Terhességi immunitás
Antifoszfolipid szindróma Dr. Szántó Antónia DE OEC III. Belklinika
2011. március 7.
Terhességi immunológia Terhesség alatti fiziológiás immunológiai változások
Az egyes autoimmun betegségek hatása terhességben
2011. március 7.
Terhesség alatti fiziológiás immunológiai változások
Magzat= semiallograft. Az immunológiai változások célja a beágyazódás elősegítése, a magzat fenntartása. Anyai immunitás: cellularis
HUMORALIS (TH2 túlsúly).
Magzat: a trophoblast sejtek által rejtve él és fejlődik A trophoblast felszínén csak HLA-C, E, F és G expresszálódik. Az anyai lymphocyták progeszteron érzékenysége megnő, PIBF termelését indítják el (progesteron-induced blocking factor) Összességében az adaptív immunitással szemben az INNATE immunitás aktiválódik 2011. március 7.
T-lymphocyták Cytotoxicus T-lymphocyták elpusztulnak vagy csökken a CD8-expressziójuk Th1 típusú citokinek (IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2) termelése csökken Th2 típusú citokinek (IL-4,5,9,10,13)termelése fokozódik
Dendriticus sejtek, mononuclearis phagocyták
A phagocyták antiinflammatoricus cytokineket termelnek és szupprimált a működésük
Mivel a sejtmediált immunválasz szupprimált, a vírusokkal és intracellularis pathogénekkel szembeni védekezés a terhes nőkben csökken
NK sejtek a perifériás NK sejtek száma és aktivitása is csökkent a terhesség során uNK sejtek (uterin NK): gátló receptorokat expresszálnak, így nem károsak. Citokineket termelnek (colonia stimuláló faktorokat), melyek a trophoblast proliferációért és differenciációért felelősek 2011. március 7.
PIBF progeszteron-indukálta blokkoló faktor gátolja az arachidonsav-felszabadulást csökkenti a prosztaglandin termelődést megakadályozza a vetélést Th2-citokinek termelését indukálja, így
segít alacsonyan tartani az NK aktivitást 2011. március 7.
Szabályozó mechanizmusok terhességben
Hunt JS et al, FASEB Journal, 2005 2011. március 7.
HLA-G
HLA-Ib antigének csoportjába tartozik (HLA-F és E is) a non-villosus cytotrophoblast sejtek felszínén expresszálódik Alternatív splicing által keletkezik, eddig 7 transzkriptját azonosították, kevéssé polymorph
Fő funkciója: TOLERANCIA INDUKCIÓ gátló ligandként szolgál az NK sejtek számára,
migrációjukat és killing funkciójukat is gátolja
szabályozza a mononuclearis sejtek és a cytotoxicus Tlymphocyták citokin termelését
IFN-gamma termelést csökkentik összességében az innate immunitás “finom-hangolását” végzi
Veenstra AL et al, Human Reproduction update, 2003 Langevin et al, Reproductive Biology and Endocrinology, 2003 2011. március 7.
A HLA-G potenciális receptorai a különböző immunsejteken
Hunt JS et al, FASEB Journal, 2005 2011. március 7.
Ha a T vagy NK sejtek mégis aktivált állapotba kerülnek, a trophoblast sejtek apoptosisukat indukálhatják, mivel Fas-ligandot expresszálnak felszínükön.
Veenstra AL et al, Human Reproduction update, 2003 Langevin et al, Reproductive Biology and Endocrinology, 2003 2011. március 7.
Terhesség autoimmun betegségekben jelentőség A szisztémás autoimmun betegségek leggyakrabban fertilis korú nőkben kezdődnek
Mind a magzati, mind az anyai komplikációk gyakoriak Nehézkes a diagnosztika és a gyógyszeres kezelés is a foetotoxikus mellékhatások miatt
Terhesség vagy szülés kapcsán gyakran kiújulnak az autoimmun betegségek
Súlyos vese- szív vagy idegrendszeri érintettség esetén terhesség vállalása nem javallt
Ha elengedhetetlen a foetotoxicus cytostaticus kezelés, a terhesség megszakítása indokolt
2011. március 7.
SLE és terhesség I. Terhesség során gyakoriak a relapsusok A terhességek 25-40%-a vetéléssel végződik, koraszülés prevalenciája 17-37%
Ha a terhesség fél évnyi remisszióban fogant, lényegesen jobbak a magzati esélyek
A fertilitás nem csökken! ANF illetve aDNA titer emelkedése, vvt cylinderek megjelenése KLINIKAI TÜNETEK NÉLKÜL IS relapsusra utal!
Havonta szükséges kontroll a relapsus korrekt felismeréséhez! Alkalmazható immunszuppresszív szerek: corticosteroid (cave hypertonia, diabetes!), azathioprin, esetleg cyclosporin-A: a legkisebb hatásos dózisban! Szoptatás? immunmodulációra IVIG is alkalmazható
2011. március 7.
SLE és terhesség II. Hypertonia és anyai/magzati szövődményei fokozott figyelmet érdemelnek
Thrombophilia: az első trimeszterben pontosan fel kell mérni a rizikóstatust. Anticoagulans kezelés: Thrombocyta működési zavar
esetén szalicilát, antifoszfolipid-szindróma vagy egyéb thrombophilia esetén LMWH (szülés után min. 3 hónapig folytatni) Szülés: lehetőleg a 32. hét után Szoros kollaboráció a gondozó immunológus és szülész részéről elengedhetetlen
Dhar JP et al, Clinical Medicine and Research, 2006 Czirják (szerk.): Klinikai Immunológia 2006
2011. március 7.
Neonatalis lupus gyakorlatilag passzívan szerzett autoimmunitás Oka: a placentán átjutó aSS-A/Ro illetve aSS-B/La autoantitestek, melyek az anyában akár autoimmun betegség tünetei nélkül is jelen lehetnek megtévesztő elnevezés... reverzibilis bőrtünetek és irreverzibilis ingerületvezetési zavarok jellemzik aSS-A- ill. aSS-B-pozitív nők 1-2%-ában alakulnak ki a tünetek (általában magas autantitest koncentráció esetén gyakori)
Pathogenesis: az L- típusú Ca-csatornák áramának redukcióját okozzák az antitest-pozitív szérumok
Chalumeau CN et al, Athritis Res Ther 2005 Buyon et ak, Journal of Leukocyte Biology, 1998
2011. március 7.
Neonatalis lupus - bőrtünetek
születéskor, vagy az után néhány nappal jelentkező maculopapulosus bőrtünetek
gyakran hepatosplenomegalia, anaemia, thrombocytopenia is kíséri a tünetek az anyai autoantitestek eliminációjával - néhány hónapon belül - spontán és nyom nélkül elmúlnak
2011. március 7.
Neonatalis lupus - cardialis manifesztáció Congenitalis szívblokk: 66%-ban pacemakert igényel.
Leggyakrabban komplett, de I. vagy II. fokú AV-blokk is előfordul QTc intervallum megnyúlás Sinus bradycardia: spontán rendeződhet Myocardium érintettség: késői DCM, endocardialis fibroelastosis Szűrés: 18-28. terhességi hét között - magzati szívhangok vizsgálata, intrauterin echocardiographia Kezelés:
- Dexamethasone (átjut a placentán)- komplett szívblokkban nincs tartós hatása
- pacemaker implantatio neonatalis korban
2011. március 7.
Sjögren-szindróma és terhesség aSS-A és aSS-B autoantitestek jelenléte miatt neonatalis lupus alakulhat ki
Dermatomyositis/polymyositis ◆ kissúlyú- és halvaszületések aránya nagyobb
Scleroderma - a terhesség életveszélyes helyzetet teremthet, szív- tüdő- és veseérintettség esetén ezért kontraindikált
- renalis krízis kockázata nő
- microkimérizmus (perzisztáló magzati sejtek az anya testében) szerepet játszhat a scleroderma pathogenesisében
2011. március 7.
Immunszuppresszív szerek és terhesség I. Gyógyszer
hatásmechanizmus
placentán átjutás
mellékhatás
terhesség előtt?
terhesség során
magzati mvk szuppresszió, steroid
gyulladásgátló
prednisolon: 90%-
immunszuppreszió,
ban inaktiválódik,
neonatalis CMV,
dexamethasone: átjut
koraszülés, anyai
nem kell megszakítani
folytatható
HT, gestatios diabetes intrauterin azathioprine (Imuran)
purin analóg
átjut, de a magzat
retardáció,
nem tudja aktívvá
csvszuppresszió,
bontani
immunszuppresszió
nem kell megszakítani
folytatható, max. 1.5-2 mg/kg dózisban
a magzatban chloroquine (Delagil) cyclosporinA (Sandimmun Neoral)
IL-2 szintézis
átjut
gátlása,
nem jellemző
antiproliferatív DNS transzkripciót
átjut
gátolja
Dhar JP et al, Clinical Medicine and Research, 2006 2011. március 7.
nem kell megszakítani
koraszülés, kis
nem kell
születési súly
megszakítani
folytatható
folytatható
Immunszuppresszív szerek és terhesség II. Gyógyszer sulfasalazin (Salazopyrin) IVIG cyclophosphamid (Cytoxan)
anti-TNF-α
hatás-
placentán
mechanizmus
átjutás
DHFR gátló
átjut
immunmoduláns
alkilálószer
terhesség előtt?
nem jellemző
nem kell abbahagyni
folytatható
nem jellemző
nem kell abbahagyni
alkalmazható
le kell állítani
ellenjavallt
rövid féléletidő - az
tisztázatlan,
első kimaradt menstr.
inkább nem
után kell kihagyni
adjuk
során
átjut
retardációt, halvaszülést okoz
anti-TNF-α pirimidin
(Arava)
szintézis gátló
methotrexate
folsav-
(Methotrexate)
antagonista
2011. március 7.
átjut
mellékhatás
teratogén,
leflunomide
MMF (CellCept)
az IgG frakció
terhesség
purin szintézis gátló
nincs adat
átjut
átjut
nem jellemző congenitalis
hosszú féléletidő: le
malformáció
kell állítani
abortus,
3 hónappal a
congenitalis
tervezett terhesség
anomalia
előtt leállítani
ellenjavallt
ellenjavallt
abortus, átjut
congenitalis anomalia
le kell állítani
ellenjavallt
Antifoszfolipid szindróma (APS) Definíció: antifoszfolipid antitestek (APA) által okozott thrombophilia, melynek lényege az artériás illetve vénás thrombosisok kialakulása, valamint terhességi morbiditások egy speciális csoportja. Primer APS: nincs kimutatható alapbetegség Secundaer APS: definitív autoimmun kórképpel társul
2011. március 7.
Történet, epidemiológia Lupus anticoagulans, álpozitív Wassermann-reakció: az 50-es évek óta ismert. Kellően szenzitív labormódszer az APA-k kimutatására: a 80-as évektől (ezután kezdték vizsgálni patogenetikai szerepüket). Első leírójáról szinonímája: Hughes-szindróma. Nő: férfi arány: 4-10:1 SLE-ben az APS gyakorisága 20-30%, a többi autoimmun kórképben ettől lényegesen ritkább Thromboemboliás kórképekben az APS prevalenciája 10% alatti, de
fiatalkori stroke illetve myocardialis infarctus esetén 50%-ban is jelen lehet
Habituális vetélésben kb. 10%-ban kóroki tényező
2011. március 7.
Patogenezis kérdéses az antifoszfolipid autoantitestek patogenitása állatkísérletes modellekben antifoszfolipid antitestek antifoszfolipidszindrómához hasonló állapotot hoznak létre
az autoantitestek termelését feltehetően infekciók indítják be (az átmenetileg termelődő IgM típusú autoantitestek viszont nem patogének)
az autoantitestek gátolják az endogén anticoagulansokat endothelsejteket aktiválnak, a monocyta-kemoattraktánsok hatására a monocyták az endothelfelszínhez kötődnek, thrombusképződést indukálhatnak
a β2GPI elleni antitestek közvetlenül aktiválhatják a lymphocytákat
2011. március 7.
Antifoszfolipid antitestek Antikardiolipin antitestek Anti-ß2-glycoprotein I antitestek Lupus anticoagulans hatás
Antigének Foszfolipidek Cardiolipin
Foszfatidsav
Foszfatidil-inozitol Foszfatidil-szerin
Foszfatidil-etanolamin Foszfatidil-kolin
2011. március 7.
Foszfolipidekhez kötődő fehéjék ß2-glycoprotein I (ß2-GPI) Annexin V Prothrombin Thromboplastin FX FXI Protein C Protein S HMWK
Az APS revideált Sapporo-féle kritériumrendszere (2006)
Klinikai kritériumok artériás thrombosis vénás thrombosis habituális abortus
Laboratóriumi kritériumok anticardiolipin antitestek (aCL IgG, IgM) Lupus anticoagulans anti-ß2-glycoprotein I (aß2-GPI)antitestek
Diagnózis: 1 klinikai és 1 laboratóriumi kritérium jelenléte
(utóbbi két alkalommal, 12 hetes különbséggel kimutatva)
2011. március 7.
Az APS klinikuma - thromboemboliák leggyakoribb az alsó végtagok mélyvénás thrombosisa, nem ritkán tüdőemboliával szövődve artériás thromboemboliák: leggyakrabban stroke, TIA, ritkábban myocardialis infarctus
ritka manifesztációk: a. centralis retinae thrombosis, amaurosis fugax, Budd-Chiari-sy., a. vagy v. renalis thrombosis, mesenterialis thrombosis
2011. március 7.
Az APS klinikuma- terhességi patológia Ultrahanggal vagy a magzat közvetlen vizsgálatával bizonyítottan
morfológiailag normális foetus halála a 10. gestatiós héten vagy később, egy vagy több alkalommal
Súlyos praeeclampsia, eclampsia vagy súlyos placentaelégtelenség
miatt bekövetkező koraszülés morfológiailag normális újszülöttel a 34. gestatiós hétig
Egyéb okkal nem magyarázható spontán vetélés a 10. gestatiós hét előtt 3 vagy több alkalommal
2011. március 7.
Az APS klinikuma - ritkább tünetek Idegrendszeri tünetek: migrain
epilepszia
multiinfarctus dementia Bőrtünetek:
livedo reticularis (Sneddon-sy!) ulcusok
ujjgangraena, bőrnecrosis Mozgásszervi tünetek:
Haematologiai tünetek:
avascularis csontnecrosis
haemolyticus anaemia
arthritis, arthralgia
2011. március 7.
thrombocytopenia
Katasztrófa-antifoszfolipid szindróma (CAPS)
Három vagy több szervet érintő thromboticus folyamat Primer és szekunder antifoszfolipid szindrómához egyaránt társulhat 60 % fölötti mortalitás Megoldatlan terápiás probléma Antithrombotikus terápia Immunszupresszív terápia Immunmoduláció (plazmaferezis, IVIG)
2011. március 7.
APS - kezelés Az acut shubok lege artis kezelése APS diagnózisa után életreszóló anticoagulans kezelés (általában acenocoumarollal, INR 2.5-4)
acenocoumarol + szalicilát: vitatott, bizonyos esetekben APA pozitivitás: szalicilát? nem kell kezelni? Terhesség + APS: LMWH + szalicilát Szekunder APS: a primer folyamat kezelése CAPS: a kiváltó ok megszüntetése + a thrombosis kezelése + immunszuppresszió (steroid, IVIG, plazmaferezis) 2011. március 7.
APS kezelési algoritmus APA pozitivitás IGEN
megelőző thrombosis?
NEM
Terhes?
artériás
vénás
igen agyi
Első epizód vagy nem terápiás INR
nem agyi LMWH+aspirin, főleg
Első epizód vagy inadekvát kezelés mellett ismétlődik
nem
Első epizód vagy inadekvát kezelés
megelőző vetélés esetén
nem kell kezelni, vagy kisdózisú aspirin
mellett ismétlődik
INR=2.0-3.0 INR=1.4-2.8 vagy aspirin
INR=2.0-3.0
újabb esemény a fenti adekvát kezelés mellett
Lehetőségek: LMWH, magasabb INR, acenocumarol+TAG, vagy nem frakcionált heparin
2011. március 7.
Lim et al, JAMA, 2006
Köszönöm a figyelmet! 2011. március 7.
