TESIS PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL
WIDHI PRASSIDDHA SUNU
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RS. DR. MOEWARDI SURAKARTA 2010
TESIS
PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Oleh : dr. Widhi Prassiddha Sunu
ii
PENGESAHAN
Telah disetujui dan disahkan oleh Pembimbing Tugas Akhir Program Pendidikan Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta, hasil penelitian yang berjudul :
PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL
Untuk Memenuhi Persyaratan Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Surakarta, Juli 2010 Pembimbing Tugas Akhir
Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM NIP. 19510601 197903 1 002
iii
Telah Diuji dan diseminarkan pada hari Kamis 22 Juli 2010, di Bagian Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr.Moewardi Surakarta, penelitian tugas akhir yang berjudul :
PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT MEDROKSIPROGESTERON ASETAT (DEPO PROVERA ®) DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL
Ketua Program Studi PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam FK UNS-RS Dr.Moewardi Surakarta
Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM NIP. 19510601 19790301 002
Kepala Bagian Penyakit Dalam FK UNS-RS. Dr.Moewardi Surakarta
Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM NIP : 19490506 19731010 001 iv
Telah diuji pada Tanggal 22 Juli 2010
PANITIA PENGUJI TESIS
Ketua
: Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM
Anggota
: 1. Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM 2. Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr, SpPD-KEMD FINASIM 3. Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM 4. dr. M. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH FINASIM 5. dr. Soemarmi Soewoto, SpPD-KGER FINASIM 6. dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM FINASIM
v
MOTTO
Karena Tuhanlah yang memberikan hikmat, dari mulut-Nya datang pengetahuan dan kepandaian. Karena hikmat akan masuk ke dalam hatimu dan pengetahuan akan menyenangkan jiwamu. Amsal 2 : 6 dan 10
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur ke hadirat Allah yang Maha Kuasa dan Maha Kasih, atas bimbingan-Mu Tuhan, penulis
dapat menyelesaikan penelitian dengan judul:
PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT
PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT
MEDROKSIPROGESTERON
ASETAT
(DEPO
PROVERA®)
DENGAN
KONTRASEPSI NON HORMONAL Penulis menyadari tugas ini tidak dapat terselesaikan dengan baik tanpa bantuan berbagai pihak, oleh karena itu rasa hormat dan ucapan terima kasih yang dalam kami berikan kepada : -
Yang terhormat, Orang tua kami Dr. Sulamto Hernowo, dr.,MS, SpPA(K) (Alm) dan Ibu rr. Soelistyowati Sulamto, AmKeb yang dengan kasih sayang telah membesarkan, membimbing dan selalu panjatkan doa dan syukur untuk anakanaknya.
-
Yang terhormat, Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM, Kepala Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta telah memberikan petunjuk, nasehat, saran dan koreksi atas penelitian ini.
-
Yang terhormat, Prof. Dr.H. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM, Ketua Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta sebagai pembimbing penelitian ini atas kesempatan yang diberikan untuk meneliti di sub bagian Reumatologi dan memberikan bimbingan, petunjuk, koreksi dan
saran-saran
dalam
menyelesaikan penelitian ini. -
Yang terhormat Drs.Sumardi atas konsultasi statistik yang memberikan saran, petunjuk dan bantuannya dalam menyelesaikan penelitian ini.
vii
-
Yang terhormat, tim penguji tesis yang terdiri dari Prof. Dr. HA.Guntur Hermawan, dr, SpPD-KPTI FINASIM, Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr, SpPDKEMD FINASIM, Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD-KGH FINASIM, dr. M. Tantoro Harmono, SpPD-KGEH FINASIM, dr. Soemarmi Soewoto, SpPDKGER FINASIM, dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM FINASIM, atas kesudian beliau-beliau menguji dan atas saran yang sangat berharga untuk kesempurnaan tugas karya akhir ini.
-
Yang terhormat, seluruh Kepala Sub Bagian dan Staf Pengajar Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan masukan, saran dan koreksi atas penelitian ini.
-
Yang terhormat Bupati Wonosobo, di Kab Wonosobo Jawa Tengah yang telah memberikan perhatian dan ijin dalam menunjang pelaksanaan tugas belajar pendidikan spesialis ini.
-
Yang terhormat mantan Kepala Rumah Sakit Umum Setjonegoro Wonosobo, drg. Ahmad Basuki Sutardjo, MMR yang telah mendorong dan memberi ijin dan semangat untuk tetap melanjutkan pendidikan dokter spesialis.
-
Seluruh ibu-ibu perawat dan partisipan yang menjadi responden dalam penelitian.
-
Sejawat Residen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan membantu dalam penelitian ini.
-
Mertua kami dr. Sunarto, SpB(K) dan Ibu dra. Kusumastuti yang memberikan semangat, moril, serta dukungan doanya selama menempuh pendidikan spesialis.
-
Istriku Nimas Kusumaningtyas, S.Psi, MSi dan ananda Yoga Prassiddha Kusuma yang dengan sabar dan setia mendampingi serta memberikan dorongan, inspirasi, semangat dan do’a selama menempuh pendidikan spesialis.
-
Paman kami drs. Wisnu Wijayanto, MM dan Ibu yang selama ini terus memberikan semangat, moril dan doanya. Paman dan bibi serta seluruh keluarga besar Eyang R. Soebekti Darmosutrisno,SH dan Eyang Poedjowijono yang tidak dapat kami sebut satu persatu.
viii
-
Kakak ipar dan adik-adik kami tercinta dr. Dimas Aryokusumo, Budhi Tunjung Praba, SE.Akt, Widagdo Tri Baskoro, ST.Elektro, Bayu Siddhi Pramana, SE.Manajemen, Kumala Widya Pradipta, SE.Akt, yang terus memberikan semangat dan doa.
-
Semua pihak yang langsung maupun tidak langsung membantu menyelesaikan penelitian dan pendidikan kami.
Semoga Allah sumber segala rahmat dan pengasih senantiasa melimpahkan berkat dan anugerah-Nya kepada kita semua menjadi Damai dan Sejahtera, Haleluya, Amin.
Surakarta, Juli 2010
Penulis
ix
RINGKASAN PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT MEDROKSIPROGESTERON ASETAT ( DEPO PROVERA ®) DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL
Widhi Prassiddha Sunu Osteoporosis merupakan penyakit metabolisme tulang yang ditandai pengurangan massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitas tulang yang meningkat, sehingga resiko fraktur menjadi lebih besar. Insiden osteoporosis meningkat sejalan dengan meningkatnya populasi usia lanjut Masa postmenopause adalah masa setelah menopause sampai senium yang dimulai setelah 12 bulan amenore. Menopause adalah saat dimana terjadi berhentinya menstruasi secara permanen akibat berkurang atau hilangnya aktifitas ovarium. Kehilangan densitas mineral tulang secara signifikan terjadi pada awal postmenopause terutama pada trabekular tulang Osteoporosis postmenopause merupakan osteoporosis tipe I pada wanita usia 51-65 tahun. Secara patogenesis terjadi ketidakseimbangan proses remodeling tulang antara resorpsi yang meningkat dengan cepat dan formasi tulang berjalan relatif lebih lambat. Masalah osteoporosis di Indonesia dihubungkan dengan masalah hormonal pada menopause. Menopause lebih cepat dicapai wanita Indonesia pada usia 48 tahun dibandingkan wanita barat yaitu usia 60 tahun. Dalam kondisi patologis kerapuhan tulang disebabkan oleh beberapa hal yaitu kegagalan mencapai massa tulang puncak optimal, resorpsi tulang berlebihan menyebabkan berkurangnya massa tulang, kerusakan mikroarsitektur sistem skeleton dan berkurangnya aktivitas osteoblas dalam merespon peningkatan resorpsi selama remodeling tulang. Penelitian menurut Roeshadi di Jawa Timur, didapatkan bahwa puncak masa tulang dicapai pada usia 30-34 tahun dan rata-rata kehilangan massa tulang pasca menopause adalah 1,4% per tahun. Tes laboratorik dapat berperan sebagai tes saring, pemantauan pengobatan, dan penentuan penyebab osteoporosis. Salah satu petanda proses membentuk tulang adalah osteokalsin atau bone-GLA (g-carboxyglutamil acid)-protein (BGP), yang merupakan protein non kolagen dalam matriks tulang, yang disintesis oleh osteoblas, dan disekresi ke dalam cairan jaringan penyokong utama tulang. Osteokalsin merupakan protein nonkolagen terbanyak dalam tulang dan diproduksi oleh sel osteoblas (sel yang berperan pada proses pembentukan tulang), suatu protein yang bersifat dependent terhadap vitamin K dan vitamin D. Fragmen osteokalsin juga akan dilepaskan ke dalam peredaran darah dan dapat diukur kadarnya. Dalam aliran darah terdapat bentuk osteokalsin utuh dan N-MID-fragment. Oleh karena itu pemeriksaan Osteokalsin merupakan parameter yang baik untuk menentukan gangguan
x
metabolisme tulang dalam hal pembentukan tulang dan turn over tulang, dan dapat digunakan untuk memprediksi kecepatan penurunan densitas massa tulang dan keberhasilan pengobatan Penelitian di Polandia didapatkan remodeling tulang Osteokalsin dan CTx atau carboxy-terminal collagen crosslinks atau C-Telopeptides meningkat lebih tinggi pada wanita postmenopause dibandingkan dengan wanita belum menopause secara signifikan dan hal ini sesuai dengan beberapa penelitian cross-sectional pendahulunya. Semakin meningkat umur dan bone turnover atau remodeling tulang, semakin turun densitas tulang (BMD atau bone mineral density) dan menjadi rapuh Depo Profera® merupakan salah satu kontrasepsi hormonal yang beredar di Indonesia dan sampai sekarang masih banyak digunakan oleh wanita usia reproduktif. Depo Profera® mengandung depot medroksiprogesteron asetat (DMPA), dosis kontrasepsi 150 mg. Formulasi ini dalam bentuk suspensi injeksi yang diberikan secara intramuskuler setiap tiga bulan sekali. DMPA mulai dikenal sejak pertengahan tahun 1960 sampai sekarang yang cukup efektif terhadap mencegah ovulasi. DMPA juga memberikan keragaman efek salah satunya adalah kehilangan densitas mineral tulang. Peranan kontrasepsi hormonal sebagai suatu cara dalam pengendalian proses kehamilan ternyata memberikan pengaruh terhadap tulang Wanita premenopause dan postmenopause yang pernah menggunakan DMPA dosis kontrasepsi akan terjadi hambatan produksi estradiol ovarium yang secara teoritis meningkatkan resiko osteopeni dan osteoporosis. Wanita yang menghentikan pemakaian DMPA memperlihatkan densitas mineral tulang reversibel dalam 12 sampai 24 bulan Didapatkan permasalahan, bagaimanakah besarnya pengaruh kontrasepsi tersebut terhadap remodeling tulang dalam hal ini terhadap aktivitas formasi tulang yang diukur dengan menggunakan biomarker formasi tulang yaitu Osteokalsin pada wanita postmenopause yang pernah memakai kontrasepsi tersebut sebelumnya. Tujuan Penelitian ini untuk mengetahui perbedaan tingkat formasi tulang yaitu serum Osteokalsin pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal jenis injeksi depot medroksiprogesteron asetat (Depo Provera ®) dengan non kontrasepsi hormonal melalui analisa statistik. Dan untuk membuktikan hubungan antara lama mengikuti dan lama berhenti penggunaan kontrasepsi Depo Provera® tersebut dengan kadar Osteokalsin. Rancangan penelitian ini adalah jenis penelitian analitik observational dengan pendekatan cross sectional. Populasi penelitian adalah Wanita postmenopause usia 49 - 55 tahun riwayat pemakaian kontrasepsi hormonal mengandung depot medroxyprogesteron acetat / DMPA (Depo-Profera®) semasa usia reproduktif dan kelompok pembanding adalah wanita postmenopause usia sama tanpa riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal yang datang di poliklinik penyakit dalam RS dr moewardi Surakarta. Dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan
xi
penunjang rutin serum darah seperti kreatinin, GDP, kalsium, dan fosfat seta serum osteokalsin. Dengan kriteria eksklusi : Menderita penyakit gagal ginjal kronis, penyakit hati kronis, adanya riwayat gastrektomi, sindroma malabsorbsi, hiperprolaktinemia, klinis hiperparatiroid, hipoparatiroid, penyakit cushing, diabetes mellitus, tirotoksikosis, hiperadrenalisme, riwayat operasi ooforektomi, Penyakit Pagets, Multipel Myeloma. Mengalami patah tulang dan mengalami kelainan tulang sejak lahir, Pernah / sedang mendapatkan terapi hormon atau terapi sulih hormone, Mendapatkan pengobatan steroid, anti konvulsan, anti koagulan, furosemid, 1,25dihydroxyvitamin D3, calcitriol, vitamin K, warfarin dan heparin, Adanya defisiensi kalsium, diet tinggi kalsium, merokok, riwayat peminum alkohol, BMI dinyatakan obesitas atau underweight. Teknik pengambilan sampel adalah accidental sampling. diberikan surat kesediaan/ informed consent, ditanda tangani sebagai persetujuan sebagai responden dalam mengikuti penelitian ini setelah itu dilakukan anamnesis, pemeriksaan fisik dan selanjutnya diperiksakan serum darah dan Nilai serum Osteokalsin dengan Elecsys N-Mid Osteocalcin di Laboratorium Klinik Prodia Surakarta Besar sampel dihitung dengan rumus koefisien korelasi, didapatkan besar sampel minimal : 10. Data yang diperoleh sebelum dilakukan analisis perbedaan dilakukan terlebih dahulu uji normalitas data dengan uji Kolmogorov-Smirnov. Apabila didapatkan distribusi datanya normal maka uji perbedaan dilakukan dengan uji beda dua mean dengan t-test. Apabila distribusi datanya tidak normal diolah dengan uji Mann-Whitney menggunakan SPSS for Windows versi 16. Di dapatkan hasil penelitian ini berjumlah 24 orang dengan rincian sebanyak 14 orang sampel atau sebesar 58,3 persen menggunakan KB dengan DMPA dan sisanya sebanyak 10 orang atau sebesar 41,7 persen menggunakan KB nor hormonal. Dalam analisis korelasi tersebut diatas ternyata baik variable BMI, Umur, GDP, KOL-HDL, trigliserid, kreatinin, kalsium, fosfor anorganik, lama henti KB dan lama ikut KB-DMPA tidak ada satupun variable yang memiliki hubungan secara meyakinkan terhadap tingkat formasi tulang Osteokalsin pada kelompok sampel pengguna KB DMPA ini. Penelitian ini dapat ditarik kesimpulan, tidak didapatkan perbedaan signifikan dari kadar Osteokalsin tulang pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal injeksi Depo Provera® dengan kontrasepsi non hormonal. Riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal DMPA semasa usia reproduktif terhadap tingkat formasi tulang yang diukur dengan kadar Osteokalsin, didapatkan variabel lama memakai KB-DMPA dan lama berhenti KB-DMPA keduanya tidak berhubungan dengan kadar Osteokalsin.
xii
SUMMARY THE DIFFERENCE OF OSTEOCALCIN IN POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH USED OF HORMONAL CONTRACEPTION INJECTION DEPOT MEDROXYPROGESTERONE ACETAT ( DEPO PROVERA ®) WITH NON HORMONAL CONTRACEPTION
Widhi Prassiddha Sunu Osteoporosis were bone metabolism disease with signed decrease of bone mass, decreased bone microarchitecture and there was an increased of bone fragility, so that bigger risk incident fracture. Osteoporotic increase as same as rised of geriatric population. Postmenopause is the time after menopause until senium which started after amenore 12 month. Menopause is the that time that menstruation stopped permanently or lose ovarium activity. The lose of bone mineral density significantly found in early postmenopause mainly on bone trabecular. Postmenopause osteoporosis is tipe 1 osteoporosis in women between age 51-65 years old. There were imbalance bone remodelling between bone resorption and formation in bone pathogenesis. In Indonesian country problem osteoporosis connected with hormonal and menopause. Woman in Indonesian country have time of menopause faster than western woman, which were mean 48 years compared with 60 years old’s. In the pathological condition, bone fragility caused by a few thing’s which were failure to reached optimal mass of bone, overactive bone resorption caused decreased of bone mass, damaged of sceleton systemic microarchitecture, and decreased osteoblast activity to respon resorption increased while bone remodelling processed. According to Roeshadi in eastern Java, the result were peak bone mass reached in age 30 until 34 years old and mean of lose bone mass pasca menopause were 1,4% for year. Laboratoric test could act as pilot test, drug monitor, and decided to seek caused of osteoporosis. One of sign bone formation process is Osteocalcin or bone-GLA (gcarboxyglutamil acid)-protein (BGP), it is non collagen protein in bone matrix, syntesis by osteoblast, and secretion in to main bone tissue. Osteocalcin is the most non collagen protein in the bone, and produce by osteoblast, protein with dependent to vitamin K and D. Osteocalcin fragment also released to blood systemic and can measure it. In the blood systemic could be form intact-osteocalcin and or Nmidfragment form. Because of it Osteocalcin investigation is good parameter to definite bone metabolism disturbance in bone formation and bone turn over and could be used for prediction decreased bone mass and succesfull drug therapy. According to study in Poland, bone remodelling Osteocalcin and CTx or carboxyterminal collagen crosslinks or C-Telopeptides raised more in postmenopausal women than non menopausal significantly and this result as same as a few past cross
xiii
sectional study before. The more age increase and bone turn over, so that more decrease bone mineral density and get fragilty. Depo Provera content of depot medroxyprogesterone acetate (DMPA), a hormonal contraception which is spread wide in Indonesian country until now, and still used by reproductive age women. Contraception contain of doses 150 mg, form injection suspention, and inject intra musculare 3 monthly. DMPA known since middle 1960 year and until now effective to prevent ovulation. But DMPA brought a lot of effect, which one is lose of bone mineral density. The aim of hormonal contraception were which way to controlled pregnant and its a pity to influence bone. Pre and postmenopause women whom which used DMPA doses contraception would be disturbane of production estradiol ovarium, and theoritically increasing risk of osteopenia and osteoporosis. Women whom stopped used DMPA seem reversibility bone mineral density in 12 untul 24 month. From those problematic, there question that, How big the influence those contraception with bone remodelling especially bone formation activity, which use bone marker formation : Osteocalcin in postmenopausal women whom have history used those contraception before. The purpose were to know the difference level bone formation which is Osteocalcin in post menopausal woman with history used of hormonal contraception depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with non hormonal contraception, with statistical analytic procedure. And to proved relationship between time used and time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with Osteocalcin. The Method It’s an observational analytic searches with cross sectional study. The differences analytic process test normalitas data first and than Kolmogorov-Smirnov. The difference test with two mean t test. Which were the data distribution abnormal, then used Mann-Whitney test with SPSS for windows 16 version. The population was postmenopausal women ages between 49 until 55 years history of hormonal contraception depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera in reproductive age with non hormonal contraception, whom came in internist policlinic Moewardi hospital Surakarta. And than anamnesis, physicall examinations, and laboratory rutine blood serum which were creatinin, fasting glucose, calsium, fosfat and osteocalcin serum. With exclution : chronic kidney injury, clinical chronic liver disease or sirrotic liver, history of gastrectomi, sindrom malabsorbtion, clinic hyperprolactinemia, hyperparathyroidism, hypoparathyroidism, cushing disease, diabetes mellitus, thyrotoxicosis, hyperadrenalsm, history of oovorectomy, Pagets disease, Multiple myeloma, bone fracture and born disease related bone disease, still used steroid therapy, anti convulsant, anti coagulant, furosemid, 1,25 dehydrovitamin-D3, calcitriol, vitamin K, warfarin and heparin, deficiency calcium high calcium diet, smoker, alchoholic, obesity or underweight.
xiv
Tehnic accidental sampling to pick up sample, subjek agreed and sign in informed consent, and than anamnesis, physicall examinations, and laboratory rutine blood serum which were creatinin, fasting glucose, calsium, fosfat. Osteocalcin serum counted with Elecys N-mid Osteocalcin on Prodia laboratory Surakarta. Sample counted with coefficient corellation, minimal 10 sample. The differences analytic process test normalitas data first and than Kolmogorov-Smirnov. The difference test with two mean t test. Which were the data distribution abnormal, then used Mann-Whitney test with SPSS for windows 16 version. The result there were 24 sample, which 14 people or 58,3 % used DMPA and the rest 10 people or 41,7 % used non hormonal contraception. Variable were : age, time used, time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate, BMI, Cr, fasting glucose, Chol-HDL, triglyserida, phosphat, and Osteocalcin. The Conclucion were no significant difference level bone formation which is Osteocalcin in post menopausal woman with history used of hormonal contraception depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with non hormonal contraception. The variable time used and time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera no significant relationship with Osteocalcin.
xv
ABSTRAK PERBEDAAN KADAR OSTEOKALSIN PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL INJEKSI DEPOT MEDROKSIPROGESTERON ASETAT ( DEPO PROVERA ®) DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL
Widhi Prassiddha Sunu Latar belakang. Osteoporosis postmenopause merupakan osteoporosis tipe I pada wanita usia 51-65 tahun. Secara patogenesis terjadi ketidakseimbangan proses remodeling tulang antara resorpsi yang meningkat dengan cepat dan formasi tulang berjalan relatif lebih lambat. Masalah osteoporosis di Indonesia dihubungkan dengan masalah hormonal pada menopause. Depo Profera® mengandung depot medroksiprogesteron asetat (DMPA), dosis kontrasepsi 150 mg. DMPA juga memberikan keragaman efek salah satunya adalah kehilangan densitas mineral tulang. Peranan kontrasepsi hormonal sebagai suatu cara dalam pengendalian proses kehamilan ternyata memberikan pengaruh terhadap tulang. Salah satu petanda proses membentuk tulang adalah Osteokalsin atau bone-GLA (g-carboxyglutamil acid)protein (BGP), merupakan protein non kolagen dalam matriks tulang, yang disintesis oleh osteoblas, dan disekresi ke dalam cairan jaringan penyokong utama tulang. Tujuan Penelitian. Untuk mengetahui perbedaan tingkat formasi tulang yaitu serum Osteokalsin pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal jenis injeksi depot medroksiprogesteron asetat (Depo Provera ®) dengan non kontrasepsi hormonal melalui analisa statistic. Dan untuk membuktikan hubungan antara lama mengikuti dan lama berhenti penggunaan kontrasepsi Depo Provera® tersebut dengan kadar Osteokalsin. Metodologi. Jenis penelitian analitik observational dengan pendekatan cross sectional. analisis perbedaan dilakukan terlebih dahulu uji normalitas data dengan uji Kolmogorov-Smirnov. Uji perbedaan dilakukan dengan uji beda dua mean dengan ttest. Apabila distribusi datanya tidak normal diolah dengan uji Mann-Whitney menggunakan SPSS for Windows versi 16. Hasil. Di dapatkan hasil sampel penelitian ini berjumlah 24 orang dengan rincian sebanyak 14 orang sampel atau sebesar 58,3 persen menggunakan KB dengan DMPA dan sisanya sebanyak 10 orang atau sebesar 41,7 persen menggunakan KB nor hormonal dengan variabel : Umur, lama memakai dan lama berhenti KB-DMPA, BMI, Cr, GDP, Ca, Fosfat, Kol-HDL, trigliserida, fosfat dan osteokalsin. Kesimpulan. Tidak didapatkan perbedaan signifikan kadar Osteokalsin tulang pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal injeksi Depo Provera® dengan non hormonal. Variabel lama memakai dan lama berhenti KBDMPA keduanya tidak berhubungan dengan kadar Osteokalsin. Kata kunci : Postmenopause, Depo provera, Osteokalsin xvi
ABSTRACT THE DIFFERENCE OF OSTEOCALCIN IN POSTMENOPAUSAL WOMEN WITH USED OF HORMONAL CONTRACEPTION INJECTION DEPOT MEDROXYPROGESTERONE ACETAT ( DEPO PROVERA ®) WITH NON HORMONAL CONTRACEPTION
Widhi Prassiddha Sunu History. Postmenopause osteoporosis is tipe 1 osteoporosis in women between age 51-65 years old. There were imbalance bone remodelling between bone resorption and formation in bone pathogenesis. In Indonesian country problem osteoporosis connected with hormonal and menopause. Depo Provera content of depot medroxyprogesterone acetate (DMPA), contraception doses 150 mg. DMPA brought a lot of effect, which one is lose of bone mineral density. The aim of hormonal contraception were which way to controlled pregnant and its a pity to influence bone. One sign of of bone formation is Osteocalcin or bone-GLA (g-carboxyglutamil acid)protein (BGP), it is non collagen protein in bone matrix, syntesis by osteoblast, and secretion in to main bone tissue. Purpose. To know the difference level bone formation which is Osteocalcin in post menopausal woman with history used of hormonal contraception depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with non hormonal contraception, with statistical analytic procedure. And to proved relationship between time used and time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with Osteocalcin. Method. It’s an observational analytic searches with cross sectional study. The differencess analytic process test normalitas data first and than Kolmogorov-Smirnov. The difference test with two mean t test. Which were the data distribution abnormal, then used Mann-Whitney test with SPSS for windows 16 version. Result. The result there were 24 sample, which 14 people or 58,3 % used DMPA and the rest 10 people or 41,7 % used non hormonal contraception. Variable were : age, time used, time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate, BMI, Cr, fasting glucose, Chol-HDL, triglyserida, phosphat, and Osteocalcin. Conclucion. There were no significant difference level bone formation which is Osteocalcin in post menopausal woman with history used of hormonal contraception depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera with non hormonal contraception. The variable time used and time stopped use of depot medroxyprogesterone acetate Depo Provera no significant relationship with Osteocalcin.
Key words : Postmenopause, Depo provera, Osteocalcin
xvii
DAFTAR ISI Halaman Halaman Judul Sampul Depan.......................................................................
i
Halaman Judul Sampul Belakang...................................................................
ii
Pengesahan Pembimbing................................................................................
iii
Pengesahan Bagian Ilmu Penyakit Dalam…………......................................
iv
Panitia Penguji Tesis………………………………………………………...
v
Motto………………………………………………………………………..
vi
Ucapan Terima Kasih……………………………………………………….
vii
Ringkasan…………………………………………………………………..
x
Abstrak……………………………………………………………………..
xvi
Daftar Isi .......................................................................................................
xviii
Daftar Gambar ...............................................................................................
xxii
Daftar Grafik..................................................................................................
xxiv
Daftar Tabel ....................................................................................................
xxv
Daftar Singkatan ............................................................................................
xxvi
BAB 1 PENDAHULUAN ...........................................................................
1
1.1. Latar belakang ...............................................................................
1
1.2. Perumusan masalah .......................................................................
8
1.3. Tujuan penelitian ...........................................................................
8
1.4. Manfaat penelitian .........................................................................
8
1.4.1 Manfaat umum ............................................................................
8
1.4.2 Manfaat khusus ...........................................................................
9
xviii
BAB 2 TINJAUAN PUSTAKA....................................................................
10
2.1. Tulang ............................................................................................
10
2.1.1 Struktur tulang.............................................................................
10
2.1.2 Komposisi tulang........................................................................
12
2.1.3 Sel tulang.....................................................................................
14
1. Osteoblas...........................................................................................
14
2. Osteoklas...........................................................................................
14
3. Osteosit..............................................................................................
15
2.2. Sitokin dan Faktor Pertumbuhan Tulang.........................................
17
2.3. Fisiologi Tulang ...............................................................................
20
2.3.1 Modeling.......................................................................................
20
2.3.2 Remodeling...................................................................................
21
2.4. Manfaat Pemeriksaan Remodeling Tulang......................................
25
2.5. Osteoporosis ....................................................................................
26
2.5.1 Definisi..........................................................................................
26
2.5.2 Osteoporosis postmenopause.........................................................
27
2.5.3 Epidemiologi..................................................................................
27
2.5.4 Mekanisme dasar kerapuhan tulang...............................................
28
2.5.5 Biopatogenesis dan patofisiologi osteoporosis..............................
28
2.5.6 Faktor risiko osteoporosis..............................................................
30
2.6. Postmenopause ................................................................................
36
2.6.1 Perubahan densitas mineral tulang sesuai umur dengan status menstruasi.....................................................................................
37
2.6.2 Efek estrogen terhadap kehilangan densitas tulang....................
38
2.6.3 Efek progesteron pada massa tulang.............................................
40
2.7. Depo Provera®...................................................................................
44
xix
2.8. Kontrasepsi Non Hormonal ............................................................... 49 2.9. Diagnosis dan Evaluasi Klinis............................................................ 51 2.10. Pengukuran Formasi Tulang………................................................ 52 2.10.1 Struktur osteokalsin......................................................................
52
2.10.2 Proses γ carboxylation pada osteokalsin ....................................
53
2.10.3 Sintesis dan katabolisme osteokalsin..........................................
54
2.10.4 Hubungan penyakit dengan serum osteokalsin............................
58
2.10.5 Agen terapetik yang berefek pada kadar osteokalsin.................
60
2.10.6 Spesifikasi n-mid osteokalsin.......................................................
61
BAB 3 KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS......................................
62
3.1. Kerangka Konsep ............................................................................
62
3.2. Hipotesis ..........................................................................................
62
BAB 4 METODOLOGI PENELITIAN .........................................................
64
4.1. Jenis Penelitian .................................................................................
64
4.2. Tempat dan Waktu Penelitian...........................................................
64
4.3. Subyek dan Sampel Penelitian..........................................................
64
4.3.1 Populasi penelitian........................................................................... 64 4.3.2 Kriteria inklusi................................................................................. 64 4.3.3 Kriteria eksklusi............................................................................... 65 4.3.4 Teknik pengambilan sampel...........................................................
69
4.3.5 Besar sampel...................................................................................
69
4.4. Identifikasi Variabel..........................................................................
70
4.5. Skala Variabel..................................................................................... 70 4.6. Definisi Operasional Variabel............................................................. 71 4.7. Alur Penelitian.................................................................................... 73 4.8. Analisis Statistik.................................................................................. 74
xx
BAB 5 HASIL PENELITIAN..........................................................................
75
5.1. Karakteristik Subyek Penelitian…………........................................
75
5.2. Uji Normalitas Data Variabel Karakteristik Umum........................... 82 5.3. Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Umum dan Klinis.............
83
5.4. Pengujian Perubahan Tingkat Formasi Tulang.................................
84
BAB 6 PEMBAHASAN..................................................................................
88
BAB 7 KESIMPULAN DAN SARAN………………………….………….
93
7.1. Kesimpulan………………………………………………………..
93
7.2. Saran………………………………………………………………
94
DAFTAR PUSTAKA………………………………………………………...
95
LAMPIRAN…………………………………………………………………
103
xxi
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Struktur Tulang Normal dengan Sistem Havers................................... 11 Gambar 2. Fungsi diferensiasi sel-sel embrionik dan generasi sel-sel jaringan.....13 Gambar 3. Sel tulang (ob : osteoblas; oc : osteoklas)........................................... 15 Gambar 4. Regulasi Fungsi dan Diferensiasi Sel Tulang...................................... 16 Gambar 5. Resorpsi dan Formasi Tulang............................................................... 18 Gambar 6. RANKL ( receptor activator of nuclear factorkappa beta ligand ) dan Formasi Osteoklas....................................................................... 19 Gambar 7. Modeling dan Remodeling Tulang..................................................... 21 Gambar 8. Proses Remodeling Tulang ………………….....…..…..................... 22 Gambar 9. Perubahan Densitas Massa Tulang...................................................... 24 Gambar 10. Proses Remodeling Tulang ............................................................... 25 Gambar 11. Gambaran Tulang Trabekular............................................................ 26 Gambar 12. Skematik Remodeling Tulang............................................................ 29 Gambar 13. Patofisiologi Osteoporosis Postmenopause dan Senilis..................... 29 Gambar 14. Hiperparatiroidisme Sekunder….........................………………..… 32 Gambar 15. Faktor Risiko Osteoporosis................................................................ 35 Gambar 16. Mekanisme Kehilangan Tulang Akibat Defisiensi Estrogen............. 40 Gambar 17. Reseptor Progesteron......................................................................... 42 Gambar 18. Klasifikasi Progesteron..................................................................... 43 Gambar 19. Struktur Kimia Medroksiprogesteron Asetat…............………........ 45 Gambar 20. Marker Biokimia pada Metabolisme Tulang..................................... 52 Gambar 21. Struktur Osteokalsin.......................................................................... 53 Gambar 22. Proses Hidroksilasi Glutamyl-residues.............................................. 54 Gambar 23. Metabolisme Osteokalsin................................................................... 55
xxii
Gambar 24. Sirkulasi Osteokalsin.......................................................................... 56 Gambar 25. Kerangka Konsep Penelitian…………………………...................... 62 Gambar 26. Alur Penelitian………………………………………...............…… 73
xxiii
DAFTAR GRAFIK Grafik 1. Komposisi Responden Berdasarkan Jenis KB.........................
75
Grafik 2. Deskripsi BMI Menurut Kelompok Sampel.............................
77
Grafik 3. Deskripsi Umur Responden Menurut Kelompok Sampel........
77
Grafik 4. Deskripsi Gula Darah Puasa (GDP) Responden Menurut Kelompok Sampel...................................................................
78
Grafik 5. Deskripsi Kolesterol-HDL Responden Menurut Kelompok Sampel......................................................................................
78
Grafik 6. Deskripsi Trigliserida Menurut Kelompok Sampel..................
79
Grafik 7. Deskripsi Kreatinin (Cr) Menurut Kelompok Responden........
79
Grafik 8. Deskripsi Kalsium (Ca) Menurut Kelompok Responden.......... 80 Grafik 9. Deskripsi
Fosfor
Anorganik
Menurut
Kelompok
Responden....…………………………………………….......
80
Grafik 10. Deskripsi Lama Mengikuti KB dan Lama Berhenti KB Responden KB-DMPA........................................................... 81 Grafik 11. Deskripsi Tingkat Formasi Tulang Osteokalsin Menurut Kelompok Responden.............................................................. 81
xxiv
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Penyebab Hiperkalsemia…………………………………... 33 Tabel 2 Perubahan Massa Tulang Sesuai Umur................................
38
Tabel 3. Komposisi Depo Provera ®..................................................
45
Tabel 4. Peningkatan Osteokalsin pada Berbagai Kondisi.................
59
Tabel 5. Nilai Normal Elecsys N-Mid Osteocalcin (ng/mL)............
72
Tabel 6. Deskripsi Karakteristik Umum dan Klinis
Subyek
Penelitian Menurut Kelompok...........................................
76
Tabel 7. Uji Normalitas Data Variabel Kuantitatif Penelitian menurut kelompok...............................................................
82
Tabel 8. Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Umum dan Klinis menurut kelompok................................................................
84
Tabel 9. Uji Beda 2 Mean t Test Sampel Independen Atas Variable Tingkat Formasi Tulang : Osteokalsin (Otc).....................
85
Tabel 10.Analisis korelasi variabel karakteristik umum dan klinis terhadap Osteokalsin (Otc)..................................................
xxv
87
DAFTAR SINGKATAN DMPA
: Depot Medroksiprogesteron Asetat
SD
: Standar Deviasi
ROI
: Region of Interest
FGF
: Fibroblast Growth Factor
BMPs
: Bone Morphogenic Proteins
CBFA-1
: Core Binding Factor-1
OSE-2
: Osteoblast Specific cis acting Element
PTH
: Paratiroid Hormon
IGF
: Insuline derivated Growth Factor
RANK-L
: Receptor Activator Nucleus Kappa βeta Ligand
IL-1
: Interleukin-1
IL-6
: Interleukin-6
TNF-ɑ
: Tumor Necrosing Factor- alpha
TGF- β
: Tranforming Growth Factor- βeta
BRU
: Bone Remodeling Unit
OPG
: Osteoprotegerin
ER-ɑ
: Estrogen Receptor-ɑ
ER-β
: Estrogen Receptor-β
QUI
: Quantitative Ultrasound Index
WHO
: World Health Organization
DXA
: Dual energy X-ray Absorptiometry
BMI
: Body Mass Index
TAF
: Transcriptional Activation Function
OC
: Osteoklas
OB
: Osteoblas
xxvi
