Teljes parenterális táplálás nehézségei csecsemő- és gyermekkorban Vaspótlás

Pécsi Tudományegyetem Gyógyszerésztudományi Kar Gyógyszerészeti Intézet

Teljes parenterális táplálás nehézségei csecsemő- és gyermekkorban Vaspótlás

Szakdolgozat

Írta: Kispál Julianna Konzulens: Szabóné Dr. Schirm Szilvia

Pécs, 2016.

Tartalomjegyzék 1. Bevezetés .................................................................................................................. 1 2. A parenterális táplálásról általánosságban .......................................................... 2 2.1.Csecsemők és gyermekek parenterális táplálása ................................................ 4 2.1.1.Vaspótlás nehézségei és a hátterében álló problémák .............................. 6 2.1.2. Vaspótlás jelentősége és lehetőségei ....................................................... 7 3. Kísérletes munka .................................................................................................... 8 3.1.Célkitűzés ........................................................................................................... 8 3.2.Vizsgálati módszer bemutatása, elméleti háttér, készülék bemutatása ............ 11 3.3. Mintainfúziók aszeptikus készítése ................................................................. 14 3.4. Mintavételezés módja, időpontjai .................................................................... 15 3.5. Vizsgálati eredmények bemutatása ................................................................. 16 3.5.1. Átlagos cseppméret és polidiszperzitás ................................................ 16 3.5.2. Maximális cseppméret .......................................................................... 21 3.5.3. pH ......................................................................................................... 26 3.6. Eredmények kiértékelése, következtetések ..................................................... 28 3.6.1. Átlagos cseppméret és polidiszperzitás ................................................ 28 3.6.2. Maximális cseppméret .......................................................................... 29 3.6.3. pH ......................................................................................................... 30 3.6.4. Konklúzió ............................................................................................. 30

4. Összefoglalás ......................................................................................................... 31 5. Köszönetnyilvánítás .............................................................................................. 33 6. Irodalomjegyzék ................................................................................................... 34

1. Bevezetés A gyógyulásban szerepet játszó egyik legfontosabb tényező a megfelelő táplálkozás. Minden betegség esetén megfigyelhető, hogy az egészségesen táplálkozó betegek hamarabb felépülnek, könnyebben vészelik át a betegségük újbóli fellángolását. Gyógyszerészként is rendkívül fontos ennek a jelentőségét felismernünk. Hivatásunk során a táplálásterápia kapcsán szembesülünk a megfelelő energiaszükséglet fedezésének fontosságával. A klinikai táplálás egy olyan gyakorlati tudományág, amely a megfelelő mennyiségű és minőségű tápanyag bevitelével, ennek felszívódásával és eliminációjával foglalkozik. Rendkívül összetett feladatról van szó. A tápanyagok megfelelő mennyisége és minősége mellett az elemek egyénileg meghatározott arányának figyelembevétele is elengedhetetlen. A szervezet tápanyag ellátottsága kapcsán az optimális arányhoz képest legkisebb mennyiségben jelenlevő komponens határozza meg a többi hasznosulásának mértékét. Ezenfelül a gyermekek esetén a gyors növekedés miatt egy fokozott igényről is beszélhetünk. Az energiaháztartás könnyebben kibillenthető egyensúlyából. Komoly problémákat okozhat a gyermekek fejlődése során egy olyan hosszabb időszak, mely alatt a szervezet táplálék igénye és ellátottsága nem kiegyenlített. Példának említhetők a vashiány okozta anémia mellett az elégtelen vitamin bevitel esetén kialakuló hipovitaminózisok. Ha hagyományos úton nem képes a beteg megfelelően táplálkozni, akkor az egészségügyi ellátórendszer hivatott ebben segíteni. Elsőként az enterális táplálás preferálandó, hiszen nyilvánvalóan az a célunk, hogy a természetes folyamatokhoz minél inkább közelítő eljárást válasszunk. Amennyiben ez nem lehetséges, parenterális táplálás a megoldás. Az előbbihez hasonlítva drágább, nehezebben kivitelezhető és több szövődménnyel jár, de bizonyos helyzetekben ez jelenti az életet. Néhány mondatban a témához kapcsolódó személyes kötődésemet is szeretném megemlíteni. Mindig is rendkívül érdekelt a gyógyszerészeti szakirányok közül a klinikai vonal. Ez valószínűleg annak is köszönhető, hogy a családom több tagja is orvosként klinikán dolgozott. Szüleim munkahelyeként is ezt ismertem meg, így sok délutánt töltöttem a kórházban illetve a laboratóriumokban. Akkoriban még, mint „játszótérre” tekintettem az ott lévő helyiségekre és berendezésekre. Ezért is maradtak meg bennem jó emlékként az ott töltött órák. Ennek köszönhetően mindenképp a Gyógyszerészeti Intézetben szerettem volna a szakdolgozatomat megírni, hogy ezáltal jobban beleláthassak a klinikai gyógyszerészet világába.

1

Az injekciók és infúziók témakörét érdekesnek találtam, amely sok lehetőséget és kihívást rejt magában. Inkompatibilitásuk vizsgálatát nagyon fontosnak tartom, hiszen egyre nagyobb szerepet kap az egyénre szabott terápia. Nyilvánvaló cél ismereteink bővítése a különböző anyagok egymásra hatása terén. Örültem, amikor rátaláltam a Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karának honlapján erre a szakdolgozati témára. Témavezetőmmel történő konzultáció után már biztos voltam benne, hogy a leginkább hozzám illő területet választottam. A Magyar Mesterséges Táplálási Társaság (MMTT) 2014. évi kongresszusán problémaként merült fel a csecsemők és gyermekek all-in-one terápiája során a vaspótlás megoldatlansága.

Felvettük

a

kapcsolatot

a

Semmelweis

Egyetem

I.

számú

Gyermekgyógyászati Klinika gyógyszerészével, Dr. Turmezeiné dr. Horváth Judittal. Megbeszéltük, hogy beleegyezésével és segítségével szívesen górcső alá vennénk a problémát és megpróbálnánk megoldást találni rá. Együttműködésével nekiálltunk a téma feldolgozásának. Ez a munka még inkább közel állt a szívemhez, mivel édesapám a vaskén

fehérjék

bioszintézisével,

és

ezen

folyamat

zavara

okozta

betegségek

pathomechanizmusának vizsgálatával foglalkozott a Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karának Kémiai és Biokémiai Intézetében. Ebben a kutatási témában szerezte professzori címét is. Így örömmel vágtam bele az előttünk álló kutatásba.

2. A parenterális táplálásról általánosságban [1], [2], [3] „A mesterséges táplálás egyes betegeknek rövidebb ápolási időt, másoknak magát az életet jelenti.”[1] Minden élő szervezet számára létfontosságú a homeosztázis és sejtjei működésének

fenntartása.

Ehhez

elengedhetetlen

gondoskodnunk

a

megfelelő

tápanyagmennyiség utánpótlásáról. Sejtjeink és egész szervezetünk a táplálkozás során elfogyasztott anyagok oxidációjából képes energiát nyerni. Energiaszükségletünk fedezését a tápanyagok háromféle csoportjával érhetjük el, amelyek a következők: szénhidrátok, zsírok és fehérjék. Emellett rendkívül fontos a különböző elektrolitok, nyomelemek és vitaminok pótlása is.

Ha nem megfelelő mértékben, illetve arányban visszük be

szervezetünkbe a tápanyagokat, akkor alakulhat ki az úgynevezett malnutríció. Ez alatt egy

2

kóros állapotot értünk, amely egy vagy több létfontosságú tápanyag relatív vagy abszolút hiányának vagy többletének talaján alakul ki. Ennek létrejötte több tényezőnek a következménye is lehet: például a táplálék felvételének (erősen csökkent étvágy, éhezés, stb.), felszívódásának zavara; krónikus hasmenés illetve befolyásolhatatlan hányás; táplálkozási képtelenség. Ilyenkor a tápláltsági állapot helyreállítása rendkívül fontos nem csak az élettani állapotok fenntartása, hanem a szervezet védekezőképességének visszaszerzése miatt is. A mesterséges táplálásnak két fajtáját különböztetjük meg: az enterális és a parenterális táplálást. Részletesebben az utóbbit fejtem ki, amely során infúziós készítményekkel folyik a terápia. Ezekben az esetekben a gasztrointesztinális traktus nem alkalmas az enterális mesterséges táplálásra, melyet az angolirodalom „intestinal failure”nek nevez. Ilyenkor a gyomor-bélrendszer emésztő-, felszívóképessége szenved zavart, például műtét során eltávolításra került egy-egy szakasz miatt (lásd rövidbél szindróma). Parenterális táplálás kivitelezése két módon történhet: perifériás vagy centrális vénán keresztül. A beadási mód megválasztása a táplálóelegy ozmolaritásának függvénye. Ha a tápanyagigény olyan nagy, hogy csak 900 mOsm/l feletti töménységű összetételek formájában készíthető el, akkor feltétlenül centrális vénán keresztül kell táplálni a beteget. A centrális kanült leggyakrabban a vena subclavia vagy vena jugularis interna punkciója után a vena cava superiorba vezetik. Ha erre nincs lehetőség, akkor a vena femoralis kanülálása választható, melynél a szövődmények aránya a punkciós hely tisztán tartásának nehézsége miatt magasabb. Perifériás vénán keresztül általában rövid idejű táplálás történik. Perifériás vénába kerülő magas ozmolaritású elegy flebitiszt okozhat. A parenterális

tápoldatok

összetételük

alapján

az

alábbi

csoportokra

oszthatók:

Monokomponens-tápoldatok (multiplebottle system), amelyek minden összetevőt (zsírok, fehérjék, szénhidrátok) külön palackozva tartalmaznak. Ezenkívül léteznek kétkamrás és háromkamrás infúziós zsákok. Előbbi aminosavat és glükózt tartalmaz külön rekeszben, utóbbi harmadik komponense a lipid emulzió. Forgalomban vannak úgynevezett „all-inone” („minden egy tartályban”) teljes értékű keverékoldatok is, amelyekkel egyidejűleg a vitaminok és nyomelemek pótlása is megoldható. Részletesebben az utóbbival foglalkozom.

3

2.1.

Csecsemők és gyermekek parenterális táplálása A gyermekek táplálékfüggősége sokkal nagyobb, mint a felnőtteké. A

megfelelő táplálás így akár beteg, akár egészséges gyermek esetében rendkívül fontos. Mesterséges táplálásuk esetén figyelembe kell venni, hogy nem kis felnőttekről van szó. Víztereik arányai mások, szerveik működése még kevésbé kifinomult, immunrendszerük is különbözik az idősebbekétől. Újszülöttek testsúly egységre számított átlagos víztartalma magasabb, mint a felnőtteké. Sőt a napi vízforgalmuk is a többszöröse, mint idősebb korban. Ezért a folyadékfelvétel illetve leadás egyensúlyának megbomlása nagyon súlyos állapotokhoz vezethet. Emellett a gyermekek kalóriaigénye is magasabb, hiszen az alapanyagcsere és a mozgás mellett a növekedésükre, testtömeg gyarapításukra és fejlődésükre is rengeteg energiát kell fordítaniuk. „A súlyosan beteg gyermekek táplálási szükségleteinek megítélésénél, tehát nem az a kérdés, hogy tápláljunk-e, hanem az, hogy hogyan.”[2] Csecsemők és gyermekek parenterális táplálása esetén fontos alapelv, hogy a minimális enterális bevitelt biztosítsuk. Ez a gasztrointesztinális nyálkahártya funkciójának megőrzése érdekében lényeges. Törekedni kell a tápanyagigény kielégítésére, amelynek fontos elemei az energiaigény, víz és elektrolit szükséglet, szénhidrátok, fehérjék, lipidek, vitaminok és végül, de nem utolsósorban a nyomelemek. Létfontosságú a megfelelő kalóriabevitel elérése. Az I. táblázat mutatja a parenterális táplálásban részesülő gyermekek energiaigényét. I. táblázat: Parenterális táplálásban részesülő gyermekek kalóriaigénye [2] Kalória igény Újszülött

Csecsemő-gyerek

Enterális táplálás esetén Parenterális táplálás esetén

105-120kcal/kg/nap 85-100kcal/kg/nap

1-10kg

100-120kcal/kg/nap

10-20 kg

1000+50kcal/kg/nap (minden 10 kg feletti kg-ra)

1500+20kcal/kg/nap >20kg

(minden 20kg feletti kg-ra)

vagy 15001700kcal/m2/nap

Folyadékigényük életkoruktól és a környezeti tényezőktől nagymértékben függ. Emellett fontos megemlíteni, hogy az intravénásan táplált újszülöttek viszonylag nagy mennyiségű kalciumot és foszfort igényelnek. Ez veszélyforrás lehet, hiszen 4

csökkentve a folyadék mennyiséget a kalcium koncentráció megnövekedése kicsapódást okozhat az infúziós elegyben. Csecsemők és gyermekek napi elektrolit szükségletét a II. táblázat mutatja. II. táblázat: Csecsemők és gyermekek napi elektrolit szükséglete [2] Koraszülött

Újszülött

Csecsemőgyermek

Nátrium (mmol/kg/nap)

2-5

2-3 (egy hetes kortól)

2-4

Kálium (mmol/kg/nap)

2-4

2

2-3

Klorid (mmol/kg/nap)

2-3

3-4

2-3

Kalcium (mEq/kg/nap)

1-2

0,5-1

0,5-2

Foszfor (mmol/kg/nap)

0,5-2

1-3

1-3

Magnézium (mEq/kg/nap)

0,25-0,5

0,25-0,5

0,25-0,5

A következőkben a gyermekek nyomelem szükségletéről írok részletesebben. Ezek összmennyisége csupán a testsúly kb. 0,01%-át teszi ki, ám annál fontosabbak. Két hétnél rövidebb terápia esetén csak cink adása szükséges. Hosszabb ideig tartó intravénás táplálás esetén 1mg/ttkg/nap jód adása is ajánlott.[2] Nem megfelelően összeállított parenterális elegy esetén a vas felhalmozódhat a szervezetben, amely növeli infekciók kialakulásának esélyét. Csecsemők és gyerekek napi nyomelem szükségletét a III. táblázat mutatja. III. táblázat: Csecsemők és gyermekek napi nyomelem szükséglete [2] Koraszülött

Újszülött

Csecsemő-gyermek

Vas (mg/kg/nap)

1,0-2,0

0,1-0,2

0,1-0,2

Jód (µg/kg/nap)

3-5

3-5

3-5

Cink (µg/kg/nap)

300-500

100

100

Réz (µg/kg/nap)

20-60

20

20

Króm (µg/kg/nap)

0,14-0,2

0,14-0,2

20

Mangán (µg/kg/nap)

2-10

2-10

2-10

Szelén (µg/kg/nap)

2-3

2-3

1-2

5

2.1.1. Vaspótlás nehézségei és a hátterében álló problémák A nyomelemek közül a vas szervezetünk egyik legfontosabb eleme. Számos molekula és enzim építőköve, legfontosabb szerepe az oxigéntranszportban van. Szállítása transzferrinhez kötve történik, míg tárolásáért a ferritin illetve hemosziderin fehérjék felelősek. A vashomeosztázis legfőbb szabályozója a gasztrointesztinális rendszer. Naponta csak csekély mennyiségű vas ürül ki a szervezetből. Akut vasvesztésről általában csak vérzések kapcsán beszélhetünk. A ferritin értékekből tudunk következtetni a szervezet vastartalékaira. Több mint egy hónapon át tartó mesterséges táplálás esetén a dózist a szérum vasszintjéhez és a vaskötő kapacitáshoz kell igazítani. All-in-one terápia során zsíremulziók formájában oldjuk meg az amúgy vizes közegbe történő lipidek (mint tápanyag építőkövek) beadását. Olaj a vízben (o/v) típusú emulziókkal

találkozunk.

Ezeknek

az

infúzióknak

a

stabilitása

elsősorban

a

zsírkomponenstől függ. A zsíremulziók megengedett cseppmérete nem érheti el az 5 mikrométert. Ez a mérethatár a kapillárisok átmérőjéből származtatható, amely 4 és 7 mikrométer közötti.[4] A gyári zsíremulziók cseppmérete legtöbbször, 90%-ban 1mikrométer alatti. Ez a mérettartomány a zsírembólia veszélyét kizárja. Az elegyek stabilitása a nagy asszociációs-képességű zsírcseppek miatt kritikus lehet. Ennek a diszperz rendszernek a stabilitása leginkább az elegy kémhatásától, ionerősségétől, viszkozitásától és hőmérsékletétől függ. Szakdolgozatomban a többértékű kationok által kialakuló stabilitás csökkenésről írok. Ezek és az emulgensek (általában foszfolipidek) határozzák meg az egyes felületek között kialakuló határfelületi hatásokat. A kétértékű kationok sokkal erősebben kötődnek a határfelületi réteghez, mint az anionok vagy az egyértékű kationok. Ezzel a tulajdonságukkal csökkentik a zsírcseppek zéta-potenciálját. A zétapotenciál a cseppek határfelületén kialakuló negatív töltés, amely megakadályozza a cseppek összeolvadását. Így a csökkent potenciál - a cseppek koaleszcenciája révén zsírembóliához vezethet. Tápoldatkeverékek készítésekor a bevitt kationok töltésemelő tulajdonsága összegződik. Ezért is problémás az összetételhez vas tartalmú készítményt keverni.

6

2.1.2. Vaspótlás jelentősége és lehetőségei A vaspótlás témakörében fontos pont az is, hogy mikor érdemes egyáltalán ezt a nyomelemet pótolni. Mivel a vas homeosztázisa egy dinamikus rendszer, emellett pedig igen keveset vesztünk belőle naponta, sokszor nem is érdemes naponta adagolni. A szakdolgozati témámban, a teljes parenterális táplálásban (TPN) részesülő gyermekek esetén viszont fontos az időszakonként történő vaspótlás. Ezek a gyermekek legtöbbször nem tudnak enterális formában tápanyagokat hasznosítani (például rövidbél szindróma esetén), ezen felül vérzések is előfordulhatnak. Ilyenkor rendkívül fontos a vashiányos anémia megelőzése érdekében a nyomelem visszapótlása. A veszély abban rejlik, ha hosszú ideig részesül magas vastartalmú teljes parenterális ellátásban. Ilyenkor túladagolás alakulhat ki, amire a gyerekek még érzékenyebbek, mint a felnőtt betegek. Véres hányást, hasmenést, súlyosabb esetben májnekrózist és gasztrointesztinális hegesedéseket okozhat. Rendkívül fontos a folyamatos vérvétellel történő labordiagnosztika, ezen belül a vas szérumszintjének és a szervezet vaskötő kapacitásának ellenőrzése. A vasat háromértékű ferri-ion formájában tudja hasznosítani, illetve tárolni szervezetünk. A tápcsatornából viszont kétértékű ferro-ion formájában tud felszívódni. Mivel a szakdolgozatomban az intravénás adásmódot vizsgálom, ezért a ferri-ionról írok a továbbiakban. Mivel háromértékű kationról van szó, a feljebb említett módon stabilitás csökkenést, illetve az emulzió „megtörését” okozhatja. Ezért fontos a cseppméret vizsgálata, amelyet a „Kísérletes munka” című fejezetben írok le. Ferri-ion pótlására több gyári injekció is forgalomban van Magyarországon, amelyek különböző vegyületekkel való kötésben tartalmazzák a vasat. Ilyenek a HMW (high molecular weight) vas-dextrán, LMW (low molecular weight) vas-dextrán, vas-szacharóz, vas-glukonát. Ezek közül a HMW vas-dextrán már nem használatos súlyos szövődménye, az anafilaxiás sokk miatt. Az egyik legbiztonságosabbnak a vas-szacharóz bizonyult.[5] Hazánkban forgalomban lévő intravénás vaskészítmények például: Ferrlecit® 12,5mg/ml-es oldatos injekció (vasglukonát), Ferinject® 50mg/ml oldatos injekció (vas-karboximaltóz), Ferrologic® 20mg/ml oldatos injekció (vas-oxid szacharózzal) és Diafer® (vas-izomaltóz). E készítmények indikációjában nem szerepelnek a csecsemők, valamint a legtöbbnél a gyermekek sem. Mivel velük nem végeznek humán klinikai vizsgálatokat, ezért az évek során gyűjtött tapasztalat szerint alkalmazzák ezeket ebben a korcsoportban. Alkalmazásuk úgynevezett off-label (indikáción túli) terápiás használatot kíván meg. Ez újabb nehézsége a TPN-re szoruló gyermekek ellátásának.[6][7][8] 7

3.

Kísérletes munka

3.1. Célkitűzés A Magyar Mesterséges Táplálási Társaság 2014. évi kongresszusán a Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekgyógyászati Klinika munkatársai által tartott előadásban merült fel a probléma, amellyel szakdolgozatomban foglalkozom. A gyermekek számára rendelkezésre álló parenterális tápoldatokból hiányzik a vas. Ebből a helyzetből az következik, hogy a bélelégtelenségben szenvedő teljes parenterális táplálásban részesülő gyermekek esetén többször előfordult mikrociter anémia annak ellenére, hogy teljes értékű infúzióval kezelték őket. Ezt vashiány következményeként értékelve transzfúzióval oldották meg.[9] Célom az volt, hogy kiindulópontként különböző vizsgálatokat elvégezve, egy alapot

illetve

forrást

tudjak

nyújtani

e

problémával

szembesülő

klinikai

gyógyszerészeknek. Emellett egy biztonsággal alkalmazható és a vasszükségletekhez igazodó parenterális emulzió elkészítését terveztem. Felvettük a kapcsolatot Dr. Turmezeiné dr. Horváth Judit, a Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekgyógyászati Klinika gyógyszerészével és segítségével elkezdtük a vizsgálatok tervezését és kivitelezését. A klinika által használt csecsemő és gyermek infúziós tápoldatok receptjeit megkaptuk, amelyek alapján összeállítottam vizsgálataimhoz a mintainfúziókat. Ezekbe különböző mennyiségben hozzáadtam a vasat, majd emulziós cseppméret meghatározással ellenőriztem az elegyek megfelelőségét. A rendelkezésemre álló hat receptből kiválasztottam egy csecsemők számára és egy gyermekek számára összeállított infúziót. Ezekhez annyi vasat tettem, amely napi adagolás

esetén

fedezi

szükségletüket.

A

vasszükséglet

kielégítésére

alkalmas

mennyiségeket a III. táblázat szerint mértem hozzá az elegyekhez. A csecsemő és a gyermek recept esetén is ugyanazt a négy különböző vasmennyiséget használtam. Készítettem egy-egy vakoldatot, emellett pedig 0,1 mg/ttkg/nap, 0,15 mg/ttkg/nap és 0,2 mg/ttkg/nap tartalmú mintaelegyeket. (Megjegyzem, hogy a gyermekre vonatkozó összetételben szerepel az Addamel N® nyomelem pótlásra használt koncentrátum, amely tartalmaz vasat. Mivel ennek mennyisége elhanyagolható a hozzáadott vashoz képest, ezért számításaim során nem vettem figyelembe. Alkalmazási előirata szerint 15 kg alatti gyermekeknek nem adható.[6] Infúzióimban a Ferrlecit® 12,5 mg/ml-es oldatos injekciót alkalmaztam a megfelelő hígításban és mennyiségben. A hígítás mértéke 100x-os volt. 8

Azért esett erre a választásom, mert ez az egyetlen vastartalmú injekció, amelynek alkalmazási előirata már 3 éves kortól megengedi felhasználását.[6] Míg a többi készítmény esetén 14, illetve 16 éves kortól szerepelnek a fiatalok az indikációban. Ezenfelül - tapasztalatai alapján - Dr. Turmezeiné dr. Horváth Judit is ezt az injekciót ajánlotta. Úgy gondolom, érdemes megemlítenem, hogy munkám indulása óta az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet 2015 szeptemberében engedélyeztetett két gyermekek részére szánt kétrekeszes oldatos infúziót (egyik tartály aminosavakat tartalmaz, míg a másik glükózt, elektrolitokat és nyomelemeket). Az egyik készítmény a Pediaven® Start-Up oldatos infúzió, amely bár vastartalommal nem rendelkezik, de már 2 napos kortól adható. A másik készítmény a Pediaven® G 15% oldatos infúzió, amely 1 hónapos kortól adható. Vas(II)-szulfát-heptahidrát formájában vasat is tartalmaz.[6] A mintainfúziók összetételét a IV. és V. táblázatban tüntettem fel. Az összetételek egy napi TPN adagot takarnak. A mintaelegyeket elneveztük a könnyebb azonosítás érdekében, ezeket zöld színnel jelöltem. A szám magára a mintainfúzióra, a betű a tárolási hőmérséklettartományra utal.

IV. táblázat: Csecsemő parenterális tápoldat összetétele növekvő mennyiségű vastartalommal 1 a/b FeIII0,1mg/ttkg/nap

2 a/b FeIII 0,15mg/ttkg/nap

Gyógyszernév

Komponens mennyisége 100 ml mintainfúzióban (ml)

Gyógyszernév


Glukóz TEVA 20 % oldatos infúzió

61,5


61,2

Aminoven Infant 10 % oldatos infúzió

19,2


19,1

SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Peditrace koncentrátum oldatos infúzióhoz Vitalipid Infant emulziós infúzió

11,5 1,1 0,5 0,8 1,5 0,8 0,8

SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Peditrace koncentrátum oldatos infúzióhoz

11,5 1,1 0,5 0,8 1,5 0,8 0,8

0,8

Vitalipid Infant emulziós infúzió

0,8

Soluvit por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

0,9


0,9

Ferrlecit 12,5mg/ml oldatos injekció

0,7


1,1

9

4 a/b Negatív kontroll (vakoldat)

3 a/b FeIII 0,2mg/ttkg/nap Gyógyszernév


Gyógyszernév



61,0


61,9

Aminoven Infant 10 % oldatos infúzió SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Peditrace koncentrátum oldatos infúzióhoz

19,1 11,4 1,1 0,5 0,8 1,5 0,8 0,8


Aminoven Infant 10 % oldatos infúzió SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Peditrace koncentrátum oldatos infúzióhoz

19,3 11,6 1,1 0,5 0,8 1,5 0,8 0,8

0,8


0,8


0,9


0,9


1,5


0,0

V.

táblázat:

Gyermek

parenterális

tápoldat

összetétel

növekvő

mennyiségű

vastartalommal 5 a/b FeIII0,1mg/ttkg/nap

6 a/b FeIII 0,15mg/ttkg/nap

Gyógyszernév


Gyógyszernév



44,9


44,5

22,4


22,2

Aminoven Infant 10 % oldatos infúzió SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Addamel N koncentrátum oldatos infúzióhoz

11,2 7,9 1,7 3,4 3,4 1,3 0,2

SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Addamel N koncentrátum oldatos infúzióhoz

11,1 7,8 1,7 3,3 3,3 1,3 0,2


0,9


0,9


0,9


0,9


1,8


2,7

10

8 a/b Negatív kontroll

7 a/b FeIII 0,2mg/ttkg/nap Gyógyszernév


Gyógyszernév



44,1


45,7

22,1


22,9

Aminoven Infant 10 % oldatos infúzió SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Addamel N koncentrátum oldatos infúzióhoz Vitalipid Infant emulziós infúzió

SMOFlipid 200mg/ml emulziós infúzió Natrium Chloratum TEVA 10 % oldatos injekció Kalium Chloratum 10%”Pm” koncentrátum oldatos infúzióhoz

11 7,7 1,7 3,3 3,3 1,3 0,2

Calcimusc 100 mg/ml oldatos injekció Panangin Liquid 452 mg /400 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Glükóz-1-Foszfát Fresenius 1 mólos koncentrátum oldatos infúzióhoz Addamel N koncentrátum oldatos infúzióhoz

11,4 8 1,7 3,4 3,4 1,4 0,2

0,9


0,9


0,9


0,9


3,5


0

A receptekhez részletes kórtörténetet és a beteg állapotáról történő beszámolókat is kaptam. Bélbetegségekben szenvedő páciensekről van szó, ezen belül ileusz, intesztinális miopátia és rövidbél szindróma szerepel a legtöbbször. A majdnem egy literes infúziók helyett arányaiban és összetételében megegyező 100 milliliteres mintaelegyeket terveztem. Az elegysorozatokat szobahőmérsékleten (a jelű sorozat) és hűtőben (2-8°C) (b jelű sorozat) tárolva is megvizsgáltam. Ezzel célom volt megfigyelni, hogy a tárolás hőmérséklete ebben az esetben befolyásolja-e az infúzió stabilitását. Így összesen 16 darab mintát vizsgáltam.

3.2. Vizsgálati módszer bemutatása, készülék bemutatása [10][11][12]

elméleti

háttér,

Az összeállított tápoldat keverékek o/v emulziók, amely azt jelenti, hogy olaj a diszpergált fázis és víz a diszperziós közeg. Ezek az elegyek tartalmaznak lipideket, aminosavakat,

szénhidrátokat,

vitaminokat,

ionokat

és

nyomelemeket,

amelyek

lipofilitásuk szerint oldódnak vagy a vizes, vagy az olajos fázisban. Mivel az emulziók kolloidkémiai szempontból instabil elegyek, nagyon fontos a megfelelő összetétel kiválasztása. A már fent (2.3. fejezet) említett okok miatt a vastartalom az infúzió stabilitásának megbomlását okozhatja. Intravénás beadás során az infúzió emulziós cseppméretének igen nagy jelentősége van. A VIII. Magyar Gyógyszerkönyv nem határoz 11

meg konkrét cseppméret tartományokat. „A diszpergált részecskéket tartalmazó infúziók előállítása során biztosítani kell a felhasználás szempontjából megfelelő és ellenőrzött részecskeméretet.”[13] Így a maximalizált cseppméretet a legkisebb kapillárisok paramétereihez viszonyítjuk. Emulziós infúziók esetén 5 mikrométernél nem lehetnek nagyobb cseppek. Infúziók változásokkal szemben irányuló képességeik alapján többféle stabilitásról beszélhetünk. Ezek a kémiai, fizikai, mikrobiológiai, terápiai és toxikológiai stabilitás.[14] A munkám során ezek közül részletesen a fizikai stabilitással és ebből kifolyólag a terápiás stabilitással foglalkoztam. A mintakeverékeim stabilitását emulziós cseppméret meghatározásával és pH mérésével vizsgáltam. Cseppméret meghatározásával kapcsolatban a Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet munkatársaihoz fordultunk, mivel a Gyógyszerkönyv nem említ emulziós infúziók előállítása, vagy vizsgálata kapcsán konkrét stabilitás meghatározó módszert. Segítségükkel ismerhettem meg a Zetasizer dinamikus fényszóródás (DLS dinamiclightscattering) elvén működő műszert, amellyel vizsgálataimat elvégeztem. 1. ábra: Zetasizer Nano S készülék sematikus rajza [11]

1. 2. 3. 4.

hátsó panel státusz kijelző fedél nyitó gomb küvetta elhelyezkedése (fedél alatt) 5. küvetta tartó 6. küvetta típusok

Ezzel a módszerrel feltérképezhettem a minták átlagos cseppméreteit és ezeknek eloszlását, illetve a maximális cseppméreteket. A készülék pontos elnevezése: Malvern Zetasizer Nano S. Előnye abban rejlik, hogy viszonylag gyors és pontos részecskeméretanalízist tesz lehetővé. Mérési tartománya 0,3 nanométer és 5 mikrométer közé esik. Ebben a mérettartományban jelentős Brown mozgás figyelhető meg. A részecskék mérete és a

12

Brown mozgás közti összefüggés a dinamikus fényszóródás alapelve. A jelenséget leíró képlet a Stokes-Einstein összefüggés, amely így írható le: D=(KB*T)/(6πµr) Ahol: D-diffúziós állandó KB- Boltzmann állandó T - hőmérséklet (K) µ-diszperziós közeg viszkozitása r-részecskék sugara A képletből látszik, hogy a részecskék diffúziós állandója fordítottan arányos a részecskék sugarával. Ez azt jelenti, hogy minél nagyobb egy szemcse, annál lassabban mozog. Emellett rendkívül fontos a pontosan ismert és állandó hőmérséklet és közeg-viszkozitás biztosítása, mert enélkül hamis eredményekre juthatunk. Nagy jelentőségű a diszperziós közeg ionerősségének megfelelő beállítása is. Nagy ionerősségű közeg alkalmazása előnyösebb, hiszen ilyenkor a részecske elektromos kettős rétegében nem történik olyan változás, amely fals eredményeket okozna. A műszer a mintára lézerfényt bocsát ki. Ezután méri a fény szemcsékről történő szóródásának intenzitás-változását az idő függvényében. Majd ezekből az adatokból lehet következtetni a részecskék méretére. A műszer érzékeny a szennyeződésekre, 2. ábra: Vortex keverő [15] ezért érdemes szűrt vízzel dolgozni használata során. Így méréseim során 1 cseppet vettem a mintainfúzióimból, amihez 5 milliliter injekcióhoz való desztillált vizet adtam. Ezt vortex keverővel összekevertem, majd műanyag

küvettában

25°C-on

mértem

meg

a

Zetasizerrel. Standardként lemértem a SMOFlipid® 200mg/ml-es infúzióhoz való emulzió cseppméreteit, amely egy megfelelő minőségű gyári készítmény. Így ez útmutatásként

szolgált

a

cseppméretek

megfelelőségében. A pH mérésében is a Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet volt a segítségemre. Digitális pH mérővel dolgoztam.

13

3.3.

Mintainfúziók aszeptikus készítése [16][17][19] „Az infúziók steril, vizes oldatok vagy o/v típusú emulziók; általában a vérrel

izotóniásak. Az infúziókat többnyire nagy térfogatban alkalmazzák."[13] Ennél a gyógyszerformánál a sterilitás és pirogén mentesség alapvető követelmény. A mintainfúziókat aszeptikus környezetben és steril eszközökkel, összetevőkkel készítettük konzulensem segítségével. A munkafolyamat a bemosakodással és beöltözéssel kezdődik. Az infúziók elkészítését az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet honlapján elérhető keverékinfúziók előállításáról szóló módszertani levél szerint végeztük.[19] Külön kialakított öltözőben át kell húzni az aszeptikus gyógyszerkészítéshez alkalmas védőköpenyt, nadrágot és a steril, egyszer használatos lábzsákot, szájmaszkot és sapkát. A zónákat, melyeket ilyenkor kialakítanak, fehér, szürke és fekete zónáknak szokás elnevezni. Ezt a megengedett csíraszám alapján osztják be. Ahol felvesszük a megfelelő ruházatot, még szürke öltözőnek nevezzük, majd ahol már a bemosakodás zajlik, az a fehér öltöző területe. Alapos kézmosás után óvatosan leitattuk a felesleges vizet és lefertőtlenítettük a kezeinket. A fertőtlenítő szer használata során rendkívül fontos a behatási idő kivárása, amelyet a csomagolásán pontosan feltüntetnek. Ez az idő általában néhány percet jelent. Ezt nem szabad törülközővel letörölni, és a kezeket felfelé kell tartani, hogy az esetleges szennyeződések a könyök területéről ne mosódjanak a kézfejre. Ezután beléphetünk az infúzió készítésére szolgáló helyiségbe. Az elegyek letöltését Laminar Air Flow (LAF) bokszban végeztük. A beépített HEPA légszűrőknek köszönhetően

közel

steril

munkakörülményeket

biztosít.

Ezenfelül

horizontális

légáramlásuk és a bennük kialakított pozitív nyomás megvédi a készítményeket a munka során. A boksz munkafelületét is át kell törölni a megfelelő dezinficienssel és megvárni a behatási időt, amíg az összes jelenlevő mikroorganizmust el nem pusztítja.

14

A gumikesztyű felvétele után elkezdtük az infúziók elkészítését. Elősterilezett infúziós tartályokba töltöttük a megfelelő steril gyári készítményeket. Különböző 3. ábra: LAF boksz alatt történő aszeptikus munkavégzés [18]

fecskendő kezelési technikák elsajátítása után

már

gyorsabban

haladtunk

a

munkával. Tápoldatok készítése során pontosan

meghatározott

a

keverési

sorrend, amelyet figyelembe vettünk és aszerint állítottuk elő mintaelegyeinket. Ennek az egyik legfontosabb eleme, hogy a zsír komponens a legvégén kerüljön bele az infúzióba. Az elegyeket megjelöltük az üvegen,

hogy

pontosan

be

tudjuk

azonosítani a későbbiekben. Miután elkészültünk lezártuk a palackokat, és a megfelelő hőmérsékletű tároló szekrényekbe helyeztük el őket. A mintavételeket is az aszeptikus szabályokat betartva végeztem.

3.4.

Mintavételezés módja, időpontjai A mintainfúziókat két hetes intervallumban vizsgáltam. Az „a” sorozatot

szobahőmérsékleten tartottam, míg a „b” sorozatot hűtőben (2-8°C). A mintavételezés fecskendővel történt a következő időpontokban: egy nap után, két nap után, egy hét után és két hét után. A hűtőben tároltak esetében egy nap után még nem történt mintavétel. A 100 milliliteres infúziós palackokból 10 milliliteres gumidugóval zárható üvegampullákba töltöttem át a mintát az adott időpontokban és vittem át a másik intézetbe a mérések elvégzéséhez. Az időpontokat azért jelöltem ki így, hogy rövidebb távú tárolásról is kapjunk információt. 1-2 napig mindenképp felhasználhatónak kell lennie egy elkészített all-in-one elegynek. Ezenfelül pedig szerettem volna, ha a hosszabb távú eltartás eshetőségéről is kapunk eredményeket. Stabilitás szempontjából fel lehet-e egyáltalán használni ezeket ennyi idő után? Gyakorlati szempontból fontos ez, hiszen egy többnapos ünnep esetén is lefedendő az ellátási ciklus. A 10 milliliteres üvegampullákból 1 cseppet vizsgáltam 5 milliliter injekcióhoz való desztillált vízzel, amelyet vortex-szel összekeverve mértem meg. A pH méréshez az üvegampullában maradt majdnem tíz milliliternyi elegyet használtam. 15

Fontosnak tartom megemlíteni, hogy a mintavételek során organoleptikusan is ellenőriztem az elegyek minőségét. Tehát mindig tüzetesen ellenőriztem, hogy nincs-e szemmel látható szennyeződés a palackokban és ampullákban. Ezenfelül a színüket is figyeltem, hogy nem változott-e meg.

3.5.

Vizsgálati eredmények bemutatása

3.5.1. Átlagos cseppméret és polidiszperzitás Zetasizer Nano S típusú fényszóródáson alapuló szemcseméret meghatározó műszerrel mért eredményeimet grafikusan ábrázoltam. A műszer által kijelzett diagram és adatok a 4. ábrán láthatóak. Pirossal írja ki az átlag szemcseméretet és a hozzá tartozó polidiszperzitás értéket, amelyről később írnék részletesen. Már említésre került, hogy a műszer rendkívül érzékeny szennyeződésekre. Maga is ellenőrzi és rangsorolja a minta illetve a mérés minőségét. Ezt zöld színnel láthatjuk a 4. ábrán a „Good” felirat példáján. A további méréseim esetén is „Good”, tehát jól mérhető mintákkal dolgoztam. A fényképet a saját vizsgálataim során készítettem. A mérés során kapott „Z average” értékeket az 1-4. diagramon ábrázoltam, amelyek átlag cseppméretet jelölnek. 4. ábra: Zetasizer Nano S által kijelzett mérési eredmény grafikusan

16

1. diagram: Csecsemő infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes intervallumban, nem hűtött minták esetén

CSECSEMŐ TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS CSEPPMÉRETE / N EM HŰT ÖT T MIN TA/

1 NAP UTÁN

2NAP UTÁN

1 HÉT UTÁN

317,6

335,5

312

315,8

314,7

346,8

392,6

4a

306,9

3a

315,3

2a

394,6 316,2

317,4

312,8

306,3

310,3

Átlagos cseppméret (nm)

430,4

1a

2HÉT UTÁN

2. diagram: Gyermek infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes intervallumban, nem hűtött minták esetén

GYERMEK TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS CSEPPMÉRETE / N EM HŰT ÖT T MIN TA/

1 HÉT UTÁN

305,4

313,4

311,3

313,5

303,6

305,6

304,5

2NAP UTÁN

354,7

8a 375,5

7a

405,3

6a

378,1

1 NAP UTÁN

309,1

311,7

302,9

306,2

340,6


5a

2HÉT UTÁN

17

3. diagram: Csecsemő infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes intervallumban, hűtött minták esetén

CSECSEMŐ TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS CSEPPMÉRETE / HŰT ÖT T MIN TA/ 2b

3b

4b

2NAP UTÁN

1 HÉT UTÁN

328,4

317,2

304,2

323,7

306,4

311

346,9

436,4 308

306,4

313,1


442,5

1b

2HÉT UTÁN

4. diagram: Gyermek infúziós elegyek Zetasizerrel mért átlagos cseppméretei 2 hetes intervallumban, hűtött minták esetén

GYERMEK TPN INFÚZIÓ ÁTLAGOS CSEPPMÉRETE

1 HÉT UTÁN

303,7

438,1 326,2

314,6

8b

346,9

7b

471,9

6b

406,1 2NAP UTÁN

307,6

304,3

322,2

376,1


5b

306,2

/ HŰT ÖT T MIN TA/

2HÉT UTÁN

18

VI. táblázat: Átlag szemcseméretek 2 hetes intervallumban mérve, hűtött és nem hűtött minták esetén

1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

1b 2b 3b 4b 5b 6b 7b 8b

Smoflipid®

Z értékek (Átlag cseppméret) (nm) 1 nap 2 nap 1 hét 2 hét 310,3 317,4 346,8 312 306,3 316,2 315,8 392,6 312,8 394,6 315,3 335,5 430,4 314,7 306,9 317,6 340,6 309,1 313,5 405,3 306,2 304,5 378,1 375,5 302,9 305,6 311,3 354,7 311,7 303,6 313,4 305,4 Összesített szórás 35,0 (nem hűtött): 313,1 436,4 323,7 306,4 346,9 304,2 442,5 311 317,2 308 306,4 328,4 376,1 303,7 471,9 322,2 306,2 346,9 304,3 314,6 326,2 307,6 406,1 438,1 Összesített 53,2 szórás (hűtött): 352

Átlag 321,6 332,7 339,6 342,4 342,1 341,1 318,6 308,5

Szórás 17,1 40,2 38,1 58,8 44,4 41,3 24,3 4,8

357,7 319,2 356,9 314,3 383,9 325,1 315,0 383,9

68,3 24,0 74,2 12,3 84,4 20,5 10,9 68,0

Az átlag cseppméretek 302,9 nanométer és 471,9 nanométer között találhatóak. A SMOFlipid® standard Z értéke pedig 352 nanométernél van. Ezek az értékek bőven 1 mikrométer alatt vannak, ahogy az infúziókhoz használt zsíremulziók esetén elvárható. A SMOFlipid® értékétől sem különböznek nagymértékben. Kiszámoltam a Z értékek átlagát is, amelyekből azt lehet leolvasni a nem hűtött minták esetén, hogy 1a-3a-ig növekedést mutat, amely várható is volt, hiszen egyre magasabb koncentrációban tartalmaz vasat. 5atól 7a felé viszont csökkenést látunk, ami nem lenne magyarázható, viszont az értékek között olyan minimális különbség van, ami nem számottevő. A 8a elegyben a legkisebb az átlag, hiszen ez nem tartalmaz Ferrlecit®-et. Ami meglepő, hogy a 4a összetétel, amiben szintén nem szerepel a vas, adja a legmagasabb cseppméretet, bár ez sem üt el számottevően a többi értéktől. A hűtött minták esetén eléggé váltakozó értékeket kaptunk 1b-3b-ig és 5b-7b-ig. Itt a 4b-nél látjuk a legkisebb értéket, ebben nem található vas. 8b-nél viszont magasabb cseppméret szerepel. A szórás értékeknél hasonló összehasonlításokat tudunk elvégezni, mint az átlagok esetén. Amit még érdekes összehasonlítani, a nem hűtött 19

és hűtött minták együttes szórás értékei. A nem hűtött elegyeké 35, míg a hűtött összetételek esetén 53. Ebből arra lehetne következtetni, hogy a hűtőben tárolás nem nyújtott plusz előnyt a stabilitás fenntartásában. Az átlag szemcsemérethez szorosan kapcsolódó érték a polidiszperzitás (PDI=polydispersity). Ez az érték mutatja meg a mért szemcseméretek eloszlását. Ha az érték 0, akkor az egész elegyben ugyanakkora szemcsék találhatóak, tehát monodiszperz a rendszer. Jelen esetben annál jobb az emulzió stabilitása, minél kisebb ez az érték. A valóságban azonban szinte kivétel nélkül polidiszperz rendszerekről beszélhetünk, tehát a rendszert nem jellemezhetjük kielégítően egy mérettel.[20] A PDI értékeket egy táblázatban adtam meg. (VII. táblázat) VII. táblázat: Átlag szemcseméretek polidiszperzitás értékei 2 hetes intervallumban, hűtött és nem hűtött minták esetén PDI értékek 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

1b 2b 3b 4b 5b 6b 7b 8b

Smoflipid®

1nap 2nap 0,151 0,131 0,170 0,109 0,120 0,275 0,320 0,160 0,226 0,133 0,130 0,138 0,144 0,125 0,132 0,151 Összesített szórás (nem hűtött): — 0,197 — 0,182 — 0,290 — 0,166 — 0,269 — 0,199 — 0,131 — 0,231 Összesített szórás (hűtött): 0,222

1hét 0,230 0,173 0,151 0,193 0,175 0,288 0,153 0,149

2hét 0,164 0,240 0,251 0,190 0,229 0,273 0,227 0,178

Átlag 0,169 0,173 0,199 0,216 0,191 0,207 0,162 0,153

Szórás 0,043 0,054 0,075 0,071 0,046 0,085 0,045 0,019

0,126 0,115 0,215 0,209 0,263 0,149 0,250 0,360

0,201 0,202 0,228 0,175 0,222 0,165 0,169 0,290

0,078 0,099 0,057 0,030 0,077 0,030 0,070 0,065

0,056 0,281 0,309 0,179 0,151 0,133 0,146 0,126 0,280 0,068

A polidiszperzitás értékei 0,109 és 0,360 között mozognak. A standard PDI értéke 0,222. Hasonlóan elmondható itt is, hogy 1a-3a-ig növekszik és 4a mutatkozott a 20

legkevésbé monodiszperznek. Az 5a-7a-ig az átlag váltakozóan alakult, és ellentétben a csecsemő összetétellel a Ferrlecit®-et nem tartalmazó elegyben a legkisebb a PDI. A hűtött minták esetén az 1-4 sorozat az elvártnak megfelelően változik, míg az 5-8 sorozat fluktuál és 8b a legnagyobb érték köztük. Abszolút értékben viszont egyáltalán nincs nagy különbség a standard és többi érték között, tehát nem figyelhető meg stabilitásbeli kiugrás. A nem hűtött és hűtött minták szórás értékei hasonlóan alakulnak, míg a Z átlagok esetén a nem hűtött elegyeknél kisebb a szórás.

3.5.2.

Maximális cseppméret A maximális részecskeméreteket és ezek százalékos előfordulását is

megkaptam a műszer segítségével. A kapott adatokat a VIII. táblázatban és az 5-11. diagramokon tüntettem fel. VIII. táblázat: Maximális cseppméretek és százalékos eloszlásuk 2 hetes intervallumban, hűtött és nem hűtött minták esetén 2 nap 1 hét 2 hét %-os Cseppméret %-os Cseppméret %-os Cseppméret %-os aránya (nm) aránya (nm) aránya (nm) aránya 11,3 355,4 100,0 774,9 29,1 347,5 100,0 15,5 313,5 100,0 358,2 100,0 637,2 55,2 46,3 833,7 57,0 377,2 85,2 601,5 41,4 60,0 391,4 100,0 4633,0 6,0 328,8 100,0 23,9 373,0 87,5 343,7 100,0 523,1 76,8 88,9 335,4 100,0 1016,0 45,7 409,9 83,2 1,3 363,5 100,0 397,0 85,0 385,8 90,5 100,0 313,2 100,0 390,1 86,2 450,0 67,9

1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

1 nap Cseppméret (nm) 1937,0 1521,0 450,3 903,5 1020,0 371,3 5318,0 324,8

1b 2b 3b 4b 5b 6b 7b 8b

— — — — — — — —

— — — — — — — —

827,4

40,4

Minta

Smoflipid®

623,1 893,7 578,6 330,4 806,5 414,3 1091,0 2352,0

26,4 2,7 81,2 100,0 55,1 67,9 13,2 16,9

834,1 381,9 316,3 442,1 323,5 391,2 350,4 853,7

64,4 81,3 100,0 56,7 100,0 82,2 100,0 52,6

369,7 311,2 1248,0 1123,0 790,7 403,0 1295,0 957,4

92,4 100,0 7,7 15,2 72,9 93,0 9,0 60,9

21

5. diagram: Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 1 nap után, nem hűtött minták esetén

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 1 nap után (nem hűtött minták)

6000,0 324,8

5000,0 4000,0 3000,0 2000,0 1000,0 0,0

1020,0 371,3 903,5

100,0 1,3

7a 88,9 6a 23,9 1521,0 5a 1937,0 60,0 450,3 4a 46,3 3a 15,5 2a 11,3 1a

8a

Minták

Maximális cseppméret (nm)

5318,0

1 2 1. Maximális cseppméret 2. Maximális cseppméret százalékos előfordulása a mintában 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

6. diagram: Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 nap után, nem hűtött minták esetén

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 nap után (nem hűtött minták)

5000,0 4000,0 3000,0 2000,0 1000,0 0,0

313,2 100,0 363,5 8a 100,0 335,4 7a 100,0 373,0 6a 87,5 391,4 833,7 5a 100,0 4a 57,0 313,5 3a 100,0 355,4 2a 100,0 1a

Minták


6000,0

1 2 1. Maximális cseppméret 2. Maximális cseppméret százalékos előfordulása a mintában 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

22

7. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 1 hét után, nem hűtött minták esetén

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 1 hét után (nem hűtött minták) 4633,0


6000,0 5000,0

3000,0 2000,0 1000,0 0,0

390,1 1016,0 397,0

86,2 8a 85,0 7a 45,7 343,7 6a 100,0 5a 6,0 377,2 4a 85,2 358,2 774,9 3a 100,0 2a 29,1 1a

Minták

4000,0

1

2

1. Maximális cseppméret 2. Maximális cseppméret százalékos előfordulása a mintában 1a

2a

3a

4a

5a

6a

7a

8a

8. diagram: Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 hét után, nem hűtött minták esetén

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 hét után (nem hűtött minták)

5000,0 4000,0 3000,0 2000,0 1000,0 0,0

450,0 67,9 385,8 8a 90,5 409,9 7a 83,2 523,1 6a 76,8 328,8 5a 100,0 601,5 4a 637,2 41,4 3a 55,2 347,5 2a 100,0 1a

Minták


6000,0

1

2

1. Maximális cseppméret 2. Maximális cseppméret százalékos előfordulása a mintában 1a 2a 3a 4a 5a 6a 7a 8a

23

Egy nap után a nem hűtött minták esetén váltakozó méreteket kaptunk. A legkisebb szemcseméret 324,8 nanométer volt a 8a mintában, míg a legnagyobb 5318 nanométer a 7a mintában. Igaz, hogy ez csak 1,3 százalékban fordult elő, de ez a méret már veszélyt jelenthetne a gyermekekre. Az összes mérés közül ez volt a legnagyobb érték, ami előfordult. Két nap után a 3a-ban volt a legnagyobb csúcs 833 nanométerrel, amely 57 százalékban fordult elő. A többi érték 300 és 400 nanométer között ingadozott. 1 hét után a 4a mintában mértem a legnagyobb értéket: 6 százalékban fordultak elő 4633 nanométeres cseppek. Ami meglepő, hiszen a 4a mintám nem tartalmazott vasat. Esetleg mérési hiba történhetett. Az 5a (1016 nanométer) esetén is kiugró értéket láthatunk, amely viszont a határértéket nem éri el. Így a zsírembólia veszélyét nem növeli. 2 hét után az értékek 300 és 700 nanométer között alakultak. Meglepő tény, hogy 2 hét után kevesebb kiugró értéket kaptunk, mint a korábbi mintavételek esetén.

9. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 2 nap után, hűtött minták esetén

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 nap után (hűtött minták)

2352,0

5000,0 1091,0 4000,0 3000,0 2000,0 1000,0 0,0

16,9 806,5414,3

13,2

67,9 6b 55,1 330,4 5b 100,0 893,7578,6 4b 81,2 3b 623,1 2,7 2b 26,4 1b 1

8b 7b

Minták


6000,0

2

1. Maximális cseppméret 2. Maximális cseppméret százalékos előfordulása a mintában 1b 2b 3b 4b 5b 6b 7b 8b

24

10. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 1 hét után, hűtött minták esetén

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 1 hét után (hűtött minták)

5000,0 4000,0 3000,0 2000,0 1000,0 0,0

853,7 52,6 350,4 8b 100,0 391,2 7b 82,2 323,5 6b 100,0 442,1 5b 56,7 316,3 4b 100,0 381,9 834,1 3b 81,3 2b 64,4 1b

Minták


6000,0

1

2


11. diagram: Maximális cseppméret és ennek eloszlása 2 hét után, hűtött minták esetén

Maximális cseppméret és ennek százalékos eloszlása 2 hét után

6000,0 957,4 1295,0

5000,0

60,9 4000,0 3000,0 2000,0 1000,0

8b 9,0 7b 93,0 6b 72,9 5b 15,2 4b 7,7 3b 100,0 2b 92,4 1b

403,0 790,7 1123,0 1248,0 311,2 369,7

0,0 1

Minták


(hűtött minták)

2


A hűtött minták esetén két nap után a legnagyobb cseppméretet a 8b mintában tapasztaltam, amelynek értéke 2352 nanométer volt. A 7b is magas értéket mutatott (1091 25

nanométer), míg a többi minta esetén az 1 mikrométert nem haladták meg az adatok. 1 hét után nem volt olyan elegy, amelynek cseppmérete az 1 mikrométeres tartományon kívül esett volna. 2 hét után a 7b mintában volt a legmagasabb a szemcseméret, 1295 nanométer. Alig kisebb értékekkel rendelkeztek sorrendben a 3b, 4b és 8b. Egyértelműen megállapítható, hogy a hűtött minták esetén nem találkozhatunk feltűnően kiugró értékekkel.

3.5.3.

pH Digitális pH mérő segítségével enyhén savas értékeket kaptam, amelyeket

grafikusan ábrázoltam (12-15. diagram). Ezek a pH értékek egy kivételével a VII. Magyar Gyógyszerkönyvben előírt pH tartományon (pH5-7) belül vannak, tehát megfelelőek.[21]

12. diagram: Csecsemő infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes intervallumban, nem hűtött minták esetén CS E CS E MŐ T PN INFÚZIÓ PH VÁLTO ZÁS ÁNAK KÖ VE T É S E 2 H E T E S INT E RVAL L UMB AN /NEM HŰTÖTT/

5,580

5,118

PH

4,557

5,915

5,989

5,979

4a 5,632

3a

5,988

2a 5,998

5,997

6,006

6,007

6,064

6,030

6,012

6,014

1a

1 NAP UTÁN

2NAP UTÁN

1HÉT UTÁN

2HÉT UTÁN

26

13. diagram: Gyermek infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes intervallumban, nem hűtött minták esetén GYE RME K T PN INFÚZIÓ PH VÁLTO ZÁS ÁNAK KÖ VE T É S E 2 H E T E S INT E RVAL L UMB AN /NEM HŰTÖTT/

5,834

5,797

5,765

PH

4,925

5,895

5,896

8a 5,899

7a

5,898

6a 5,948

5,950

5,951

5,936

5,973

5,984

5,952

5,992

5a

1 NAP UTÁN

2NAP UTÁN

1HÉT UTÁN

2HÉT UTÁN

14. diagram: Csecsemő infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes intervallumban, hűtött minták esetén CS E CS E MŐ T PN INFÚZIÓ PH VÁLTO ZÁS ÁNAK KÖ VE T É S E 2 H E T E S INT E RVAL L UMB AN /HŰTÖTT/ 4b

2NAP UTÁN

1HÉT UTÁN

6,000

5,969

5,972

6,000

6,048

3b

6,044

6,022

6,069

6,049

6,041

2b

PH

6,051

6,093

1b

2HÉT UTÁN

27

15. diagram: Gyermek infúziós elegyek pH változásának követése 2 hetes intervallumban, hűtött minták esetén GYE RME K T PN INFÚZIÓ PH VÁLTO ZÁS ÁNAK KÖ VE T É S E 2 H E T E S INT E RVAL L UMB AN 6b

7b

5,940

8b

2NAP UTÁN

1HÉT UTÁN

5,945

5,947

5,939

5,928

5,948

PH

5,940

5,977

5,983

5,974

6,002

5b

5,940

/HŰTÖTT/

2HÉT UTÁN

Eredményeimet a műszer által kijelzett 3 tizedes pontossággal tüntettem fel. A használhatóság szempontjából nincs értelme ilyen pontosságot megadni, mivel gyógyszerkönyvi követelményként is csak kerek egész számokra határolja be a megengedett pH tartományt. Azonban megtartottam a 3 tizedes jegyet, hiszen ez alkalmat ad a tárolás során bekövetkező kis eltérések követésére is.

3.6. 3.6.1.

Eredmények kiértékelése, következtetések Átlagos cseppméret és polidiszperzitás Az átlag cseppméretek értékei jóval 1 mikrométer alatt vannak, ahogy az

infúziókhoz használt zsíremulziók esetén ez elvárható. A SMOFlipid® értékétől sem különböznek nagymértékben. A nem hűtött minták közül a csecsemőnek szánt összetételben a vastartalommal lineárisan növekszik a cseppméretek átlaga is. A vakoldat viszont - nem számottevő mértékben -magasabb értéket mutat. A gyermek részére készült összetétel esetén a cseppméretek fordított arányban állnak a vastartalommal. Mivel itt is kismértékű különbség van, akár stagnálásnak is értékelhetjük. A hűtött minták esetén eléggé váltakozó értékeket kaptunk 1b-3b-ig és 5b-7b-ig, a különbség itt is csak néhány 10 28

nanométerben mérhető. A nem hűtött és hűtött elegyek átlag cseppméreteinek összesített szórásából arra lehet következtetni, hogy a hűtőben tárolás nem nyújtottelőnyt a stabilitás fenntartásában. A polidiszperzitás értékek szorosan összefüggenek a „Z average” értékekkel, amit már a „Vizsgálati eredmények bemutatása” című fejezetben leírtam. Értékei 0,109 és 0,360 között mozognak. A standard PDI értéke 0,222. A tendenciák hasonlóan alakulnak az átlag cseppméretek eredményeivel. Összegezve az átlag cseppméretek messze a meghatározott határérték alatt maradtak, ami pozitív eredményként értelmezhető.

3.6.2.

Maximális cseppméret Egy nap után a nem hűtött minták esetén váltakozó méreteket kaptunk. A

legnagyobb csúcs 5318 nanométer volt a 7a mintában. Ez nem lenne elfogadható méret, ám a többi mintavétel esetén kisebb cseppméreteket mutatott ugyanez az infúzió. Így valószínűleg mérési hiba történhetett, amely miatt ilyen kiugró értéket kaptam. A többi érték nem haladta meg az1 mikrométert. 1 hét után a 4a elegyben (vakoldat) mértem a legnagyobb értéket: 6 százalékban fordultak elő 4633 nanométeres cseppek. Ugyanez az elegy a többi mintavételi napon kisebb csúcsot mutatott. Ennek kapcsán is mérési hibáról beszélhetünk. Az 5a (1016 nanométer) esetén is viszonylag kiugró értéket láthatunk, amely viszont az 5 mikrométeres határértéket nem éri el. Így a zsírembólia veszélyét nem növeli. 2 hét után az értékek 300 és 700 nanométer között alakultak. Összességében elmondható, hogy a nagyobb cseppméretek átlagban kisebb százalékban fordultak elő, mint a kisebb szemcsék. A két mintát, amelyek egy-egy mintavétel során megközelítették az 5 mikrométeres értéket, elvetettem. Mivel a többi mérés során jóval 1 mikrométer alatti értéket mutattak, így valószínűleg az adott nap csak mérési hiba történhetett. Az összes hűtött elegy közül két nap után látható legnagyobb cseppméret a 8b mintában (2352 nanométer). 2 hét után figyelhető meg több minta, melyben 1 és 1, 5 mikrométer közötti a cseppméret. A többi érték ezeknél jóval alacsonyabb volt. Összességében a cseppméretek alacsonyabb értékeket mutatnak, mint a nem hűtött minták esetén. A hűtött minták így közelebb állnak a standard szemcseméretéhez (827,4 nanométer). 29

3.6.3.

pH A pH mérések során 4,557 és 6,093 közötti értékeket láthatunk. A SMOFlipid®

értéke 5,6 volt. Ezek enyhén savas értékek. A vér pH-jához képest is savasabb értékek, de ez nem okoz problémát a beadás során. Cseppinfúzióként adva ezek nem okoznak a szervezetben pH eltolódást, hiszen hígítódnak a vérben. A VII. Magyar Gyógyszerkönyv által infúziókra megadott pH intervallum 5-7 közötti, de elfogadhatónak írja le a pH 3-8-ig tartó tartományt is.[21] Így megállapítható, hogy a pH kapcsán megfelelőek a mintaelegyek.

3.6.4.

Konklúzió Vizsgálataim során többször váltakozó értékeket kaptam. A mérések eltérései,

lehetséges mérési hibákból is eredhetnek. De legfőbb oka az emulziók dinamikus egyensúlya által okozott ingadozás lehet. A cseppek összeolvadnak, majd szétválnak. A lényeg, hogy olyan közeget teremtsünk, hogy még a cseppek összeolvadása esetén se érjék el a kritikus cseppméretet. A méréseim között egy mintavétel esetén láthatunk 5mikrométer feletti szemcseméretet, amely már nem elfogadható. Ez a minta a későbbiekben kisebb cseppméreteket mutatott, így a nem megfelelő érték valószínűleg mérési hibából adódott. Így elmondható, hogy kis mennyiségű vas hozzáadása – méréseim alapján - nem befolyásolja számottevően a TPN elegyek biztonságosságát. A statisztikai elemzéseim során átlagokat és szórásokat számoltam. Bonyolultabb statisztikai elemzéseket nem készíthettem, mivel a mintáim darabszáma nem érte el a 30-at. Ez az a minimum elemszám, amellyel elkészíthető lenne egy mélyrehatóbb értékelés. A Közgazdaságtudományi Kar statisztikus munkatársaival konzultálva, ezeket a számításokat ajánlották.

30

4. Összefoglalás A különböző infúziók elkészítése egy összetett és sok tényezőtől függő tevékenység. „A keverékinfúziók magisztrális gyógyszerkészítmények, így elkészítésük gyógyszerkészítésnek minősül, szakszerű és biztonságos elkészítésük gyógyszerészi feladat.”[3] Egy parenterális beadásra szánt tápoldat elkészítése nem csupán két vagy több oldat összeöntését jelenti. Az előállítása során a körülményeknek, berendezéseknek és az előállítás minden fázisának egy meghatározott koncepcióval rendelkező rendszert kell alkotnia. Ez a művelet egy speciális rendszerelméletet igényel. Két alapvető elvárás az individuális összetétel és a megbízható minőség. A komponenseknek sterilnek kell lenniük, aszeptikus körülmények biztosítandók az előállítás során. Az összetevőknek kompatibilis közeg szükséges és cél a megfelelő stabilitás elérése. A tápoldatok készítése esetén a mindenkor érvényben lévő Magyar Gyógyszerkönyv előírásai követendők, mivel az extempore készített parenterális keverékek minőségének meghatározására nincs a világon egy egységes követelményrendszer. Igen nagy jelentőségű a szakszerű előkészítés, infúziókészítés, ellenőrzés, tárolás és felhasználás elvégzése, hiszen a parenterálisan bevitt gyógyszerek kockázata messze felülmúlja a per os vagy lokálisan alkalmazott készítményekét. Kutatásom során törekedtem a szakszerű és a szabványoknak megfelelő laboratóriumi munkára. Célom a szakdolgozatommal az volt, hogy egy olyan teljes értékű, gyermekeknek szánt tápláló infúziót készítsek el, amelyben szerepel a vas, és a fiatal szervezetekbe biztonságosan beadható napi pótlására alkalmas mennyiségben. Ezen belül egy támpontot szerettem volna nyújtani azoknak, akiknek a mindennapi rutin része, hogy teljes parenterális táplálásra szoruló anémiás gyermekek gyógyításával foglalkoznak. Méréseim kapcsán megállapítható, hogy a vas a parenterális emulziókba bizonyos határon belül biztonsággal belekeverhető. Ám ezeken a méréseken kívül még több szemszögből is meg kellene vizsgálni a problémát. Időhiány miatt, ezeket a vizsgálatokat még nem tudtuk elvégezni. Nagyon fontos lenne megállapítani a vas kicsapási pontját, hogy melyik az a koncentráció, amely esetén már megjelennek az 5 mikrométer feletti szemcsék. Ezen felül mindenképp ellenőrizni kellene egy összetétel vizsgálat során, hogy a ferri-ion az elegyben nem oxidálja-e a többi komponenst. A C-vitaminnal való reakciója során ez sajnos elképzelhető. Emellett pedig még javasolnám a nagyobb mintaszámmal történő munkát, hogy a gyermekek a lehető legbiztosabb terápiát kaphassák. Tehát ahhoz, hogy nagy bizonyossággal kimondhassuk, hogy a vas a teljes parenterális táplálásra szánt elegyekbe 31

belekeverhető a megfelelő koncentrációban, még ezeket a vizsgálatokat, nagy elemszámmal el kellene végezni. Szakdolgozatom elkészítéséhez szükséges kutatásaim során rendkívül sokat tanulhattam a klinikai gyógyszerészeti szakirányról, ezen belül pedig a parenterális tápláló elegyek fogalmáról és jelentőségéről. Beleláthattam a tudományos cikkek hatalmas tárházába, a nehezen átlátható szakirodalmi bázisokba. Ezeket elemezve elsajátíthattam a tömörítés művészetét és a lényeg meglátásának képességét. Nagyon érdekesek voltak számomra a gyakorlati műveletek is a mintainfúziók elkészítése és elemzése során. Megismerhettem

az

aszeptikus

munkával

járó

szabályokat

és

munkarendet.

Begyakorolhattam a fecskendők használatát, amely során egyre gyorsabban és magabiztosabban készíthettem el a mintának szánt elegyeket. Emellett elsajátíthattam a Zetasizer cseppméret meghatározására alkalmas műszer kezelését. Összefoglalva elmondható, hogy rengeteget tanulhattam a szakdolgozatom elkészítése során, amely az elkövetkezendő évtizedeimben biztosan megkönnyíti majd a gyógyszerészként rám váró feladatok elvégzését. Remélem, hogy méréseim segítségével megadhattam azt az alapot, amely a teljes parenterális táplálásban részesülő gyermekeket kezelő orvosok és tápoldatukat elkészítő gyógyszerészek munkáját segíti. Ezen felül további kutatásaikat kiegészítve, hozzájárulhattam a betegek megfelelő terápiájához.

32

5. Köszönetnyilvánítás Szeretnék köszönetet mondani konzulensemnek, Szabóné Dr. Schirm Szilviának a dolgozat elkészítésében nyújtott segítségéért, értékes tanácsaiért és türelméért. Köszönetet mondok továbbá Prof. Dr. Botz Lajosnak, a Gyógyszerészeti Intézet vezetőjének, hogy lehetőséget biztosított munkám sikeres elvégzéséhez. Hálás vagyok Dr. Turmezeiné dr. Horváth Judit, a Semmelweis Egyetem I. számú Gyermekgyógyászati Klinika intézeti gyógyszerészének a vizsgálatok elindítását megkönnyítő összetételek elküldéséért és tanácsaiért. Köszönöm Dr. Pál Szilárdnak, a Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet adjunktusának a méréseim során végzett áldozatos

munkáját.

Továbbá

szeretném

megköszönni

Kiss

Viktornak,

a

Közgazdaságtudományi Kar tanársegédjének a statisztikai kérdésekben nyújtott segítségét. Végül, de nem utolsó sorban hálámat szeretném kifejezni a Gyógyszerészeti Intézet és Klinikai Központi Gyógyszertár és a Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet munkatársai felé, akik idejüket nem sajnálva támogattak abban, hogy elkészülhessen a szakdolgozatom.

33

6. Irodalomjegyzék o [1] Mohr T. és Vimláti L.: Infúzió készítés-infúziós terápia; Gyógyszerészek és orvosok részére, A Magyar Gyógyszerészeti Társaság Kórházi Gyógyszerészeti Szervezete, Budapest (1989) o [2] Varga P.: A klinikai táplálás elmélete és gyakorlata; Az enterális és parenterális mesterséges táplálás ABC-je, Melania Kiadói Kft., Budapest (1998) o [3] Télessy I.: Táplálásterápia parenterális tápoldatkeverékekkel, Medicina Kiadó, Budapest (1997) o [4] Fonyó A. és Ligeti E. : Az orvosi élettan tankönyve. Medicina Könyvkiadó, Budapest (2008) 209. o [5] Crary S. E. , HallK. és Buchanan G. R.:Intravenous Iron Sucrose for Children with Iron Deficiency Failing to Respond to Oral Iron Therapy, Pediatr Blood Cancer. (2011 Apr) ; 56(4):615-9 o [6]Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, gyógyszerkészítmények alkalmazási előiratai https://www.ogyei.gov.hu/gyogyszeradatbazis/ (megjelenítve 2016 február) o [7] www.pharmindex-online.hu (megjelenítve 2016 február) o [8] www.stabilis.org (megjelenítve 2015 február) o [9] Müller K., Cseh Á., Veres G. és mtsai: Teljes parenterális táplálás-minden részletében teljes? ; Orvosi Hetilap (2014) 155.évfolyam, 45.szám, 1807.old. o [10] Pál Sz., Mayer K. és Dévay A. : Részecskeméret-meghatározás a dinamikus fényszóródás módszerével; Acta Pharmaceutica Hungarica (2005), 75., 23-29

34

o [11] Wilczura-Wachnik H.: Manual for experiment: Dynamic Light Scattering application in size detection of molecules and molecular aggregates; University of Warsaw, Faculty of Chemistry, Chemical Technology Division o [12] PTE GYTK Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet előadása: Szemcseméret jelentősége a gyógyszertechnológiában, Pál Szilárd, 2014 o [13] Magyar Gyógyszerkönyv, VIII. kiadás, IV. A kötet, 01/2008:0520, 5163., Medicina Könyvkiadó, Budapest (2003) o [14] PTE GYTK Gyógyszertechnológiai és Biofarmáciai Intézet előadása: Gyógyszerek stabilitása, Pál Szilárd, 2015 o [15] A 2. ábra forrása: http://www.labex.hu/scilogex_mx_e_vortex_mixer_446 (megjelenítve 2016 február) o [16] Dévay Attila: A gyógyszertechnológia alapjai, Egyetemi tankönyv, Pécsi Tudományegyetem, Pécs (2013) o [17] Détári G. : Gyártáshigiéniés követelmények kialakítása az ellenőrzött gyógyszergyártásban, Semmelweis Orvostudományi Egyetem, Budapest (1987) o [18] A 3. ábra forrása: Gyógyszerészeti Intézet, Szabóné Dr. Schirm Szilvia archívuma, 2012 o [19] Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet, Gyógyszerészeti módszertan, OGYI-P-63-2007/2012 módszertani levél https://www.ogyei.gov.hu/dynamic/P63_2012_Keverekinfuziok.pdf (megjelenítve 2016 február) o [20] Szántó F.: A kolloidkémia alapjai, Gondolat Kiadó, Budapest(1987) o [21] Magyar Gyógyszerkönyv VII. kiadás, I. kötet, 447-449. oldal; Medicina Könyvkiadó, Budapest (1992) 35

Teljes parenterális táplálás nehézségei csecsemő- és gyermekkorban Vaspótlás

Recommend Documents