DOKTORI (Ph.D) ÉRTEKEZÉS TÉZISEI
SZÍV- ÉRRENDSZERI ELVÁLTOZÁSOK KOSZORÚÉR-ÁTHIDALÓ MUTÉTEK UTÁN I. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban II. Chlamydia pneumoniae-fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban
Dr. Glasz Tibor Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézet
Semmelweis Egyetem Doktori Iskola Pathologiai Doktori Iskola Program- és témavezeto: Prof. Dr. Kádár Anna, az orvostudomány doktora
Budapest ? 2004 ?
2
TARTALOM 1. Bevezeto 2. Haláloki vizsgálatok a mutét utáni korai szakban - Tézisek 1. tézis: Az áthidaló koszorúérmutétek kliniko-pathologiai haláloki vizsgálatai ritkák. Az alapfogalmak hiányzó definíciói szükségesek mind a saját anyag egyértelmu értékelése, mind a jövobeli tanulmányok összehasonlítása érdekében. 2. tézis: Az áthidaló koszorúérmutétek utáni korai szakban vezeto halálok valamely, a sebészi beavatkozáshoz kötheto szövodmény. Ugyanakkor az alapkórállapotot jelento súlyos koszorúérbetegség is hasonló nagyságrendben vezet halálhoz. Haláloki kritériumrendszerünk egyéb nyitott szívmutétfajták értékelését is segíti; a kapott eredmények illeszkednek a betegségfajták jellegzetességei által meghatározott képbe. 3. Chlamydia pneumoniae-fertozés koszorúér-áthidaló érszakaszokban Tézisek 3. tézis: Ismételt koszorúér áthidaló mutéten áteso betegekben mind a késoi elzáródást mutató, mind az ismételt áthidalásra felhasználni kívánt (ún. új) vendégerekben igen gyakori a Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) jelenléte. 4. tézis: Mind az új, mind a késoi elzáródást mutató éráthidalásokban különösen gyakori a C. pneumoniae adventitialis jelenléte, így felvetodik, hogy az érszövetek elsosorban a peripheriás, és kevésbé a luminalis oldal felol fertozodnek. 5. tézis: Az érfalrétegek (intima-media vs. adventitia) fertozöttségi viszonyainak vizsgálatai alapján felvetjük, hogy az erek C. pneumoniae-fertozodésében szerepet játszhat egy állandó ’adventitialis háttérfertozés’, amelybol a helyi microkörnyezeti tényezoknek megfeleloen alakulna ki az intima-media réteg fertozodése. 4. Összefoglalás 5. Irodalom Köszönetnyilvánítás
3
??
4
1. B EVEZETO A népegészségügyileg kiemelkedo fontosságú atherosclerosis egyik korszeru sebészi kezelésmódja a koszorúér-szukületek áthidalása. Vizsgálatsorozataink mindegyikében elsosorban arra kerestünk választ, hogy milyen makro- és mikroszkópos alaktani elváltozások lépnek fel a szív- és érrendszeren belül koszorúér-áthidaló szívmutéteket követoen, és hogy ezen elváltozások milyen kórtani-klinikai jelentoséggel bírnak. Vizsgálódásaink során két fo területet vizsgáltunk. (1) Egyrészt megvizsgáltuk a koszorúér-áthidaló mutétek utáni korai szak (0-30. postoperativ nap) kórjelenségeit, és kliniko-pathologiai értékeléssel ezen mutéti szak haláloki elemzését végeztük el. (2) Vizsgálataink második felében a koszorúér-áthidalásokat követo idült elváltozásokra összpontosítottunk, legelsobben is arra, hogy ezek miféle kapcsolatban állnak az érrendszer mintegy másfél évtizede széles körben kutatott kórokozójával, a Chlamydia pneumoniae-val (C. pneumoniae). (1) A koszorúér-áthidaló mutétek utáni korai szak haláloki elemzésére irányuló tevékenységünket az indította el, hogy a vonatkozó szakirodalom áttekintésekor tapasztaltuk az eddigi, hasonló vizsgálatok következetlen fogalomhasználatát és nem egységes kritériumait, s ezzel összevethetoségük korlátait. Célunk az volt, hogy – pótlandó a hiányosságokat – a haláloki értékelés egységes kritériumrendszerét készítsük el, és ezzel megteremtsük a jövobeni, hasonló vizsgálatok összehasonlíthatóságának alapjait. A megalkotott kritériumrendszert ellenorizendo, megkíséreltük azt két kapcsolódó szívmutét-csoporton (szívbillentyumutétek és összetett beavatkozások /egy ülésben végzett szívbillentyu- és áthidaló koszorúérmutétek/) is alkalmazni, hogy lássuk, ezeknél is segíti-e az értékelo munkát, és hogy az adódó eredmények vajon összeegyeztethetok-e az adott szívmutétfajta általános kórtani jellegzetességeivel? (2) Kutatásaink második részében célunk volt vizsgálni, hogy a koszorúéráthidalások késoi elzáródása és az elzáródás dinamikája összefüggésbe hozható-e az áthidaló érszakaszok C. pneumoniae-fertozodésével, illetve, hogy a fertozés alaktani jellegzetességeibol lehet-e további következetéseket levonni annak kórfolyamataira vonatkozóan? Megfigyeléseinket és következtetéseinket ellenorizendo további különféle visszérmintákon és fiatal felnottek koszorúerein hasonló vizsgálatsorozatokat végeztünk, és arra figyeltünk, hogy eredményeink között vannak-e olyanok, amelyek egybecsengenek és ezáltal általánosabb érvényük feltételezheto?
5
6
2. HALÁLOKI VIZSGÁLATOK A MUTÉT UTÁNI KORAI SZAKBAN ˜ TÉZISEK ˜ 1. TÉZIS. Az áthidaló koszorúérmutétek kliniko-pathologiai haláloki vizsgálatai ritkák. Az alapfogalmak hiányzó definíciói szükségesek mind a saját anyag egyértelmu értékelése, mind a jövobeli tanulmányok összehasonlítása érdekében. Elozmények, tudományos háttér: Favaloro, illetve Green és mtsai 1968ban közzétett korszaknyitó munkái után a szívizomzat vérellátásának javítására szolgáló kezelési eszköztár fontos eleme lett a koszorúerek áthidaló mutéte (coronary artery bypass grafting - CABG-eljárás). A mutét hatásait vizsgáló, kiterjedt irodalom számos morphologiai jellegu tanulmányt közöl, amelyek túlnyomó része a visszeres áthidalások (vénás graftok) viselkedését és elváltozásait taglalja. Ezek alapján tudjuk, hogy számos körülmény vezethet a vendégéren (graft) át történo véráramlás akadályoztatásához: pl. (1) ha nagy vendégér csatlakozik kicsiny koszorúérre (ún. tölcsér-effektus); (2) ha az áthidalás alsó szájadéka scleroticusan szukült koszorúérszakaszra kerül; (3) ha a vendégér túl hosszú (kanyarok, megtöretés veszélye); (4) ha a vendégér túl rövid (feszülés és lelapulás); (5) ha a vendégér spasmusa lép fel; (6) ha a vendégér nem kelloen gondos sebészi kezelés miatt endothelsérülés és graftthrombosis alakul ki; stb. A koszorúér áthidalások hazai és nemzetközi szakirodalmában feltunoen ritka a kliniko-pathologiai szemlélettel végzett, morphologiai jellegu tanulmány. Anyag és módszer: Vizsgálatainkat a Duisburgi Szívcentrum (Németország) mutéti anyagából származó boncanyagon végeztük el az ugyancsak duisburgi Bethesda Kórház Pathologiai Intézetében. 1992 januárja és 1995 júniusa között a Szívcentrumban 5749 áthidaló koszorúérmutétet végeztek; a halálozási arány 3,8% volt. A retrospektív kliniko-pathologiai vizsgálatainkra 32 eset állt rendelkezésre. A sziveket egységes rendszer szerinti gondos makroszkópos vizsgálat után szokványos kórszövettani módszerekkel értékeltük különös tekintettel az eredeti koszorúérrendszer, a vendégerek (graftok), valamint az ellátott szívizomzat állapotára és elváltozásaira. Az alaktani vizsgálatot olyan kliniko7
pathologiai konszenzus-értékelés követte, amelyben szívsebész és pathologus együtt kereste, hogy a halál beálltának mely mechanizmusa felel meg mind a klinikai, mind az alaktani észleleteknek egyaránt. Eredmények és megbeszélés: A fenti módszerrel minden egyes esetrol kliniko-pathologiai megalapozottságú véleményt alakítottunk ki a halálok tekintetében. Az egyes esetek tapasztalatait rendszerbe foglalva alkottuk meg azon táblázatunkat, amely a halálokok kritériumait tartalmazza, és amely a halálok megállapítását az egyes kóresetekben segíteni hivatott. Ennek alapján a halálokok két nagy csoportját határoztuk meg: (1) szív eredetu halálokok; (2) nem szív eredetu halálokok. A szív eredetu halálokok (1) további csoportokra voltak oszthatók: (1a) a szív alapállapotából eredeztetheto (intrinsic) halálokok, melyek lehettek egyrészt (1a1) súlyos koszorúérbetegség, másrészt (1a2) szívizomelégtelenség; illetve (1b) nem a szív belso állapotából levezetheto (non-intrinsic) szíveredetu halálokok, azaz mutéti szövodmények. A szív eredetu halálokok (1) közül a súlyos koszorúérbetegséget (1a1) tekintettük haláloknak minden olyan esetben, amikor mutéti szövodményhez kötheto, illetve nem szíveredetu halálok nem állt fenn és - egy olyan körülírt szívizom ellátási terület heveny, korai mutét utáni infarctusa alakult ki, amelynek ellátó koszorúerében súlyos peripheriás vagy diffúz koszorúérbetegség volt igazolható, s ez a teljes éráthidalást technikailag lehetetlenné tette, vagy - a centrális koszorúérbetegség ellenére csupán nem teljes éráthidalásra került sor, mert (a) a koszorúérbetegséget a mutét elotti koszorúérfestés során nem fedezték fel, vagy (b) a koszorúér-felépítési viszonyokat a mutét során technikailag megközelíthetetlennek ítélték (pl. muthetetlen koszorúér-anatómiai viszonyok /intramuralis lefutás, sérülékeny érfalszerkezet, stb./; vagy a mutét során helytelenül diffúz eloszlásúnak ítélt koszorúérbetegség és emiatt az érintett ér áthidalásának mellozése miatt), vagy (c) a felszálló függoér kifejezett meszesedése (ún. porcelán aorta) miatt a függoeres vendégérszájadék elhelyezésére nem volt mód, és az érintett, beteg, de át nem hidalt ér ellátási területében heveny, korai mutét utáni szívizominfarctus alakult ki, és/vagy
8
- már a mutét elott kialakult, heveny szívizominfarctus mellett történt a mutéti beavatkozás. A szívizomelégtelenséget (1a2) neveztük meg halálokként minden olyan esetben, amelyben koszorúérbetegség nélkül, vagy teljes áthidalással kezelt koszorúérbetegség mellett szövettanilag kiterjedt szívizomkárosodás volt igazolható, és ehhez típusos esetben súlyosan beszukült mutét elotti balkamra muködés társult, vagy - a betegnek cor bovinuma (>800g) volt; és - mutéti komplikációra, illetve nem szíveredetu halálokra utaló jel nem volt. Mutéti szövodményt (1b) tartottunk haláloknak minden olyan esetben, amelyben egy, a mutét elott viszonylag jó balkamra funkcióval rendelkezo betegben a mutét utáni korai szakban heveny szívizominfarctus lépett fel, és - a heveny szívizominfarctus egy olyan áthidalt koszorúér által ellátott területen alakult ki, amelyben az áthidalás környékén (az áthidaló érben, koszorúeres szájadékában, vagy a koszorúérben) súlyos fokú (>75%), heveny (pl. vérrögösödésbol, vagy érfali szétválásból eredo) szukület alakult ki, és/vagy - a heveny szívizominfarctus egy olyan területen alakult ki, amelynek a vérellátást biztosító, áthidalt koszorúerében, a vendégérszájadék vidékén súlyos fokú , ún. elsodleges (coronarscleroticus) szukület van, és/vagy - többszörös, heveny, ismeretlen eredetu vérrögösödés alakult ki áthidalt és/vagy át nem hidalt koszorúerekben, technikai szempontból nem mutheto (diffúz) koszorúérbetegségre vagy nem szív eredetu halálokra utaló jel nélkül, és/vagy - a heveny szívizominfarctus több ellátási területre kiterjedt, de a megfelelo koszorúerekben át nem hidalt szukület/elzáródás, illetve a megfelelo vendégerekben szukület/elzáródás nincs és a betegben a mutét utáni korai szakban low-output -syndroma lépett fel, nem szív eredetu halálokra utaló jel nélkül. A nem szív eredetu halálokokat (2) röviden úgy definiáltuk, mint 'bármely szíven kívüli okot, amely az életfontos muködéseket leállítja'. Az általunk áttekintett, vonatkozó szakirodalom a halálokok megállapításánál rosszul definiált, sokszor esetleges és egymást nem pontosan fedo fogalmakat használ, ami a fogalmak értelmezését, az egyes vizsgálatsorozatok összehasonlítását akadályozza. Az általunk ajánlott
9
definciók egyrészt világossá teszik saját kifejezéseink értelmét, másrészt jövobeni alkalmazásuk esetén - a különbözo szívcentrumok haláloki adatainak összevethetoségét segíthetik. Ez különös jelentoséget kap, ha figyelembe vesszük, hogy a kórboncolás - a nyugati világban az utóbbi évtizedekben bekövetkezett drasztikus boncolási arányszám-csökkenés ellenére - elismerten a klinikai egységek muködésének egyik legspecifikusabb fokméroje többek közt a kórismézés gyakorlatát, a betegellátás szervezését, a sebészi beavatkozások technikáját és megítélését illetoen, s mint ilyen, a minoségbiztosítás és minoségellenorzés értékes eszköze.
2. TÉZIS. Az áthidaló koszorúérmutétek utáni korai szakban vezeto halálok valamely, a sebészi beavatkozáshoz kötheto szövodmény. Ugyanakkor az alapkórállapotot jelento súlyos koszorúérbetegség is hasonló nagyságrendben vezet halálhoz. Haláloki kritériumrendszerünk egyéb nyitott szívmutétfajták (szívbillentyumutétek és összetett beavatkozások /egy ülésben végzett szívbillentyu- és áthidaló koszorúérmutétek/) értékelését is segíti; a kapott eredmények illeszkednek a betegségfajták jellegzetességei által meghatározott képbe. Elozmények, tudományos háttér, anyag és módszer: Azonos az 1. tézis alatt tárgyalttal. Eredmények és megbeszélés: Az 1. tézisben tárgy alt kritériumok alapján koszorúér-áthidaló mutétek után betegeink (n=32) 43%-ban mutéti szövodmény, 41%-ban súlyos koszorúérbetegség miatt haltak meg. Lényegesen ritkábban fordult elo szívizomelégtelenség (13%), illetve nem szív eredetu halálok (3%). Az általunk látott anyagban a következo mutéttechnikai problémák fordultak elo: (a) a vendégér, vagy szájadékának vérrögösödése; (b) a vendégér, vagy a befogadó koszorúér falrétegeinek szétválása (dissectio); (c) túlságosan hosszú vendégér megtöretése; (d) túlságosan rövid vendégér feszülés miatti lelapulása és belemélyedése a subepicardialis zsírszövetbe; (e) az alsó (koszorúeres) vendégérszájadék varratának mutéti szukre húzása, s ezáltal szukülete; (f) az alsó vendégérszájadék atherosclroticus koszorúérszakaszra való helyezése, szájadékszukület; (g) irodalmi ritkaságként egy esetben tapasztaltuk, hogy a sebészi öltés a közeli szívizomzat egy nyalábját a koszorú- és vendégérajkak között a szájadék lumenébe emelte, és erre vérrög rakódott .
10
A szívbillentyumutétet (n=9) követo korai halálozás okainak fontossági sorrendje a következoképp alakult: mutéti szövodmény (33%), szívizomelégtelenség (33%), nem szíveredetu halálok (22%), súlyos koszorúérbetegség (11%). Az összetett beavatkozással kezelt betegek (n=7) a haláloki elemzés szerint kiugróan magas arányban hunytak el valamely mutéti szövodmény miatt (57%), a szívizomelégtelenség, a súlyos koszorúérbetegség, valamint a nem szíveredetu halálokok lényegesen ritkábban és egyenlo arányban fordultak elo (14-14%). Bár az egyes csoportok esetszámai statisztikai elemzést nem tesznek lehetové, tendenciájában mégis megfigyelheto, hogy a mutéti szövodmények mindhárom
mutétfajtánál
vezeto
haláloknak
számítanak.
Az
adott
mutéttípushoz vezeto szív- érrendszeri alapbetegség fontosságát hangsúlyozza az a tény, hogy ezek a haláloki gyakorisági rangsorban másodikként szerepelnek. Így a koszorúér-áthidalások csoportjában a halál második leggyakoribb oka a súlyos koszorúérbetegség, a billentyumutétek csoportjában pedig a szívizomelégtelenség - mint az ezen mutétfajtával kezelt billentyuhibák folyományaként rendszerint kialakuló kórállapot – gyakorisága egyezik a mutéti
szövodményekével.
A
súlyos
koszorúérbetegség
és
a
szívizomelégtelenség az összetett beavatkozások csoportjában egyenlo mértékben és viszonylag ritkán fordul elo, amely egyrészt utal a kettos mutéti terhelés jeleként a mutéti szövodmények mindent háttérbe szorító haláloki jelentoségére, másrészt jelzi a két alapkórállapot kiegyenlített szerepét mind a súlyosság, mind a gyakoriság tekintetében.
3. CHLAMYDIA PNEUMONIAE-FERTOZÉS KOSZORÚÉR-ÁTHIDALÓ ÉRSZAKASZOKBAN
˜ TÉZISEK ˜ 3. TÉZIS . Ismételt koszorúér áthidaló mutéten áteso betegekben mind a késoi elzáródást mutató, mind az ismételt áthidalásra felhasználni kívánt (ún. új) vendégerekben igen gyakori a Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) jelenléte, azaz sokkal inkább a kórokozónak az új vendégér által az átültetett 11
helyre való közvetlen átvitele valószínusítheto, mint az új helyen történo fertozodés. Elozmények, tudományos háttér: A C. pneumoniae -t 1989 óta tartják számon külön fajként, mint olyan kórokozót, amely gyakran okoz légúti betegségeket, pl. hörghurutot, tüdo-, illetve torokgyulladást, asthmát. A különbözo emberi közösségek átfertozöttsége magas. A baktérium kóroki szerepe az érelmeszesedésben elsosorban seroepidemiologiai vizsgálatok alapján vetodött fel, jelenlétét a szív- érrendszer számos helyén igazolták különbözo vizsgálómódszerek segítségével, mint amilyen az immunhisztokémia, a polymeráz lánc reakció (PCR), sejttenyészet. Hogy a C. pneumoniae vajon csupán ’vétlen szemléloje’, vagy aktív szereploje az atherogenesisnek, a kiterjedt - human és kísérletes - kutatások ellenére továbbra sem eldöntött kérdés. A C. pneumoniae lehetséges szerepét koszorúér-áthidaló érszakaszok késoi elzáródásában eddig kevesen vizsgálták. Anyag és módszer: Késoi elzáródást mutató koszorúér-áthidaló érszakaszokat vizsgáltunk azok C. pneumoniae-fertozöttségének feltérképezésére. Az anyag gyujtésében 3 budapesti érsebészeti klinika vett részt (Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Országos Gyógyintézeti Központ, Ér- és Szívsebészeti Klinika; Gottsegen György Országos Kardiológiai Intézet), ahol a vizsgálati periodusban (1998 május - 1999 május) összesen 53 ismételt (redo) áthidaló koszorúérmutétet végeztek. Ebbol 21 eset került a vizsgálatsorozatunkba, a betegekbol összesen 34, késoi elzáródást mutató és 28 új éráthidalás (vendégér) mintáját gyujtöttük össze rutin histomorphologiai, immunhisztokémiai és polimeráz lánc reakcióval (PCR) történo értékelésre. Az érminták szokványos kórszövettani értékelése során az elzáró laesio típusát az atheroscleroticus elváltozásoknak az American Heart Association (AHA) által ajánlott osztályozása alapján állapítottuk meg. Az immunhisztokémiai reakciók fénymikroszkópos vizsgálata során az erek falát két compartmentre bontottuk: intima-media és adventitia. Az intimát és a mediát egy compartmentnek tekintettük, mert az atheroscleroticus elváltozásokban gyakran egyformán érintettek voltak, olyannyira, hogy pontos elkülönítésük nehézségbe ütközött. Minden érben mindkét compartmentben külön vizsgáltuk a fertozés jelenlétét, és a pozitív reakciót adó sejtek száma alapján egy négyfokozatú skála segítségével megállapítottuk a fertozés súlyossági fokát is: 0 (fertozésmentesség) – nincs pozitív sejt; 1. fokú (enyhe) fertozés - a pozitív sejtek száma 1-10 közötti; 2. fokú (közepes) fertozés - a 12
pozitív sejtek száma 11-50 közötti; 3. fokú (súlyos) fertozés - a pozitív sejtek száma 50 feletti. Egy esetben pótlólagos elektronmikroszkópos vizsgálatot végeztünk a baktérium közvetlen kimutatására egy, immunhisztokémiailag súlyosan fertozöttnek talált érminta szövetén. A PCR kimutatást két független laboratoriumban két eltéro módszerrel végeztük. A mutét során vérsavóvizsgálatokra is gyujtöttünk vérmintákat. Eredmények és megbeszélés: C. pneumoniae-fertozés immunhisztokémiai vizsgálattal mind a 21 betegben kimutatható volt. Az egyes érmintákat (n=62) tekintve az érfal legalább egyik compartmentjében és legalább enyhe fokban a késoi elzáródást mutató áthidalások szövetében 97%-ban, az ismételt áthidalásra kiválasztott, ún. új vendégerekben 96%-ban volt a fertozés kimutatható immunhisztokémiailag. Az immunhisztokémiai reakciók megbízhatóságának ellenorzésére egy érminta szövetén elvégzett elektronmikroszkópos vizsgálat - az elozetes formalinos rögzítés, paraffinos beágyazás, és ezáltal az ultrastruktúrális vizsgálat számára elonytelen szövetmegorzöttségi viszonyok ellenére - körte alakú, széles periplasmaticus térrel rendelkezo, 0,5? m nagyságú részecskéket mutatott ki, amelyek közvetlenül megfeleltethetok voltak C. pneumoniae elemi testeinek. A két, független laboratoriumban elvégzett PCR-kimutatás közül a fagyasztott érmintákon alkalmazott PCR-RFLP (restriction fragment length polymorphism) protokoll 61 érminta közül 11 esetében (19%), a deparaffinált mintákon alkalmazott TETR-PCR (touchdown enzyme time release) vizsgálat 42 ér közül 14 esetében (33%) adott pozitív eredményt. Negyvenegy érmintán tudtuk mindkét PCR-protokollt elvégezni: a kétféle eljárás 30 esetben (73%) adott egyezo (pozitív vagy negatív) eredményt, hat esetben (10%) volt az eredmény egyformán pozitív. A két PCR-protokoll közül 19/62 esetben (31%) kaptunk egyik vagy másik módszerrel pozitív eredményt. Vizsgálómódszereink eredményei megerosítik azt a szakirodalomban jól dokumentált jelenséget, hogy a C. pneumoniae-fertozés kimutathatósága nagyban függ az alkalmazott detektáló eljárástól. Az ismert módszerek közül a mi gyakorlatunkban is az immunhisztokémia bizonyult a leghatékonyabbnak, a más körülmények között jóval érzékenyebb PCR-kimutatás érzékenysége ettol lényegesen elmaradt, és a kétféle PCR-módszer közötti eltérés is csaknem 30%-os volt. A kórokozónak a saját vizsgálatsorozatunkban tapasztalt, egyéb tanulmányok adataihoz képest kiugróan magas elofordulási aránya magyarázható mintavételünk kiterjedt voltával, azzal, hogy sorozatmetszeteket 13
készítettünk és vizsgáltunk (62 érminta - 220 immunhisztokémiai metszet átlag 3,54 immunhisztokémiai metszet / érminta), valamint, hogy fo kimutatási módszerünk az immunhisztokémia volt. Az ismételt áthidaló koszorúérmutétek alanyain eddig végzett - csupán kevés számú vizsgálatsorozatban nem alkalmaztak immunhisztokémiával összekötött histomorphologiai módszereket annak ellenére, hogy ez a C. pneumoniae kimutatásának közismerten legérzékenyebb módja. Egyébiránt mindez azt is jelentheti, hogy az ismételt koszorúér áthidalásra váró betegek csoportja eroteljesen válogatott beteganyagot képvisel, akiknek ereiben a C. pneumoniae gyakorisága magasabb lehet, mint az érelmeszesedett betegek egyéb csoportjaiban.
4 . TÉZIS . Mind az új, mind a késoi elzáródást mutató éráthidalásokban különösen gyakori a C. pneumoniae adventitialis jelenléte, így felvetodik, hogy az érszövetek elsosorban a peripheriás, és kevésbé a luminalis oldal felol fertozodnek. Elozmények, tudományos háttér, anyag és módszer: Azonos a 3. tézisben ismertetettel. Eredmények és megbeszélés: Az általunk vizsgált, késoi elzáródást mutató áthidalások intima-mediájában immunhisztokémiailag magas százalékban (82%) találtunk fertozöttséget, az adventitialis fertozöttség aránya még ennél is magasabb volt (97%). Megjegyzendo, hogy a 34, késoi elzáródást mutató áthidalásból csupán egyben találtunk fertozésmentes adventitiát. Az új vendégerek (n=28) initma-médiája 46%-ban mutatott fertozést immunhisztokémiailag, az adventitialis pozitivitás aránya 96% volt (p<0,05). A C. pneumoniae összes érre (n=62) vonatkoztatott elofordulása 66%-os volt az intima-média (n=41), és 97%-os az adventitia (n=60) esetén (p<0,05). Ugyanakkor a fo, illetve maradék lumen endotheljének C. pneumoniaepozitivitását viszonylag ritkán láttuk: a 62 érmintából mindössze 9-ben (15%). A C. pneumoniae fertozöttség magas elofordulási aránya mind a késoi elzáródást mutató, mind az új vendégerek adventitiájában – szemben a kórokozó ritka jelenlétével az erek endotheliumában – arra utal, hogy az érszövetek chlamydialis beszurodése valószínubb a peripheriás kiserek (nyirokerek) felol, megfertozött falósejtek mint vektorok útján, mint a fo lumen irányából. Ezt a lehetoséget néhány szerzo nemrégiben már felvetette, és saját statisztikai elemzéseink is alátámasztják. Ezeket a számolásokat – a 14
rendelkezésre álló érminták száma miatt – csupán a visszeres vendégereken végezhettük el, és úgy találtuk, hogy a késoi elzáródást mutató vendégerek intima-mediájában mind a fertozés önmagában, mind a 3. fokozatú (súlyos) fertozés szignifikánsan gyakoribb, mint az ép szerkezetu, új vendégerekében. Ugyanakkor e két ércsoport között a fertozés elofordulási gyakoriságában tapasztalható különbség az adventitiában nem szignifikáns.
5. TÉZIS . Az érfalrétegek (intima-media vs. adventitia) fertozöttségi viszonyainak vizsgálatai alapján felvetjük, hogy az erek C. pneumoniaefertozodésében szerepet játszhat egy állandó ’adventitialis háttérfertozés’, amelybol a helyi microkörnyezeti tényezoknek megfeleloen alakulna ki az intima-media réteg fertozodése. Elozmények, tudományos háttér, anyag és módszer: Azonos a 3. tézisben ismertetettel. Eredmények és megbeszélés: Az érminták pontos immunhisztokémiaimorphologiai értékelésével, az érfal két külön compartmentre (intima-media vs. adventitia) történt felosztásával és a fertozés fokának e compartmentekben külön-külön elvégzett meghatározásával arra a jelenségre figyeltünk fel, hogy a legtöbb vendégér – tekintet nélkül arra, hogy késoi elzáródást mutató vagy új, visszeres vagy ütoeres áthidalásról van-e szó, továbbá az intima-media réteg fertozöttségétol / fertozésmentességétol, illetve a fertozés fokától is függetlenül - az adventitiában egységesen enyhe-közepes fertozöttséget mutatott. Ez azt a benyomást kelti, mintha valamely állandó ’adventitialis háttérfertozés’ állna fenn, amelybol az intima-media réteg fertozodése a mindenkori helyi microkörnyezeti feltételeknek megfeleloen, érrol-érre változó erosséggel fejlodne ki. A fentieket két kapcsolódó vizsgálatsorozatunk részben elozetes eredményei alapján kiegészíthetjük azzal, hogy az erek ’adventitialis háttérfertozés’-e valószínusítheto több, egymástól eltéro jellegu érbeteg csoportban (koszorúér-áthidaltak, szívritmuszavarokban, alszár-varicositasban szenvedok), illetve heterogen populatioban (eltéro okokból elhunyt fiatal felnottek és hirtelen elhunytak) is. Mindez azt jelentheti, hogy esetleg általánosabb érvényu jelenségrol van szó, amely felveti annak lehetoségét, hogy az ’adventitialis háttérfertozés’ voltaképpen a megfertozött emberi szervezet lappangó bacteraemiájának helyi tünete. Egyes szerzok korábban arról számoltak be, hogy a baktérium a tüdo és az erek szövetein kívül egyéb 15
parenchymás szervekben is jelen van, de a szív- érrendszeri struktúrák iránt praedilectios affinitást mutat. A kórokozó kiterjedt kimutathatósága alátámaszthatja az említett bacteraemia lehetoségét.
4. ÖSSZEFOGLALÁS Az áthidaló koszorúérmutétek utáni korai szakasz csekély számú, az irodalomban fellelheto, kliniko-pathologiai alapú haláloki elemzése számára nem álltak rendelkezésre az alapfogalmak világos definíciói. Pótlandó a hiányosságokat, ilyen definíciók megalkotását tuztük ki célul mind a saját anyag egyértelmu értékelése, mind a jövobeli tanulmányok összehasonlíthatósága érdekében. Ez különösen fontos, ha figyelembe vesszük, hogy a kórboncolás – és ezen keresztül a kliniko-pathologiai elemzés - elismerten a klinikai egységek muködésének egyik legspecifikusabb fokméroje, a minoségbiztosítás és minoségellenorzés értékes eszköze. Az általunk kidolgozott rendszer a halálokokat két nagy csoportra (szív eredetu vs. nem szív eredetu halálokok) osztja és négy csoportdiagnózissal (1./ súlyos koszorúérbetegség; 2./ szívizomelégtelenség; 3./ mutéti szövodmények; 4./ nem szív eredetu halálokok) jellemzi. A kidolgozott rendszer alkalmazásával úgy találtuk, hogy az áthidaló koszorúérmutétek utáni korai szakban a vezeto gyakoriságú halálok valamely, a sebészi beavatkozáshoz kötheto szövodmény. Figyelemre méltó volt azonban, hogy az alap-kórállapotot jelento súlyos koszorúérbetegség is hasonló nagyságrendben vezetett halálhoz. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy haláloki kritériumrendszerünk további nyitott szívmutétfajták (szívbillentyumutétek és összetett beavatkozások /egy ülésben végzett szívbillentyués áthidaló koszorúérmutétek/) esetén is segíti a haláloki értékelést, és a kapott eredmények beilleszthetok a betegségfajták kórélettani jellegzetességei által meghatározott képbe. Ennek alapján azt a tendenciát láttuk, hogy a mutéti szövodmények mindhárom mutétfajtánál vezeto haláloknak számítanak. Az adott mutéttípushoz vezeto szív- érrendszeri alapbetegség fontosságát hangsúlyozta az a tény, hogy ezek a haláloki gyakorisági rangsorban másodikként szerepeltek. Így a koszorúér-áthidalások csoportjában a halál második leggyakoribb oka a súlyos koszorúérbetegség, a billentyumutétek csoportjában pedig a szívizomelégtelenség volt. A súlyos koszorúérbetegség és a szívizomelégtelenség az összetett beavatkozások csoportjában egyenlo mértékben és viszonylag ritkán fordult elo, amely egyrészt utal a kettos mutéti terhelés jeleként a mutéti szövodmények mindent háttérbe szorító haláloki jelentoségére, másrészt jelzi a két alapkórállapot kiegyenlített szerepét mind a súlyosság, mind a gyakoriság tekintetében.
16
Ismételt koszorúér áthidaló mutéten áteso betegekben mind a késoi elzáródást mutató, mind az ismételt áthidalásra felhasználni kívánt (ún. új) - visszeres és ütoeres - vendégerekben immunhisztokémiai kimutatással igen gyakorinak találtuk a C. pneumoniae jelenlétét. Mind az új, mind a késoi elzáródást mutató éráthidalások esetén a C. pneumoniae adventitialis jelenléte különösen gyakorinak bizonyult, míg a kórokozó jelenlétét az érstruktúrák fo lumenének endothel bélésében csak ritkán lehetett kimutatni, aminek alapján felvetheto, hogy az érszövetek fertozodése elsosorban az érfal peripheriás, és kevésbé a luminalis oldala felol megy végbe. Ezt saját statisztikai elemzéseink is alátámasztották, amennyiben a késoi elzáródást mutató vendégerek intima-mediájában a fertozés szignifikánsan gyakoribb volt, mint az ép szerkezetu, új vendégerekében. Ugyanakkor e két ércsoport között a fertozés elofordulási gyakoriságában tapasztalható különbség az adventitiában nem volt szignifikáns. Az érfalrétegek (intima-media vs. adventitia) fertozöttségi viszonyainak, a fertozés falrétegenkénti súlyossági fokozatainak elemzése alapján felvetjük, hogy az erek C. pneumoniae-fertozodésében szerepet játszhat egy bizonyos, állandó ’adventitialis háttérfertozés’, amelybol a helyi microkörnyezeti és/vagy egyéb tényezoknek megfeleloen alakulna ki az intima-media réteg fertozodése. E feltételezést két kapcsolódó vizsgálatsorozatunk részben elozetes eredményei megerosítik azzal, hogy az erek ’adventitialis háttérfertozése’ valószínusítheto több, egymástól eltéro jellegu érbeteg csoportban (koszorúéráthidaltak, szívritmuszavarokban, alszár-varicositasban szenvedok), illetve heterogen populatioban (eltéro okokból elhunyt fiatal felnottek és hirtelen elhunytak) is. Mindez azt jelentheti, hogy esetleg általánosabb érvényu jelenségrol van szó, amely felveti annak lehetoségét, hogy az ’adventitialis háttérfertozés’ voltaképpen a megfertozött emberi szervezet lappangó bacteraemiájának helyi tünete.
5. IRODALOM Az értekezés témakörében megjelent saját közlemények Eredeti folyóirati közlemények 1.
Glasz T, Frenken M, Knieriem H-J, Krian A: Mechanisms of death in the early postoperative period following coronary artery bypass grafting for acquired heart disease. A clinicopathological study of 32 cases. Virchows Archiv 2003; 443: 528-535.
2.
IF: 2,357
Glasz T, Hortoványi E, Mózes G, Kiss A, Lotz G, Kaposi NP, Szik Á, Kardos M, Sziller I, Nagy B, Bán Z, Tóth A, Dudás G, Kassai I, Horkay F,
17
Kádár A: Chlamydia pneumoniae in coronary bypass grafts of redo patients.The concept of the ’adventitial baseline infection’. Pathology Research and
Practice
2004;
200:
609-618.
IF: 0,821 3.
Hortoványi E, Illyés Gy, Glasz T, Kulka J, Kádár A: Chlamydia pneumoniae fiatal felnottek koszorúereiben. Lege Artis Mediciniae 2001; 11: 542-547.
4.
Hortoványi E, Illyés G, Glasz T, Kádár A: Chlamydia pneumoniae in different coronary artery segments in the young. Pathology Research and Practice 2002; 198: 19-23.
5.
IF: 0,850
Kádár A, Glasz T: Development of atherosclerosis and plaque biology. Journal of Cardiovascular Surgery 2001; 9: 109-121.
6.
IF: 0,776
Kádár A, Mózes G, Illyés G, Schönfed T, Kulka J, Sipos B, Glasz T, Tokés AM, Szik Á: World Health Organization (WHO) and the World Heart Federation (WHF) Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Young Study (WHO/WHF PBDAY Study) 1986-1996. Histomorphometry and histochemistry of atherosclerotic lesions in coronary arteries and the aorta in a young population. Nutrition Metabolism and Cardiovasc Disease 1999; 9: 220227.
7.
IF: 0,612
Lotz G, Simon S, Patonai A, Sótonyi P, Nemes B, Sergi C, Glasz T, Füle T, Nashan B, Schaff Zs: Detection of Chlmaydia pneumoniae in liver transplant patients with chronic allograft rejection. Transplantation 2004; 77 (10): 15221528.
IF: 3,608
Könyvfejezet 8.
Kádár Anna, Glasz Tibor: Az atherothrombosis patológiai-patobiokémiai alapjai. In: Az atherothrombosis. A patofiziológiai alapoktól a prevencióig. Szerk.: Blaskó Gy. Sanofi-Synthelabo, Budapest 2003 ISBN 963833935 7
Idézheto összefoglalók 9.
Glasz T, Frenken M, Knieriem, HJ, Krian A: Coronary Bypass Operations. A Cardiopathological Study of 32 Cases. Congress of the International Union of Angiology; Budapest 1996; International Angiology 1996; 15 (suppl. 1 to N°2): 76.
18
10. Glasz T, Horkay F, Hortoványi E, Mózes G, Szik Á, Kádár A, Sziller I, Nagy B, Bán Z, Tóth A, Kassai I, Dudás G: Effect of Chlamydia pneumoniae infection on long term coronary artery bypass grafts. European Society for Cardiovascular
Surgery,
Chapter
of
the
International
Society
for
Cardiovascular Surgery; 50th International Congress; Budapest 2001 Journal of Cardiovascular Surgery; Book of Abstracts June 20-23, 2001: 64. 11. Horváth A, Glasz T, Hortoványi E, Füst G, Karádi I, Kádár A, Horkay F, Mózes G, Szik Á, Sziller I, Nagy B, Bán Z, Tóth A, Kassai I, Dudás G: Infection of restenotic coronary bypass grafts by Chlamydia pneumoniae and anti-cholesterol antibodies (ACHA) in the serum of patients with severe coronary artery disease. 18th European Congress of Pathology; Berlin 2001 Virchows Archiv; Book of Abstracts 2001; 439 (3): 251. 12. Kádár A, Hortoványi E, Illyés Gy, Glasz T: Atherosclerosis and Chlamydia pneumoniae infection. XXIVth International Congress of the International Academy of Pathology; Amsterdam 2002 október 5-11. Histopathology; Book of Abstracts 2002; 41(Suppl1): 42. Eloadások 13. Glasz T, Frenken M, Knieriem, HJ, Krian A: Coronary Bypass Operations. A Cardiopathological Study of 32 Cases. XXI International Congress of the International Academy of Pathology and 12th World Congress of Academic and Environmental Pathology; Budapest 1996. 14. Glasz T: Arteriosclerosisos laesiok és kialakulásuk. Mit lát a patológus? Kardiológiai továbbképzés, Fovárosi Önkormányzat Bajcsy-Zsilinszky Kórház / Mediszter GlaxoSmithKline; Budapest 2002 április 13. 15. Glasz T: Kardiovasculáris rizikófaktorok és jelentoségük, a megelozés, ill. kezelés jelentosége – a patológus szemével. Továbbképzo konferencia, Országos Alapellátási Intézet / Pécsi Tudományegyetem Családorvostani Intézete / Mediszter GlaxoSmithKline Tudományos és Oktató Központ; Pécs 2002 november 5. 16. Kádár A, Glasz T: The pathobiology of atherosclerosis: Morphological and clinical relevances. 20th World Congress of the International Union of Angiology; New York City, USA 2002 április 7-11. 19
17. Kádár A, Illyés Gy, Glasz T: Development of atherosclerosis. IX. Slovenský angiologický kongres s medzinárodnou úcast'ou (IX. Szlovák angiologiai kongresszus
nemzetközi
részvétellel);
Tátraotthon
(Tatranské
Zruby),
Szlovákia 2001 október 10-12. Az értekezés témájához nem kapcsolódó saját közlemények Eredeti folyóirati közlemények 18. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása. A portio conisatio hatékonysága (információáramlás klinikus és pathologus között). Magyar Noorvosok Lapja 1998; 61: 319-322. 19. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos
pathologiai
feldolgozása.
Méhnyakrák
miatt
végzett
hysterectomia (Információáramlás klinikus és pathologus között) II. Magyar Noorvosok Lapja 1999; 62: 122-128. 20. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógy ászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása III. Endometrium carcinoma miatt végzett
hysterectomia (Információáramlás klinikus és pathologus között).
Magyar Noorvosok Lapja 1999; 62: 203-208. 21. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása IV. Petefészekrák miatt végzett hysterectomia (Információáramlás klinikus és pathologus között). Magyar Noorvosok Lapja 1999; 62: 367-372. 22. Glasz T, Cseh I, Sebok J: A nogyógyászati mutéti készítmények makroszkópos pathologiai feldolgozása. V. Szeméremtáji rák miatt végzett vulvectomia (információáramlás klinikus és pathologus között). Magyar Noorvosok Lapja 2000; 63: 57-61. 23. Glasz T, Rusz A, Doros A, Schaff Zs: Papilláris vesesejtes veserák. Orvosi Hetilap 2001; 32: 1745-1747. 24. Dérfalvi B, Glasz
T, Sebok J, Hajdu J, Balázs G, Machay T:
Bonchopulmonalis elobél malformatio egy ritka variánsa. Gyermekgyógyászat 1998; 2: 153-157.
20
Könyv 25. Glasz Tibor: A kórszövettani indítás és klinikai vonatkozásai. Medicina Könyvkiadó, Budapest 2000. Idézheto összefoglalók 26. Glasz T, Sebok J: A Case Report on a Clear-Cell Hidradenoma of the Male Breast. 16th European Congress of Pathology; Maastricht 1997; Pathology Research and Practice 1997; 193 (5-6): 375. 27. Madaras L, Glasz T, Keszthelyi A, Kádár A: Lymphoepithelioma-like carcinoma of the urinary bladder – Report of a case and review of the literature. Virchows Archiv 1999; 435 (3): 372. 28. Szeli D, Makó E, Szabó K, Zalatnai A, Glasz T, Borcsinszky D, Tekes K, Szalay F: Mesenterial Multicystic Lymphangioma in a Patient with GlutenSensitive
Enteropathy
and
Autoimmune
Hepatitis.
Zeitschrift
für
Gastroenterologie 1996; 34: 334. 29. Szeli D, Makó E, Szabó K, Zalatnai A, Glasz T, Borcsinszky D, Tekes K, Szalay
F:
Mesenterialis
multicysticus
lymphangioma
elofordulása
gluthensensitív enteropathiaban és autoimmun hepatitisben szenvedo betegben. Magyar Belorvosi Archivum 1996; 2: 202. Eloadások 30. Glasz T, Kiss I, Kovács M: Generalizált cryptococcus fertozés szerzett immunhiányban. Fiatal Pathologusok Kongresszusa; Budapest 1996. 31. Glasz T, Sebok J: A férfi emlo világossejtes hydradenomája – esetismertetés. Pathologus Találkozó; Lillafüred 1997. 32. Glasz T: A kórszövettani indításról az 1997-es TNM revízió tükrében. Fiatal Pathologusok Kongresszusa; Budapest 1998. 33. Glasz T: Elhunytakból történo szerv- és szöveteltávolítás jogi szabályai. Tudományos Ülés, Hajdú-Bihar megyei Önkormányzat Kenézy Gyula Kórházés Rendelointézet; Debrecen 2001 szeptember 20.
21
KÖSZÖNETNYILVÁN Í TÁS
Az alább soroltak segítsége nélkül ez az értekezés nem készülhetett volna el. Oszinte köszönet mindnyájuknak. Prof. Dr. Kádár Anna, Prof. Dr. Schaff Zsuzsa, Prof. Dr. Jellinek Harry, Prof. Dr. Hans-Jürgen Knieriem, Dr. Michael Frenken, Susanne Dolle, Sylvia Katzke.
Minden kollégám a Semmelweis Egyetem II.sz. Pathologiai Intézetében, különösen Szik Ágnes, Dr. Hortoványi Eszter, Dr. Jäckel Márta, Prof. Dr. Kerényi Tibor, Dr. Illyés György; Dr. Schönfeld Tibor.
Dr. Hubay Márta.
Minden szerzotársam.
Családom és barátaim itthon és Németországban.
??
22
23
