Terapie epilepsie
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 10 2012 ÈÍSLO 2
TERAPIE EPILEPSIE – POUŽITÍ ANTIKONVULZIV VE VETERINÁRNÍ MEDICÍNÌ THERAPY OF EPILEPSY - USE OF ANTICONVULSANT IN VETERINARY MADICINE THILO VAN KLOPMAN
SOUHRN Výskyt záchvatù u psa a koèky pøedstavuje pro majitele pacienta silné emotivní zatížení a pro ošetøujícího veterinárního lékaøe terapeutickou výzvu. Vedle terapeutického ošetøení je zvláštì dùležité v prvním týdnu terapie pøesvìdèení a vedení majitele pacienta. K antikonvulzivùm, která patøí k první generaci, existují dnes nové alternativy, jejichž použití v aktuálních studiích dává dobré výsledky. Klíèová slova: epilepsie, terapie, antikonvulziva
SUMMARY Manifestation of seizures in dogs and cats represents a strong emotional load for owner of the patient and therapeutic challenge for veterinary physician. In additon to therapy is required, already during the first week, to convince of the owner about necesity for cooperation. To the firts generation of anticonvulsant there are new alternatives, their use gives, according to recent studies. good results. Key words: epiplepsy, therapy, anticonvulsant
Úvod Záchvaty jsou èastou pøíèinou návštìvy veterinárních ordinací v praxi malých zvíøat (Thomas, 2001). Tento obraz nemoci a jeho následky pøedstavují zvláštní požadavky na veterinárního lékaøe: a) Vzniká velké emocionální zatížení majitele. b) Informace z internetu podávají sotva polovièní vìdomosti majitelùm, což ztìžuje rady majiteli. c) Oèekávání úplného stavu bez záchvatù není èasto naplnìno. Tøicet procent postižených pacientù ve veterinární medicínì neodpovídá na antikonvulzivní terapii (Schwartz-Porsche, 1991; Schwartz-Porsche, 1994). Tento èlánek mùže sloužit jako návod pro úspìšnou terapii. Pøedstaveny jsou mechanismy úèinku, vedlejší úèinky, potenciál antikonvulziv jako mono- nebo kombinaèní terapie a dùležité aspekty monitorování „tradièních“ jakož i nových antikonvulziv. Dlouhodobá terapie Dlouhodobá terapie epileptiformních záchvatù u psù se provádí jako døíve fenobarbitalem a bromidem draselným. U koèek se primárnì používá fenobarbital. Bromid draselný a diazepam nejsou na základì svých vedlejších úèinkù u koèek doporuèovány jako dlouhodobá medikace (viz níže) (Podell, 1996; Dewey, 2006). Z následujících závìrù vyplývá, že antikonvulziva používáme nejdøíve jako monoterapii: vyvarujeme se tak interakcí antikonvulziv a tím vedlejším úèinkùm kombinaèní terapie, snížíme náklady majitele pacienta a zjednodušíme podávání a tím zvyšujeme pohodu majitele (Beydoun, 1997).
72
Fenobarbital (F) F je barbiturát, který byl použit v humánní medicínì již v roce 1912. Jeho místem pùsobení je snížení funkce receptorù gama-aminomáselné kyseliny (GABA), pøièemž inhibièní úèinek GABA se zvyšuje (Thomas, 2003). Kromì toho snižuje transport vápníku do neuronù, jakož excitace závislé na glutamátu (Podell, 2006) Poloèas v séru po orálním podání èiní u psù 40–90 hodin, u koèek 40–50 hodin (Podell, 1998). Startovací dávka je 2,0 mg/kg tìlesné hmotnosti dvakrát dennì (Podell, 1996). Obchodní preparáty jsou mimo jiné Luminal vet, Phenoleptil a Gardenal. Aby se zvýšila pohoda majitele, musíme jej pøipravit pøed zaèátkem terapie na komplikace vyskytující se v mnoha pøípadech bìhem prvních 2–3 týdnù terapie a na všechny potenciální vedlejší úèinky (polyphagie, polydypsie/polyurie, sedace, ataxie), a také na to, že se mohou vyskytnout další záchvaty, protože ještì není dosaženo konstantní úèinné hladiny (Podell, 1996; Dewey, 2006). Majitel musí být vícekrát upozornìn, že se ve vìtšinì pøípadù jedná o doèasný problém a pøedèasné náhlé vysazení fenobarbitalu mùže vest k odvykacím køeèím (Schwartz-Porsche, 1985). Laboratornì èasto diagnostikujeme vzestup alkalické fosfatázy, což poukazuje na indukci jaterních enzymù. Poškození jater je ale vzácné (Gandini, 2005; Gaskill, 2000; Gieger, 2000). Velmi vzácnì se vyskytují zmìny v krevním obrazu, které mohou postihnout jednu nebo více hematologických øad. Tyto zmìny byly do souèasnosti popsány u šesti psù a podle jejich závažnosti mohou vést k život ohrožujícím stavùm, jako jsou masivní hemora-
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 10 2012 ÈÍSLO 2
Obr. 1: Labradorský retrívr, 6 let, pes; generalizovaný tonicko-klonický záchvat se ztrátou vìdomí.
gie, infekce, anémie a další (Inzana, 1998; Jacobs, 1998; von Klopmann, 2006). První stanovení hladiny F v krvi se provádí za 2–3 týdny po zaèátku terapie a ve spojení s klinickým vývojem napomáhá ke stanovení adekvátní dávky F (Podell, 1998). Èasový odstup mezi odbìrem krve a posledním podání tablet je podle nových studií irrelevantní, protože sérová hladina u 91 % probandù není poslední dávkou ovlivnìna (Levitski, 2000). Po každé zmìnì dávkování, jakož i každých šest mìsícù, má být zkontrolovaná hladina F a hodnoty jaterních enzymù. Jiné zdroje doporuèují stanovení hladiny F po 14, 45, 90, 180 a 360 dnech po zahájení terapie, následnì kontroly po pùl roce (Podell, 1998). Kontrola je smysluplná z následujících dùvodù: a) Stanovení adekvátní orální dávky. b) Zvýšení hladiny enzymù následkem F v játrech vyvolá pokles hladiny úèinné látky, což mùžeme vèas odhalit a dávku náležitì pøizpùsobit (Thomas, 2003). c) Silný vzestup hladiny F pøi nezmìnìné orální dávce mùže znamenat akutní selhání jater (Trepanier, 1999). d) Stanovení hladiny úèinné dávky v krvi pøedstavuje dobrý instrument pro pøezkoušení spolupráce majitele. Primidon Primidon byl døíve hojnì používán, ale na základì dnešních znalostí není vhodný k použití, protože nenabízí žádné lepší úèinky než fenobarbital (Boothe, 1999). V játrech je metabolizován na kyselinu fenyletylmalonovou a fenobarbital. Díky tomuto metabolickému kroku vzniká u psù vyšší hepatotoxický potenciál pøi srovnatelném antikonvulzivním úèinku. Pøes 80 % antikonvulzního úèinku je dosaženo vznikajícím F (Schwartz-Porsche, 1992). Na základì metabolizace na fenobarbital nemùže být primidon pøi F indukovaných zmìnách krevního obrazu. Koèky metabolizují primidon hùøe, takže nesmí být použit (Boothe, 1999). Bromid (KBr) Bromid je sùl, která byla poprvé použita v roce 1857 v humánní medicínì k terapii epilepsie (Locock, 1857). Použít mùže být bromid draselný (KBr) nebo bromid
Terapie epilepsie sodný (Trepanier, 1995). Podobnì jako chloridové ionty se i bromid draselný pasážuje chloridovými kanálky, což vede k hyperpolarizaci, a tím ke stabilizaci neuronálních membrán. Vyluèování se dìje pøes ledviny, proto je tato substance urèená zvláštì pro psy s onemocnìním jater (napø. portosystemický shunt) (Boothe, 1999; Dewey, 2006; Trepanier, 1995). V USA není doèasnì bromid dostupný, ale nyní je rùznými autory èasto používán, zvláštì u vìtších plemen psù, jako prostøedek první volby, to znamená jako monoterapeutikum (Lorenz, 2004). Zásadnì je oznaèován jako „add on“ preparát. Farmakodynamicky je to smysluplné, protože èasový prostor k dosažení konstantní hladiny v krvi je znaènì delší, takže u již pøedtím ošetøených zvíøat mùže být dostateèná dokonce i jediná dávka (Thomas, 2003; Dewey, 2006). Poloèas èiní 24 dní, konstantní úèinnou hladinu mùžeme oèekávat po 2–3 mìsících. Teprve potom je vyšetøení úèinné hladiny v krvi smysluplné (Boothe, 1999; Trepanier, 1995). Dávka èiní 10–40 mg/kg jednou dennì nebo rozdìlenì ve dvou dávkách. V akutních pøípadech mùže být podáno 125 mg/kg po dobu pìt dní, rozdìlených na dvì dávky dennì (Dewey, 2006). Obchodní název preparátu je DibroBe. Vedlejší úèinky jsou polyphagie, polydipsie a polyurie, jakož i poškození centrálního nervového systému (ataxie) a gastrointestinální symptomy, napø. zvracení (Dewey, 2006). Psi a koèky mají ve vzácných pøípadech kašel, u koèek byly zaznamenány alergické bronchitidy (Dewey, 2006). F a KBr v kombinaci Kombinace obou preparátù vede u 21–26 % zvíøat rezistentních na F k vymizení záchvatù (Schwartz-Porsche, 1991). Nové studie ale ukazují, že pøi kombinaci F a KBr u nejménì 10 % pacientù se vyskytne pankreatitida (Gaskill, 2000). Majitele je nutno upozornit na možnost vývoje tìžkého prùbìhu pankreatitidy. Po krmení mùže iniciální dávka u add on terapie s KBr èinit 10 mg/kg, abychom zabránili vedlejším úèinkùm. Benzodiazepiny Z benzodiazepinù se vìtšinou používá diazepam (DZ). Podobnì jako F zesiluje inhibici závislou na GABA v mozku (Dewey, 2006). Jako dlouhodobá terapie je DZ vhodný u psù i u koèek. Poloèas u psù èiní 2–4 hodiny, u koèek mùže dlouhodobìjší podávání vést k nekrózám jater (Boothe, 1999). Jako medikament první pomoci, to znamená k pøerušení nebo ukonèení záchvatu, má znaèný význam (viz níže). Felbamat Felbamat je dicarbamát, který pøes blokování glutamátových receptorù snižuje excitaèní neurotransmisy. Kromì toho se potencuje GABAergní inhibice a blokuje polarizaci sodných a vápnikových kanálkù. Ledvinami je vylouèeno 70 % úèinné látky a jen 30 % je metabolizováno v játrech. Poloèas èiní 4–8 hodin. Startovací dávka je 15 mg/kg. Felbamat mùže být použit jako souèást kombinované terapie nebo jako monoterapie. Pro monoterapii existují jen velmi malé zkušenosti. Použití jako add on terapie u psù rezistent-
73
Terapie epilepsie
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 10 2012 ÈÍSLO 2
ních na terapii pøineslo dobré výsledky. Stanovení hladiny úèinné látky není nutné vzhledem velké terapeutické šíøi a malým vedlejších úèinkùm. Jednou velkou pøedností je, že se nevyskytuje žádný sedativní úèinek. Vzácnými vedlejšími úèinky jsou aplastická anémie a keratoconjunctivitis sicca (Dewey, 2006).
kanálky a má vliv na presynaptické uvolnìní glutamátu. (Mac Donald, 2002). Terapeutická dávka èiní 10 mg/kg dvakrát dennì. Hladina úèinné látky mùže být napøíklad stanovena Spoleèností pro výzkum epilepsie v Bielefeldu (Jürgens, 1987). Sérová hladina má být mezi 10 a 40 ug/ml (Matsumoto, 1983; Walker, 1988). Proti použití zonisamidu a levetiracetamu svìdèí, bohužel, poznatky, že po poèáteèním dobrém terapeutickému úspìchu se mùže vyskytnout nové zhoršení záchvatové symptomatiky (Volk, 2007; von Klopmann, 2007).
Gabapentin Gabapentin se používá jako pøídatná terapie k F a KBr. Strukturálnì se jedná o analog neurotransmiteru GABA a zpùsobuje nepøímou aktivaci receptorù GABA. Kromì toho zvyšuje inhibici kanálkù sodíku a, na základì nových poznatkù, i inhibici polarizace kanálkù vápníku (Podell, 2006; Sills, 2006). Vyznaèuje se rychlým transportem hematoencefalickou bariérou (Boothe, 1999). Terapeutická dávka èiní 10 mg/kg tøikrát dennì (Dewey, 2006). Dvì aktuální studie ukazují dobrý terapeutický efekt u nìkterých psù rezistentních na terapii F a KBr, zatímco u jiných pacientù nebylo zlepšení pozorováno (Govendir, 2005; Platt, 2006). Vyšetøení hladiny úèinné látky není nutné, protože terapeutická šíøe je velmi velká a interakce s jinými medikamenty je velmi malá (Podell, 1998). Zatím se gabapentin také èasto používá jako lék proti neuropatické bolesti (La Roche, 2004). Obchodní název je Gabapentin a Neurontin. Levetiracetam Levetiracetam má ve zvíøecím modelu jako jediná, dosud vyvinutá substance nejen antikonvulzivní, ale i antiepileptogenní úèinek (Löscher, 1998; Klitgaart, 2000; Yan, 2005). Levetiracetam neúèinkuje tak jako ostatní antikonvulziva, primárnì na GABA nebo glutamátových receptorech (Sills, 1997). Jako místo vazby byl identifikován protein synaptických vezikul „SV2A“, který ovlivòuje prùnik a uvolnìní rùzných neurotransmiterù (Lynch, 2004). Poloèas v krevní plazmì u psa je asi 3,6 hodiny, tedy velmi krátký (Steinberg, 2004; Dewey, 2006). Startovací dávka je mezi 10 a 20 mg/kg tøikrát dennì. 70–90 % úèinné látky je beze zmìn vylouèeno ledvinami, tak že se nevyskytuje žádné zvláštní zatížení jater (Dewey, 2006).U psù tato substance vykazuje dobré výsledky jako doplòková terapie (Steinberg, 2004; Volk, 2007). Dewey vidí tuto úèinnou látku jako prostøedek volby k add on terapii u koèek (Dewey, 2006). Levetiracetam mùže být použit také jako akutní medikament pro terapii status epilepticus (viz níže). Levetiracetam se prodává jako Keppra ve formì tablet a injekèního roztoku. Zonisamid Zonisamid je ze skupiny sulfonamidu, byl syntetizován v roce 1972 a tvoøí mezi moderními antikonvulzivy výjimku, protože jeho poloèas je u psa pøi kombinaèní terapii 15 hodin (Matsumoto, 1983; Dewey, 2004). Ve dvou studiích se psy rezistentními k terapii F a KBr vykázal vysokou odpovídavost (redukce frekvence záchvatù nejménì o 50 %), malé vedlejší úèinky (poèáteèní sedace) a široké spektrum úèinku (Dewey, 2004; von Klopmann, 2007). Ètyønásobné pøedávkování zpùsobilo jen lehké zmìny v krvetvorbì a zvìtšení jater (Walker, 1988). Zonisamid blokuje na napìtí závislé sodíkové a vápníkové
74
Akutní terapie záchvatu Vedle konsekventní trvalé medikace tvoøí rychlá terapie pøi/po záchvatu druhý pilíø úspìšné léèby epilepsie. Cílem je minimalizace trvání a šíøení záchvatu. Kvùli tomu musí být majitel dobøe informován a vybaven odpovídajícími medikamenty. Podáván je diazepam v dávce 0,5–1,0 mg/ kg rektálnì nebo i.v. jako bolus. U psù již léèených F je vrchol koncentrace v krvi snížen zesílenou jaterní metabolizací tak, že dávka mùže být zvýšena na 2 mg/kg (Wagner, 1998). Nepøestane-li záchvat asi po 1 minutì, tak mùže být dávka diazepamu dvakrát opakována. Dále lze použít kapénkovou infuzi (0,5–2,0 mg/kg/ hod.). Alternativnì je možné použít barbituráty, které by zásadnì mìly být dávkovány do úèinku, protože jinak by mohlo dojít k dechovému a kardiodepresivnímu efektu! Z tohoto dùvodu musí být vždy možnost intubace a umìlého dýchání, a to jak pøi použití této skupiny látek, tak také následujících substancí (viz níže). První volbou mezi barbituráty je fenobarbital i.v. v dávce 2 mg/kg jako bolus. Ke klinickému úèinku mùže dojít bìhem 15–20 minut, pøi èemž je v tomto mezièase nutno zabránit pøedávkování! Nezaznamenáme-li žádný úèinek, mùžeme dávkování po odpovídající dobì dvakrát opakovat. Pokraèuje-li záchvat dále, použijeme pentobarbital. Musíme brát v úvahu, že tento barbiturát neúèinkuje primárnì jako antikonvulzivum, nýbrž snižuje motorickou aktivitu. Podává se pøísnì do úèinku. Úèinná dávka èiní 2–15 mg/kg. Alternativnì mùžeme použít propofol v dávce 1–6 mg/kg i.v. jako bolus. V kapénkové infuzi podáváme propofol (0,1–0,6 mg/ kg/min.). Vedle GABAergního úèinku snižuje propofol intrakraniální tlak (Dewey, 2006; Platt, 2001). Po úspìšné terapii diazepamem a fenobarbitalem mùžeme zkusit alternativnì levetiracetam i.v. v dávce 20 (–60) mg/kg po dvou minutách (Dewey, 2007). Závìr Pokud terapie záchvatù neprobíhá uspokojivì, pøedstavuje velkou zátìž pro zvíøe a majitele, zároveò klade velké nároky na ošetøujícího veterinárního lékaøe. Pøedpokladem úspìšné terapie je udržet ochotu majitele spolupracovat (konsekventní medikace, vedení kalendáøe záchvatù, udržovat kontakt s veterinárním lékaøem) a podat mu dobré informace. Vedle osvìdèených preparátù jsou dnes k dispozici moderní terapeutické alternativy, které zlepšují ošetøování a výhled na úspìšnou terapii s ménì závažnými vedlejšími úèinky.
Pøeklad originálního pøíspìvku z èasopisu Kleintiermedizin
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 10 2012 ÈÍSLO 2 Literatura
Terapie epilepsie
Byedoun A. (1997): Monotherapy trialDes of new antiepileptic drugs. Epilepsia 38(9), 21–31.
Löscher W., Hönack D., Rundfeldt C. (1998): Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiralcetam (ucb L059) in the kindling model of temporal lobe epilepsy. J Pharmacol Exp Hter. 284 (2): 474–479.
Boothe D. M. (1999): Anticonvulsant clinical pharmacology: improving management of refractory seizures. Referatezusammenfassung der. 17. ACVIM-Tagung.
Lorenz M. D., Kornegay J. N. (2004): Seizures, narcolepsy, and cataplexy. In: Handbook of veterinary neurology. Lorent, MD, Kornegay, Jn, eds. St. Louis: Saunders, ISNB 0-7216-8986-8, 323–344.
Dewey C. W. (2006): Anticonvulsant therapy in dogs and cats. The Veterinary Clinics of North America. Small Animal Practice 36: 1107–1127.
Mac Donald R. L. (2002): Zonisamide. In: Antiepileptic drugs, 5th edn. Eds R. H. Levy, R. H. Mattson, B. S. Meldrum, E. Perucca. Lippincott Williams and Wilkens, Philadelphia, pp. 867–898.
Dewey C. W. (2006): Recent and upcoming developments with the new anticonvulsant drugs. In: Referatezusammenfassung des 25. American College of Veterinary Medicine Forum.
Matsumoto K., Miyazaki H. Fujii T., Kagemoto A., Meada T., Hashimoto M. (1983): Absorption, distribution and excretion of 3-(sulfamoyl(14C)methyl)-1, 2-benziosoxazole (AD-810) in rats, dogs and monkeys and of AD-810 in men. Drug Research, 33: 961–968.
Gaskill C. L. (2005): Pancreatitis associated with potassium bromide/ phenobarbital combination therapy in epileptic dogs. Can Vet J 41 (7): 555–558.
Platt S. R., Adams V., Garosi L. S., Abramson C. J., Pendieris J., De Stefani A., Matiasek L. (2006): Treatment with gabapentin of 11 dogs with refractory epilepsy. Vet Rec 159: 881–884.
Gaskill C. L. (2005): Liver histopathology and liver and serum alanine aminotransferase and alkaline phosphatase activaties in epileptic dogs receiving phenobarbital. Vet Pathol 42: 147–160.
Podell M. (1998): Antiepileptic therapy. Clin Tech Small Anim Pract 13 (3): 185–192.
Gieger T. L., Hosgood G., Taboada J., Wolfsheimer K. J., Mueller P. B. (2000): Thyroid function and serum hepatic enzyme activity in dogs after phenobarbital administration. J Vet Intern Med 14: 277–281.
Podell M. Fenner W. R., Powers J. D. (1995): Seizure Classification In Dogs From A Nonreferral–Based Population. J Am Vet Med Assoc, 206: 1721–1728.
Govendir M., Perkins M., Malik R. (2005): Improving seizure control in dogs with refractory epilepsy using gabapentin as an adjunctive agent. Aust Vet J 83: 602–608.
Podell M. (1996): Seizures in Dogs. Vet Clin North Am, 4: 779–809.
Inzana K. D., Allyn M., Davies C. (1998): Neutropenia and thrombocytopenia in three dogs associated with Phenobarbital therapy. J. Vet Intern Med 12: 235 (Proceedings 16th ACVIM forum).
Podell M. (1999): Epilepsy and Seizure Classification: A Lesson From Leonardo. J Vet Int Med, 13: 3–4. Schwartz-Porsche D., Löscher W., Frey H. H. (1985): therapeutic efficacy of phenobarbital an primodone in canine epilepsy: A comparison. J Vet Pharmacol. Ther 8, 113–119.
Jacobs G., Calvert C., Kaufmann A. (1998): Neutropenia and thrombocytopenia in three dogs treated with anticonvulsants. J Am Vet Hosp Assoc 212 (5): 681–684.
Schwartz-Porsche D., Jürgens U. (1991): Effectiveness of Bromide In Therapy Resistant Epilepsy Of Dost. Tierärztl Prax, 19: 395–401.
Jürgens U. (1987): Simultaneous determination of zonisamide and nine other anti-epileptic drugs and metabolites in serum. Journal of Chromatography 385: 233–240.
Schwartz-Porsche D. (1992): Ungenügener Behandlungserfolg bei der Epilepsie–Therapiefehler oder Therapieresistenz? Dtsch. tierärztl. Wschr. 99: 407–410.
Klitgaard H., Pitkänen A. (2003): Antiepileptogenesis, neuroprotection, and disease modification in the treatment of epilepsy: focus on levetiracetam. Epileptic Disord. 5 Suppl. 1: 9–16.
Sills G. J (2006): The mechanisms of action of gabapentit and pregabalin. Current opinion of pharmacology. 6, 108–113.
LaRoche S. M., Helmers S. L. (2004): The new antiepileptic drugs: scientific review. JAMA. 291 (5): 605–614. Levitski R. E., Trepanier L. A. (2000): Effect of Timing of blodd collection on serum phenobarbital concentrations in dogs with epilepsy. J Am Vet Med Assoc 217 (2): 200–2004. Locock C. (1857): Discussion of paper by Sieveking: Analysis of 52 cases of epilepsy observed by the author. Med Time Gazette 1: 524–526.
Steinberg M., Faissler D. (2004): Levetiracetam Therapy for Longterm Idiopathic Epileptic Dogs. In: Referatezusammenfassung Des 22. Annual American College Of Veterinary Medicine Forum. Thomas W. B. (2003): Seizures and narcolepsy. In: A practical guide to canine and feline neurology. Dewey, CW, ed. Ames: Iowa State Press, ISBN 0-8138-1249-9, 193–212.Trepanier L. A. (1995): Use of bromide as an anticonvulsant for dogs with epilepsy. J Am Vet Med Assoc 2007(2): 163 – 166.
75
Terapie epilepsie
VETERINÁRNÍ LÉKAØ ROÈNÍK 10 2012 ÈÍSLO 2 Trepanier L. A. (1999): Using phenobarbital wisely. Proceedings 17th ACVIM forum, Chigago 268 – 270. Volk H. A., Matiasek L. A., Feliu-Pascual A. L., Platt S. R., Chandler K. E. (2007): The efficacy nd tolerability of levetiracetam in pharmacoresistant epileptic dogs. Vet J. Apr. 27. von Klopmann T., Tipold A. (2006): Phenobarbitalinduzierte Blutbildveränderungen bei einem Shi-Tzu. Tierärztliche Praxis 34 (K): 40 – 44. von Klopmann t., Rambeck B., Tipold A. (2007): Prospective Study Of Zonisamide Therapy For Refractory Idiopathic Epilepsy In Dogs. JSAP 48: 134 – 138. Wagner S. O., Sams R. A., Podell M. (1998): Chronic Phenobarbital therapy reduces plasma benzodiazepine concetrations after intravenous and rectal administration of diazepam in the dog. J Vet Pharmacol Ther 21(5): 335 – 341. Walker R. M., Difonzo C. J., Barsoum N. J., Smith G. S., Macallum G. E. (1998): Chronic Toxicity Of The Anticonvulsant Zonisamide In Beagle Dogs. Fundamental And Applied Toxicology 11: 333 – 342. Yan H. D., Ji-qun C., Ishihara K., Nagayama T., Serikawa T., Sasa M. (2005): Separation of antiepileptogenic and antiseizure effects of levetiracetam in the spontaneously epileptic rat (SER). Epilepsia 46(8):1170 – 1177.
76
