TARGETING TERAPI PADA SARCOMA DARWITO SUB BAG BEDAH ONKOLOGI FK UNDIP-RSUP DR KARIADI SEMARANG
I.PENDAHULUAN Soft tissue sarcom adalah kelompok tumor yang berasal dari jaringan mesodermal (masenchymal) yang bersifat heterogen, insidensinya sekitar 1% pada orang dewasa dan mencapai 6-7 % pada anak-anak. Di Amerika Serikat pada tahun 2005, didapatkan bahwa 9400 kasus baru sarcoma dan 3400 kasus diperkirakan meninggal pada tahun yang sama. Pada umumnya,sarcoma di bagi atas soft tissue sarcoma, bone sarcoma, ewing sarcoma dan peripheral primitive neuroectodermal tumor. Walaupun jaringan yang berasal dari mesoderm lebih dari dua pertiga berat badan namun tumor ini namun hanya berjumlah kurang dari 1 % dari adult solid malignancy. 1 Sarkoma ini merupakan tumor yang lokal agresif, tumbuh invasif dan destruktif, cenderung mengalami rekurensi dan metastasis jauh. Pembedahan radikal diperlukan untuk pengangkatan tumor secara total namun tidak semua sarkoma dapat disembuh secara total sebagaimana layaknya kanker,karean tidak semua sel kanker respon terhadap therapy, dan mempunyai perangai cenderung cepat bermetastasis jauh. Akan tetapi ada beberapa yang jarang metastase diantaranya adalah dermatofibrosarkoma protuberensia, yang gambaran patologi anatominya mempunyai grading yang rendah. Untuk alasan inilah sarkoma dikualifikasikan dalam well diffrentiated dan poorly differntiated, secara umum well diffrentiated sarcoma adalah grading rendah sedangkan poorly differntiated sarcoma adalah grading tinggi. Etiologi sarcoma hingga saat ini belum jelas di ketahui. Beberapa factor di hubungkan dengan kejadian sarcoma, seperti trauma, kronik lymhedema (post diseksi aksila dan radio terapi) mempunyai hubungan dengan kejadian lymphangiosarkoma, radiasi memepunyai hubungan dengan kejadian: MFH, lymphangiosarkoma,angiosarkoma. Faktor etiologi yang lain seperti terpapar dengan bahan kimia tertentu (herbisida ), kelianan genetic genetic , meningkatnya aktifitas onkogen ( MDM gene,N-myc,c-erB2 dan keluarga ras ), inaktifasi tumor supresor gene ( rb gen dan p53 gen ). Subkategori sarkoma jaringan lunak menurut asal organnya adalah liposarkoma(fat), leiomiosarkoma (otot polos), rhabdomiosarkoma (otot lurik), dan fibrosarkoma (jar ikat). 2 Diketahui bahwa soft tissue tumor ini merupakan penyakit yang dikibatkan oleh adanya ketidak stabilan genetic dan mollekul yang heterogen. Demikian halnya sarcoma ini diketahui mempunyai ketidak stabilan molekuler yang spesifik pada type yang spesifik pula. Dengan ilmu pengetahuan yang berbasis molekuler, investigasi dengan menggunakan tehnik baru yang berbasis squensing dapat mengetahui adanya jalur biologi yang berperan pada karsinogenesis. Pemeriksaan ini dapat mengetahui adaya molekuler spesifik yang mempunyai peranan penting, dan ini member kemungkinan untuk memberikan terapi targeting. Seperti histone deacetylases yang mengalami translokasi gen diketemukan pada sarcoma pada remaja. Akt/mammalian yang merupakan target untuk rapamycin pada pleomorphic sarcomas, dan macrophage colonystimulating factor pada tenosynovial giant cell tumor. Pengetahuan ini memberikan lebih terang bahwa Soft tissue sarcoma ini sangat komplek dan banyak typenya ada beberapa subgroup, yang memepunyai peranggai molekuler yang berbeda. 3 Soft tissue sarcoma ini bisa terjadi pada hampir semua bagian tubuh seperti : tulang , jaringan otot, lemak , pembuluh darah , jaringan syaraf perifer, tendon, ligamnetum ,sendi , dan jaringan
ikat . secara tradisional pembagian soft tissue tumor ini didefinisikan menurut gambaran hystopatologi menurut differnsiasinya , dengan pembagian ini dikelompokkan menurut sub tipe yang lebih kurang 50 sub type . Dengan angka insidensi 1 % dari semua keganasan pada manusia , dengan pembagian yang begitu banyak ,maka diperlukan untuk memberikan suatu perubahan untuk menyederhanakannya. Usaha tersebut dengan memeriksa gambaran dari gambaran pertumbuhan sel dengan molekul yang mendasarinya. Selain pemeiksaan immunohystokimia sekaramg dikembangkan tehnik yang berbasdis squensing seprti pemiriksaan profile expresi gen dan array comparative genomic hybridization (aCGH) akan mampu melakukan diagnose yang lebih detail sehingga dapat membedakan cell pleomorphism dan genomic complexity . Dengan tehnik ini maka soft tissue sarcoma dengan dasar gambaran hystopatologi, gambaran klinis, dan molekul spesifik dapat dikelompokan hanya 4 kelompok .
Kelompok 1. Ini meliputi sarcoma yang mempeunyai gambaran hystologi non pleomorphic dengan gambaran molecule yang khusus sperti : GIST dengan aktifasi mutasui dari KIT, dermatofibrosarcoma protuberans dan pigmented villonodular synovitis dengan gambaran translokasi kalogen sebagai promoter faktor pertumbuhan , dan sarcoma dengan fusi dari translokasi faktor transkripsi termasuk kelompok Ewing tumor) Kelompok 2. Kelompok sarcoma yang terjadi pada pasien muda yang mmepunyai gambaran hystologi nonpleomorphic dan karyotype yang kurang begitu komplek , tetapi dengan gambaran molekuler yang phatognomonik . Kelompok 3. Sarcoma yang trjadi pada orang tua dan memeupnyai gambaran hystologi pleomorphik, tetapi mempunyai latar belakang perubahan molekuler yang komplek (dedifferentiated liposarcoma dengan CDK4/MDM2amplifications, malignant peripheral nerve sheath tumor dengan NF1 deletions, myxoinflammatory fibroblastic sarcoma dengan with recently recognized t(1;10) dan 3p amplifications). Kelompok 4 Sarcoma yang sering terjadi pada usia dewasa, dengan kryotytpe yang komplek, gambaran histology pleomorphic , dan secara molekuler sulit diidentifikasi (undifferentiated pleomorphic sarcoma/ malignant fibrous histiocytoma, leiomyosarcoma, pleomorphic lipo- and rhabdomyosarcomas, angiosarcoma, osteosarcoma, myxofibrosarcoma, myofibroblastic sarcoma) Dengan perubahan klasifikasi sarcoma yang demikian maka akan merubah baik kriteria diagnostic dan juga terapi. Seperti gambaran pada kelompok 1 maka targeting terapi mestidi perlukan , karena pada gambaran kelompok 1 ini gen KIT yangmengatur signaling KIT pada GIST mempunyai peranan penting. Selain itu pada synovial sarcoma dan Ewing-related sarcoma gen yang mempunyai peranan untuk kanker ini adalah SS18-SSX dan EWS-FLI1 yang semuanya ini dapat dijadikan targeting terapi . 3 II. KEMOTERAPI KONVENSIONAL a.Seting neoadjuvan Selain pembedahan terapi pada sarcoma juga menggunakan radioterapi dan juga kemoterapi. Kemoterapi yang diberikan bisa diseting untuk neoadjuvan maupun adjuvant, pemberian kemoterapi neoadjuvan yang diberikan pada sarcoma yang terletak pada extremitas dengan grade
tinggi tumor besarnya >5cm yang diberikan terapi dengan kemoterapi multidrug Antracyclin, Ifosfamide dan Mesna memberikan hasil yang baik. Dengan menggunakan agent doxorubicin sebagai basis kemoterapi mampu meningkatkan recurrence-free survival 10 tahun, tetapi tidak memberikan kenaikan (over all survival)/ harapan hidup. Pemberian kemoterapi multi drug ini menggunakan agent doxorubicin, ifosfamide dan mesna (AIM) dalam seting neoadjuvan mempunyai respon sekitar 29-62%. Penelitian yang dilakukan Frustaci dkk juga mendapatkan bahwa pemberian kemoterapi dengan menggunakan epirubicin, ifosfamide dan mesna mampu meningkatkan angka harapan hidup 4 tahun 4 Penelitian pada pemakain kemoterapi neoadjuvan dengan menggunakna doxorubicin sebagai basisnya yang dilakukan di Dana-Farber Cancer Center (Boston, MA) and Memorial SloanKettering Cancer Center (New York, NY) dapat meningkatkan harapan hidup pada pasien dengan tumor yang ukurannya lebih besar dari 10 cm. Ada beberapa yang menjadi perhatian tentang penggunaan kemoterapi ini yaitu: kemoterapi pada sarcoma yang menggunakan doxorubicin sebagai basisnya baik yang diberikan pada seting neoadjuvan dan adjuvan mempunyai toxicitas jangka pendek maupun jangka panjang, makin banyak digukanan makin toxic. Dalam pemberian kemoterapi ada fenomena bahwa kemoterapi dengan efeknya kecil maka kemampuan terapinya juga kecil.5 Penelitian pada liposarcoma peritoneal sangat jarang,terapi yang diberikan pada kasus ini adalah memberikan kemoterapi dengan regimen yang multile yaitu : doxorubicin, cysplatin dan ifosfamid yang diberikan dengan seting neoadjuvan kemoterapi memberikan respon yang baik. Kemoterapi neoadjuvan ini diberikan oleh karena ukuran tumor besar atau menginvasi organ disekitarnya maka seting ini mempunyai tujuan untuk mengecilkan tumor. Hasil atau respon yang didapatkan dengan kombinasi obat tersebut tumor mengalami pengecilan sehinga dan dapat diangkat dengan bebas sayatan.6
b.Seting adjuvant Soft tissue sarcomas (STS) dapat trejadi pada semua bagian tubuh, terbanyak pada bagian extremitas lebih kurang 50%. Penelitain yang dilakukan AJCC mendapatkan bahwa pasien dengan ukuran >5cm, gradaing tinggi dan letaknya didalam mempunyai resiko terjadi kekambuhan lokal maupun metastase jauh, dan berhubungan dengan kematian. Resiko terjadinya metastase jauh pada pasien stadium III sekitar 45%, sedangkan DFS sekitar 48%. Maka setelah dilakukan pembedahan sering dilakukan kemoterapi sebagai adjuvant. Pemberian kemoterapi dengan seting adjuvant banyak dilakukan dan mempunyai hasil yang baik, akan tetapi masih menyisakan problem , karena tidak semua sarcoma mempunyai respon yang baik. Sebagaimana penelitian dilakukan oleh American Joint Committee on Cancer pada pasien soft tissue sarcoma (STS) satdium III yang mempunyai resiko tinggi terhadap recurensi dan kematian. Peranan kemoterapi untuk pasien tersebut masih menjadi kontroversi. Pada pasien tersebut dilakukan kemoterapi dengan berbasis doxorubicin, kemudian dilakukan evaluasi pada tahun ke 6,1. Hasilnya 5 tahun rekurensi lokal maupun metasta sejauh sekitar 83% dan 56%.7 III.TARGETING TERAPI Dengan melihat keuntungan dan kerugian pemeberian kemoterapi baik yang diseting sebagai neoadjuvan dan adjuvant , belum sepenuhnya memuaskan karena masih dijumpainya kegagalan, baik dilihat dari angka rekurensi lokal maupu metastase jauh. Upaya untuk itu mendorong pada peneliti dan klinisi untuk meningkatkan respon tersebut , dengan dasar pemahaman molekuler yang mendasarinya. Telah diketahui bahwa terapi kanker secara systemic, terus mengalami
kemajuan pada abad ke 20 ini mengalami perubahan yang sangat cepat. Dengan kemajuan yang lebih canggih dengan seleksi dari target untuk terapi kanker . Secara definisi targeting terapi ,adalah terapi target molekuler ditujukan untuk setiap strategi terapi spesifik secara langsung menghancurkan target molekuler yang telah diketahui dengan jelas yang terlibat dalam proses transformasi kanker. Hal ini membawa konsekwensi bahwa setiap molekul obat dengan kandungan yang spesifik dan khas untuk melawan molekul target yang telah diketahui dengan jelas telibat dalam proses karsinogenesis yang selanjutnya disebut dengan molecular targeted agent (MTA). Definisi tersebut diatas tidak termasuk dengan MTA seperti agent citotoxic ( alkylating agent, antimetabolite, antibiotic anti kanker, vinca alkaloids) atau sekarang yang masih dalam penelitian seperti (topo-isomerase inhibitors dan taxanes). Sesungguh target spesik ini tidak secara spesifik untuk proses progresi tumor dan transformasi akan tetapi mempunyai andil secara fisiologis dalam syntesa DNA dan mitosis. Selanjutnya yang lebih akurat adalah yang secara biomolekuler dapat dipercaya dan dapat diidentifikasi molekuler yang spsefik mengalami abnormalitas yang secara karakteristik pada kanker tertentu yang secara cepat dapat teridentifikasi. Dengan perkembangan molekuler yang secara spesifik dapat dijadikan target spesifik pada populasi sel kanker dan side efek yang minimal terhadap sel yang normal. Pada tahun 2000,penelitian Wienberg dan Hanahan mengetengahkan bahwa sel kanker memberikan tanda yang spesifik, sementara ini 6 tanda karcinogenesis yang dikenal dengan “hallmark of cancer “ yang dipakai terget molekuler. Tanda ini yang merupakan sifat sel kanker dan ini merupakan molecular targeted agent (MTA) yaitu : 1.sel kanker akan mencukupi kebutuhannya sendiri (ini dapat dihambat inhibitor siklus sel dan memodulasi signal transduksi), 2.sel kanker tidak sensitive terhadap signal anti pertumbuhan (dapat dihambat dengan inhibitor siklus sel dan memodulasi signal transduksi), 3.sel kanker didukung angiogenesis ( diberikan antiangiogenik dan agent antivaskuler ),4.Sel kanker dapat melakukan invasi kejaringan sekitar dan metastase (diberikan agent anti invasive ),5.Sel kanker dapat menghindar dari apoptosis (diberikan modulator apoptosis ),6.Sel kanker tidak mempunyai keterbatasan dalam replikasi (diberikan antitelomerase dan agent telomerase–interacting).16
Dilihat dari proses pertumbuhan sel kanker ini dipengaruhi adanya signaling pertumbuhan .Signaling pertumbuhan ini ada tiga jalur yaitru : 1).adanya kenaikan faktor pertumbuhan dan semua reseptor-reseptor tersebut berada di membran sel ,2) Adanya perikatan antara reseptor dan ligand yang kebanyakan adalah faktor pertumbuhan , akan menyebabkan aktivasi reseptor yang berada diintraseluler yang memiliki protein kinase. Protein kinase ini merupakan enzyme covalent dengan phosphate yang merupakan bagian rantai seperti serine,threonine,atau tyrosine yang merupakan bagian protein spesifik dari sel. Kemudian molekul mediator dari signaling transduksi dan messengers cytoplasma melanjutkan signal yang dikirim. Proses ini dinamakan ”cross talk” bisa meliputi aktifasi atau inaktifasi dari penurunan efektor secara cepat ,informosi tersebut dilanjutkan ke inti sel untuk memicu pertumbuhan. 3) Aktifasi atau inaktifasi dari mesengers ini biasanya dengan diikuti pposphorilasi atau de-
posphorilasi oleh molekul enzyme spesifik yang disebut kinase dan phospatase.Yang pada akir prose tersebut akan membuka jalur untuk membelah dan proliferasi. System signal transduksi faktor pertumbuhan ,protein reseptor transmembrane ,dan messengers sekunder sitoplasmik, semua ini akan memicu untuk optimalkan pertumbuhan sel dan metastase dari proses keganasan .Perlu diketahui bahwa pada sel kanker mempunyai komponen kunci yang akan di picu oleh oncogen melalui jalur : over expresi atau mutasi, ketidak teraturan signaling sel , penghambatan apoptosis, metastase dan proliferasi sel . Dengan demikian ada 3 target potensi untuk memepengarungi pertumbuhan sel kaner ini yang sebagian besar adalah protein kinase yaitu : 1.Ligand ( typikal faktor pertumbuhan ),2.Reseptor ,3. Messengers kedua intraseluler 4.Faktor transkripsi nukleus.8 Cara kerja agent tergeting terapi ini mempengaruhi ketiga jaras yang mengatur terjadinya pertumbuhan sel kanker atau proses apoptosis. Pengaruh dari agent ini akan menghentikan pertumbuhan atau meningkatkan kematian sel lewat apoptosis, atau lewat jaras yang lain.Semua signaling inilah yang menjadi titik sasaran dari targeting terapi. Cara kerja dari signaling inilah diantaranya adalah : 1.Inhibisi dari fungsi reseptor. Konsep dasar dari penghambatan ini adalah dengan pendekatan menyerang langsung pada membrane sel ,ada 3 potensi yang mendasarinya yaitu : 1 Neutralisasi ligand, 2 Kompetetif inhibisi dari pengaturan ligand-reseptor.3 Inhibisi dari transduksi signal dari reseptor ke messengers cytoplsmik sekunder. Ada beberapa opsi yang ditempuh inhibisi fungsi reseptor ini yaitu menetralkan dengan cara menghalangi atau menetralisir ligand sebelum berhubungan dengan reseptor.Pendekatan ini telah ditujukkan seperti bevacizumab, merupakan monoclonal antibody yang mempunyai terget VEGF. Atau opsi kedua yaitu menghambat langsung ikatan natara reseptor-ligand dengan mencegah terjadinya ikatan ligand yang mempunyai struktur yang menyerupai struktur yang sama dengan ligand. Hal ini telah dibuktikan keberhasilan cetuximab, ini merupakan cimerik antibody pada EGFR.Trastuzunab ini mempunyai kerja dengan menghambat reseptor HER-2 telah berhasil dengan baik. Menghambat aktifitas reseptor kinase dengan molekul kecil seperti : erlotinib (tarceva) geftinib ( irresa). Selain itu juga ada yang menghambat aktifitas HER-2 yang berinteraksi dengan TK , ini akan menghambat pan-HER ini seperti pada lapatinib (Tykerb). Untuk EGFR yang lain seperti reseptor c-KIT,IGFR,PDGFR dan PDGFR,s ebagai contoh yang baik bekerja pada penghamabatan secara selektif pada beberapa protein kinase ,termasuk pada c-KIT dan PDGFR. 2.Menghambat Transduksi signal cytoplasmik a.Ras-Raf /Mitogen –activated protein kinase patway Diketahui bahwa Ras ini mempunyai fungsi sebagai golongan besar dari gen yang bertanggung jawab terhadap berbagai regulasi yang meliputi : defferensiasi, organisasi cytoskeletal, dan perjalanan protein. Ras protein ini berlokasi pada lapisan dalam membrane sel yang dapat dibuka dan ditutup ( Ras-GTP/Ras –GDP) yang dapat berpindah sesuai dengan kebutuhan untuk mengatur reseptor luar, signal transduksi yang diteruskan ke nuleus. Aktivasi Ras ini akan mengkatifkan Raf, melalui serine-threonin kinase, dengan teraktifasinya Raf ini akan mengaktifkan MAPKK (mitogen activated protein kinase) yang juga disebut MEK, berikutnya akan mengaktifkan MAPK ( mitogen – activated protein kinase atau regulasi extraseluler kinase (ERK). Dan pada akhirnya MAPK ini akan menghasilkan phosporilasi dan aktivasi faktor transkripsi seperti c-jun,c-myc, dan c-fos yang akan memacu Proliferasi sel. Mutasi Ras onkogen ini teridentifikasi pada kanker paru jenis non-small cell, colorectal,pancreatic , bladder,ginjal, tyroid cancer, sedangkan Raf ini teridentifikasi pada melanoma .Penghambatan
golongan Raf dari serine/threonine kinase baik itu A-Raf, B-Raf, dan C-Raf ini sangat efektif untuk menghambat signaling proliferasi sel. Sorafenib (Nexavar) ini merupakan agent oral yang dapat diterima yang akan menghambat B-raf mutan, yang akan menghambat juga protein kinase yang menjadi bagian penting berbagai reseptor seperti : VEGFR,PDGFR,KIT,fetal liver (Fmslike) tyrosine kinase 3 (FLT3) dan P38 α. Pengunaan sorafenib telah menghasilkan terjadinya pengecilan tumor dan telah digunakan pada kanker payudara, hepatoseluler, colorektal dan ovarium. b.Farnestyl tranferase inhibitors (FTIs) Ini adalah enzyme yang terlibat dalam modifikasi posttranslasi dari protein Ras sehingga dimasukkan dalam kelompok Ras. FTIs ini akan menghambat Ras dalam proses pembentukan karsinogenesis. Sementara ini ada 3 gologan FTIs yaitu: tipifarnib,Lonafarnib dan BMS-214662, saat ini lonafarnib ini secara klinis menunjukkan aktifitas yang signifikan khususnya di bidang onkolohi hematologi. c.Mammalian target of rapamycin (m-TOR) Ini merupakan serine/threonin kinase yang selama ini dikenal sebagai golongan phosphatidylo-3inositol kinase-like kinase (P13K) yang akan terlibat dalam proses pengaturan pertumbuhan sel melalui proses: transkripsi,translasi, fungsi membrane sebagai jalur keluar masuk,degradasi protein , reorganisasi dari cytoskeleton actin. Pengetahuan tentang m-TOR ini mempunyai fungsi sebagai pengaturan proliferasi sel, regulasi dari inisiasi translasi, aktivasi dari 40S protein ribosome S6 kinase,regulasi dari P13K/protein kinase B( PKBatau Akt). Komplek P13K-Akt ini apabila teraktifasi akan mengaktifasi juga ligand dari reseptor tyrosine kinase, G-protein–caupled receptor atau integrine. Dilain pihak phosphatase dan tensin homologe (PTEN) yang merupakan agent yang mempunyai pengaruh negatif pada signaling P13K.P hosphorilasi ini mempunyai efek pada aktifitas catalitik dari Akt , yang akan menghasilkan phosphoroilasi dari beberapa protein yang menyebabkan pertumbuhan sel, masuk dalam silkus sel, dan kehidupan sel.
d.Protein-kinase(PKC) inhibitor PKC Ini terdiri dari bebrapa serine dan treonine protein spesifik kinase yang mempunyai peranan penting dalam pertumbuhan sel kanker seperti : pertumbuhan sel, progresifitas siklus sel, diferrensiasi, pemasukan obat ke dalam sel (drug effluc, apoptosis dan angiogenesis tumor). Salah satu agent ini adalah analog staurosporine PKC4129 ( N-benzoyl-staurosporine dan UCN10( 7-hydroxy-staurosporine) obat ini dipromasikan pada kanker paru dan glioblastoma. e.Signaling transduction and activation of transcription patway (STAT). Ini merupakan salah satu protein yang berhubungan dengan trasduksi dan aktifasi dari traskripsi. Dari kelompok ini didapatkan sebanyak 7 yang mempunyai pengaruh terhadap signaling protein cytoplasma dan faktor transkripsi pada inti yang selanjutnya akan mengaktifkan gen yang akan berimplikasi terhadap pertumbuhan sel kanker , khususnya STATs 3 dan 5. Aktifasi dari STAT
signaling oleh reseptor faktor pertumbuhan ini efektifitasnya sama dengan reseptor cytokine
Aktifasi dari STAT y yang mendapat signal dari reseptor pertumbuhan akan secara efektif bekerja melalui mekanisme yang sama dengan reseptor cytokine yang akan diikuti bagian lain seperti : 1.Reseptor kinase intrinsik mungkin akan bekerja bersama dengan nonreseptor tyrosin ekinase (JAK dan golongan SRC kinase),2. Satu aktifitas protein STAT ini akan membentuk aktifitas homodimer atau heterodimer masuk dalam nukleus,3.Ikatan STAT ini akan berhubungan dengan gen promoter di DNA yang selanjutnya sel tumor akan melakukn proliferasi 3.Menghambat cyclus sel Siklus sel ini adalah suatu proses yang saling berhubungan satu proses ke proses lain. Dalam proses ini meliputi post mitotik phase ( G1) , syntesa DNA (S phase), G2 phase dan Mitotik phase (M), semua proses ini merupakan pembentukan morphologi dan merupakan step biokimia. Agent kemoterapi yang klasik selama ini digunakan seperti : CDKs (cyclin-dependent kinase ) akan memberikan respon phosphorilasi yang selanjutnya akan mengaktifasi protein untuk mempercepat terjadinya proliferasi.CDKIs (cyclin-dependent kinase inhibitors ini akan menghalangi proses CDK sehingga terjadinya pengaturan negatif dari cyclus sel. Inhibitor cyclus sel ini telah berkembang dengan cepat ,yang semuanya mempunyai tujuan nutuk mengikat ATP yang terletak dari kinase dengan mengaktifkan ATP utuk menghambatnya. 4.Modulator Apoptosis Apoptosis diartikan sebagai kematian sel yang terprogram, ditandai dengan pengkerutan sel, kondensasi dari nukleus, dan pembentukan apoptotic body, dan selanjutnya melalui dua jalur kematian sel yaitu lewat reseptor exterensik atau intrinsik melalui jalur mitokondria. Dalam jalur reseptor extrinsik, yairtu jalur yang kematian selnya didominasi oleh kelompok reseptor TNF yang berlokasi di lapisan luar sel, yang akan mengikat protein ligand dan menarik protein adaptif, dan selanjutnya membentuk complek signaling kematian sel (death-inducing signaling complex(DISC) yang akan memacu aktifasi caspase . Sedangkan jalur intrinsik dari mitokondria akan teraktifasi pada signal yang berhubungan dengan stress,seperti radiasi , kemoterapi atau virus .Semuanya itu menimbulkan idea memacu apoptosis pada sel yang imortal seperti sel kanker ,yang selama ini masih menjadi kendala adalah bagaimana mengendalikan apoptosis pada sel kanker. 1.P53 sebagai target . Apoptosis proses agening adalah dua hal yang penting sebagai sytem pertahanan ” surveillance
system ” untuk meminmalkan kerusakan , proliferasi sel yang tidak terkontrol. Kehilangan fungsi dari p53 yang berfungsi sebagai supresor tumor atau oncosupressive yang merupakan gambaran dari sebagaian besar proses karsinogenessis. Dengan pendekatan bagaimana untuk memperbaiki fungsi p53 yang rusak ini diharapkan menjadi point untuk terapi kanker. Pada beberapa penelitan adanya mutasi dari ”wild type ” dari P53 ini mempunyai hubungan yang kuat untuk karsinogenesis dari berbagai jenis kanker. Dengan memahami akan pentingnya gen mutan dari ”wilg type ” p53 ini , maka pengobatan untuk kanker adalah bertujuan untuk mengembalikan fungsi ”wild type ”p53 ini menjadi normal atau memacu fungsi dari ”wild type ”p53. Metode ini hanya akan dicapai dengan memakai molekul kecil seperti fragmen dari antibody . 2.Survivin. Survivin merupakan satu dari golongan inhibitor apoptosis protein, protein survivin ini akan mengalami overexpresi dari sel kanker pada manusia. Dengan overexpresi ini maka survivin ini akan menjadi terget terapy untuk anti kanker. Dengan menghambat IAP ini maka pertumbuhan sel akan berhenti atau akan mengalami peningkatan apoptosis. Agent ini baru penelitian secara invitro pada sel line, dengan kandungan M4N ( tetra -0-methyl nordihydroguaiaretic acid ). 3.Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand (TRAIL). Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL). Adanya aktifasi dari reseptor kematian atau apoptosis ini yang terletak pada membrane sel oleh TRAIL akan memacu stimulasi langsung pada apoptosis melalui sugnaling patway dengan extrinsik stimulasi. Molekul extrinsik yang dapat mengaktifkan reseptor apoptosis ini adalah sejenis agonis monoklonal antibody pada TRAIL reseptor ( HGS-ERT1,HGS-ETR2,HGS-TR2). Selain itu juga ada yang merupakan rekombinan /modified TRAIL (Apo2L) . Agen ini dapat digunakan sebagai monoterapi atau dengan kombinasi dengan kemoterapi konvensional. Molekul kecil tidak hanya digunakan untuk menghambat fugsi enzyme seluler akan tetapi juga dapat untuk mengaktifkannya . Tumor Necrosis Factor-related Apoptosis-inducing Ligand (TRAIL) ini merupakan cytokine yang akan mengikat dua reseptor pada permukaan sel ya itu Death Receptor 4 (DR4) dan Death Receptor 5 (DR5). Apbila TRAIL ini berikatan dengan reseptor tersebut maka akan mengaktifkan serta memicu jaras intraseluer yang akan memicu program kematian sel atau apoptosis. Dipercaya bahwa kematian sel ini sangat tergantung dengan jumlah dari Death Receptor 4 (DR4) dan Death Receptor 5 (DR5) yang diikat. Dan yang perlu diketahui bahwa TRAIL ini hanya memicu kematian sel kanker tidak pada sel normal , maka TRAIL ini menjadi target terapi yang menjanjikan.Masih dalam penelitian pengunaan targetet terapi pada sarcoma dengan grade tinggi seperti Ewing’s sarcoma dan rabdomyosarcoma . 8 Targeted terapi ini juga dapat melalui jaras imunologi, terapi imunologi ini mempunyai target sel dengan meningkatkan kemampuan imunosurveilan. Pada tahun 1987 telah dilaporkan mengenai keberhasilan pemakaian doses tinggi interleukin-2 untuk kanker, ini merupakan suatu permulaan untuk melawan kanker dengan mengunakan immunologi. Pengatahun tentang imunologi ini merupakan dasar dari imunoterapi kanker, yang memungkinkan syatem imunologi untuk membasmi kanker. Sytem imune akan melakukan respon pada type tumor yang sama. Ineterkasi antara pertumbuhan kanker dan sytem imune ini dapat mengeliminasi sel kanker akan mendasari sebagai imunogenik antigen tumor, yang selanjutnya antigen tumor ibi akan menaiakan system imune , hal demikian memungkinkan aktifasi system imune dalam kondisi antitumor. Lebih kurang 15 % dari pasein dengan melanoma maligna dan carcinoma sel renal mempunyai respon yang signifikan dengan meningkatkan aktifitas sel T, dengan cara memberikan interleukin-2 dosis tinggi. Dalam penelitian ini didapatkan respon yang komplet, dengan waktu yang cepat dan
dapat dikatakan sembuh. Keberhasilan ini memicu untuk melakuakn terapi seluler menaikan pengurangan autoimmune , dan akan melawan kanker dengan antigen, dan mestinya akan menurunkan tingkat toxic pada pasien . Keberhasilan dengan imunoterapi dengan menggunakan peningkatan sel T, ini dilakukan untuk kanker lymphoma maligna dengan menggunakan monomklonal antibody dan juga kanker payudara. Pemakaian monoclonal antibody ini pada lymphoma dengan rituximab, sebagai nati – CD20 (B-cell) antibody, ini lebih efektif pada pasien dengan polimorphisme pada CD16A, yang mempunyai afinitas yang rendah pada Fc∂ yang diexpresikan pasa NK sel normal. Selain itu juga keberhasilan pemakaian monoclonal antibody pada kanker payudara dengan trastuzumab, yang merupakan monoclonal antibody melawan Her-2/neu, yang diketahui mempunyai hubungan dengan induksi sel T . Sedangkan vaksin yang dikembangkan untuk terapi pencegahan ini untuk HPV yang memicu hepatoma, selain itujuaga untuk vaksinasi kanker leher rahim dari humen papillomavirus. Dengan keberhasilan terapi monoclonal antibody pada lymphoma telah dilaporkan pada tahun 1982. Hunder dkk, dengan menggunakan infuse CD4+ T cells ,akan mengalami inkubasi dengan APC yang kan mengeliminer melanoma pada pasien pasien melaui kolphe MHC II. Dengan adaanya proliferasi CD4+T cell akan menjadikan kanker sebagai target. 9. Terapi dengan dengan mengandalkan pembedahan saja ini hanya mampu memberikan disease free survival (DFS) 5 tahun kurang dari 20% pada pasien Ewing’s sarcoma atau osteosarcoma. Sedangkan terapi pembedahan kemudian diberikan kemoterapi multiagent mempunyai disease free survival (DFS) 5 tahun sekitar 60%-70%. Beberapa sarcoma yang sensitif terhadap kemoterapi akan memperbaiki hasil akhir dari pengobatan pasien.Sebagai contoh terapi pada Ewing sarcoma yang masih terlokalisir dengan terapi IESS-II protocol dengan vincristine, actinomycin D, doxorubicin dan cyclophosphamide sekiter 73%. Sedangkan apabila sudah dalam stadium lanjut dengan protokol COG hanya akan memberikan harapan hidup 5 tahu sekitar 20%, begitu juga dengan osteosrcoma juga tidak jauh berbeda. Pada kesimpulan akhir ini diperoleh bahwa pemberian kemoterapi tidak memberikan tambahan terhadap harapan hidup 5 tahun, untuk itulah perlu dicarikan terapi yang memberikan harapan untuk menaikan harapan hidup ini yaitu targeted terapi. Karena tidak semua sarcoma ini sensitif atau memberikan respon yang baik terhadap kemoterapi, sehingga pemberian adjuvan kemoterapi ini perlu dipertanyakan, karena efek samping yang besar dengan keuntungan yang minimal. Dengan mencari terapi baru targeted terapi ini menjadi harapan dimasa mendatang dalam penanganan sarcoma.Tergeted terapi ini terapi berdasarkan karasteristik dari masing-masing type sarcoma yang begitu banyak, terapi ini dirancang mempunyai sifat yang lebih baik dibandingkan dengan kemoterapi yang selama ini digunakan dengan minimal efek samping.10 Banyak penelitian molekuler yang memberikan pencerahan tentang perangai sel kanker, sehingga diketahui bagaimana proses karsinogenesis. Mekanisme karsinogenesis dengan berfokus pada oncogen telah diketahui bahwa sel kanker mempunyia sifat: tidak berfungsinya tumor supresor gen, hilangnya kendali terhadap fungsi regulasi pertumbuhan tumor yang melibatkan reseptor dan messengers sekunder dengan tyrosine kinase (TKs) yang berlainan. Dengan menghambat tyrosine kinase (TKs) akan menghentikan sel kanker tumbuh dan menghilangkan kemampuan sel kanker sebagai sel yang imortal. Inhibitor TKs ini mulai banyak digunakan dalam penanganan pasien kanker seperti: lapatinib, sorafenib dan sunitinib. Sorafenib yang dikenal merupakan inhitor TKs multitarget akan menghambat vascular endothelial growth factor receptor-1, -2, dan -3; platelet-derived growth factor-α dan β ; RET; Flt3; dan c-KIT.
Sorafenib ini banyak digunakan pada terapi metastatic renal cell carcinoma dan hepatocellular carcinoma stadium lanjut.11 Imatinib (Gleevec) Ini merupakan agent targeted terapi dengan menghambat secara spesifik bcr/abl tyrosine kinase agent ini secara spesifik juga akan menghambat aktifitas tyrosine kinase yang lain, termasuk ckit dan reseptor platelet-derived growth factor (PDGF) . Diketahui bahwa tyrosine kinase ini merupakan enzyme yang didapatkan pada semua sel .yang berfungsi untuk mengikat phosphate dengan substrate protein. Ikatan ini akan mengakibatkan aktifitas protein meningkat, dengan akibat meningkatkan proliferasi sel. Ikatan natara imatinib dengan kinase, maka terjadi hambatan transport phasphat pada protein target , dengan hambatan ini maka kinase yang dibutuhkan untuk sel kanker agar tetap hidup tidak terpenuhi sehingga akbibatnya sel kanker akan mati. Penggunakan imatinib ini telah terbukti pada pengobatan CML dengan respon komplet sekitar 95%. Dengan menghambat bcr/abl tyrosine kinase akan menghambat juga tyrosine kinase yang lain seperti c-kit yang sangat dibutuhkan pada perkembangan gastrointestinal stroma tumors (GISTs). Hampir 85% GISTs ini c-kit tyrosine kinase mengalami overexpresi, yang sbagian besar pada tumor tersebut mengalami mutasi.Maka pemberian imatinib ini pada pasien GISTs memberikan respon sekitar 41%-70%.Untuk jenis sarkoma yang lain agent imatinib ini juga mempengaruhi tyrosisne kinase yang lain seperti reseptor PDGF dan c-kit yang merupakan enzyme penting pada sarcoma, seperti Ewing sarcoma, desmoplastic small round cell tumor, synovial sarcoma juga mempunyai respon yang baik Ligand targeted therapy Terget terapi ini menggunakan antibody nyang merupakan protein yang berada pada permukaan sel. Sebagai contoh tergeted terapi jenis ini seperti Herceptin untuk kanker payudara,Rituximab untuk B cell lymphomas dan anti-GD2 untuk Neuroblastoma. 1. Herceptin Herceptine ini akan mengikat reseptor HER2/neu yang berada pada permukaan sel kanker, reseptor ini mengkode gen ErbB2 yang apabila mengalami overexpresi pada sel kanker payudara stadium dini sekitar 25-30% dan akn lebih tinggi lagi pada kanker payudara yang telah mengalami metastase.Herceptin ini akan menghambat fungsi reseptor yang kan menurunkan proliferasi sel . Penggunaan Herceptine ini telah banyak dipakai pada terapi kanker payudara dan telah di approved oleh FDA pada tahun 1998.Pengunaan Herceptine ini juga baru dilakukan penelitian untuk terapi osteosarcoma. Hal ini didasari oleh penelitian oleh Gorlik dkk pada tahun 1999 mendapatkan bahwa 20 dari 27 pasien osteosarcoma memperlihatkan HER2/neu overexpresi dan mempunyai prognose yang buruk dan juga respon jelek terhadap terapi konvensional. Akan tetapi hasil penelitian penggunaan Herceptin yang dilakukan COG pada terapi osteosarcoma ini belum ada laporan. Akan tetapi hal ini memberikan gambaran bahwa terapi ligand sebagai terget terapi pada sarcoma ini bisa menjadi harapan dimasa yang akan datang.12.13 2. Rituximab Rituximab ini aakan mengikat protein yang disebut CD20 yang didapat pada permukaan sel B matur termasuk sel lymphoma maligna. Bila Rituximab ini mengikat target maka akan memicu antibody-mediated cellular cytotoxicity (ADCC), komplemen yang memicu terjadinya kematian sel, atau menyebabkan sel langsung mengalami apoptosis. Antibody-mediated cellular cytotoxicity (ADCC) akan melanjutkan proses dengan cytotoxic T lymphosit yang secara langsung akan membunuh sel yang tidak normal. Dengan demikian Rituximab ini mempunyai
dua target yaitu melalu cytotoxic T lymphosit yang secra langsung kan memmbunuh sel kanker dan akan mengaktifkan sytem imun humoral. Targeted terapi ligand ini dapat mematikan sel dari berbagai jaras , diantarnya mematikan sel kanker secara langsung dan membantu sytem imun dalam mengidentifikasi sel kanker sebagai sel yang berbahaya. 3. Anti-GD2 Antibody Neuroblastoma merupakan sosft tisue tumor yang sering terjadi pada anak,dengan karakteristik adanya expresi dari GD2 dari permukaan sel. Denganmembuat monoklonal antibody GD2 untuk menghambat expersi ini.inipun masih dalam penelitian yang perlu mendapat perhatian. Physiologically targeted therapy Target ini digunakan untuk memebantu mamasukan agent yang sulit masuk dalam sel kanker . Biasanya digunakan untuk untuk menaikan konsentrasi at radioaktif supaya masuk dalam sel kanker , dengan mammakai sifat unik dari kanker itu sendiri.Target terapi ini seperti 131Imetaiodobenzylguanidine (MIBG) untuk terapi neuroblastoma. Keunikan neuroblastoma yang merupakan tumor dari sel prekuser neuron yang secara normal mensintesa epineprine dan cathecholamine. Oleh karena neuroblastoma ini mensintesa cathecholamin,maka 90% dari tumor akan menyerap MIBG yang disuntikan, maka dengan dosisi tertentu akan bersifat cytotoxic .Agent lain adalah Samarium-153(153 Sm) -ethylenediaminetetramethylene phosphonic acid (EDTMP) untuk terapi osteosarcoma. Yaitu dengan menempelkan radioisotope (153 Sm) dengan tetraphosphonate yang diletakan pada tulang yang terkena kanker. Sehinggga dengan terapi ini sel kanker akan dimatikan dengan molekul kecil yang telah dititipi zat radioaktif sehingga sel kanker akan mati oleh efek radioteri secara efektif dengan efek yang minimal. Targeted terapi yang masih dalam penelitian khusus untuk sarcoma 1.Dasatinib Ini merupakan molekul kecil tyrosine kinase inhibitor, dengan target tyrosine kinase yang mengatur kehidupan sel dan proliferasi sel. Agent ini sebenarnya digukan untuk terapi CML yang resisten terhadap imatinib. Dasatinib ini juga menghambat kelompok src kinase yang banyak diketemukan dalam sel sarcoma. Penelitian yang dilakukan The Sarcoma Alliance for Research through Collaboration (SARC) sudah masuk dalam phase II dengan menggunakan dasatinib untuk sarcoma pada usia 13 atau lebih . Penelitian yang dilakukan oleh University of Pittsburgh menggunakan dasatinib dengan manggambungkan monoclonal antibody cetuximab ( anti epidermal growth factor receptor EGFR). Sedangkan MD Anderson Cancer Center menggunakan dasatinib dengan menggabungkan gemcitabine, dengan tujuan untuk meningkatkan efektifitas cytotoxic kemoterapi konfensional. 2.Sorafenib Sepert halnya dasatinib ini merupakan tyrosin kinase inhibitor dengan titik tangkap pada reseptor pertumbuhan dan juga angiogenesis.Sorafenib ini akn menghambat kinase pada reseptor vascular endothelial growth factor (VEGF) dan reseptor PDGF , c-kit, ret, and raf,dan intreseuler kinase seperti serine /threonine.Penelitian sorafenib ini untuk terapi sarcoma masih dalam phase II. 14 3.Anti-IGF1R Insulin-like growth factor-1 (IGF-1) ini merupakan hormone yang mempunyai fungsi multiple yang berhubungan dnegan pertumbuhan sel kanker seperti resisten terhadap apoptosis dan pengaturan proliferasi sel , angiogenesis dan metastase. IGF-1ini bekerjanya adalah mengikat tyrosine kinase pada reseptor permukakan sel . Dengan ikatan antara IGF-1 dengan reseptor akan memicu dimerisasi dari reseptor dan selanjutnya akan mengaktifkan intraseluler kinase dan
selanjutnya menggerakan phosphorilasi dari multi target protein. Apabila IGF-1 dan reseptor ini aktif maka sel akan mengaktifkan jaras signaling intreseluler seperti MAP kinase dan Akt, ayang kan mengakibatkan sel proliferasi dan resisten terhadap apoptosis. Pada penelitian sel line diketahui bahwa IGF-IR ini didapat pada Ewing’s sarcoma, osteosarcoma, rhabdomyosarcoma. Maka dengan menghambat IGF-IR ini akan menjadi harapan targeting terapi pada sarcoma. 10.15
KEPUSTAKAAN 1.Brennan M.F., Lewis J.J., 2002, Diagnosis and Management of Soft Tissue Sarcoma, Martin Dunitz Ltd., United kingdom 2.DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6thed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2001:1841–1891. 3.Nielsen OT, West BR. Translating gene expression into clinical care: sarcomas as a paradigm. J Clin Oncol 28:1796-1805 4.Grobmyer RS, Maki GR, Demetri DG,Mazumdar M, Riedel E, Brennan FM and Singer S. Neo-adjuvant chemotherapy for primary high-grade extremity soft tissue sarcoma. Annals of Oncology 15: 1667–1672, 2004 5.Piters TWP. Preoperative chemotherapy and split-course radiation therapy for patients with localized soft tissue sarcomas: home run, base hit, or strike out? Journal of Clinical Oncology, Vol 24, No 4 (February 1), 2006: pp 549-551 6.Ishiguro S, Yamamoto S, Chuman H, Moriya Y. A case of resected huge Ileocolonic
mesenteric liposarcoma which responded to pre-operative chemotherapy using doxorubicin, cisplatin and ifosfamide. Jpn J Clin Oncol 2006;36(11)735–738 7.Cormier NJ, Huang X, Xing Y, Thall FP, Wang X,Benjamin SR, Pollock ER, Antonescu RC, Maki GR, Brennan FM, and PistersTWP. Cohort Analysis of Patients With Localized, High-Risk, Extremity Soft Tissue Sarcoma Treated at Two Cancer Centers: Chemotherapy-Associated Outcomes. J Clin Oncol 22:4567-4574 8.Giaccone G, Soria J-C. Overview of existing therapies .In Targeted Therapies in Oncology . New York (USA) Informa Healthcare; 2007: 1-17 9.Weiner ML. Cancer immunotherapy -the endgame begins. n engl j med 2008:358;25 10. Loeb MD. The Next generation of treatments limitations of chemotherapy. http://sarcomahelp.org/articles/targeted-therapies-sarcoma.html 11.Bergh J. Quo vadis with targeted drugs in the 21st century?.Journal of Clinical Oncology 2009: 27 : 2-5 12.Traxler P, Allegrini PR, Brandt R, Brueggen J, Cozens R, Fabbro D, Grosios K, Lane HA, McSheehy P, Mestan J, Meyer T, Tang C, Wartmann M, Wood J, Caravatti G AEE788: a dual family epidermal growth factor receptor/ErbB2 and vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor with antitumor and antiangiogenic activity. Cancer Res. 2004 Jul 15;64(14):4931-41. 13.Normanno N, Maiello MR, De Luca A.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKIs): simple drugs with a complex mechanism of action? J Cell Physiol. 2003 Jan;194(1):13-9. 14.Traxler P, Bold G, Buchdunger E, Caravatti G, Furet P, Manley P, O'Reilly T, Wood J, Zimmermann J.Tyrosine kinase inhibitors: from rational design to clinical trials. Med Res Rev. 2001 Nov;21(6):499-512. 15.Tibes R, Trent J, Kurzrock RTyrosine kinase inhibitors and the dawn of molecular cancer therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45:357-84. 16.Hanahan D,Wwinberg AR. Hallmarks of cancer: The next generation. j.cell.2011.02.013
Diposkan oleh Dr Darwito SH,SpB(K)onk di 01.37 Tidak ada komentar:
Rabu, 26 Oktober 2011 SOFT TISSUE TUMOR I. Pendahuluan
Soft tissue tumor (STT) dapat merupakan suatu neoplasma yang bersifat jinak atau ganas dan kadang ditemukan suatu bentuk yang borderline. Perbandingan antara yang jinak dan ganas kurang lebih 100:1. Soft tissue tumor tipe ganas yang berasal dari jaringan mesenchymal disebut sebagai soft tissue sarcoma. Istilah sarcoma berasal dari bahasa Yunani “Sarkoma” yang berarti suatu bongkahan daging. Pada umunya sarcoma dibagi atas soft tissue sarcoma, bone sarcoma, Ewing sarcoma dan Peripheral primitive neuroectodermal tumors. Sejarah mengenai penemuan, pengetahuan dan penatalaksanaan soft tissue sarcoma telah dimulai beberapa abad yang lalu, yaitu mulai dari Galen (tahun 130-200 masehi) yang menggangap tumor yang besar (fleshy tumor) sebagai suatu kanker. Dengan diketemukanannya mikroskop cahaya pada tahun 1592, pengetahuan tentang soft tissue sarcoma semakin berkembang, hingga ditemukan mixoid liposarcoma oleh Marcus Sverinus (1580-1637) dan suatu retroperitonel liposarcoma oleh Morgagni (1682-1771)(1).
Pada abad XVIII dan XIX, Bichat (1771-1801), Abernathy (1780-1848) dan Laennec (1781-1826) adalah diantaranya yang memberikan kontribusi mengenai morfologi kanker. Istilah soft cancer pertama kali dikemukakan oleh Wardrop (1782-1869) seorang ahli bedah dari Edinburgh. Terminologi soft cancer berbeda dengan carcinoma yang telah dikemukakan oleh seorang neuroanatomist, Charles Bell (1774-1842) dalam bukunya Surgical Observation yang dipublikasikan tahun 1816(1).
Pengetahuan tentang Soft tissue sarcoma terus mengalami perkembangan hingga pada abad XIX melalui penelitian cellular pathologist, yaitu Cruveilhier (1791-1874) dan Johannes Muller (1801-1858) yang telah menguraikan mengenai asal sel dari berbagi soft tumor. Pada Tahun 1838 Johannes Muller juga telah membuat istilah Desmoid. Hal yang sangat penting,
Virchow (1821-1902) mengemukakan bahwa “ annis cellula et cellulare” yang berarti dimana sel berkembang, ada sebuah sel yang sebelumnya telah ada(1). Mallory (1862-1920) meperkenalkan cara pengecatan jaringan pada awal abad XX, dalam penelitian soft tissue sarcoma, mulai dengan tehnik histopatologi dan menguraikan klasifikasi histogenetik yang lebih luas dari sebelumnya(1,2).
Pada tahun 1920, di Mayo Klinik, Boders mengemukakan tentang jumlah pembelahan sel pada tumor , indek mitosis yang mencerminkan potensial keganasan dan membuat suatu ilustrasi yang diaplikasikan pada fibrosarcoma. Sejak saat itu telah mulai dipertimbangkan mengenai grading histopatologis sarcoma sebagai bagian yang vital dalam pemeriksaan dan pertimbangan terapi dari tumor. Stout (1885-1967) dalam publikasi monograf tahun 1932 juga menjelaskan mengenai morfologi, dan treatment dari sarcoma. Dalam klasifikasinya mengenai soft tissue sarcoma melibatkan histogenesis, grade malignancy termasuk dalam aktivitas seluler dan mitosis(1).
II. Insiden dan Etiologi
Di USA kejadian soft tissue sarcoma mencapai 7000-8000 kasus baru pertahun. Secara umum angka kejadiannya adalah 1% dari keganasan pada orang dewasa dan 15 % dari keganasan pada anak-anak. Distribusi penderita berdasarkan jenis kelamin menurut Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) adalah sama antara laki-laki dan perempuan. Sarcoma dapat berkembang pada setiap tempat, namun secara anatomis kurang lebih setenganya terjadi di ekstremitas, dengan prevalensi 32% ekstremitas bawah dan 13% ekstremitas atas.
N=1993
Distribusi soft tissue sarcoma pada ekstremitas (MSKCC, 7/1982 – 12/2000)
Angka kejadian soft tissue sarcoma di RSUP Dr. Kariadi Semarang pada tahun 2009 sampai 2010 adalah sebanyak 81 penderita dengan berbagai macam tipe histopatologi. Berdasarkan distribusi jenis kelamin, laki-laki lebih banyak dari perempuan dengan perbandingan 53% : 47% dan insiden tertingi pada umur antara 30-40 tahun.
Diagram 1: Distribusi penderita soft tissue sarcoma di RSUP Dr. Kariadi Semarang bulan Januari 2009 sampai Desember 2010, berdasarkan jenis kelamin
Diagram/ Grafik 2: Distribusi penderita soft tissue sarcoma berdasarkan umur, di RSUP Dr. Kariadi Semarang bulan Januari 2009 sampai Desember 2010
Diagram 3: Distribusi penderita soft tissue sarcoma di RSUP Dr. Kariadi Semarang bulan Januari 2009 sampai Desember 2010, berdasarkan Letak Anatomis tumor
Diagram 4: Distribusi penderita soft tissue sarcoma di RSUP Dr. Kariadi Semarang DFSP bulan
Januari 2009 sampai Desember 2010, berdasarkan Histopatologis
tumor Tidak ada agen spesifik
sebagai etiologi pada
mayoritas penderita soft tissue sarcoma. Seperti umunya pada penyakit keganasan bahwa faktor lingkungan, paparan bahan kimia, dan radiasi ionisasi adalah merupakan faktor pemicu timbulnya soft tissue sarcoma. Lymphedema yang menahun juga merupakan faktor penyebab terjadinya lymphangiosarcoma, sebagaimana disebutkan dalam sindroma Stewart Treves. Sindroma Li–Freumani, Neurofibromatosis, tuberosclerosis dan sindroma Gagner adalah merupakan sebagian faktor predisposisi terjadinya sarcoma(2).
III. Cytogenetik dan Biologi Molekuler Soft Tissue Sarcoma
Aktivasi beberapa jenis oncogene dihubungkan dengan beberapa jenis sarcoma seperti Ewing Sarcoma, Clear Cell sarcoma, Alveolar Rabdomyosarcoma, Desmoplastic Small round cell tumor dan Synovial sarcoma. Inaktinvasi tumor suppressor gene terutama Rb gene dan P53 memegang peranan penting untuk terjadinya sarcoma. Ki67 juga merupakan gen yang dihubungkan dengan grading histologis yang tinggi dan prognosis yang lebih buruk(2).
Pada sarcoma terjadi pengulangan translokasi kromosom yang spesifik pada masingmasing tipe sarcoma. Translokasi kromosom tersebut akan menghasilkan fusi gen yang sangat
spesifik. Sebuah konsep yang berhubungan dengan struktur translokasi tersebut adalah bahwa genomic breaks (DNA-level) hampir selalu terjadi dalam intron (tidak dalam exon) dan sequence dari exon mengapit chimeric intron yang kemudian bergabung dalam transkripsi dan splicing untuk membentuk sebuah chimeric mRNA. Intron dapat berukuran sangat besar dan genomic breaks dapat terjadi hampir di setiap tempat didalamnya, hal ini merupakan suatu alasan mengapa genomic DNA tumor jarang dapat digunakan sebagai titik awal untuk mendeteksi berbagai translokasi dengan polymeric chain reaction (PCR). Sebaliknya, konsistensi dari gabungan flanking exon dengan pemisahan transkrip pada mRNA sangat sesuai untuk deteksi molekuler dengan PCR-based (dengan reverse-transcriptase PCR / RT-PCR)
Secara cytogenetic, translokasi kromoson dari berbagai tipe soft tissue sarcoma telah diidentifikasi. Temuan macam-macan translokasi kromosom tersebut telah memberikan wawasan mengenai patogenesis dan dapat digunakan sebagai dasar diagnosis secara molekuler.
Soft Tissue Sarcomas Synovial cell sarcoma
Cytogenetic t(X;18)(p11.2;;q11.2)
Liposarcoma (myxoid)
t(12;16)(q13-14;p11)
Embryonal Rhabdomyosarcoma
Trisomy 2q
Alveolar Rhabdomyosarcoma (ARMS)
t(2;13)(q35-37;q14)
Malignant fibrous histiocytoma (MFH)
lq11,3p12,11p11,19p13
Malignant peripheral nerve tumor (MPNT)
t(11;22)(q24;q11.2-12)
Extraskeletal myxoid chondrosarcoma
t(9;15;22)(q31;q15;q12.2)
Peripheral primitive Neurorectodermal tumor (PNET)
t(11;22)(q24;q11.2-12)
Hemangiopericytoma
t(12;19)(q13;q13)
Uterine leiomyosarcoma
t(12;14) dan 12q5
Abnormalitas cytogenetik pada Soft Tissue Sarcoma(2)
IV. Diagnosis
Pada umumnya penderita dengan soft tissue sarcoma diawali dengan keluhan timbunya benjolan yang tidak nyeri. Adanya benjolan tersebut harus dibedakan antara lesi yang jinak dan ganas dengan melihat tekstur, ukuran tumor, terfiksir pada struktur disekitarnya dan kecepatan pertumbuhan tumor. Adanya masa pada penderita dengan riwayat trauma harus diperhatikan bahwa kemungkinan trauma tersebut sebagai penyebab awal terjadinya sarcoma.
Benjolan sebagai tanda awal yang tidak terasa nyeri tersebut sering dianggap sebagai hal yang biasa oleh pasien sehinggga mereka tidak berobat atau konsultasi ke dokter hingga benjolan semakin membesar dan menimbulkan masalah yang lain, misal timbulnya ulkus, nyeri atau ganguan lain akibat pendesakan tumor tersebut ke bagian jaringan sekitar. Masa/ benjolan yang tumbuh pada jaringan intra abdoment, baik intraperitoneal maupun retroperitoneal seringkali tidak menimbulkan keluhan sampai tumor tersebut membesar dan menimbulkan pendesakan pada organ sekitar. Hal ini merupakan salah satu faktor yang sering menyebabkan keterlambatan dalam diagnosis soft tissue sarcoma yang berasal dari organ/ jaringan intraabdoment.
Benjolan pada extremitas atas, Pada tahap lanjut timbul ulkus yang tidak nyeri
Pemeriksaan imaging sebagai tambahan dari pemerikasaan klinis penderita perlu dikerjakan, selain untuk menegagkan diagnosis juga untuk staging. Pada pemeriksaan dengan foto polos kadang-kadang didapatkan gambaran masa dengan kalsifikasi. Foto polos pada ekstremitas dapat digunakan untuk evaluasi adanya infiltrasi tumor pada tulang. Pemeriksaan imaging lebih lanjut dapat dengan CT scan, MRI atau PET scan.
Biopsi pada tumor primer merupakan bagian yang penting sebelum treatment pada penderita soft tissue tumor. Soft tissue tumor dengan ukuran yang lebih beasar dari 5 cm harus dipertimbangkan untuk dilakukan biopsi terlebih dahulu. Dengan biopsi dapat dilakukan pemeriksaan histopatologi dan diharapkan dapat menentukan grade dari tumor. Grade sangat penting untuk menentukan rencana terapi.
Percutaneous core-needle biopsy (CNB) memberikan hasil yang cukup memuaskan untuk diagnosis beberapa soft tissue tumor. CNB dapat dilakukan secara blind atau dengan image-guided. Dengan image-guided, biopsi akan lebih terarah pada area tumor (tidak pada area sentral nekrosis).
Insisi biopsi merupakan pilihan kedua apabila dengan CNB diagnostik masih belum bisa ditegakkan. Hal ini disebabkan oleh karena adanya morbiditas yang harus dipertimbangkan dengan tindakan insisi biopsi termasuk resiko anestesi, perdarahan dan penyembuhan luka. Selain itu insisi biopsi juga memerlukan biaya yang lebih besar. Eksisi biopsi merupakan pilihan pada neoplama yang kecil dan letaknya superficial.
Fine needle aspiration biopsy (FNAB) sebagai alat bantu untuk menegakkan diagnosis soft tissue neoplasma masih diperdebatkan. Hasil dari FNA pada lesi mesenchymal sangat bervariasi dan tergantung beberapa faktor, diantaranya skill dari aspirator dan keahlian interpretasi dari cytopathologist. Dengan demikian akurasi diagnosis FNA sangat tergantung keahlian dan pengalaman cytopathologist dalam diagnosis soft tissue sarcoma dengan pemeriksaan sitologi.
V. Klasifikasi Patologi dan Staging
Tipe histology soft tissue sarcoma kurang lebih ada 70 jenis. Umumnya sarcoma diklasifikasikan menurut tipe sel normal yang menyerupainya. Soft tissue sarcoma umunya mempunyai karakteristik invasive lokal, metastasis umumnya secara hematogen dan metastasis secarata lymfogen sangat jarang, kecuali pada tipe-tipe tertentu kaitannya dengan sarcoma pada anak-anak. Perangai dari masing-masing soft tissue sarcoma juga berbeda, tergantung pada lokasi anatomis, grade dan pola histologis yang spesifik pada masing-masing soft tissue sarcoma.
Grading
Setelah ditegakkan diagnosis suatu soft tissue sarcoma, maka suatu hal penting yang harus ditentukan adalah grading histologis. Gambaran patologi yang menyokong dari grade
malignancy adalah defferensiasi, pleomorfisme, necrosis dan aktifitas mitosis. Ada beberapa skala grading antara lain, four grade system menurut Broders’s, three grade system (low, intermediate, high) menurut American Joint Commission on Cancer (AJCC) dan Sistem Binary (high vs Low) yang digunakan MSKCC. Sistem AJCC pertama dipublikasikan tahun 1992 berdasar ukuran tumor primer (T), keterlibatan limfenode (N), adanya metastasis (M) dan tipe serta grade dari sarcoma (G) .
The Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Grading System for Soft Tissue Sarcomas Differentiation Score
Mitoses Score (per 10 HPF)
Necrosis Score
Sarcomas resembling adult mesenchymal tissue 0-9
No necrosis
Sarcomas of certain histotype
10-19
<50% necrotic
Embryonal/undifferentiated sarcomas and
20 or more
>50% necrotic
sarcomas of uncertain histotype
Estimasi rentang derajad keganasan berdasar tipe histologi dan grade
The National Cancer Institute Grading System for Soft Tissue Sarcomas Common Histologic Types Grade 1
Grade 2
Grade 3
Well-differentiated liposarcoma
Pleomorphic liposarcoma
Alveolar rhabdomyosarcoma
Myxoid liposarcoma
Fibrosarcoma
Soft tissue osteosarcoma
Deep-seated dermatofibrosarcoma protuberan
MFH
Primitive neuroectodermal tumor
Some leiomyosarcomas
Malignant
Alveolar soft part sarcoma
Epithelioid hemangioendothelioma
hemangiopericytoma
Mesenchymal chondrosarcoma
Spindle cell hemangioendothelioma
Synovial sarcoma
Or
Infantile fibrosarcoma
Leiomyosarcoma
>15% necrosis
Subcutaneous myxofibrosarcoma
Neurofibrosarcoma Or 0%-15% necrosis
Grading histologi yang rendah sering berhubungan dengan rekurensi lokal sedangkan Grading histologi yang tinggi sering berhubungan dengan terjadinya metastasis jauh. Adanya mutasi P53 , over ekspresi P53 pada inti, dan indek proliferasi Ki -67 berhubungan dengan high grade dan survival yang jelek. Akan tetapi marker biologi tersebut merupakan indikator prognosis yang independent dan tidak dapat digunakan dalam menentukan grade dari soft tissue sarcoma.
Grade berdasar histotogi:
Gx : Grade belum dapat dinilai
G1 : Grade 1
G2 : Grade 2
G3 : Grade 3
Staging
Sistem klasik berdasarkan American Joint Committee on Cancer (AJCC) tahun 1977 adalah pada stadium I-II dibedakan berdasarkan grade dan stadium IV bila didapatkan metastasis.
Sistem AJCC pertama dipublikasikan tahun 1992 berdasar ukuran tumor primer (T), keterlibatan limfenode (N), adanya metastasis (M) dan tipe serta grade dari sarcoma (G).
Staging Soft Tissue Sarcoma berdasar AJCC
VI. Immunohistokimia Pada Soft Tissue Sarcoma
Immunohistokimia merupakan tehnik analisa dengan berdasarkan reagent antibody pada lokasi spesifik epitop dalam jaringan. Ekspresi antigen-antigen tertentu atau cluster dari antigen adalah khas pada beberapa tumor. Didapatkan ribuan monoclonal dan polyclonal antibody yang tersedia untuk membantu menegakkan diagnosis tumor, akan tetapi hanya dalam jumlah terbatas yang telah mempunyai makna pada praktek dalam diagnosis soft tissue sarcoma.
Intermediate filament merupakan komponen utama dari cytoskeletal dan terdiri dari lima sub group komponen utama yaitu vimentin, cytokeratin, desmin, neurofilamen, glial fibrillry acidic protein (GFAP) dan sub kelompok minor seperti nestin dan peripherin). Sementara Intermediate filament secara spesifik diekspresikan oleh sel-sel tertentu (seperti cytokeratin pada karsinoma, vimentin pada sarcoma).
Vimentin merupakan protein Intermediate filament yang mempunyai berat molekul 57kDa dan diekspresikan pada semua sel mesenchymal. Vimentin yang merupakan ubiquitin diekspresikan pada semua sel selama awal embriogenesis dan kemudian secara bertahap menempati sel-sel sesuai dengan tipe spesifik dari Intermediate filament. Vimentin juga diekspresikan oleh sarcomatoid karsinoma, oleh karena itu penggunaannya sebagai imunohistokimia untuk membedakan antara sarcoma dengan karsinoma sangat terbatas. Dalam diagnosis, Vimentin sering digunakan untuk menentukan primer dari karsinoma tertentu, yang mempunyai ekspresi kuat sebagai petunjuk pada ginjal, endometrial, dan karsinoma thyroid.
Cytokeratin merupakan family protein Intermediate filament yang sangat komplek, yang mempunyai lebih dari 20 protein. Cytokeratin mempunyai berat molekul 40-67 kDa. Cytokeratin
merupakan marker yang sangat sensitive untuk identifikasi karsinoma dan umumnya digunakan sebagai marker untuk membedakan antara bentuk tumor epitelial dan non epithelial (seperti limfoma, sarcoma dan melanoma).
Desmin merupakan protein Intermediate filament yang berhubungan dengan otot polos dan otot skeletal. Pada otot skeletal desmin berlokasi pada zone Z diantara myofibril. Pada otot polos berhubungan dengan cytoplasmic dense body dan subplamental dense plaques. Desmin juga diekspresikan oleh sel-sel selain otot termasuk sel reticulum fibroblastic dari lymfenode, sub mesothelial fibroblast, dan sel stromal endometrial. Desmin diekspresikan hampir 100% oleh rhabdomyosarcoma pada semua subtype termasuk pada differensiasi yang sangat jelek.
Actin merupakan suatu protein ubiquitin, diekspresikan oleh semua tipe sel. Pad umunya aktin dapat dikelompokkan dalan muscle dan non muscle isoform yang berbeda pada asam amino dalam protein dengan berat molekul 43.000. Sementara ada monoklonal antibodi yang dapat mengidentifikasi semua isoform actin (seperti clone C4) yang sensitif pada semua tehnik imunohistokima yang ada, antibodi ini tidak dapat digunakan untuk membedakan muscle dari actin non muscle. Antibodi HHF35 telah digunakan secara luas untuk identifikasi sel muscle, yang dapat menguraikan spesifitas dari actin muscle (dibandingkan dengan non muscle). Antibodi 1A4 adalah monoclonal antibodi yang spesifik untuk identifikasi isoform actin pada smooth muscle, dan dapat digunakan untuk membedakan dengan skeletal muscle.
Ada beberapa marker yang digunakan differensiasi nerve sheath antara lain protein S-100, Caludin-1, Glut-1, CD57, p75NTR. Protein S-100 mempunyai berat molekul 20 kDa dan dinamakan demikian oleh karena mempunyai kelarutan 100% pada ammonium sulfate. Proteinnya terdiri atas 2 subunit, yaitu α dan β yang kombinasinya terdiri atas 3 isotipe. Isotype
α-α didapatkan pada myokardium, otot skeletal, dan neuron. Isotype α- β ada pada melanosit, glia, chondrocyte, dan adnexa kulit. Isotype β-β pada sel langerhans dan sel schwan.
Immunohistokimia protein S-100 dapat ditemukan pada beberapa jaringan normal antara lain neuron dan glia, sel schwan melanosit, sel langerhans, interdigatating reticulum cells pada lymfenode, chondrocyte, dan duktus kelenjar keringat, kelenjar ludah dan payudara, kelenjar serous paru, neuroblast fetal dan sel sustentakuler pada medulla adrenal. Dalam diagnosis soft tissue neoplasma, protein S-100 sangat bermakna sebagai marker untuk benigna dan maligna pada nerve sheath tumor dan melanoma. Protein S-100 diekspresikan dengan kuat, uniform pada schwanoma dan pada malignant peripheral nerve sheath tumor hanya 40-80% dan diekspresikan lemah. Pada semua tipe malignant melanoma termasuk pada variant desmoplastic dan sarcomatoid hampir selalu menunjukkan positif kuat pada protein S-100. Hanya 2-3% dari melanoma yang menunjukkan negatif pada protein S-100.
Claudin-1 dapat untuk menentukan struktur ikatan (tight junction structure) dan permeabilitas yang diekspresikan oleh jaringan, seperti misal ekspresi claudin-1 hampir selalu didapatkan diantara epitel dan claudin-3 hanya terbatas pada epitel paru dan liver. Claudin akan berikatan dengan protein transmembran membentuk kompleks dengan protein transmembran yang lain seperti junctional adhesion molecule (JAM) dan occludin dan berinteraksi dengan scaffolding protein seperti ZO-1, ZO-2 dan ZO-3. Dalam klinis, claudin-1 digunakan sebagai marker untuk perineurioma, yang mana 20-09% positif pada perineurioma.
Glut-1 merupakan tipe protein glukose erythrocyte transporter yang mempunyai peranan dalam transport glukosa diantara barier epitel dan endotel jaringan. Ekspresi protein Glut-1 didapatkan pada perineurial sel normal dan perineurial tumor baik jinak maupun ganas. Glut-1
juga diekspresikan dalam jumlah sedikit pada epitheloid sarcoma dan diantara vascular tumor ekspresi Glut-1 khususnya didapatkan pada semua juvenile capillary hemangioma, tetapi tidak pada tumor vascular pediatrik yang lain termasuk pada malformasi vaskuler.
CD57 merupakan protein dengan berat molekul 110-kDa secara normal didapatkan pada permukaan natula cell killer dan lymphocyte T. Meskipun immunoreaktivitas CD57 didapatkan pada sebagian besar malignant peripheral nerve sheath tumor namun dalam prosentase yang cukup signifikan juga positif pada sarcoma yang lain termasuk synovial sarcoma dan leiomyosarcoma. Kekurangan dari CD57 dalam diagnosis immunohistokimia adalah spesifitas yang terbatas.
p75NTR diekspresikan sampai 80% oleh malignant peripheral nerve sheath tumor dan hampir semua schwanoma, granular sel tumor dan neurofibroma. Akan tetapi sama dengan CD57, p75NTR ekspresinya tidak hanya terbatas pada malignant peripheral nerve sheath tumor akan tetapi juga pada sarcoma yamg laintermasuk synovial sarcoma dan malignant melanoma.
CD99 merupakan glikoprotein transmembran dengan berat molekul 30-32 kDa (p30/32). Penggunaan yang sangat penting dari antibody CD99 adalah untuk diagnosis immunohistokimia Ewing’s sarcoma/ primitive neuroectodermal tumor (ES/ PNET). Dari beberapa penelitian menyebutkan bahwa lebih dari 90% ES/ PNET mengekspresikan CD99. CD99 juga diekspresikan lebih dari 90% olek lymphoblastic Lymphoma , 20-25% primitive rabdomyosarcoma, lebih dari 75% pada poorly differentiated synovial sarcoma, kurang lebih 50% pada mesenchymal chondrosarcoma dan jarang pada kasus small sel osteosarcoma dan intraabdominal desmoplastic round cell tumor.
Marker Imunohistokimia Pada Soft Tissue Sarcoma
Antibodi Cytokeratin
Diekspresikan oleh Carcinoma, Epiteloid sarcoma, synovial sarcoma, beberapa angiosarcoma dan leiomyosarcoma, Mesothelioma, extrarenal rhabdoid tumor
Vimentin Sarcoma, Melanoma, beberapa carcinoma dan lymphoma Desmin Tumor jinak dan ganas pada smooth & skeletal muscle Glial Fibrillary acidic protein Glioma, pada beberapa schwannomas Neurofilamens Neuroblastic tumors Pan-Muscle Actin Tumor jinak dan ganas pada smooth & skeletal muscle, myofibroblastik tumor dan Smooth muscle actin Myogenic nuclear regulatory protein (myogenin, MyoD1)
pseudotumor Tumor jinak dan ganas pada smooth muscle, myofibroblastik tumor dan pseudotumor
S-100 protein
Rhabdomyosarcoma
Epithelial membrane antigen
Melanoma, benign & malignant peripheral nerve sheath tumor, cartilagenous tumor,
CD99 (MIC2 gene product) CD45 (Leucocyte common
normal adiposa tissue, Langerhans cells Carcinoma, epitheloid sarcoma, synovial sarcoma, perineurioma, meningioma,
antigen)
Anaplastic large cell lymphoma
CD30 (Ki-1)
Ewing sarcoma / primitive neuroectodermal tumor, beberapa rhabdomyosarcoma,
CD68
beberapa synovial sarcoma, lymphoblastic lymphoma, mesenchymal chodrosarcoma, small cell asteosarcoma
Melanosome-specific antigen (HMB-45, Melan-A, tyrosinase, microphthalmia transcription
Non Hodgkin Lymphoma Anaplastic large cell Lymphoma, Embrional carcinoma
factor)
Macrophages, fibrihistiocytic tumors, granuler cell tumors, various sarcoma, melanoma, carcinomas
MDM2/ CDK4 Melanoma, PEComa, clear cell sarcoma, melanotic schwannoma Claudin-1 Atypical lipomatous tumor and differentiated liposarcoma Glut-1 Prineurioma, Synovial sarcoma, epitheloid sarcoma, beberapa Ewing sarcoma / Protein kinase C 0 Bcl-2
primitive neuroectodermal tumor/ PNET Prineurioma, infantile hemangioma GIST Synovial sarcoma, solitary fibrous tumor, other spindle cell tumor
Keterlibatan gen sebagai penyokong diagnosis soft tissue sarcoma, berdasarkan NCCN 2010
Keterlibatan Gen sebagai penyokong Diagnosis soft tissue sarcoma, berdasarkan NCCN 2010
VII. Pemeriksaan Imaging.
Pemerikasaan radiologi pada soft tissue tumor telah mengalami revolusi secara dramatik semenjak setelah abad XX, oleh karena diketemukannya Computed Tomografi (CT) dan kemudian Magnetic Resonance Imaging (MRI). Pada pemeriksaan imaging hal-hal yang diharapkan adalah,
1. Untuk mengidentifikasi dan mengetehahui karakteristik dari lesi
2. Membedakan suatu proses neoplasma atau non neoplasma
3. Menegakkan suatu diagnosis yang spesifik atau kemungkinan differensial diagnosis.
4. Sebagai penunjuk arah biopsi pada lesi jaringan
5. Staging
Dengan adanya pemeriksaan imaging yang bertehnologi tinggi, pemeriksaan foto rontgen sering kali ditinggalkan dalam evaluasi suatu soft tissue tumor. Pemeriksaan dengan foto rontgen sering normal dan kurang bermanfaat untuk pemeriksaan suatu soft tissue tumor. Meskipun foto rontgen tidak dapat menguraikan secara lebih detail, namun karena ketersediaannya yang cukup luas dan harganya yang tidak mahal, pemeriksaan ini masih dapat digunakan sebagai pemeriksaan awal pada soft tissue tumor. Penggunaan imaging cross-sectional seperti USG, CT dan MRI memberikan hasil yang lebih baik dalam pemeriksaan soft tissue tumor.
Beberapa kelebihan dan kekurangan dari masing-masing pemeriksaan imaging
Modalitas Foto rontgen Ultrasound CT MRI Nuclear
Kelebihan
Kekurangan
Murah
Non cross-sectional imaging
Tersedia secara luas
Tidak spesifik
Kalsifikasi merupakan gambaran patognomonik yang khas untuk identifikasi adanya suatu kelainan
Tidak dapat mengidentifikasi adanya suatu masa yang kecil Adanya radiasi ionisasi
Dapat untuk identifikasi awal abnormalitas tulang
Operator dependent
Medicine
Murah
High learning curve
Tersedia secara luas
Beberapa lesi tidak dapat dijangkau
Cross-sectional multiplanar
Abnormalitas awal dari tulang tidak dapat dievaluasi
Real-time (dynamic) scanning Tidak menimbulkan radiasi
Secara anatomis tidak dapat untuk staging dengan baik
Sangat baik untuk evaluasi lesi yang superfisial
Mempunyai keterbatasan untuk mendeteksi lemak pada lesi
Execellent untuk membedakan lesi kistik dan solid
Sering terbatas pada lapang pandang
Dapat mengidentifikasi kalsifikasi US doppler dapat mengevaluasi vascularitas
Tidak menunjukkan karakteristik yang baik pada kalsifikasi. Mahal Radiasi ionisasi
Cross sectional multiplanar imaging Optimal imaging dalam mendeteksi / mengetahui karakter calsifikasi
Tidak sebaik pada resolusi kontras pada MRI Perlu image post kontras
Baik untuk lesi pericapsular Potensial alergi pada kontras Baik untuk lesi pada abdomen/ dinding dada
Mungkin perlu imaging pada dua sisi untuk perbadingan (extremitas)
Tidak ada radiasi ionisasi Ketersediaan terbatas Cross sectional multiplanar imaging, merupakan metode yang sangat Mahal optimal untuk membedakan karakteristik komponen soft tissue Kadang perlu kontras (potensial alergi) yang mengalami lesi Ada beberapa kontraindikasi Methode optimal untuk staging ( claustrophobia, beda asing logam, anatomis pacemaker) Intermediate cost Gallium: dapat membedakan MPNST (uptake) dengan BPNST (no
Tidak begitu baik dalam identifikasi/ evaluasi karakteristik dari kalsifikasi
uptake)
Non cross-sectional imaging Non spesifik Radiasi ionisasi
Beberapa hal penting dalam evaluasi soft tissue sarcoma adalah mengenai lokasi dan karakteristik termasuk ukuran, morfologi, bentuk dan perluasannya. Lokasi merupakan suatu hal yang sangat penting sebagai petunjuk diagnostik. Penggunaan kontras secara intravena dalam pemeriksaan CT atau MRI dapat meningkatkan resolusi kontras pada evaluasi soft tissue tumor.
Tehnologi kedokteran nuklir belum mempunyai peran utama dalam evaluasi soft tissue tumor. Pada saat ini FDG (Fluorine-18 fluro-2-deoxy-D-Glukose) positron emission tomografi (PET) telah digunakan dalam pemeriksaan soft tissue tumor dengan mengukur aviditas dari turnover glukosa (dihitung secara kuntitatif menggunakan standardized uptake value / SUV). Peranan dari FDG PET dalam membedakan tumor jinak dan ganas (SUV lebih dari 2-3), evaluasi dalam treatment neoplasma dan evaluasi recurensi neoplasma setelah pembedahan sampai saat ini masih dalam penelitian.
VIII. Penatalaksanaan
Operasi merupakan terapi primer pada soft tissue sarcoma yang masih terlokalisir. Dengan eksisis lokal luas sampai margin jaringan normal, recurent rate adalah 10-31%, diseksi sepanjang pseudokapsul (enukleasi atau shelling out) kemungkinan terjadi lokal recurent adalah antara 33%-63%. Batas-batas margin pada soft tissue sarcoma tidak dapat ditentukan secara tepat, tergantung dari letak anatomis tumor dan jaringan lunak sekitar tumor.
Pada saat ini, kurang lebih 90% pasien dengan sarcoma pada ekstremitas yang masih terlokalisir dilakukan penatalaksanaan dengan limb-sparing treatment. Penggunaan multimodalitas limb-sparing treatment approach untuk sarcoma pada ekstremitas adalah berdasarkan suatu trial fase III dari US National Cancer Institute (NCI). Berdasarkan random trial dari NCI dan MSKCC didaptkan suatu evidence untuk memberikan tambahan operasi dengan radiasi sebagai standart approach pada pasien dengan superficial trunk dan ekstremitas yang masih operable.
Radioterapi memberikan beberapa efek samping. Adanya efek samping dari radiasi seperti edema, fibrosis, dan induksi keganasan sekunder akibat radiasi memberikan suatu alternatif pilihan untuk terapi pembedanhan saja tanpa radiasi. Akan tetapi seleksi pasien harus benar-benar tepat pada pemberian unimodalitas operasi. Kriteria penting terenasuk lokasi anatomis dan surgical margin yang adequate.
Amputasi merupakan pilihan terapi pada pasien dengan tumor primer yang locally advanced. Kriteria seleksi pasien untuk amputasi adalah:
- Pada pemeriksaan radiologi didapatkan keterlibatan pembuluh darah utama, tulang, atau saraf termasuk apabila dilakukan reseksi tumor primer dengan limb sparing akan didapatkan hilangnya fungsi atau jaringan yang tidak viable.
Tindakan diseksi limfenode bukan merupakan prosedur rutin pada soft tissue sarcoma. Insiden metastase limfenode sangat rendah (2-3%) pada pasien dewasa dengan soft tissue sarcoma yang masih lokalized. Akan tetapi pada psien dengan angiosarcoma, embrional/ alveolar rhabdomyosarcoma, clear cell sarcoma, dan epitheloid sarcoma mempunyai resiko
metastasis limfenode yang lebih tinggi. Pada pasien-pasien tersebut sebaiknya dipertimbangkan untuk sentinel limfenode biopsi sebagai bagian dari terapi definitif operasi. Limfenode diseksi sebaiknya dilakukan pada pasien dengan keterlibatan limfenode secara patologi dan secara radiologis tidak didapatkan adanya metastasis jauh. Limfenode diseksi dapat menghasilkan survival rate sebesar 34%. Pada umunya Prognosis pasien dengan metastasis limfenode sama dengan metastasis visceral.
Kemoterapi merupakan terapi utama pada pasien soft tissue sarcoma dengan metastasis (stage IV). Penggunaan kemoterapi dalam setting sebagai adjuvan masih merupakan kontroversi. Akan tetapi pada Ewing sarcoma/ primitive neuroectodermal tumor (PNET), Rhabdomyosarcoma, dan osteogenis sarcoma adjuvant atau neoadjuvant kemoterapi merupakan suatu standart terapi yang tepat. Dengan pemberian kemoterapi disease free survival pada 10 tahun meningkat dari 45% menjadi 55%, lokal desease free survival pada 10 tahun juga meningkat dari 75% menjadi 81%. Overall survival pada 10 tahun juga meningkat dari 50% menjadi 54% akan tetapi tidak signifikan secara statistik.
Neoadjuvant kemoterapi secara teori memberikan bebrpa kentungan, anata lain dapat mengetahui sensitivitas kemoterapi secara in vivo, dapat memberikan terapi sedini mungkin setelah diagnosis pada occult metastasis dan sitoreduksi oleh kemoterapi dapat menurunkan morbidatas operasi. Kombinasi Ifosfamide merupakan pilihan regiment untuk neoadjuvant kemoterapi.
DAFTAR PUSTAKA
1.Brennan M.F., Lewis J.J., 2002, Diagnosis and Management of Soft Tissue Sarcoma, Martin Dunitz Ltd., United kingdom
2. Weiss S.W., Goldblum J.R., 2008, Soft Tissue Tumors, Fifth Edition, Mosby Elsevier, China 3. Manuaba, T.W., 2010, Panduan Penatalaksanaan Kanker Solid, Peraboi 2010, Sagung Seto, Jakarta 4. Fletcher C.D.M., Unni K.K., Martens F., 2002, Pathology and Genetic of Tumours of Soft Tissue and Bone, IARC Press, Lyon 5. Brown F.M., Fletcher C.D.M., Problems in Grading Soft Tissue Sarcomas, Am J. Clin Pathol 2000;114(Suppl 1):S82-S89 6. Schuetze S.M., Baker L.H., Benjamin R.S., Conetta R., Selection of Response Criteria for Clinical Trials of Sarcoma Treatment, The Oncologist 2008;13 (suppl 2):32-40 www.TheOncologist.com 7. NCCN Practice Guidelines in Oncology, 2010, Soft Tissue sarcoma, www.nccn.org 8. Yu G.H., Sack M.J., Baloch Z., Gupta P.K., Difficulties in the fine needle aspiration (FNA) diagnosis of schwannoma, Cytopathology 1999, 10, 186–194 9. Chan A.S., Thorner P.S, Squire J.A., Zielenska M., Identification of a novel gene NCRMS on chromosome 12q21 with differential expression between Rhabdomyosarcoma subtypes, Oncogene (2002) 21, 3029 – 3037, www.nature.com/onc 10. Kilpatrick S.E., Bergman S, Pettenati M.J., Gulley M.L., The usefulness of cytogenetic analysis in fine needle aspirates for the histologic subtyping of sarcomas, Modern Pathology (2006) 19, 815–819, www.modernpathology.org 11. Noy A., Scadden D.T., Lee J., Dezube B.J., Aboulafia D., Tulpule A., Walmsley S., Gill P., Angiogenesis Inhibitor IM862 Is Ineffective Against AIDS-Kaposi’s Sarcoma in a Phase III Trial, but Demonstrates Sustained, Potent Effect of Highly Active Antiretroviral Therapy, Journal of Clinical Oncology,2005; 23:990-998 12. Hawkins D.S., Schuetze S.M., Butrynski J.E., Rajendran J.G., Vernon C.B.,. Conrad III E.U., Eary J.F., [18F]Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography Predicts Outcome for Ewing Sarcoma Family of Tumors, Journal of Clinical Oncology,2005; 23:8828-8834. 13 D’Adamo D.R., Anderson S.E., Albritton K.., Yamada J., Riedel E., Scheu K., Schwartz G.K., Chen H., Maki R.G., Phase II Study of Doxorubicin and Bevacizumab for Patients With Metastatic Soft-Tissue Sarcomas, Journal of Clinical Oncology, 2005; 23:7135-7142.
