EFIKASI DAN TORELANSI CEFIXIME PADA PENGOBATAN DEMAM TIFOID ANAK Lusiani Tjandra Bagian Farmasi Kedokteran Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya Abstrak
Cefixime is 3rd generation cephalosporin antibiotic oral, cefixime has broadspectrum activity against gram positif and gram negative microorganism in clauding enterobacteriacea. Cefixime has well an efication and tolerance to cure thypoid fever for children. To get optimal result, dose and time for treatment needed evaluation. Even though on pediatric department FKUI-RSCM Jakarta until right now not yet found about MDRST. Cefixime can use as alternative drug for thypoid fever treatment especially if chloramphenicol can not be given (example amount of leucocyte <2000/µl, hypersensitive with chloramphenicol, or the resisstent of Salmonella thypii with chloramphenicol). Keywords : Cefixime, thypoid fever.
TORELANSI CEFIXIME EFFICACY AND TYPHOID FEVER ON CHILDREN Lusiani Tjandra Medical Pharmacist Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya Abstract Cefixime merupakan antibiotik golongan sefalosporin generasi ketiga oral, mempunyai aktivitas anti mikroba terhadap kuman gram positif maupun negatif termasuk enterobacteriacea. Cefixime mempunyai efikasi dan toleransi yang baik untuk pengobatan demam tifoid anak. Untuk mendapatkan hasil yang optimal, dosis dan lama pengobatan perlu dievaluasi lebih lanjut. Meskipun dibagian IKA FKUI-RSCM Jakarta sampai saat ini belum dijumpai MDRST, cefixime dapat dipergunakan sebagai obat alternatif pengobatan demam tifoid khususnya apabila chloramphenicol tidak dapat diberikan (misalnya jumlah leukosit <2000/ul, adanya hipersensitif terhadap chloramphenicol, atau Salmonella tyhpii resisten terhadap chloramphenicol). Kata kunci : Cefixim, Demam tifoid.
PENDAHULUAN Infeksi salmonella atau salmonellosis merupakan penyakit endemis yang banyak dijumpai pada anak, khususnya di negara beriklim tropis. Di antara Salmonellosis, demam tifoid merupakan satu-satunya infeksi salmonella typhii sistemik sebagai akibat dari bakterimia yang terjadi. Secara klinis manifestasi demam tifoid pada anak tidak seberat dewasa, namun demikian pada demam tifoid yang mengalami komplikasi mortalitas meningkat sekitar 1-5%. Rendahnya resistensi tubuh pada anak dan keadaan bakteri khususnya jumlah bakteri yang masuk, virulensi, maupun resistensi bakteri terhadap antibiotik yang diberikan menyebabkan demam tifoid kadangkala menjadi berat. Chloramphenicol sampai saat ini masih merupakan obat pilihan lini pertama (first drug of choice) untuk pengobatan demam tifoid pada anak. Disamping chlorampenicol, antibiotik lain yang
dipergunakan untuk mengobati demam tifoid pada anak adalah cotrimoksazol dan ceftriaxone. Sementara itu dalam 5 tahun terakhir telah dilaporkan kasus demam tifoid berat pada anak bahkan fatal yang disebabkan oleh adanya resistensi obat ganda terhadap salmonella typhi (Multiple drug resistance Salmonella typhi = MDRST) (Hadinegoro,1998; Memon 1998). Walaupun sampai saat ini belum ada laporan resistensi salmonella typhi pada demam tifoid anak di Indonesia, termasuk rumah sakit Dr. Cipto Mangunkusumo (RSCM) Jakarta, strategi pengobatan MDRST perlu dibuat untuk mengantisipasi bila suatu saat kita menjumpainya. Cefixime adalah antibiotik sefalosporin generasi ketiga yang stabil terhadap enzim β-Lactamase yang diproduksi oleh organisme seperti strain Streptococcus, Haemophillus influenzae, Neisseria gonorrhoeae dan mayoritas Enterobakteriaceae. Antibiotik ini bersifat
bakterisidae dengan spectrum luas terhadap bakterim gram positif ( Streptococcus sp, Streptococcus pneumonia ), dan gram negative ( E. coli, Proteus sp, Haemophillus influenzae). Aktivitas cefixime menurun terhadap Staphylococcus aureus, Enterococci, Listeria monocytogenes, dan Pseudomonas spp. Insiden bakteri yang resisten cefixime dilaporkan sangat rendah. Dalam hal ini, telah dilakukan penelitian uji klinis non komperatif pengobatan cefixime terhadap demam tifoid anak di bagian Ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia – Rumah Sakit Cipto Mangunkusuma Jakarta sejak mei 1999 – januari 2000. Subyek berumur antara 3 – 15 tahun, dengan diagnose klinik demam tifoid tanpa komplikasi. Secara umum, cefixime mempunyai efikasi yang baik dan dapat ditoleransi oleh semua pasien, dengan efek samping ringan. Untuk mendapatkan hasil yang optimal diperlukan evaluasi lebih lanjut mengenai dosis dan lama pengobatan. Dalam tinjauan pustaka ini, akan dijelaskan efikasi
dan toleransi cefixime pada pengobatan demam tifoid anak. CEFIXIME 1. FARMAKOLOGI CEFIXIME 1.1. Sifat Fisiko-Kimia dan Rumus Kimia Cefixime berupa serbuk putih atau hampir berwarna putih, agak higroskopik, sulit larut dalam air, sedikit larut dalam alkohol dehidrasi, praktis tidak larut dalam etil asetat, mudah larut dalam metil alkohol (Dinkes Jabar, 2006). Cefixime bersifat bakterisid dan berspektrum luas terhadap mikroorganisme gram positif dan gram negatif, seperti sefalosporin oral yang lain, cefixime mempunyai aktivitas yang poten terhadap mikroorganisme gram positif seperti Streptococcus sp., Streptococcus pneumoniae, dan gram negatif seperti Branhamella catarrhalis, Escherichia coli, Proteus sp., Haemophilus influenza ( Dexa, 2009).
Rumus kimia dari cefixime : C16H15N5O7S2,3H20 ( Dinkes Jabar, 2006) 1.2. Farmasi Umum Dosis harian yang lazim untuk pediatrik adalah 1,5-3 mg (potensi)/kgBB diberikan per oral dua kali sehari. Dosis sebaiknya disesuaikan dengan keadaan perderita. Untuk infeksi yang berat, dosis dapat ditingkatkan sampai 6 mg/kgBB diberikan dua kali sehari. Pada anak-anak yang menderita otitis media sebaiknya diobati dengan suspensi. Dari penelitian klinis, otitis yang diobati dengan sediaan suspensi cefixime didapat kadar puncak dalam plasma lebih besar dari tablet bila diberikan dengan dosis yang sama.
Sehingga untuk pengobatan otitis media sebaiknya sediaan suspensi jangan diganti. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal memerlukan penyesuaian dosis tergantung pada berat ringannya gangguan, yang direkomendasikan adalah 75% dari dosis standar (yaitu 300 mg sehari) bila klirens kreatinin antara 21 dan 60 ml/menit atau untuk penderita dengan hemodialisis ginjal, dan 50% dari dosis standart (yaitu 200 mg sehari) bila klirens kreatinin kurang dari 20 ml/menit atau penderita yang menjalani dialisis terus-menerus (opname).
Obat ini tersedia dalam bentuk tablet 200 mg dan 400 mg, serta suspensi oral 100 mg/5 ml. Cefixime hanya diberikan dalam bentuk sediaan oral ( Sulistia, 2008). 1.3. Farmakologi Umum 1.3.1 Khasiat In vitro, obat ini stabil terhadap berbagai jenis beta laktamase dan mempunyai spektrum antibakteri menyerupai spektrum sefotaksim. 1.3.2 Indikasi Cefixime diindikasikan untuk pengobatan infeksi-infeksi yang disebabkan oleh mikroorganisme yang rentan antara lain: 1. Infeksi saluran kemih tanpa komplikasi yang disebabkan oleh Escherichia coli dan Proteus mirabilis. 2. Otitis media disebabkan oleh Haemophilus influenzae (strain β-laktamase positif) dan Streptococcus pyogenes. 3. Faringitis dan tonsilitis yang disebabkan oleh Streptococcus pyogenes. 4. Bronkitis akut dan bronkitis kronik dengan eksaserbasi akut yang disebabkan oleh Streptococcus pneumoniae dan Haemophilus influenzae (strain beta-laktamase positif dan negative)( Dexa, 2009). 5. Infeksi saluran pernapasan pada anak (Santoso, 1995). Infeksi saluran pernapasan bawah non Tuberculosa ( Trihadi, 1995). 1.3.3 Kontraindikasi Penderita dengan riwayat shock atau hipersensitif akibat beberapa bahan dari sediaan ini. 2. FARMAKODINAMIKA CEFIXIME Mekanisme kerjanya yaitu menghambat sintesis dinding sel. Cefixime memiliki afinitas tinggi terhadap “penicillinbinding-protein” (PBP) 1 (1a, 1b, dan 1c) dan 3, dengan tempat aktivitas yang bervariasi tergantung jenis organismenya. Cefixime stabil terhadap β-laktamase yang
dihasilkan oleh beberapa organisme, dan mempunyai aktivitas yang baik terhadap organisme penghasil β-laktamase. 3. FARMAKOKINETIK CEFIXIME 3,1. Absorbsi Absorbsi cefixime melalui oral berjalan lambat dan tidak lengkap. Bioavailabilitas absolute sekitar 4050%. Dalam bentuk suspensi obat ini diserap lebih baik dari bentuk tablet. Kadar tinggi terdapat pada empedu dan urine. 3.2. Distribusi (penetrasi ke dalam jaringan) Penetrasi ke dalam sputum, tonsil, jaringan maxillary sinus mucosal, otorrhea, cairan empedu dan jaringan kandung empedu adalah baik. 3.3. Metabolisme Tidak ditemukan adanya metabolit yang aktif sebagai antibakteri di dalam serum atau urin. 3.4. Eliminasi Cefixime terutama diekskresikan melalui ginjal. Jumlah ekskresi urin (sampai 12 jam) setelah pemberian oral 50,100 atau 200 mg (potensi) pada orang dewasa sehat dalam keadaan puasa kurang lebih 20-25% dari dosis yang diberikan. Kadar puncak urin masingmasing 42,9; 62,2 dan 82,7 μg/ml dicapai dalam 4-6 jam setelah pemberian. Jumlah ekskresi urin (sampai 12 jam) setelah pemberian oral 1,5; 3,0; atau 6,0 mg (potensi)/kgBB pada penderita pediatrik dengan fungsi ginjal yang normal kurang lebih 13-20% ( Sulistia, 2008). 3.5. Konsentrasi dalam serum Pemberian per oral dosis tunggal 50, 100 atau 200 mg (potensi) cefixime pada orang dewasa sehat dalam keadaan puasa, kadar puncak serum dicapai setelah 4 jam pemberian yaitu masingmasing 0,69; 1,13; dan 1,95 μg/ml. Waktu paruh serum adalah 2,3-2,5 jam. Pemberian per oral dosis tunggal 1,5; 3,0; atau 6,0 mg (potensi)/kg cefixime pada penderita pediatrik dengan fungsi
ginjal normal, kadar puncak serum dicapai setelah 3-4 jam pemberian yaitu masing-masing 1,14; 2,01; dan 3,97 μg/ml. 3.6. Waktu paruh Waktu paruh serum adalah 3,2-3,7 jam. 3.7. Ikatan protein Ikatan protein dari cefixime yaitu 65% 3.8. Bioavailability Bioavailabilitas absolute sekitar 40-50% ( Sulistia, 2008). 4. TOKSISITAS 4.1. Efek Samping dan Toksisitas 4.1.1 Shock Perhatian yang cukup sebaiknya dilakukan karena gejala-gejala shock kadang-kadang bisa terjadi. Jika beberapa tanda atau gejala seperti perasaan tidak enak, rasa tidak enak pada rongga mulut, stridor, dizziness, defekasi yang tidak normal, tinnitus atau diaphoresis; maka pemakaian sediaan ini harus dihentikan. 4.1.2. Hipersensitivitas Jika tanda-tanda reaksi hipersensitivitas seperti rash, urtikaria, eritema, pruritus atau demam maka pemakaian sediaan ini harus dihentikan dan sebaiknya dilakukan penanganan lain yang lebih tepat. 4.1.3 Hematologik Granulositopenia atau eosinophilia jarang terjadi. Kadang-kadang thrombocytopenia dapat terjadi. Pemakaian sediaan ini sebaiknya dihentikan bila ditemukan adanya kelainan-kelainan ini.Dilaporkan bahwa terjadi anemia hemolitik pada penggunaan preparat cefixime lainnya. 4.1.4. Hepatik Jarang terjadi peningkatan GOT, GPT atau alkaline phosphatase. 4.1.5. Renal Pemantauan fungsi ginjal secara periodik dianjurkan karena gangguan fungsi ginjal seperti insufisiensi ginjal kadang-kadang dapat terjadi.
Bila ditemukan adanya kelainankelainan ini, hentikan pemakaian obat ini dan lakukan penanganan lain yang lebih tepat. 4.1.6. Saluran Cerna Kadang-kadang terjadi kolitis seperti kolitis pseudomembranosa, yang ditunjukkan dengan adanya darah di dalam tinja. Nyeri lambung atau diare terus menerus memerlukan penanganan yang tepat, jarang terjadi muntah, diare, nyeri lambung, rasa tidak enak dalam lambung, heartburn atau anoreksia, nausea, rasa penuh dalam lambung atau konstipasi. 4.1.7. Pernafasan Kadang-kadang terjadi pneumonia interstitial atau sindroma PIE, yang ditunjukkan dengan adanya gejalagejala demam, batuk, dyspnea, foto rontgen thorax yang tidak normal dan eosinophilia, ini sebaiknya hentikan pengobatan dengan obat ini dan lakukan penanganan lain yang tepat seperti pemberian hormon adrenokortikal. 4.1.8. Perubahan flora bakterial Jarang terjadi stomatitis atau kandidiasis. 4.1.9. Defisiensi vitamin Jarang terjadi defisiensi vitamin K (seperti hipoprotrombinemia atau kecenderungan pendarahan) atau defisiensi grup vitamin B (seperti glositis, stomatitis, anoreksia atau neuritis). 4.1.10. Lain-lain Jarang terjadi sakit kepala atau dizziness. Pada penelitian terhadap anak tikus yang diberi 1.000 mg/kgBB.hari secara oral, dilaporkan adanya penurunan spermatogenesis. 4.2. Gejala Toksisitas dan Penanggulangan 4.2.1. Gejala Toksisitas Hipersensitivitas neuromuskular dan kompulsif 4.2.2. Cara penanggulangan toksisitas : Hemodialisis mungkin membantu 4.2.3. Peringatan dan perhatian: Perhatian umum
Hati-hati terhadap reaksi hipersensitif, karena reaksireaksi seperti shock dapat terjadi. Sediaan ini sebaiknya jangan diberikan kepada penderitapenderita yang masih dapat diobati dengan antibiotika lain, jika perlu dapat diberikan dengan hati-hati. Penderita dengan riwayat hipersensitif terhadap bahan-bahan dalam sediaan ini atau dengan antibiotika cefixime lainnya. Cefixime harus diberikan dengan hati-hati kepada penderita, antara lain sebagai berikut: Penderita dengan riwayat hipersensitif terhadap penisilin. Penderita dengan riwayat personal atau familial terhadap berbagai bentuk alergi seperti asma bronkial, rash, urtikaria. Penderita dengan gangguan fungsi ginjal berat. Penderita dengan nutrisi oral rendah, penderita yang sedang mendapatkan nutrisi parenteral, penderita lanjut usia atau penderita yang dalam keadaan lemah. Observasi perlu dilakukan dengan hati-hati pada penderita ini karena dapat terjadi defisiensi vitamin K. Penggunaan selama kehamilan keamanan pemakaian cefixime selama masa kehamilan belum terbukti. Sebaiknya sediaan ini hanya diberikan kepada penderita yang sedang hamil atau wanita yang hendak hamil, bila keuntungan terapetik lebih besar dibanding risiko yang terjadi. Penggunaan pada wanita menyusui masih belum diketahui apakah cefixime diekskresikan melalui air susu ibu. Sebaiknya tidak menyusui untuk sementara waktu selama pengobatan dengan obat ini. Penggunaan pada bayi baru lahir atau bayi prematur, Keamanan dan keefektifan penggunaan
cefixime pada anak-anak dengan usia kurang dari 6 bulan belum dibuktikan (termasuk bayi baru lahir dan bayi premature) ( Dexa, 2009). 5. PENELITIAN YANG PERNAH DILAKUKAN 5.1. Clinical Trial Telah dilaporkan di Pakistan, Mesir, Meksiko, Vietnam, dan Thailand sejak tahun 1988, MDRST terdapat pada 50-75% kasus demam tifoid anak. Resistensi obat ganda terhadap Salmonella typhi adalah adanya galur atau strain Salmonella typhi yang telah resisten terhadap dua atau lebih antibiotik yang dipergunakan untuk pengobatan demam tifoid secara konvensional, yaitu ampicillin, chloramphenicol, dan kotrimoksazol. Pemberian antibiotik yang berlebihan (over-use), pemakaian antibiotik yang salah (mis-use), atau pemakaian antibiotik yang tidak tepat (inappropiate) merupakan penyebab terjadinya MDRST disamping kemungkinan adanya faktor plasmid mediated. Dalam menghadapi kasus resistensi terhadap Salmonella typhi dengan mortalitas yang cenderung lebih tinggi daripada nonMDRST, maka akan diperlukan antibiotik yang lebih poten seperti golongan sefalosporin injeksi atau aztreonam. Pada kasus dewasa kasus MDRST telah berhasil diobati kuinolon, namun sampai sekarang FDA tidak merekomendasikan pemakaian kuinolon pada anak mengingat efek samping atropati pada tulang rawan ( Hadinegoro). Telah dilakukan penelitian uji klinis non komparatif pengobatan cefixime terhadap demam tifoid anak di bagian Ilmu Kesehatan Anak FK UI RSCM Jakarta, sejak Mei 1999- Januari 2000. Subyek berumur antara 3-15 tahun dengan diagnosis klinis demam tifoid tanpa komplikasi. Diantara 25 pasien yang ikut dalam penelitian, terdapat 11 laki-laki dan 14 perempuan, 16 (64%) pasien termasuk kelompok 5-9 tahun dan 8 (32%) pasien berumur >10 tahun. 18 anak menderita demam dirumah selama 7 hari atau lebih. Selain demam,
mual, muntah, perasaan tidak enak diperut, delirium dan hepatomegali merupakan gejala yang terbanyak ditemukan. Lebih dari separuh jumlah kasus penderita demam antara 37,538,5oC dan 7 anak lainnya mengalami demam lebih dari 39oC. Peningkatan LED dan SGOT/SGPT terdapat pada hampir semua kasus. Semua pasien mendapat pengobatan cefixime 10-15 mg/kgBB/hari, dibagi 2 dosis selama 10 hari. Penurunan suhu terjadi setelah 6 hari pengobatan. Cure rate, yang menggambarkan efikasi cefixime terdapat pada 21 (84%) kasus dan gagal 4 (16%) kasus. Penilaian hasil pengobatan hari ke 5 pada 21 kasus menunjukkan 11 pasien tumbuh sempurna, 10 pasien lainnya keadaan klinis baik namun masih demam dan suhu turun pada hari berikutnya. Kegagalan bakteriologist dijumpai pada satu kasus, termasuk dalam kelompok gagal secara klinis. Secara bakteriologist, 3 pasien resisten terhadap salah satu dari ketiga antibiotik konvensional. Satu orang pasien resisten chloramfenikol dan 2 orang resisten ampicillin. 21 (84%) diantara 25 pasien tetap sensitif terhadap ketiga antibiotik konvensional. Dalam penelitian ini tidak terdapat satu kasus pun dengan MDRST.
Secara umum cefixime mempunyai efikasi yang baik dan dapat ditoleransi oleh semua pasien dengan efek samping ringan. Untuk mendapatkan hasil yang optimal diperlukan evaluasi lebih lanjut mengenai dosis dan lama pengobatan (Ringo, 1996). 5.2. Hasil Penelitian Dari 31 kasus demam tifoid, 6 orang di antaranya dikeluarkan dari penelitian oleh karena baik biakan maupun uji serologis terhadap Salmonella typhi negatif. Jadi hanya 25 pasien yang akan dilaporkan, terdiri dari 11 laki-laki dan 14 perempuan, 16 (64%) pasien kelompok umur 5-9 tahun dan 8 (32%) pasien >10 tahun (Tabel 1). Delapan belas anak telah mengalami demam di rumah selama 7 hari atau lebih. Selain demam, mual, muntah, perasaan tidak enak di perut, delirium dan hepatomegali merupakan gejala yang terbanyak ditemukan. Lebih dari separuh jumlah kasus menderita demam antara 37,5-38,5oC dan 7 anak lainnya mengalami demam lebih dari 39oC. Peningkatan LED dan SGOT/SGPT terdapat pada hampir semua kasus (Hadinegoro, 2001). (Tabel 2)
Tabel 1. Lama Demam dan Pola Suhu Saat Masuk Rumah Sakit 12 Kelompok Umur
Lama Demam (hari)
Suhu Saat Masuk (º C )
(tahun)
<7
>7
38,0 - 38,5
38,5 – 39.0
>39,0
<5
0
1
1
0
0
5–9
4
11
10
2
4
≥10
3
6
3
2
3
Jumlah
7
18
14
4
7
Tabel 2. Manifestasi klinis 12 Gejala klinis
n
Demam
25
Menggigil
15
Nyeri perut
18
Mual
20
Muntah
21
Diare
12
Obstipasi
13
Mengigau
20
Kesadaran menurun
10
Lidah tifoid
15
Nyeri epigastrium X
15
Nyeri epigastrium
17
Hepatomegali
19
Splenomegali
6
* tiap pasien dapat mempunyai lebih dari satu gejala 6. PEMBAHASAN Pada penelitian ini, penderita anak hanya dikelompokkan berdasarkan suhu tubuh, tidak dijelaskan tentang kondisi pasien serta berat badan pasien. Kondisi pasien dan berat badan pasien juga menentukan terapi. Beberapa kritik yang perlu disampaikan : 1. Apakah penderita anak itu mempunyai berat badan yang ideal, malnutrisi, atau obesitas. 2. Pada demam thypoid seringkali disertai dengan keluhan yang lain. 3. Terapi yang diberikan, apakah terapi causatif atau causatif simptomatis. 4. Bagaimana kondisi psikologis anak pada saat perawatan. Dalam penelitian didapatkan 4 orang gagal dalam pengobatan cefixime pada demam thypoid anak. Kegagalan ini dapat disebabkan oleh : 1. Resistensi antibiotik 2. Penentuan dosis yang tidak tepat 3. Jumlah pemberian obat dalam sehari yang tidak tepat
4. Adanya relaps 5. Penyakit lain yang menyertai. Berdasarkan penelitian pengobatan pada demam thypoid anak, tidak hanya cefixime yang menjadi satu-satunya antibiotik yang dipergunakan, tetapi chloramphenicol masih digunakan sebagai obat lini pertama untuk pengobatan demam thypoid pada anak. Disamping chloramphenicol, ada antibiotik lain yang dapat digunakan, yaitu cotrimoxazol dan ceftriaxone. Tetapi dalam 5 tahun terakhir telah dilaporkan kasus demam thypoid berat pada anak bahkan fatal yang disebabkan oleh adanya resistensi obat ganda terhadap Salmonella thypii (MDRST). 7. KESIMPULAN Sebagai kesimpulan, cefixime mempunyai efikasi dan toleransi yang baik untuk pengobatan demam tifoid anak. Untuk mendapatkan hasil yang optimal, dosis dan lama pengobatan perlu dievaluasi lebih lanjut.
DAFTAR PUSTAKA
Cefixime pada Pengobatan Infeksi Saluran Pernafasan pada Anak. Cermin Dunia Kedokteran No 101. Surabaya, 1995: 37-39.
Bhutta ZA, Khan IA, Molla AM. Therapy of multidrug- resistant typhoid fever with oralTrihadi D, Rahadja HA. Evaluasi Klinik Pengobatan cefixime vs.intravenous ceftriaxone. Pediatr Cefixime Oral pada Infeksi Saluran Infect Dis J 1994; 13: 990-4. Pernafasan Bawah Non Tuberkulosis. Cermin Dunia Kedokteran No 101. Semarang, 1995: Dinkes Jabar, 2006, Daftar informasi obat. Website 44-47. resmi Dinas Kesehatan Provinsi Jawa Barat. Dexa Medica, 2009, Prescription Products. PT Dexa Medica. Palembang – Indonesia Hadinegoro SR. Kuinolon pada anak suatu dilema. Dalam: Alan RT, Hadinegoro SR, Oswari H.penyunting naskah lengkap pendidikan kedokteran berkelanjutan Bagian ilmu kesehatan Anak XL. Balai Penerbit Universitas Indonesia, Jakarta. 1997: 133-40. Hadinegoro SR. Masalah Multiple drug resistance pada demam tifoid anak. Dipresentasikan pada simposium New Treatment of Typhoid fever in children. Jakarta, 26 Agustus 1998 Hadinegoro SRS, Tumbelake AR, Satari HI. Pengobatan cefixime pada demam tifoid anak. Sari Pediatri, Vol 2, No 4, Maret 2001 : 182187 Memon IA, Billoo AG, Memon HI. Cefixime: An oral option for the treatment of multidrugresistance enteric fever in children. South Med J 1998; 90: 1204-7. Matsumoto K. Pharmacokinetics/ pharmacodinamics and in-vitro antimicrobial activity of cefixime for Salmonella Typhi. Third Asia Pacific Symposium on Thyphoid Fever and Other Salmonelosis. Bali, 11 Desember 1997. Ringo-Ringo PH. Pola resistensi antibiotik pada penderita demam tifoid anak di bagian ilmu kesehatan anak FKUI.RSCM Jakarta Tahun 1990-1994. Tesis program Studi ilmu Kesehatan Anak Fakultas Kedokteran Indonesia, Jakarta 1996. Sulistia G, Gunawan. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. 2008 :678-686. Santosa G, M.S Makmuri. Efektivitas dan Keamanan
