris homeostasis, a díszfunkciós endothel, az egyes klinikai entitások és a terápiás effektivitás sejtbiológia kérdéseinek áttekintésere. 3. A normál endothel sejt 3.1 Az alkalmazkodás kényszere és az endothel sokfélesége Amikor endothelról beszélünk, általában (1. fenn: méretek stb.) egynemő sejtpopulációra gondolunk. Azonban az érbelhártyát eltérı fajokban, eltérı szervekben, eltérı életkörülmények közt és eltérı helyzetekben találjuk. A medicina teleologikus magyarázatokkal nem szokta beérni, s a kutatók úgy találták, hogy a vélelmezett heterogenitás valós: strukturális és funkcióbeli különbségekben is tetten érhetı! Az egyes szervek azonos érszakaszai közt is nagy különbség van; például más funkciójú és szerkezető a máj, az izom és az agy kapilláris endothelje. A fajok közti különbségeken túl egyazon egyedben is jelentıs eltérések vannak az egyes érterületek, érszakaszok vonatkozásában. A diverzitás tér és idıbeli. (10) Magyarázatára - szokás szerint - intrinsic és extrinsic hypotézist állítottak fel. [Ti.: genetikai programozottság vs. környezeti kényszer (9.).] Intrinsic hypothesis: az artériás ésvénás endothelium közt mutatkozó különbségek a keringés effektív beindulása elıtt már kimutathatóak. Eszerint a sejtekben már a mezodermából való kivándorlás elıtt determinálódik a specifikus fenotípus. Extrinsic hypothesis: specifikus endothel differenciáció in vitro is elérhetı extracelluláris mátrix összetevık, illetve mediátorok alkalmazásával. Az endothel sejteket érı specifikus környezeti hatások nyomán kialakuló fenotípust hangsúlyozza. Az "arany középút" teória: a fenotípus nem lehet sem több, sem kevesebb, mint környezeti hatások - tér és idıbeli integráltjának - a genetikai alapprogram keretein belüli dinamikus átirata. 3.1.1 Strukturális különbségek Fajon belül is eltérı endothel sejteket találunk a különbözı érszakaszokat vizsgálva.
3 Sejt alkotók helyzete A sejtmag az aortában a középvonal alatt, a v. cava inferiorban a sejt középvonalától luminális irányban található. Microvillusok Legnagyobb számban az arteriolákban és a venulákban találhatók, a kapillárisokban már lényegesen kevesebb van. Tight junction hálózat Az arteriolákban ez folytonos, míg a venulákban már teljesen dezorganizált. Gap junction Ezek az interendotheliális kommunikációs csatornácskák az arteriolákban jól, az artériákban viszont esetlegesen szervezettek. A kapilláris területében pedig egyáltalán nincsenek is ilyen kapcsolatok 3.1.2 Expressziós mintázatban mutatkozó különbségek Az endothel sejtek felszínén számos adhéziós, kommunikációs és egyéb molekula található meg egyidejőleg. Az egyes érszakaszok statikus, illetve dinamikus eltérést is mutatnak egymáshoz képest, például a hemostasisra ható faktorok, az a2 receptorok (conductancia erek), a CD34 (High Endoihelial Venula) és a madCAM- 1 (intestinális erek) expressziójában. Az endothel sejten aktivációs szignálok hatására bekövetkezı szerv- és stimulus specifikus dinamikus különbségek megfigyelhetıek a molekuláris mintázat szintjén is. A különbözı érszakaszok specialitását ugyanis nemcsak egy-egy meghatározott molekula önmagában vett denzitása, hanem az ún. macromolekuláris mintázat is hordozhatja. (Ha a molekulákat önmagukban betőkként képzelnénk el, akkor a mintázatuk egyegy mondatnak felelne meg. Pl. a High Endothelial Venula (HEV) sejtfelszíni molekuláris mintázatának változatai teszik lehetıvé a lymphocyták hazatalálási (honring) reakcióját. Vagyis az érhálózat meghatározott területén bizonyos sejtek anélkül, hogy ezt a környezet gyulladásos jelenségként értékelné - átléphetik a bazálmembránt). 3. 1.3 Funkcionális különbségek Régóta ismert a vasomotor tonus regulációs mechanizmusaival szemben mutatott különbség. Általában is elmondható, hogy az egyes szervek ereiben a keringés arteriális oldalán a NOS expresszió magasabb. (Igy például ugyanaz a nyíróerı az epicardiális arteriolákban jóval erısebb NO mediált dilatációt okoz, mint az epicardiális venulákban. Ez részben magyarázhatja az a. mammaria interna és a v. saphaena bypass graftok elzáródási hajlamában mutatkozó klinikai különbségeket.) A normofunkciós és diszfunkciós endothelt viszonylag éles jegyek különböztetik meg. Igy például ép artériákban az acetylcholin és az ADP is endothel mediált vasodilatatiot okoz, míg diszfunkciós endothel esetén csak az acethylcholin-válasz lesz pozitív. (8) 3.2 Az endothel funkciója A megoldandó feladat, hogy a folyékony és gél állapotú vízterek közti
4 határhelyzetben a folyton változó számos elvárásnak paralell eleget tudjon tenni. Ennek optimális ellátása végül a belsı és külsı környezeti hatásokra adott adaptív válaszban nyilvánul meg. Fıbb hatáskörök: vasculáris homeosztázis, gyulladás, immunitás, vérfluiditás. (Chemotactikus szignálok termelése-integrálása révén szabályozza az érfal tónusát, illetve összetevıinek proliferációját. A leukocytákon hatva finomhangolta a gyulladásos és immunválasz sajátságait. Szabályozza a vér fluiditását és a coagulációt. Növekedési faktorokat termel a szövetek sejtjei számára stb.) Ezek kivitelezése az adott érterülethez tartozó - nagyobb funkciós egységbe szervezıdı - endothel foltok sensor, modulátor, kommunikátor, iniciátor, controller, barrier és transzportér feladatainak összehangolt ellátását tételezi fel. (Továbbra se tévesszük szem elıl, hogy élıben egyetlen sejt sem önmaga által - és fıleg nem önmagában - létezik. Minden sejt egyrészt az adott lokális compartment homeostatikus igényének, másrészt a még nagyobb egységekbe szervezett sejtközösségeket is összefőzı szükség és szabályrendszerek konkrét elvárásainak próbál megfelelni. Vagyis általában minden sejt állapotát elsısorban a közvetlen lakótársai integrált állapota jellemzi legjobban.) Bármilyen bonyolultnak is tőnik - és valószínőleg tényleg az - végül mindennek kérlelhetetlenül le kell fordítódnia az adott sejt által felfogható limitált utasításkészlet szókincsére. Ez a jelkészlet a mi esetünkben az endothel által termelt és érzékelt anyagok egymáshoz viszonyított arányának megváltozásával egyenlı. 3.3 Az endothel által termelt anyagok 3.3.1 NO 1980-ban Furchgott és Zawadski írta le (5) eredetileg, mint "endothelial derived relaxing factor"-t (EDRF). Csak hat év elteltével tudták egyértelmősíteni, hogy a relaxációs tulajdonságú anyag nem más, mint nitrogénmonoxid. Ennek egyik oka, hogy az NO igen labilis molekula. (Így például szulthidril tartalmú proteinekkel, haemmel, szabad gyökökkel stb. is reagálhat. Az oxyhaemoglobinhoz nagy affinitással kötıdik (nitrosothiol képzıdik), míg a deoxyhaemoglobin forma inkább a dissociaciónak kedvez). A lebomlás során az NO elsısorban reaktív oxygengyökök semlegesítési folyamatai révén depletálódik. (11) (Vagyis oxidatív környezetben az acethylcholinra adott csökkent dilatatív válasz nem csak a csökkent termelés, hanem a fokozott NO lebomlás következménye is lehet.) Fıbb hatások: az NO az eddig ismert legerısebb endogén vasodilatator (simaizom relaxáns). Emellett gátolja az ET-1 (endothelin-1) termelést, a simaizom proliferációt, a thrombocyta adhéziót és aggregációt. Visszafogja az LDL oxidációt, bizonyos adhéziós molekulák expresszióját és a monocyta adhéziót. 3.3.1.1 A nitrogén-ovid biológiája, a nitrogenl-ovid szintetáz (NOS) Jelenleg három isoformájáról tudunk: neuronális (nNOS), indukálható (iNOS) és endotheliális (eNOS). Azonos isoenzimet tekintve a fajok közti genetikai homológia kb. 90%-os. Fajon belül az egyes isoenzimek közt ez már csak 50-55%. Mindhárom izoenzim azonos doménekbıl áll, így flavin adenin dinukleotid (FAD), flavin mononukleotid (FMN), tetrahydrobiopteren (BH4), ha-em (H) és calmodulin (CaM) régiókat különböztetünk meg.
5 Reguláció Az iNOS nyugvó endothelben nem mutatható ki, viszont bizonyos hatásokra indukálódik. [Az iNOS függı NO szintézis regulációja meghatározóan transzkripciós szintő, mivel az iNOS kalcium szignál nélkül is köt calmodulint, vagyis az NO termelése folyamatos. Az iNOS ennek ellenére - meglehetısen szigorú körülmények közt - konstitutívan is expresszálódhat. (4).] Az eNOS és regulációja elsısorban cofactorok és phosphorilatió útján zajlik. Szerepének megértéséhez érdemes konstitutívként látni. [Annak ellenére, hogy az eNOS szintén indukálható. (7., 3.).] (I. és II. táblázat.)
I. táblázat. Az eNOS induktorai.
II. táblázat. Az iNOS induktorai. 3.3.1.2 Az eNOS enzim mőködése és sematikus struktúrája (Behrendt) (1. ábra) 1. Az eNOS a sejtmembrán belsı oldalán - caveolához kötve - található. Az optimális mőködéshez palmitoylatio is szükséges. 2. A caveola állandó fehérjeösszetevıje; a caveolin-1 gátolja az eNOS mőködését. 3. A calmodulin (CaM) allosterikus aktivátora az eNOS-nak. A megváltozott térszerkezet gyorsabb elektrontranszportot tesz lehetıvé a katalitikus központ felé.
6 4. 90kDa hısokk fehérje segítségével az aktín kináz a serotorin 1177. helyen phosphorilálva aktiválja, a threonin 495. helyen phosphorilálva viszont inaktiválja az eNOS-t. 5. A NOS aktív centrumában 1-arginint köt, és ennek amino csoportját oxidálja. Vagyis a substrat (l-arginin) kötését egy, az endothel által termelt kompetitív antagonista, az aszimmetrikus dimetil-arginin (ADMA) gátolni képes. 6. Tetrahidrobiopterén (BH4) hiányában az eNOS superoxid gyököt ter mel (02-) 7. Az eNOS normál mőködése mellett, oxidatív környezetben peroxynitrit (ONOS) normál mőködése mellett, oxidatív környezetben peroxynitrit (0N00-) képzıdik. (1)
3.3.2 Reaktív oxigéngyökök (Reactive oxvgerl species - ROS) (2. ábra) Az oxidatív alapon mőködı élettel - és a nélkülözhetetlen enzimrendszerekkel - a szabadgyökök (ROS) állandó ostroma jár együtt. A ROS képzésében meghatározó szerepet játszanak a mitokondrális elektron transzport, a xanthyn oxidase, a cyclooxygenase, a lipoxygenase, a haemoxygenase, a NOS és a NADH/NADPH oxidase. A ROS triggerelt termelése már csak kevesek kiváltsága. Erre legnagyobb mértékben a neutrophyl granulocyták képesek. Emellett a macrophágok, endothelsejtek, simaizomsejtek és a kötıszöveti strómasejtek is rendelkeznek ilyen kapacitással. Ha az endothel környezetében elıforduló szabadgyököket reaktivitás szerint rangsoroljuk, akkor az 02- < H202 < OONO- sorrend alakul ki. Ugyanakkor az N0+02 →OONO- (peroxynitrit) reakció sebessége 6,7x 102 M/sec. Ami 10 000-szer gyorsabb, mint az, ami 02- és más antioxidáns közt mérhetı és kb. 3-szor gyorsabb, mint a superoxid-dizmutáz (SOD) által katalizált reakció. A peroxynitrit elég stabil ahhoz, hogy nagyobb távolságba diffundálva is képes legyen kifejteni szerteágazóan káros hatását. Például a SOD peroxynitrit jelenlétében a cytosceletális proteinek tyrozin tartalmú részeinek 3-nitrosillatióját is katalizálja. Ez alapján mondhatjuk azt is, hogy a SOD által katalizált reakció evolúciós értelme nem az 02 átalakítása a sokkal reaktívabb H2O2-vé, hanem valójában a peroxynitrit (OONO-) képzıdés szubsztátjának elfogyasztása.
7 Az egy kompartmentben jelen lévı N0, 02 és SOD optimális arányának változása végül a sejt NO tartalmának csökkenéséhez vezet. Normál érben a folyamatok eredıje a NO termelıdés; a vasodilatatio és az antiproliferatív hatás irányába mutat. Hypertonia, atherosclerosis, diahetes mellitus és dohányzás esetén egyaránt kimutatható mindennek az elınytelen irányú változása. Ezt jelzi például a Zn-finger fehérjék és thiolok oxidálásának, illetve a tyrosin-nitrálódásának fokozódása, valamint a cytosceleton átrendezıdés és a következményes morfo-funkcionális sejtkárosodás. (11) 3.3.3 Haemostaticus faktorok Az endothel sejt egyik fı feladata, hogy biztosítsa általában az érpálya - különösen a hajszálerek - átjárhatóságát. Ehhez vasoprotectív, thromboresistens molekulákat kell hogy termeljen, és ki kell hogy pufferolja azokat a hatásokat, amelyek a thrombogenesis és a gyulladás irányába tolnák el a folyamatot. 3.3.3.1 Anicoaguláns faktorok 3.3.3.1.1 Solubilis anticoaguláns faktorok • • • • •
prostacyclin (PGI2), nitrogén-monoxid (NO) tissue factor pathway inhibitor (TFPI), direkt fibrinolytikus hatású szöveti-plazminogen aktivátor (tPA), urokinase-típusú plazminogen aktivátor.
3.3.3.1.2 Sejtfelszínhez kötött anticoaguláns faktorok • • • •
ecto-adenosin difoszfatáz (ADPa se), thrombomodulin (TM), heparinszerő molekulák, protein S.
3.3.3.2 Procoaguláns faktorok 3.3.3.2.1 Solubilis procoaguláns faktorok • •
von Willebrand faktor (vWf), plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1).
3.3.3.2.2 Sejtfelszinhez kötött procoagulárls faktorok • •
szöveti faktor (TP), Va faktor.
3.3.4 Endothelinek 3.3.4.1 Bioszintézis (3. ábra)
8
3. ábra. Bizonyos hatásokra (például thrombin, AVP stb.) az endothelben preproET transzlálódik (212 AA). Ez convertase enzimek hatására 38 AA-as pro-ET-né, majd a 21 AA-as ET-1-é alakul. A plazmaszint physiológiásan alacsony. (Például azért is, mert 4-7 perc alatt - a plazma, a vese és a tüdı endopeptidázainak hatására - az ET-1 több mint fele elbomlik!) Receptora jelenleg kettı ismert az ETA éS ETB. A receptorok közti funkcionális különbség még nincs teljesen feltárva. Fıbb hatások: a 21 aminosavas ET1 az endothel által termelt - abluminálisan szekretált - autokrin regulációs anyag. Az endothelialis ETB receptoron hatva N0, PgI2 és EDHF válaszra fordítódik át. Mint parakrin hormon a normál endothelre relaxánsként, a lobsejtekre kemoattraktánsként (monitoring), a simaizomra proliferális szignálként (neo-angio genesis) ETA és ETB receptoron), illetve potencírozza az endothel reaktivitását a kontraktilis hatásokra (pl.: norepinephrin) (9). 3.3.4.2 Receptor eloszlás A koronáriákon az ETB receptorok normálisan hiányoznak, ugyanakkor például a veseartériában az ETB receptor mennyisége meghaladja az ETA-ét. Atherosclerosisban a humán coronariákban az addig teljesen hiányzó ETB receptorok expressziója egyértelmően megnı, bár továbbra is az ETA dominál. Az ETbioszintézis gén-promoter szintő szabályozását a III. táblázat mutatja.
9
III. táblázat. Az ET-bioszintézis gén-promoter szintő szabályozása. 3.3.5 Adhéziós molekulák 3.3.5. l Integrinek A különféle alfa és béta alegységek valamilyen heterodimerjébó1 állhatnak. Transzmembrán glycoprotein család, melyeknek a sejt-sejt és a sejt-matrix kapcsolatokban is szerepük van. Minthogy extracelluláris és intracelluláris effektor funkciójuk is lehet, az általuk befolyásolt folyamatok széles spektrumon mozognak. 3.3.5.2 Selectinek Szénhidrát ligand felismerésre (CRD-carbohydrate recognition domain) specializált adhéziós receptorok. A transzmemrán régió mellett "komplement regulátor"-szerő részük is megkülönböztethetı: E-selectin: TNF és IL-1 hatására expresszálódik, NE, M0, EO adhéziót segít elı. P-selectin: konstitutívan expresszálódik, endotheliális és thrombocyta granulumokban tárolódik, aktivációs jelre kerül a membránba. L-selectin: a legtöbb fehérvérsejten konstitívan expresszálódik. 3.3.5.3 1mmoglobulin család ICAM-1: transmembrán glycoprotein, 5 lg domént tartalmaz, inaktív sejten alig expresszálódik, de aktiváció hatására drámaian megugrik a mennyisége. ICAM-2: 2 Immunglobulin szerő extracelluláris doménja van. Konstitutív, cytokinek nem befolyásolják expresszióját. PECAM-1: konstitutívan expresszálódó molekula, mely homofil (PECAM-PECAM) vagy heterofil (PECAM-aVß3 integrin, PECAM-CD38 stb.) interakcióban kapcsolódhat. Intracytolasmaticus immunoreceptor tyrosine inhibitor motívum (ITIM) egységeket tartalmaz, ezért foszforilációt követıen gátló hatást is közvetíthet (b, 2). Az endothelium integritásában (a sejtek egymás felıli oldalukon koncentrálják), illetve a leukocyta transzmigrációban van kitüntetett szerepe. VCAM-1: szintén aktiválható adhéziós molekula, kinetikája hasonló az ICAM-1-hez, de a neutrofil intreakcióban nem játszik szerepet. Expresszióját az IL-4 növeli, de az E-selectinét nem. 3.3.6 Cytokinek Az endothel az IL-1 és TNF-alfa mellett képes IL-6, IL-S, MCP-1 és PAF
10 kiválasztására is. Az eredmény szerteágazó lehet, például adhéziós molekulamintázat változás, leukocyta adhézió és migráció, thrombocyta aktiváció stb.
4. ábra. 3.3.7 Lipoid mediátorok/l prostnoidok (4. ábra) Aktivációs jel hatására az endothel - valószínőleg a thrombocytákon leírt cAMP függı úton keresztül - aktiválja a cytoplasmaticus PLA2-t, ami arachidonsavat (AA) szabadít fel phosphatidyleholinból. Ez jó szubsztrátja a prostaglandin H2 szintáznak (PGHS), mely enzim két lépésben prostaglandin H2-t (PGH2) állít elı, ami a prostacyclin és a thromboxán közös elıanyaga. A PGHS olyan bifunkcionális enzim cyclooxigenase és egyben per-oxidase 1S - melynek két izoformája van. (PGHS-1 és PGHS-2). Ezek féléletideje 10 perces nagyságrendben mozog. Vagyis az aktivációs szignálra adott válasz mértéke csak a de novo PGHS enzimszintézis sebességétıl függ. PGHS-1. Fiziológiásan ez felel a vasoprotectív hatású PGI2 termelésért. Konstitutívan expresszálódik, szintézise nyíróerı, cytokinek és mitogén faktorok hatására fokozódik. PGHS-2. Fıként az intlammációban és a prolifcrációban van szerepe. Cytokinek és mitogén faktorok által erısen indukálható. Endotheliális stressz esetén az autoinaktiválódó PGHS-1 helyett ez az isoenz:in termeli a PGI2-t. 3.3.7.1 Prostacyclin (PGI2) PGH2-bıl (trombin, bradykinin, nyíróerı, hypoxia stb. trigger hatására) a membránkötött prostacyclin szintız termeli (10). Ismert a PGI2 transcellularis szintézise is, ennek során az aktivált thrombocyták által felszabadított PGH2 az
11 endothelbe jutva alakul prostacyclinné. Hatásának lényege a thrombocyta aggregatio gátlása, melyben szinergistaként hat az NO-val. A simaizom contractio és lipid accumulatin gátlása, illetve a MO-EC interakció gátlása másodlagos. (A simaizom relaxációban valójában csak potencírozza az NO hatását. Ennek fıleg olyan kórállapotokban van jelentısége, ahol az NO-ból már nincs elegendı, mert szintézise sérült, illetve eliminációja fokozódott.) 3.3.7.2 TXA2 Endothel sejtet aktivál, simaizom sejten konstriktor hatású. Aktivált thrombocytákon kívül az endothel is képes termelésére. Ép endothel esetén a TXA2 (hasonlóan az ET-1-hez) végül átfordítódik NO és LDHF szignállá. Sérült vagy hiányzó endothel esetén csak a direkt simaizom konstriktor hatás érvényesül.
IV. táblázat. Az endothel által termelt anyagok, biológiai hatás szerint csoportosítva. 3.3.8 Az endothel által termelt anyagok biológiai hatás szerint csoportosítva A csoportosítást a IV. táblázat mutatja, az általánosan használt angol nyelvő rövidítések és azok feloldásai szerint. (Az összetett hatású anyagok több helyen szerepelnek.)
12
V. táblázat. Az endothel szerepe a sejtadhézióban. 3.3.9 Az endotlhel szerepe a sejtadhézióban E tárgykört - vázlatosan - az V. táblázatban foglaltuk össze, szintén angol nyelvő rövidítések és azok feloldásai szerint. 4. Következtetés Normálisan az endothel képes a folyamatok eredıjének a nyugalmi állapot felé való visszafordítására. Ezt az értónus, a véralvadás, a proliferáció, az érintegritás és a gyulladásként ismert állandó immunrendszeri aktivitás egyidejő és koherens mediálásával teszi lehetıvé. Az endothel alapvetı feladata a vascularis és perivascularis homeosztázis fenntartása. A mi alapvetı feladatunk annak vázolása, hogy ezt az endothel hogyan teszi, és hogy mindennek milyen jelentısége lehet a gyakorlatban. Célunk, hogy felismerhetıvé váljék a közös momentum a különbözıképpen kezelt betegségben is: ez pedig maga a sérült, beteg endothel. Az egyes funkciók és a kimerült - diszfunkcionális - endothel, illetve ennek klinikai entitásokban való értelmezése az Érbetegségek következı számaiban megjelenı dolgozatok témája. Sorra kerül majd a hypertoniás, a diabeteses, a pangásos és a ischemiás-reperfusiós vasculopathia is. Irodalom 1. Bechrenet, D.: Endothelial function: from vasculai biology to clinical applications. Ám. J. Cardiol. 2002.90 (Suppl.): 40-48 2. Bevilaqua, M. P. et al.: Endothelial-leukocyte adhesion molecules in human disease. Ann. Rev. Md. 1994.45:361-378). 3. Cooke et al.: Nitric oxide synthase: Role in genesis of vasculai disease. Ann. Rev. Med. 1997.48:489-509.)
13 4. Dawson, T. M., Snyder, S. H.: Gases as biological messengers: nitric oxide and tarbon monoxide in the órain. J. Neurosci. 1994. 14.5147-59. 5. Furchhgott, R. F., Zawadski, J. V.: The obligatory role of endothelial teli in the relaxation of the arterial smooth mucle by acethylcholine. Natura, 1980.373376. 6. Luscinskas, F. W. et aL: Endothelial-dependent mechanism in chronic inflammatory leukocyte recruitment. Ann. Rev. Med. 1996.47:413-421. 7. Shaul, P. W.: Ragulation of endothelial nitric oxide syntase. Ann. Rev. Physiol. 2002.64:749-74 8. Taddei, S., Virdis, A., Mattei, P. et al.: Vasodilatation to acethylcholin in primary and secondary forms of human hypertension. Hypertension. 1993.21.929-933 9. Vanhoutte, P. M.: Endothelial dysfunction and vasculai disease. Endothelium nitric oxide and atherosclerosis. Futura Publishing Co. Inc., Armonk, NY. 1999. 10. William, C.: Crit. Care Med. 2003. 11. Zafari, A. M. et al.: Vascular oxidant stress and nitric oxide bioactivity. Endot helium, nitric oxide and atherosclerosis. Futom P. Co. Inc., Armonk. NY. 1999. Dr. Hamar Péter SOTE Kórélettani Intézet, 1089 Budapest, Nagyvárad tér 4.
Érbetegségek: 2003/4.
