15.10.2014
Terapie psychotických poruch
Philippe Pinel (1745-1826): 1. psychiatrická revoluce
Sigmund Freud (1856-1939): 2. psychiatrická revoluce
Jean Delay (1907-1987) & Pierre Deniker (1917-1998): 3. psychiatrická revoluce
Tandon et al, Schizophr Res 2010;122:1-23.
Chlorpromazin
• 1950 – Charpentier – syntetizoval chlorpromazin jako antihistaminikum • 1950 - Laborit – podávání chlorpromazinu před operací • 1952 – Delay, Deniker – chlorpromazin u psychotických, agitovaných pacientů • Rovněž ústup bludů a halucinací
Reserpin
Henri Laborit
• Rauwolfia používána v Indii k léčbě průjmu, hadího uštknutí ale i neklidu u duševně nemocných • Izolace reserpinu v r. 1952 • 1953: ověřen terapeutický účinek u schizofrenie • 1954: N.Kline publikuje první klinickou studii • 1957- reserpin ustupuje chlorpromazinu
Jean Delay Pierre Deniker
Nathan S. Kline
Rauwolfia serpentina
1
15.10.2014
Evoluce farmakoterapie schizofrenie
Hospitalizovaní pacienti (tisíc.)
Chlorpromazin
Haloperidol
150
1940 Depotní AP Clozapin
2. sv. válka
1950
1960
1970
1980
1990
Reserpin
Atypická AP
1. sv. válka
2010
Clozapin
„Klasická“ antipsychotika
100
2000
ECT
„Atypická“ antipsychotika
Chlorpromazin
Clozapin
Haloperidol
Risperidon
Asenapin
Olanzapin
Iloperidon
Quetiapin
Lurasidon
Depotní antipsychotika
50
Aripiprazol
Paliperidon
Ziprasidon Sertindol Zotepin
Depotní („dlouhodobě působící“) atypická antipsychotika
0
1860
1900
2000
Rok
Léčba psychóz: ANTIPSYCHOTIKA VŽDY
Průběh nemoci a terapeutické cíle Časná intervence – sekundární prevence
Elektrokonvulze Transkraniální magnetická stimulace
Udržovací léčba; prevence relapsu– udržet remisi jiné
psychosociální léčba
psychofarmaka Primární prevence?
Léčba akutní ataky; kontrola příznaků – remise
Psychoedukace Psychoterapie Rehabilitace kognitivních funkcí Rodinné intervence Antipsychotika Anxiolytika Antidepresiva Anticholinergika
Zlepšení funkčního výsledného stavu; remediace, rehabilitaceúzdrava?
Fáze nemoci
Cíl intervence
Farmakoterapie
Psychosociální intervence
Typ péče
Prodromy
Včas zachytit případný rozvoj první ataky
Pouze experimentálně
Navázat kontakt, sledovat
Ambulantni služby, centra krizové intervence
Akutní fáze (první ataka, relaps)
Odstranit floridní psychotické symptomy a agitovanost. Pozornost věnovat imperativním halucinacím a případným suicidálním úvahám.
Farmakoterapie antipsychotiky (eventulně doplněná anxiolytiky)
Navázání terapeutického kontaktu Koherentní a přehledná komunikace, strukturovaný nestresující program
Hospitalizace
Stabilizační fáze (Křehká remise)
Dosáhnout remise Získat spolupráci rodiny pacienta
Farmakoterapie s minimálními nežádoucími účinky
Podpůrná psychoterapie Zahájení psychoedukace pacienta i rodiny
Denní stacionář Ambulance
Stabilní fáze (Remise)
Předejít relapsu (případně včas rozpoznat příznaky hrozícího relapsu) zajistit optimální výkon rolí
Farmakoterapie udržovací
Nácvik sociálních doveností Rehabilitace kognitivních funkcí
Komunitní péče Denní stacionář Ambulance Svépomocné programy
Psychofarmakoterapie
2
15.10.2014
Antipsychotika: Léky proti psychóze
Terminologie
• Regulují dopamin: antagonizují dopaminové D2 receptory.
• Antipsychotika
• Odstraňují bludy, halucinace, zlepšují soustředění a schopnost zvládat každodenní zátěž; příznivě ovlivňují integrace psychických funkcí
• Antipsychotika první generace = neuroleptika, typická antipsychotika, klasická antipsychotika
• Zabraňují relapsu
15 % má relaps do roka když užívá
Antipsychotika druhé generace = atypická antipsychotika
75 % má relaps do roka když neužívá
Obsazenost dopaminových D2 receptorů
Dopaminergní dráhy v mozku Mezolimbická d. Nigrostriatální d. Hyperaktivita: pozitivní příznaky
Blokáda: EPS, akathisie, dyskinézy, dystonie…
Mezokortikální d. 11C-Raclopride
PET Scan
11C-Raclopride
MRI Scan
PET Scan
Hypoaktivita: negativní a kognitivní příznaky
Haloperidol 2 mg/d (74% obs.)
Před léčbou
Tuberoinfundibulární d.
Kapur 1998
D2 blokáda a klinické účinky
Blokáda: hyperprolaktinémie
Dopaminergní blokáda: žádoucí a nežádoucí účinky • nigrostriatální trakt: motorika (extrapyramidový syndrom)
% obsazených D2 receptorů
Parkinsonismus Antipsychotický účinek
• mesolimbický trakt: příjemné pocity, euforie po užití návykových látek, bludy a halucinace v důsledku hyperaktivity dopaminergních neuronů: antipsychotický efekt • mesokortikální trakt: pozitivní a negativní schizofrenní příznaky (zhoršení kognitivních funkcí, negativní schizofrenní příznaky) • tuberoinfundibulární trakt: prolaktin (hyperprolaktinemie)
Antipsychotická dávka, mg/d
3
15.10.2014
Antipsychotika první generace (neuroleptika, typická, klasická)
Antipsychotika první generace a jejich dávkování
• Hlavním mechanismem účinku antipsychotik první generace je blokáda D2/D3 receptorů v mezolimbické, mezokortikální, nigrostriatální a tuberoinfundibulární oblasti,
Generický název
• Hlavním „žádoucím“ účinkem je odstranění pozitivních schizofrenních symptomů (blokádou receptorů v mezolimbickém a mezokortikálním systému).
levomepromazin
• Jejich používání však limituje řada nežádoucích účinků.
chlorprothixen zuclopenthixol
• Nejsou dostatečně účinná v terapii negativních a kognitivních schizofrenních symptomů, jejich projevy mohou dokonce zhoršovat
flupentixol
Fluanxol
6-18
haloperidol
Haloperidol
2,5-10
Buronil
50-300
chlorpromazin thioridazin sulpirid
melperon
Firemní název
Denní dávka (mg)
Plegomazin
200-600 (800)
Tisercin
50-400
Thioridazin
100-600
Dogmatil, Prosulpin
400-1200
Chlorprothixen
100-600
Cisordinol
20-60
• 30-50% pacientů s pozitivními schizofrenními symptomy se po podání těchto antipsychotik zlepšuje málo, nebo vůbec ne
Antipsychotika první generace: Nejčastěji používané depotní přípravky a jejich dávkování.
Generický název haloperidol decanoat flufenazin decanoat cis(Z)-flupentixol decanoat zuclopenthixol decanoat zuclopenthixol acetat
Firemní název
Jednorázová dávka (mg)
Délka působení
Haloperidol decanoate
12,5-75
4 týdny
Moditen Depot
12,5-50
2-4 týdny
Fluanxol Depot
20-60
2-4 týdny
Cisordinol Depot
100-400
2-4 týdny
Cisordinol Acutard
50-150
2-3 dny
• ztuhlost, chvění, třes, vnitřní neklid (nucení k chůzi, přešlapování) • svalové křeče (nejčastěji ruce, obličej)
Nežádoucí účinky typických AP
Nežádoucí účinky klasických antipsychotik I.
• Extrapyramidové účinky (EPS): ospalost
nízký krevní tlak
sucho v ústech
zácpa
• parkinsonismus, dystonie, akathisie; tardivní dyskinézy
• Zvýšení hladin prolaktinu • galaktorhea, poruchy menstruačního cyklu, sexuální poruchy, osteoporóza hormonální poruchy
nárůst hmotnosti
• Neuroleptický maligní syndrom
4
15.10.2014
Incidence tardivních dyskinéz a expozice neuroleptikům
Neuroleptický maligní syndrom 1. 2. 3. 4.
Kumulativní incidence TD (% pacientů) (n=764)
50 40
-
30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Léčba antipsychotiky během 7 předcházejících dnů (u depotních 2-4 týd) Hypertermie > 38 st. C Svalová ztuhlost Přítomnost 5 z následujících:
10
5.
Změny psychického stavu Tachykardie Hypertenze nebo hypotenze Tachypnoe nebo hypoxie Pocení nebo slinění Třes Inkontinence Zvýšení kreatinfosfokinázy nebo myoglobinurie Leukocytóza Metabolická acidóza
Vyloučení jiných neuropsychiatrických nebo somatických onemocnění
Roky léčby neuroleptiky Seifertová, 2008
Kane J. WWS, Davos, February 2000
Nežádoucí účinky klasických antipsychotik II.
Terapie NMS Vysazení všech antipsychotik
• Anticholinergní účinky: • Sucho v ústech, rozmazané vidění, zácpa, tachykardie, retence moči, kognitivní poruchy, zmatenost, delirium
Hospitalizace, monitorování Symptomatická a podpůrná terapie
Dantrolen 1-10 mg/kg Agonisté dopaminu:
• Antihistaminové účinky:
-Bromocriptin 7,5-60 mg/d - amantadin 100 mg 3xd - levodopa 2,5-5 mg/d - lisurid 0,25-5 mg/d
ECT
• Antiadrenergní účinky • ortostatická hypotenze Seifertová, 2008
Nežádoucí účinky klasických antipsychotik III. • • • • • • • • • •
Alergie Fotosenzitivita Jaterní poruchy (enzymy, žloutenka) Pigmentové retinopatie; opacity v rohovce Leukopénie a agranulocytóza Plicní embolie QT prodloužení Náhlá smrt Záchvaty Deficitní syndrom navozený neuroleptiky
• sedace, váhový přírůstek
Kombinace
‘Tradiční’ polékové nežádoucí účinky
Somatické
Psychické Tremor Rigidita
Dysforie
Bradykineze / Akineze
Anhedonie
Dystonie
Deprese
Dyskinézy
Akathisie
5
15.10.2014
Subjektivní reakce na neuroleptika Cítí se “neurčitě”, ”tupě”, “ochablí”, “zvadlí”, “unavení”, “jako zombie”, “líní”, “mumifikovaní” “neschopní normálně myslet” “bez zájmu a vůle”
Antipsychotika 2. generace (atypická)
Voruganti and Awad, 2004
Dysforie
Farmakologický & klinický profil nových antipsychotik
Okupance 5-HT2 a D2 receptorů
• Afinita k serotoninovým receptorům (5-HT2); relativně vysoký poměr 5-HT2 /D2 • Selektivní extrastriatální (mesolimbická) blokáda dopaminových D1, D2 receptorů • Vysoká disociační konstanta z vazby na D2 receptory • D2 receptorová obsazenost < 80% • Současná vazba k více neurotransmiterovým systémům • Nízký kataleptogenní potenciál • Široké rozpětí mezi antipsychotickými účinky a EPS • Dobrá účinnost: pozitivní, negativní, afektivní a kognitivní příznaky • Nízké riziko vedlejších účinků (EPS)
(Farde 1995)
Antipsychotika druhé generace navzájem se liší farmakodynamickými parametry a spektrem nežádoucích účinků
Antipsychotika 2. generace (atypická antipsychotika) podle mechanismu účinku Farmakodynamické účinky
Chemická struktura
Receptorová blokáda D2
podle mechanismu účinku se dělí na: • selektivní antagonisty D2/D3 receptorů (sulpirid, amisulprid), • selektivní antagonisty serotoninových a dopaminových receptorů (SDA)(risperidon, ziprasidon, iloperidon, sertindol), • multireceptorové antagonisty (MARTA: D, 5-HT, alfa, H, M) (clozapin, olanzapin, quetiapin a zotepin) a • D2 stabilizátory (aripiprazol).
Selektivní dopaminoví (D2/D3) antagonisté
5-HT2
Alfa 1
H-1
++ ++ ++
+ + +
+ + +
±
+ ++ + ++
+ + + +
+ + + +
+ + + +
M
Benzamidy
Amisulprid
++
Benzisoxazoly Serotonin/dopamin/alfa antagonisté (SDA)
Ziprasidon Risperidon Sertindol
Asenapin, iloperidon, paliperidon
AP působící na více receptorových systémů (MARTA)
Dibenzodiazepiny
Clozapin Olanzapin Quetiapin Zotepin
+ + ±
3. generace Aripiprazol: částečný dopaminový agonista, 5-HT2 antagonista, 5-HT1 agonista
6
15.10.2014
Farmakodynamické vlastnosti atypických AP: AP: rozdílný receptorový profil
Atypická antipsychotika: žádoucí a nežádoucí účinky • Žádoucí účinky: odstranění pozitivních symptomů zmírnění negativních a kognitivních symptomů zmírnění deprese • Nežádoucí účinky: nárůst hmotnosti zácpa sucho v ústech útlum
Sumiyoshi, Expert Rev Clin Pharmacol. 2008;1:791-802 .
Rozdíly mezi antipsychotiky první a druhé generace •
Schopnost příznivě působit i u pacientů považovaných za farmakorezistentní
•
Účinnější v léčbě negativních symptomů a kognitivního deficitu
•
Účinnější v prevenci relapsu (Leucht et al., 2003).
•
Většinou nevedou k akutním extrapyramidovým syndromům, riziko rozvoje tardivních dyskinéz je nižší a jejich podání nevede ke klinicky významné elevaci prolaktinu (s výjimkou risperidonu a amisulpridu).
•
Obecně vedou antipsychotika druhé generace k většímu nárůstu hmotnosti než klasická antipsychotika
Klasická a atypická AP v účinnosti na psychotické symptomy -0,8
Uvádí se, že zvyšují riziko diabetu II typu. (častější výskyt diabetu u pacientů se schizofrenií byl však zaznamenán již v roce 1926 a po zavedení phenothiazinů do klinické praxe stoupala jeho incidence z 4,2% v roce 1956 na 11-18% o 12 let později (Zimmermann et al., 2003).
•
Dostupná data neumožňují spolehlivě určit, které z atypických antipsychotik je účinnější.
AP2G lepší
-0,4 -0,2 0
AP2G horší
•
Hedges g (95% CI)
-0,6
0,2 0,4 AMI
ARI
n=1017
n=2049
CLOZ n=1997
OLZ
QUET
RIS
SERT
n=4966
n=2412
n=4173
n=1344
ZIP n=980
ZOT n=1125
4 AP2G, amisulprid, clozapin, olanzapin a risperidon byly účinnější v léčbě celkových psychotických příznaků než AP1G Leucht et al. Lancet 2009; 373:31-41.
Účinnost a snášenlivost antipsychotik vs. placebo
Antipsychotika druhé generace Generický název
Dávkování (mg/den)
Leponex
olanzapin
Zyprexa
10-20
quetiapin
Seroquel
300-700
Zoleptil
100-300
zotepin
Celková změna symptomů
Firemní název
clozapin
200-600
risperidon
Risperdal, Rispen
4-8
ziprasidon
Zeldox
80-160
amisulprid
Solian
400-1200
aripiprazol
Abilify
5-30
paliperidon
Invega
3-12
Vysazení z jakékoliv příčiny
Leucht et al., Lancet 2013
7
15.10.2014
Antipsychotika druhé generace v injekční (akutní) formě
Depotní atypická antipsychotika Formulace
Generický název
Firemní název
Indikace
Dávkování
olanzapin
Zyprexa
Tlumení akutního neklidu a agitovanosti
10 mg i.m. U většiny nemocných stačila ke zklidnění jednorázová dávka za 24 hodin
ziprasidon
aripiprazol
Zeldox
Abilify
Léčba akutní agitovanosti
Léčba akutní agitovanosti, včetně BAP
10-20 mg i.m. (max. 40mg i.m./24 hodin). Nedoporučuje se podávat injekčně déle než 3 dny ani podávat ziprasidon současně 9,75 mg i.m. ve 2 hodinových intervalech, max. dávka 30 mg/d
Zahájení léčby
Paliperidon palmitát1
RLAI2
Olanzapin pamoát3
Vodní suspenze
Vodní suspenze, mikrosféry
Vodní suspenze
Vodní suspenze
Zahajovací injekce v den 1 a den 8, není potřeba perorální suplementace
3-týdenní perorální suplementace při zahájení a každém zvýšení dávky
Různé strategie zahájení
Perorální suplementace s10-20 mg během prvních 2 týdnů Jednou měsíčně
Aripiprazol LAI
Udržovací dávky
Injekce jednou měsíčně
Každé 2 týdny
Každé 2 nebo 4 týdny
Podání
Deltový a hýžďový sval
Deltový a hýžďový sval
Hýžďový sval
Hýžďový sval
25, 50, 75, 100 a 150 mg eq.
25; 37,5 a 50 mg
210, 300 a 405 mg
400 mg (or 300 mg)
Balení
Není potřeba rekonstituce; Předplněná stříkačka
Je potřebná rekonstituce; všechny dávky jsou po 2 ml
Je potřebná rekonstituce
Je potřebná rekonstituce
Skladování
Není potřebné uchovávat v chladu
Uchovávat v chladu
Není potřebné uchovávat v chladu
Není potřebné uchovávat v chladu
Velikost jehly
1 palec (25mm) 23G nebo 1½ palce (38mm) 22G (v závislosti na hmotnosti pacienta a místě podání)
1 palec (25mm) 21G UTW nebo 2 palce (50mm) 20G TW (v závislosti na místě podání)
1½ palce (38 nebo 50 mm) 19G
1½ palce(38mm) 21G nebo 2 palce(50mm) 21G ((v závislosti na hmotnosti pacienta)
Monitoring po podání injekce
Ne*
Ne*
Ano (3 hodiny)
Ne
Rozmezí dávek
* Nebyly hlášeny žádné případy PDSS 6 LAI, dlouhodobě působící injekce; RLAI, dlouhodobě působící injekční risperidon; IM, intramuskulární; UTW, ultra tenká stěna; TW, tenká stěna
Clozapin •
Clozapin, na rozdíl od antipsychotik první generace, působí převážně v mesolimbickém dopaminergním systému.
•
Má relativně vysokou afinitu k dopaminovým D1 a D4 receptorům, v porovnání s D2 receptory. Silně působí na serotoninových 5-HT2 receptorech, muskarinových, histaminových a alfa-adrenergních receptorech.
• •
Clozapin je oproti antipsychotikům první generace klinicky účinnější. Analýza 31 studií, jichž se účastnilo 2589 pacientů, zjistila, že clozapin více redukuje schizofrenní symptomy a lépe předchází relapsu. Pacienti jsou spokojenější s léčbou clozapinem než typickými antipsychotiky (Wahlbeck et al., 2000).
•
Antisuicidální účinky
•
Clozapin byl významně účinnější v redukci hostility a agresivity než haloperidol a risperidon (Viz též Volavka et al., 2002).
Olanzapin •
dobrá snášenlivost, v terapeutických dávkách zpravidla nevede k extrapyramidovým příznakům a výhodou je jednoduché dávkovací schéma (podává se jednou denně) bez nutnosti
•
Duggan et al. (2003) analyzovali 21 randomizovaných studií, porovnávajících olanzapin s placebem nebo jakýmkoli antipsychotikem. Porovnáním s typickými antipsychotiky (2278 pacientů) se zjistilo, že v celkovém skore PANSS (Positive and Negative Sydrome Scale) byl olanzapin účinnější. Pacienti, kteří užívali olanzapin, měli méně extrapyramidových účinků než nemocní léčení haloperidolem. Hmotnostní přírůstek a poruchy glukosového a lipidového metabolismu jsou hlavním tématem studií o bezpečnosti olanzapinu.
•
Nárůst hmotnosti: Edukace o dietních opatřeních a vhodnosti pohybové aktivity
•
Olanzapin je k dispozici i v injekční formě
1. Navrhované Xeplion® EU SmPC; 2. Risperdal ® Consta® Prescribing Information, July 2009; 3. Olanzapine SmPC, December 2010; 4. Fluphenazine decanoate Prescribing Information, May 2009; 5. Haloperidol decanoate Prescribing Information, July 2009; 6. Alphs et al. Curr Drug Saf. 2011; 6:43–45.
Clozapin: nežádoucí účinky Agranulocytóza, jejíž úmrtnost je 3-4 %, a granulocytopenie. • Krevní obraz se kontroluje 1x týdně po dobu prvních 18 týdnů, poté jednou měsíčně po celou dobu léčby a 2 měsíce po jejím ukončení. Pacienti jsou poučeni, aby lékaře neprodleně informovali o horečce, bolesti v krku, pocitu nachlazení nebo celkové slabosti, či o dalších příznacích signalizujících infekční onemocnění. Delirium je důsledkem anticholinergních vlastností clozapinu a vyskytuje se u starších pacientů, u jedinců s porušenými kognitivními funkcemi a při současném podávání anticholinergik nebo látek tlumících CNS. Hypersalivace Prokonvulzivní účinky
Quetiapin • Blokuje řadu receptorů podobně jako ostatní antipsychotika ze skupiny multireceptorových antagonistů, ale na rozdíl od nich neúčinkuje anticholinergně • Je dobře snášen, nezvyšuje hladinu prolaktinu a extrapyramidové příznaky se vyskytují minimálně. Mezi nežádoucí účinky patří útlum, nárůst hmotnosti a ortostatická hypotenze. Nevýhodou je nutnost postupného titrování dávky. • Na rozdíl od haloperidolu vedl quetiapin během šestiměsíčíní studie (Purdon et al., 2001) k větší úpravě psychotických,negativních, afektivních a několika kognitivních domén.
8
15.10.2014
Zotepin • MARTA, navíc inhibuje reuptake noradrenlinu • Šestitýdenní studie porovnávající zotepin a haloperidol u 70 pacientů s pozitivními schizofrenními příznaky zjistila stejnou redukci symptomů oběma léky, zotepin vyvolával méně extrapyramidových příznaků, větší nárůst hmotnosti, závrať a zrychloval puls více než haloperidol (Hwang et al., 2001). • Obsazenost dopaminových D2 receptorů není extrastriatálně selektivní, zotepin vyvolává hyperprolaktinemii. Mezi další nežádoucí účinky patří epileptogenní působení (podobně jako u clozapinu) a prodloužení QT intervalu.
Risperidon •
SDA, antagonizuje rovněž alfa adrenergní receptory a H1 receptory. D2 receptory blokuje v limbické a tuberoinfundibulární oblasti.
•
Mezi nežádoucí účinky patří hypotenze, synkopy, tachykardie a prodloužení QT intervalu, extrapyramidové příznaky (závislé na denní dávce) a hyperprolaktinemie. Dále se vyskytují gastrointestivnální příznaky, insomnie, úzkost a cefalgie.
•
Oproti antipsychotikům první generace je předností risperidonu lepší snášenlivost i klinická účinnost.
•
Profil nežádoucích účinků je příznivější než pro haloperidol.
•
Data z dlouhodobých studií zaměřených na prevenci relapsu vycházejí ve prospěch risperidonu (Hunter et al., 2003). Analýza devíti studií porovnávajících risperidon s clozapinem (5 studií), olanzapinem (3 studie) a amisulpridem (1 studie) ukázala, že v krátkodobých studiích byl risperidon srovnatelný s clozapinem, olanzapinem a amisulpridem v konečném klinickém zlepšení, přičemž méně pacientů léčených olanzapinem opouštělo studie předčasně a oproti risperidonu se u nich vyskytlo méně extrapyramidových příznaků.
• •
Risperidon je dostupný i v depotní formě.
Ziprasidon
Sertindol
• SDA, antagonizuje 5-HT2, 5-HT1A, 5-HT1D, dopaminové D2 a D1 a alfa1-adrenergní receptory. Inhibuje re-uptake noradrenalinu a serotoninu.
•
SDA.
•
• U 2-7% nemocných prodlužuje Q-T interval. Dalšími nežádoucími účinky jsou agitovanost, insomnie, nauzea a vomitus. Hmotnost nezvyšuje.
•
Vyvolává méně extrapyramidových příznaků než haloperidol, avšak vede k pocitu ucpaného nosu, snížení objemu ejakulátu a nárůstu hmotnosti. Prodlužuje QTc interval, což znamenalo jeho dočasné stažení z trhu. Určen k léčbě chronické schizofrenie, nelze jej nasadit rychle
•
• V klinických studiích zlepšoval celkový klinický stav, pozitivní a negativní příznaky více než placebo a byl stejně účinný jako haloperidol. Oproti placebu více redukoval afektivní symptomy (Keck et al., 1998). Podobně jako ostatní antipsychotika je účinný v léčbě negativních schizofrenních symptomů (Daniel et al., 1999).
Amisulprid •
Nízké dávky amisulpridu (50-100 mg) obsazují 4-26% striatálních D2 receptorů, zatímco vyšší dávky (200-800 mg) blokují 38%-76% (Martinof, 1996). Obsazenost D2 receptorů po 200-1200 mg amisulpridu neblokuje 5-HT2 receptory (Trichard et al., 1998).
•
Mezi nežádoucí účinky patří hyperprolaktinemie, insomnie, agitovanost, sucho v ústech a nárůst hmotnosti.
•
V šestiměsíční studii se prokázalo, že oproti placebu 100 mg amisulpridu redukovalo negativní schizofrenní symptomy, přičemž nevedlo k EPS. 55% pacientů léčených amisulpridem dokončilo studii, zatímco na placebu jich dokončilo pouze 32%. Kvůli nedostatečné účinnosti bylo ze studie předčasně vyřazeno 27% pacientů na amisulpridu, oproti 47% na placebu (Loo et al., 1997).
•
V jednoroční studii chronických nemocných se porovnávalo 200-800 mg amisulpridu s 5-20 mg haloperidolu. Amisulprid více redukoval negativní symptomatiku, zlepšoval celkové fungování i kvalitu života, ale v pozitivních symptomech rozdíl nebyl. EPS se vyskytovalo během léčby amisulpridem méně, ve výskytu endokrinních nežádoucích účinků se léky od sebe významně nelišily (Colonna et al., 2000).
12-24 mg sertindolu redukovalo pozitivní a negativní schizofrenní symptomy více než placebo a stejně jako haloperidol. V jednoroční studii pacientů s chronickou schizofrenií 24 mg sertindolu sice široce definované „selhání léčby“, v porovnání s 10mg haloperidolu, neoddalovalo, ale pacienti na sertindolu nebyli hospitalizováni a při léčbě spolupracovali déle než pacienti léčení haloperidolem. Po roce sledování byl sertindol v léčbě negativních příznaků účinější (Daniel et al., 1998).
Aripiprazol •
D2 stabilizátor, Je to parciální agonista dopaminových D2 a 5HT1A receptorů a antagonista 5HT2A receptorů, má afinitu k alfa1 adrenergním a histaminovým H1 receptorům.
•
Antipsychotická účinnost aripiprazolu u lidí je pravděpodobně výsledkem kombinace „funkčně-selektivního“ působení aktivací D2 (snad i D3) dopaminových receptorů, interagujících s ostatními biogenními aminy, pravděpodobně 5HT1A a 5HT2A (Shapiro et al., 2003).
•
Ve studii 404 pacientů s akutní exacerbací schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy se porovnávala účinnost 20 nebo 30 mg aripiprazolu denně, placeba nebo 6 mg risperidonu. Obě dávky aripiprazolu a risperidon byly signifikantně účinnější než placebo.
•
Aripiprazol se nelišil od placeba výskytem extrapyramidových symptomů a nárůst hmotnosti byl nevýznamný. Hladiny prolaktinu byly vyšší u pacientů léčených risperidonem, změny QT intervalu se nepozorovaly.
•
Nízké riziko hyperprolaktinemie a extrapyramidových symptomů při léčbě aripiprazolem pravděpodobně souvisí s jeho parciálním agonistickým působením na D2 receptorech. Tím se od většiny v současnosti používaných antipsychotik, která blokují D2 receptory v nigrostriatálním a tuberoinfundibulárním traktu, liší (Potkin et al., 2003).
9
15.10.2014
Paliperidon
Systém OROS: osmotické uvolňování farmaka
•
9-hydroxyrisperidon, aktivní metabolit risperidonu, s afinitou k dopaminovým D2, serotoninovým 5-HT2a, histaminovým H1 a adrenergním alfa1 a alfa2 receptorům.
•
Paliperidon se vylučuje především ledvinami, má nízké riziko lékových interakcí.
•
dobroá klinická účinnost při zmírnění příznaků akutní schizofrenie ve 4 šestitýdenních randomizovaných placebem kontrolovaných studiích s celkem 1804 pacienty a v jedné studii prevence relapsu schizofrenie u 530 pacientů.
•
Paliperidon ER je dobře tolerován, s dávkou však stoupá riziko výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků a elevace hladin prolaktinu.
•
Dávkování systémem technologie OROS jej lze podívat jednou denně, bez ohledu na jídlo. Dávku není nutno postupně titrovat, plazmatické hladiny jsou v průběhu 24 hodin stabilní, bez signifikantních výkyvů. Doporučené dávkování je 6 mg/den, dávkovací rozmezí je 3-12 mg/den.
Mohr, 2008
Blokáda D2 receptorů 6 mg paliperidonu
Nežádoucí účinky – přesun pozornosti Současné obavy
Obavy v minulosti
Optimální D2 blokáda je > 65% pro účinnost a < 80% pro bezpečnost
DM
Neurologické nežádoucí účinky EPS+TD Tělesná hmotnost Inzulínová rezistence
KVCh
Tělesná hmotnost HyperHyperlipidémie
KVCh
EPS QTc
QTc
HyperHyperglykémie
Inzulínová rezistence
Hyper Hyper-glykémie
Dyslipidémie
6-násobný pokles kolísání u paliperidonu ER ve srovnání Paliperidonem s okamžitým uvolňováním (IR) Karlsson et al, 2006
Nárůst hmotnosti a EPS: AP vs. placebo
Nežádoucí účinky atypických antipsychotik EPS/TD
Prolaktin
Hmotnost
Glukóza
Lipidy
QTc
Sedace
Hypotenze
Antichol.
++
+++
+
0
0
0
++
0
0
Risperidon
+
+++
++
++
++
0
+
+
0
Ziprasidon
0 (a)
+
0
0
0
+
0
0
0
Olanzapin
0 (a)
0
+++
+++
+++
+
+
+
++
Quetiapin
0 (a)
0
++
++
++
0
++
++
0
Clozapin*
0 (a)
0
+++
+++
+++
0
+++
+++
+++
++
++
++
?
?
?
+
+
+
0 (a)
0
0
0
0
0
+
0
0
Lék Amisulprid
Zotepin Aripiprazol
Lieberman, 2006
Váhový přírůstek
Extrapyramidové příznaky
* agranulocytóza, hypersalivace Seifertová et al, 2008
Leucht et al., Lancet 2013
10
15.10.2014
Vzestup prolaktinu a prodloužení QTc: AP vs. placebo
Vzestup prolaktinu
Sedace: AP vs. placebo
Prodloužení QTc intervalu
Leucht et al., Lancet 2013
Leucht et al., Lancet 2013
Dlouhodobé vedlejší účinky atypických antipsychotik Časné vedlejší účinky atypických antipsychotik Nežádoucí účinky
Aripiprazol1
Asenapin2
Olanzapin3
Quetiapin4
Risperidon5
Ziprasidon6
Extrapyramidové symptomy
1. generace
Akatízie Nespavost
N/A
Bolest hlavy
N/A
Haloperidol Aripiprazol Perfenazin
2. generace
Asenapin
Olanzapin
Quetiapin
Risperidon
Ziprasidon
Somnolence Eozinofilie Zvýšená chuť k jídlu
N/A
Útlum
N/A
N/A
N/A
Zvýšená hladina glukózy
Přibývání na váze
N/A
EPS
Závratě
Anticholinergní
Ortostatická hypotenze Zvýšené hladiny jaterních enzymů
Hypotenze
N/A
Astenie Edém Velmi časté (>10 %)
N/A
Hyperprolaktinémie
N/A
N/A
časté (1–10 %)
méně časté (0,1–1 %)
= velmi nízké N/A (není uvedeno v souhrnu údajů
= velmi nízké až nízké = nízké
o přípravku či nebylo zaznamenáno)
= střední = vysoká intenzita či závažnost
1.Souhrn údajů o přípravku ABILIFY, Bristol Myers Squibb, červen 2009; 2. Souhrn údajů o přípravku SAPHRIS, Merck & Co, 2009; 3. Souhrn údajů o přípravku ZYPREXA, Eli Lilly, září 2006; 4. Souhrn údajů o přípravku SEROQUEL, AstraZeneca, září 2009; 5. Souhrn údajů o přípravku RISPERDAL, Janssen-Cilag, březen 2009; 6.Příbalové informace k přípravku GEODON v USA, Pfizer, Inc. srpen 2008.
Taylor D, et al. Maudsley Prescribing Guidelines 10. vydání, 2010
Antipsychotika a hmotnost
Metabolický syndrom
10 týdnů
Kritérium
NCEP ATP III *
NCEP ATP III A *
IDF **
Obvod pasu (cm)
M > 102 Ž > 88
M > 102 Ž > 88
M ≥ 94 Ž ≥ 80
TK ***
≥ 130/85
≥ 130/85
≥ 130/85
HDL (mmol/l)
M < 1,0 Ž < 1,3
M < 1,0 Ž < 1,3
M < 1,0 Ž < 1,3
TG (mmol/l)
≥ 1,7
≥ 1,7
≥ 1,7
Glykémie (mmol/l) ****
≥ 5,8
≥ 5,6
≥ 5,6
Podle Allison et al, 1999
Změna hmotnosti po 1 roce
Nasrallah 2008
* MS pokud jsou splněna 3 kritéria z 5 ** MS pokud jsou k obvodu (obligatorní) splněna další 2 kritéria *** nebo pokud je léčen antihypertenzivy **** nebo pokud je léčen inzulinem nebo antidiabetiky
11
15.10.2014
Prevalence MS u schizofrenie v průběhu života
Prevalence glukózových abnormalit u sch.
N=415
N=415 40
60 49,4
50
38
30
35
25
45,6
25
30,2
30
40
20
38
34,9
20
28,5
26,4
20
25
32,3 33,8
30,2
30
20
%
17
18
%
16,5
15
12,7
15
17
10
10
10
10
6,6
5
0
3
6,1
2,3
5
0
První epizody
< 10 let ATP III 28,4%
10-20 let ATP IIIA 32,3%
> 20 let
První epizody
< 10 let
10-20 let
> 20 let
2,4
0,4
0,9
1,1
15-25
25-35
35-45
0
IDF 36,0%
Diabetes 8,6%
5,8
3,2 2
Prediabetes 24,9%
Populace
De Hert et al, 2006
45-55
55-65
Pacienti De Hert et al, 2006
Glukózové abnormality a antipsychotika N=208, po 3 měsíčním sledování. Χ2 df 10, p=0,013 Všichni (208)
4,3
Amisulprid (23)
0
Aripiprazol (31)
0 6,5
Clozapin (25)
8
Olanzapin (54)
7,4
Quetiapin (25) Risperidon (50)
21,6
74,1
21,7
78,3
93,5
48
44
22,2
8
70,4
20
2
18
0%
10%
72
80
20%
30%
Diabetes
40%
50%
Prediabetes
60%
70%
80%
90%
100%
Normální gluk. tol. De Hert et al, 2006; 2007
Dyslipidémie a antipsychotika
Antipsychotika a metabolický syndrom
N=206, nové závažné dyslipidémie po 3 měsíčním sledování. Χ2 df 5, p=0,017
* Všichni (206)
17,5
N=208 ATP IIIA
60
Amisulprid (23)
13
N=155 incidence MS po 3 měsících
Baseline Χ2 df 5, p=0,0268 3 měsíce Χ2 df 5, p=0,0021
82,5
Χ2 df 5, p=0,0047 50 45
56
Aripiprazol (30) 0
40
48,4
50
35
100
30
40
* Clozapin (24)
20,8
79,2
%
* Olanzapin (54)
27,8
* Quetiapin (25)
28
32
30
72,2
%
33,3 30,4 27,9 25,5
26 24
72
16
15
16,7
50%
Ano
* p<0,01
60%
70%
80%
90%
100%
Ne
0
De Hert et al, 2006; 2007
Baseline
3 měsíce
is pe rid on Q (3 ue 7) tia pi n O (2 la 1) nz ap in (4 C lo 5) za pi A n rip (2 0) ip ra zo A l( m 16 is ) ul pr id Vš (1 6) ic hn i( 15 5)
40%
R
30%
6,3
0 (5 0) Qu et ia pi n (2 5) Ola nz ap in (5 4) Cl oz ap in (2 Ar 5) ip ip ra zo l( 31 Am ) is ul pr id (2 3) Vš ic hn i( 20 8)
20%
10,8
0
88 10%
18,7
5
10
0%
*
19,1
10
13 9,7
12
*
24,4
25 20
20
20
Risperidon (50)
*
45
87
Ri sp er id on
%
De Hert et al, 2006; 2007
nové případy MS
* p<0,01
12
15.10.2014
Doporučené sledování pacientů léčených antipsychotiky American Diabetes Association, American Psychiatric Association, Am. Ass. Of Clin. Endocrinologists Nadváha může vést k hypertenzi a s tím souvisejícím komplikacím
Ictus
Začátek léčby
4 týdny
8 týdnů
12 týdnů
Čtvrtletně
Ročně
Jednou za 5 let
X
X
X
X
X
X
Anamnéza
X
Poškození cév (arterioskleróza)
Hmotnost / BMI
X
Infarkt myokardu nebo srdeční selhání
Objem pasu
X
Krevní tlak
X
X
X
X
X
X
X
Glykémie na lačno
X
X
X
X
X
X
X
Lipidový profil na lačno
X
X
X
X
Selhání ledvin
Zvýšená mortalita
X
X
X
X
X
Jak často u svých pacientů léčených antipsychotiky zjišťujete lipidový profil? Dotazník mezi českými a slovenskými psychiatry (N=182) Hypofýza
1x za měsíc
3.9%
1x za 3 měsíce
5%
Prolaktin 16,1%
1x za 6 měsíců
31.9%
1x za rok
42.9%
Výjimečně 0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Mohr and Anders, 2006
Regulace sekrece prolaktinu Snížení dopaminu
Stres, SSRI, některá TCA
Zvýšený serotonin
Antipsychotika Antihypertenziva Bupropion
Hypothalamus
Prolaktin stimulující faktory (TRH, VIP, peptid, histadin, methonin)
Přední hypofýza
Prolaktin inhibující faktory (dopamin)
Hypofýza
Prolaktin
Estrogen
Prolaktin Prolaktin
Stimulace bradavek
Prsní žlázy Halbreich et al, 2003
13
15.10.2014
Mechanismus ovlivnění sexuálních funkcí antipsychotiky Libido
Erekce, vaginální lubrikace
Orgasmus
Ejakulace
Inhibice
?
Inhibice? Při dysbalanci s NA funkcemi: priapismus
Cholinergní blokáda Dopaminergní blokáda
Inhibice
Histaminová blokáda, sedace
Inhibice
?
Jak často se svých pacientů léčených antipsychotiky dotazujete na sexuální poruchy? VI. sjezd České psychiatrické společnosti, Špindlerův Mlýn 2006
Při každé kontrole
Pouze na začátku léčby
Občas Při dysbalanci s chol funkcemi: priapismus
Noradrenergní blokáda Serotoninergní blokáda
?
Elevace prolaktinu
Inhibice
Pokles testosteronu
Inhibice
Inhibice ejakulace ?
Inhibice
?
Pouze když si na ně spontánně stěžuje Výjimečně
Inhibice ejakulace?
0
10
20
30
40
50
60
% všech odpovědí (N=109)
Mohr & Anders, 2006
Knegtering et al, 2003
Ostatní a hypotetizované důsledky hyperprolaktinémie
Nežádoucí účinky v důsledku hyperprolaktinémie? NE
ANO Osteoporóza
Pokračovat v léčbě Standardní kontroly jako u zdravých
Změřit hladiny prolaktinu Karcinom prsu Prolaktin ? Pohybové poruchy (tardivní dyskinézy) – hypotéza dopaminové ? Behaviorální účinky – anxieta,
ZISK > RIZIKO
? hypersensitivity
Zhodnotit poměr rizika a zisku
Odeslat ke specialistovi
deprese, hostilita
RIZIKO > ZISK
? Kardiovaskulární poruchy
Převést na antipsychotikum, které prolaktin nezvyšuje
? Poruchy imunity
Hummer a Huber, 2004
Doporučené monitorování při léčbě AP:
EKG abnormity: prodloužení QTc intervalu
„Postupy v léčbě psychických poruch“ Na začátku
Ziprasidon
Thioridazin
Sertindol
1 měsíc
2 měsíce
Čtvrtletně
Ročně
Anamnéza
X
Hematologie
X
X
Jaterní testy
X
X
Glykémie
X
X
Lipidový profil
X
Hmotnost (BMI)
X
Obvod pasu
X
Krevní tlak
X
Sexuální funkce a prolaktin
X
EPS a TD
X
Oční vyšetření
X
X
EKG a QTc interval
X
X
X X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Seifertová et al, 2008
14
15.10.2014
Užívají pacienti se schizofrenií medikaci?
Adherence a diagnózy
% 100
100
90 90
60-92%
80
70 60 50
86%
40
70
Adherence (%)
80
66%
30
60 50 40 30 20
75%
63%
47-82%
24-90%
49%
0
Antipsychotika Antidepresiva
10 0
0
sebehodnocení
lékař
51%
10
20
0
76%
65%
58%
0
0
0
počítání tablet
elektronicky
plazmatické hladiny
Somatická onemocnění
Cramer and Rosenheck, 1998
Bipolární porucha Keck et al, 1997
Velligan et al, 2007
Nonadherence a riziko relapsu/rehospitalizace Vysoká
Post-akutní (stabilizační)
Akutní
20
Udržovací
Dlouhodobé injekce
15 Adherence
% rehospitalizovaných pacientů
25
Forma podání a míra adherence
10 5
i.m. injekce Rozpustné tablety / roztok
0 0
1--10
11--30
> 30
Perorální tablety
Maximální počet souvislých dnů bez medikace v jednom roce Nízká
Fáze onemocnění
N=4325 Weiden et al, Psychiatr Services 2004;55:886-91.
Agonisté GABA
Adjuvantní a experimentální léčba • Antipsychotika a psychosociální intervence jsou základními pilíři terapie schizofrenie. • Existují však pacienti, u nichž ani tato komplexní terapie nezabírá. • V úvahu připadá symptomatická terapie, například antidepresivní, elektrokonvulzivní terapie nebo nové experimentální postupy, k nimž patří především suplementace nenasycenými mastnými kyselinami nebo repetitivní transkraniální magnetická stimulace.
•
Agonisté GABA (baclofen, gamma-vinyl-GABA, gamma-acetylenic-GABA, progabid, muscimol, valproát sodný a tetrahydroisoxazolopyridin (THIP) se zkoušejí v léčbě tardivních dyskinéz, avšak z dosud publikovaných studií spíše vyplývá, že nežádoucí účinky těchto léků převažují nad jejich klinickým přínosem v této indikaci (Soares et al., 2001).
Glutamátergní agonisté • Glycin, serin, D-serin, cykloserin: léčba negativních symptomů
15
15.10.2014
Nenasycené mastné kyseliny
Experimentální farmakologické možnosti: ovlivnění glutamátergního systému •
Schizofrenní symptomy mohou být důsledkem porušené struktury a metabolismu neuronálních membrán.
•
Struktura a metabolismus membrán jsou závislé na plasmatických hladinách určitých esenciálních mastných kyselin a jejich metabolitů. Složení mastných kyselin v neuronálních membránových fosfolipidech odpovídá jejich konzumaci v potravě (Haag, 2003). V potravě se nacházejí především v rostlinách a rybách.
•
Analýza 5 studií, jichž se celkem účastnilo 313 pacientů, nevedla k jednoznačným závěrům. Přidání nenasycených mastných kyselin (ethyl-eicosapentaenové kyseliny, EEPA) k antipsychotické medikaci zůstává experimentálním terapeutickým postupem (Joy et al., 2003).
Kanabidiol
Miyamoto et al., Mol Psychiatry 2012
Lithium
Antidepresiva • Přítomnost deprese signalizuje nedostatečnou terapeutickou odpověď a je spjata se zvýšenou morbiditou a mortalitou. • Deprese u pacienta se schizofrenií je důvodem k terapeutické rozvaze.
•
Lithium se podávalo především při akutních psychotických exacerbacích, a očekávalo se, že bude účinné především u pacientů excitovaných, hyperaktivních nebo euforických.
•
U pacientů s postpsychotickou depresí se toho o použití lithia ví málo, přestože se předpokládá, že pacienti s afektivní symptomatikou mohou z podání lithia profitovat (Wilson, 1993).
•
Litium zlepšovalo sociální kompetenci, potlačovalo podrážděnost, hostilitu a psychotickou excitovanost (Christison et al., 1991).
•
Kombinace lithia a antipsychotik může vést k potenciálně nebezpečným lékovým interakcím, jejichž výsledkem je neurotoxicita, rozvoj deliria a encephalopatie (Chong a Remington, 2000).
• Vždy je na místě pečlivá observace, redukce stresujících životních okolností a zajištění zvýšeně strukturovaného režimu. • Depresivní příznaky mohou ohlašovat novou psychotickou dekompenzaci. • Nejde o důsledek terapie typickými antipsychotiky? • Antidepresiva připadají v úvahu i u pacientů, u nichž se rozvine obsedantně-kompulzivní symptomatika (OCS).
Antiepileptika •
Antiepileptika se začala podávat u schizofrenie na základě pozorování, že pacienti se schizofrenií, u nichž se projevuje agresivita, mají často abnormity EEG. Schizofrenní symptomatika by mohla být ovlivněna v důsledku změn GABAergní neurotransmise či antiglutamatergním mechanismem.
•
Benzodiazepiny ve vysokých dávkách redukují úzkost a agitovanost.
•
Carbamazepin může ovlivňovat afektivní symptomy a snad i násilné chování u psychotických pacientů. U pacientů léčených clozapinem je carbamazepin vzhledem k hematotoxicitě kontraindikován.
•
Lamotrigin, gabapentin, oxcarbazepin, topiramat a vigabatrin by se rovněž mohly v budoucnosti uplatnit jako doplněk antipsychotické léčby (Hosák a Libiger, 2002). Lamotrigin vedl po přidání ke clozapinu u několika pacientů k postupnému zlepšování (Dursum et al., 1999).
•
valproát sodny redukoval agresivitu u schizofrenie pravděpodobně v důsledku sedativního efektu a vlivu na psychomotorickou agitovanost a vzrušenost (Dose et al. (1998)
•
Valproát lze přidat v případě nutnosti pacientům stabilizovaným na clozapinu, pokud u nich hrozí riziko záchvatů. Kombinace clozapinu a valproátu však není bez rizik a má řadu nežádoucíh účinků (Kando et al., 1994).
Anticholinergika • Anticholinergika se používají v léčbě extrapyramidových syndromů navozených antipsychotiky. • Někteří pacienti se schizofrenií anticholinergika nadužívají. navrhli, že se jedná o důsledek určité „euforie“, navozené účinným odstraněním neuroleptické dysforie (Dose a Tempel, 2000). • nutnost vysazovat anticholinergika pomalu, postupně, během 4 týdnů.
16
15.10.2014
What is in the pipeline? Drugs in the development for mental illnesses in 2014* 36
Schizophrenia Depression
29
Substance Use Dis.
20
Anxiety Disorders
15
ADHD
15
Autism Spectrum
Psychosociální terapie Phase I
6
Bipolar Disorder
Phase II
5
Tic Disorders
Phase III
3
Eating Disorders
2
Other
2
Submitted
* Some drugs are in development for more than one disorder www.phrma.org; Report 2014
Fáze nemoci
Cíl intervence
Farmakoterapie
Psychosociální intervence
Typ péče
Prodromy
Včas zachytit případný rozvoj první ataky
Pouze experimentálně
Navázat kontakt, sledovat
Ambulantni služby, centra krizové intervence
Akutní fáze (první ataka, relaps)
Odstranit floridní psychotické symptomy a agitovanost. Pozornost věnovat imperativním halucinacím a případným suicidálním úvahám.
Farmakoterapie antipsychotiky (eventulně doplněná anxiolytiky)
Navázání terapeutického kontaktu Koherentní a přehledná komunikace, strukturovaný nestresující program
Hospitalizace
Stabilizační fáze (Křehká remise)
Dosáhnout remise Získat spolupráci rodiny pacienta
Farmakoterapie s minimálními nežádoucími účinky
Podpůrná psychoterapie Zahájení psychoedukace pacienta i rodiny
Denní stacionář Ambulance
Stabilní fáze (Remise)
Předejít relapsu (případně včas rozpoznat příznaky hrozícího relapsu) zajistit optimální výkon rolí
Farmakoterapie udržovací
Nácvik sociálních doveností Rehabilitace kognitivních funkcí
Komunitní péče Denní stacionář Ambulance Svépomocné programy
Co mohou ovlivnit psychosociální intervence
• • • • •
příznaky spolupráci při léčbě napětí v rodině kognitivní deficit sociální dovednosti
Biopsychosociální model: Stres, vulnerabilita a intervence Psychosociální stres: Interpersonální kritika Chaotické rodinné prostředí Pracovní zatížení Společenské stigma
Odstranit působení stresorů Rodinnou intervencí Společenskou destigmatizací Zaměstnáním s podporou Chráněným bydlením Intenzivní individuální komunitní péčí (ACT)
Psychoedukace
Křehký neurokognitivní terén Porucha zpracování informací (zpětné maskování) Abnormální autonomní reaktivita (kožní vodivost) Poruchy pracovní paměti (UCLA Neuropsychiatric Institute Rosenfarb, Nuechterlein, Goldstein, 2000)
Relaps
Zvýšit odolnost vůči stresu Medikací Psychoterapií Rehabilitací kognitivních funkcí Nácvikem sociálních dovedností Psychoedukací
17
15.10.2014
Psychoedukace Frekvence relapsu během jednoho roku: Bez medikace: 74% Při medikaci: 42% perorální, 27% depotní
• Systematická, strukturovaná a didaktická informace nemocným a jejich blízkým o nemoci a její léčbě, jejímž cílem je naučit je dovednostem důležitým pro její zvládání a usnadnit adaptaci na nemoc
Farmakoterapie
Zlepšují kvalitu života
50% všech rehospitalizací je v důsledku nespolupráce (v důsledku nedostatku informací??)
↓frekvence relapsu o 20%
Rodinná intervence
Psychoedukace
Bauml et al.,2003 Mi-A, Sung-Kil, 2005, Schooler, 2003;Almond, 2004; Gilbert, 1995 ; Gaebel, 2002; Gitlin, 2001; Leucht, 2003; Lehman, 1998;Dixon, 2000; Pischel-Walz et al., 2001; Weiden et al., 1997
Schizofrenie a rodinné intervence noncompliance (%)
76%
„ Schizofrenogenní matka“ Frieda Fromm-Reichmann, 1948
69% Svépomocná hnutí (National Alliance of Mentally Il; NAMI)
40%
Požaduje se účinná pomoc a informace!!
33%
25% 10 dní
propuštění
6 měsíců
12 měsíců
24 měsíců
Perkins, 2002; Kamali et al., 2006, Lam et al, 2002; Weiden et al., 1997
Rodinná psychoedukace: „mechanismus účinku“
Rodina a průběh schizofrenie
Příbuzní: ↓úzkost, očekávání, sebeobviňování ↑dovednosc
Deinstitucionalizace
K rodičům nebo partnerům
Více relapsů
K sourozencům nebo žijící samostatně
Prostředí: ↓stres ↓riziko relapsu
Méně relapsů
Pacienti: ↓ úzkost,beznaděj, ↑ spolupráce při léčbě Wearden et al., 2000
18
15.10.2014
Psychoterapie • Psychoterapie suportivní: obtíže v mezilidské komunikaci, deprese a potřeba vyrovnat se s mnohdy přetrvávajícími a velmi stresujícími psychotickými symptomy. • Psychoterapie kognitivně-behaviorální (KBT)
Psychoterapie
KBT: Příznaky Proč • Farmakoterapie není vždy účinná v terapii příznaků • Urychluje úzdravu (Tarrier et al., 2004)
Jak • KBT chronických bludů a halucinací: • • • •
Rehabilitace kognitivních funkcí
sníží míru nepohody, vliv na chování, frekvenci, míru přesvědčení o pravdivosti Jones et al., 2004 Tarrier et al., 2004
Kognitivní deficit: Kognitivní rehabilitace Jak
Proč •
Poruchy verbálního učení a vybavování, prostorové a verbální pracovní paměti, pozornosti a exekutivních funkcí
•
…plánování, iniciování činnosti, reakce na změnu zevních podmínek,...
•
Dimenze hůře ovlivnitelná léky
•
rozčlenit složité úlohy na dílčí
• •
Skupinový IPT (Brenner et al., 1994) kognitivní rozlišení, sociální percepce, verbální komunikace, sociální dovednosti a nakonec řešení problému.
•
Počítačová rehabilitace: Bracyho program PSS CogReHab (Bracy, 1986): pozornost, exekutivní funkce, vizuálně-prostorové funkce, paměť, komplexní řešení problémů (Rodriguez
• Medalia et al., 1998, 2000 Wykes et al., 1999 Hogarty et al., 2004
Nácvik sociálních dovedností
et al., 2004)
19
15.10.2014
Deficit v sociálních interakcích: Nácvik sociálních dovedností Kognitivní rehabilitace Sociální kognice • mentální procesy zodpovědné za percepci, interpretaci a reakce na záměry a chování druhých lidí Porucha sociální percepce: • rozpoznání afektu a záměru jiných lidí (Pinkham, et al, 2003)
•
Nácvik sociálních dovedností v „laboratorních“ podmínkách ve skupině v kombinaci s tréninkem „naostro“
• •
Specifické dovednosti: Konverzační, asertivní, jak zvládat konflikt, atd
Selhávání v sociálních dovednostech: • obtíže porozumět interpersonálním problémům (Liberman et al., 2001)
Terapie zlepšující kognici (CET) (Hogarty a Flesher, 1999)
Porucha kognitivních funkcí
Problémy obstát v sociálních situacích
Glynn et al., 2002 Lehman et al., PORT, 1998 Bellack et al., 1997 Marder et al., 1996
obtíže s lingvistickými pravidly konverzace (Corrigan a Green, 1993).
•
Nácvik sociálních dovedností
Jak
Proč
Svépomocné programy •
přesvědčení o základním právu duševně nemocných na práci, bydlení a společenský život.
•
Historicky vznikaly ve snaze překonat stigma spjaté s diagnózou schizofrenie a na základě přesvědčení o pozitivním vlivu vzájemné podpory lidí se stejným postižením.
•
Studie zjišťují, že účastníci svépomocných skupin se cítí méně izolováni, mají více praktických životních znalostí, dovedou lépe čelit problémům, udávají méně symptomů a jsou méně často hospitalizováni (Kurtz, 1997; Galanter, 1988; Lieberman et al., 1991; Carpinello a Knight, 1993).
•
rodinní příslušníci duševně nemocných se organizují v reakci na ignoranci a stigma. Rodiny očekávají od účasti v programech nejen obsáhlé informace o nemoci a možnostech léčby, včetně praktických informací o dostupných službách, ale i prostor pro sdílení starostí s podobně postiženými rodinami, předávání vzájemných zkušeností a zisk dovedností k překonávání úskalí soužití s duševně nemocným.
rTMS
Další terapie
Elektrokonvulzivní terapie
MST Magnetická stimulace • • • • •
TDCS
DBS • •
Výsledky dostupných studií však svědčí o tom, že u pacientů se schizofrenií, u nichž antipsychotika sama o sobě dostatečně nazabírají, je použití EKT opodstatněné a účinné (Tharyan a Adams, 2002). Americká psychiatrická asociace doporučila léčit pacienty se schizofrenií elektrokonvulzemi tehdy, jsou –li psychotické exacerbace krátké, prominuje-li katatonní symptomatika či pokud byla EKT u pacienta v minulosti úspěšná. Dále mohou být elektrokonvulzemi léčeni pacienti se schizofreniformní poruchou a schizoafektivní poruchou (APA, 2001). velmi účinné u pacientů s katatonní schizofrenií, rychlý nástup účinku (Seifertová et al., 1990). Kombinace EKT a neuroleptik je při krátkodobém sledování účinnější než EKT nebo neuroleptika sama o sobě. Výhodou této kombinace byla možnost podávat nižší dávky neuroleptik a antiparkinsonický účinek EKT zabraňoval výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků. Akutní antiparkinsonický efekt může souviset i s nižší prevalencí tardivních dyskinéz. Zdá se, že synergicky působí i antipsychotika druhé generace a EKT. Zajímavé je, že pacienti, kteří byli léčeni pouze elektrokonvulzemi nebo kombinací elektrokonvulzí s neuroleptiky, lépe v dlouhodobém průběhu fungovali a měli méně relapsů než pacienti léčení pouze neuroleptiky (Sackeim, 2003).
Elektrická stimulace
20
15.10.2014
Transkraniální magnetická stimulace (TMS)
;
EP indukuje pole magnetické
Neinvazivní metoda umožňující indukovat metabolické změny v relativně malé oblasti mozkové kůry Vysokofrekvenční magnetická stimulace (>1-20 Hz) vede k dlouhodobému nárůstu synaptického přenosu Nízko-frekvenční (≤1 Hz) vede k oslabení přenosu
2 Tesla
MP indukuje pole elektrické elektrické pole
rTMS = opakovaná stimulace s frekvencí do 50 Hz Krátkodobé elektrické pole produkuje krátkodobé pole magnetické, které se šíří přes kranium bez odporu a indukuje ve vodiči (mozku) sekundární proudy
10 000 A -200 us Kopeček 2003
rTMS a chronické verbální halucinace PET vychytávání 18FDG
Studijní soubor srovnání 18FDG PET s kontrolami (N=20, věk=36,9, s.d.=13,1)
Zvýšení 18FDG
Snížení 18FDG
SCH>kon SCH
SPM99: párový T – test, p=0,001
Horáček, 2005 Horáček, 2005
p=0,001
Kazuistika:
Srovnání před a po rTMS
Faktory spojené s příznivým výsledným stavem
Chronická SCH, muž 41 let. rTMS 100% MT, frekvence 0,9 Hz, 20min., T-P cortex. 18FGD PET před a po rTMS terapii
Před rTMS Po rTMS
Horáček, Škrdlantová, Kopeček, 2003
Klinický účinek: změna na škále halucinací od 20 na 1 během 1. týdne Podle Lauronen et al, Eur Psychiatry 2007;22:129-36.
21
15.10.2014
Intervence
Blízký výsledek
Vzdálený výsledek
Redukce symptomů
KBT Ostatní biolog. terapie
Antipsychotika
Prevence relapsu
Snižují zátěž onemocnění
Posílení adaptivních dovedností
Psychoedukace Kognitivní remediace
Poskytnutí podpory
Nácvik sociálních dovedností
Chráněné bydlení Případové vedení Chráněné zaměstnání
Nežádoucí účinky Náklady na léčbu
• délka života • zdraví, spokojenost („wellness“) • zaměstnání • samostat. bydlení • tělesné zdraví • sociální integrace • instrumentální schopnosti
Zvyšují zátěž onemocnění
Stigma Tandon et al, Schizophr Res 2010;122:1-23.
Délka psychózy a strukturální změny
Objem šedé hmoty
Průměrná změna (cc)
Objem postranních komor
Průměrná změna celkového objemu šedé hmoty (OC) 6 4 2 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14
* **
*p<.05 **p=.056 0
Week Olanzapin (n) Haloperidol (n)
5-leté sledování pacientů s 1. epizodou N=48 Prům. věk: 23,4 (4,2) M/Ž: 41/7
Olanzapin Haloperidol
*
12
0 122 126
24 Týdny
12 78 72
52
24 68 50
104
52 45 35
104 27 13
OC=observational case analysis. Cahn et al, Eur Neuropsychopharmacol 2009;19:147-51.
Neuroprotektivní účinek antipsychotik Dosud nemedikovaní pacienti s 1. epizodou schizofrenie olanzapin n=21 haloperidol n=15 Každý pacient vyšetřený při zařazení do studie a po 1 roku
Lieberman et al, Arch Gen Psychiatry 2005;62:361-70.
Neuroprotektivní účinek antipsychotik clozapin clozapin
olanzapin olanzapin
Rozdíl úbytku šedé hmoty mozkové (olanzapin vs. haloperidol) je v obou hemisférách signifikantní p<0.05
Thompson et al, Cerebral Cortex 2009;19:1107—1123 (HGDH Trial 2005)
Van Haren et al, Neuropsychopharmacology 2007;32:2057-66.
22
15.10.2014
N=211 (31 drug-naïve) First-episode schizophrenia Average # of scans per pt.: 3 Follow-up: 7.2 years (up to 14 yrs) Predictors of brain volume change: • follow-up duration • mean AP dose • severity of illness • substance misuse
Riziko úmrtí z jakékoliv příčiny při současné antipsychotické monoterapii (Adjusted Hazard Ratio) Celonárodní registr ve Finsku 1996-2006 66.881 pacientů se schizofrenií 5,2 mil. celková populace Clozapin Perfenazin Kombinace AP Olanzapin
Cerebral white matter
Thioridazin Risperidon Haloperidol Quetiapin
Lateral ventricles
Jiná AP
Adjusted Hazard Ratio (95% CI) Frontal grey matter
Riziko úmrtí na ICHS při současné antipsychotické monoterapii (Adjusted Hazard Ratio) Clozapin Quetiapin Olanzapin
Tiihonen et al, Lancet. 2009;374(9690):620-7.
Ho et al, Arch Gen Psychiatry 2011;68:128-37.
Riziko úmrtí na suicidium při současné antipsychotické monoterapii (Adjusted Hazard Ratio)
0,78
Klozapin
0,83
Haloperidol
0,88
Kombinace AP
0,97
Thioridazin
Thioridazin 0,97
Kombinace AP
Olanzapin
1
Perfenazin
Perfenazin 1,17
Risperidon
Risperidon 1,21
Jiná AP
Jiná AP
1,24
Quetiapin
Haloperidol
0
1
2
Adjusted Hazard Ratio (95% CI)
Adjusted Hazard Ratio (95% CI) Tiihonen et al, Lancet. 2009;374(9690):620-7.
Tiihonen et al, Lancet. 2009;374(9690):620-7.
Riziko úmrtí vs. kumulativní užívání antipsychotik
Tiihonen et al, Lancet. 2009;374(9690):620-7.
23
