Szerves kémiai szintézismódszerek 11. A szerves szintézisek hatékonyságának növelésére szolgáló új módszerek: szilárd fázisú, többkomponens és kombinatorikus módszerek. Válogatott szintézisek.
Kovács Lajos
1
A szerves kémiai szintézismódszerek áttekintése Lineáris szintézisek A
B
C
...
YK = Πyi
K
Konvergens szintézisek A
B
C
...
G
H
I
...
P L
Divergens szintézisek A
B
C
...
K
M N O ...
P
Párhuzamos szintézisek
Z
A1
B1
C1
...
K1
A2
B2
C2
...
K2
A3
B3
C3
...
K3
...
2
YP = Πyl(ym)yn... l,m,n...< i YL = Πyi,L YM = Πyi,M !
YZ = Πyi,Z YK1 = Πyi,K1 YK2 = Πyi,K2 !
Szilárd fázisú szintézisek P Lineáris szintézisek alkalmazása esetén a
< nagy reagensfelesleg < tisztítás
P Megoldás:
100 Összhozam (%)
legjobb összhozamot akkor érjük el, ha az egyedi lépéseket a lehet legjobb hozammal (> 98-99 %) hajtjuk végre P Problémák:
80 60 40 20 1
< szilárd hordozón végrehajtott (szilárd fázisú) szintézis
3
5
7
9 11 13 15 17 19
Lépések száma (i)
P Az els szilárd fázisú (peptid)szintézist
Merrifield hajtotta végre
Robert B. Merrifield (1921-), kémiai Nobel-díj, 1984
3
100 95 90 85 80 75 70 65 60
Lépésenkénti hozam (%)
Szilárd fázisú peptidszintézis P A kiindulási anyagot az adott oldószerben legfeljebb duzzadó, de nem oldódó szilárd hordozóhoz rögzítjük P A kémiai átalakításokat és a tisztítást ezzel a szilárd fázishoz kötött anyaggal végezzük < az átalakítások és tisztítások oldatok/folyadékok adagolását és eltávolítását jelentik < Fmoc véd csoport esetében a kapcsolás jól kvantifikálható a lehasadó dibenzofulvén-piperidin adduktum spektrofotometriás mérésével < a folyamat automatizálható ı
Cl Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
Ph
= Cl
Cl
4
Szilárd fázisú oligonukleotidszintézis P A szilárd hordozó kontrollált pórusméret üveggyöngy (CPG) P A peptidszintézishez képest változatosabb problémákat kell megoldani < nukleobázis < cukor < foszfát védelme/aktiválása
P A kapcsolás jól kvantifikálható a lehasadó 4,4'dimetoxitritil kation spektrofotometriás mérésével P Jól automatizálható
A CPG szerkezete (modell)
5
Szilárd fázisú reagensek Szilárd fázishoz kötött N-hidroxi-benztriazol és izocianát alkalmazása a ViagraTM szintézisében N OEt
OH
N
O
O
O
HO
O
S
N
N
H N
N N OH
OEt
O
S
P Br
6 steps
N O
PF6
N
CH3
CH3
NCO
CH3
OEt HN
N
CH3
n-C3H7
N
OEt HN
N
n-C3H7 n-C3H7
CH3 N N
N
H2 N microwave EtOH/EtONa
H2N H2N
O
N
OHC n-C3H7
O
N
O
N O
N N N
O
N
O
O
O R=
S
N
N
CH3
O R R
6
I. R. Baxendale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10, 1983
Kombinatorikus szintézisek 1. Klasszikus szintézisek
Kombinatorikus szintézisek: split and mix módszer
O OMe NH2 CH3
split
HN
O
CH3
OMe
+ Cl
C
A B A
B
C
1 kiind. anyag × 1 kiind. anyag = 1 termék combine
Kombinatorikus szintézisek O R1 NH2 +
Cl
split
A
O R1 R2
N H
C B
R2 AA
m kiind. anyag × n kiind. anyag = m × n termék
7
AB
CA
BA
BB
CB
CA
CB
CC
Kombinatorikus szintézisek 2. Els sorbanvezérvegyületoptimalizálásárahasználhatómódszer Egy angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) inhibitor szintézise
Ar-CHO: O H
O
AAs:
NH2
O
Gly CH2Cl + Ala Leu Phe
R1
+ R1: H Me OMe OSiMe2tBu
R
Y: CN
O
COOMe
+
O
COMe
Ar
COOtBu
Y CH3 O HO
SH
O N
Ki (ACE) = 160 pM
8
COOMe
Cl
Thio
+ Thio: CH2SAc CH2CH2SAc CH(Me)CH2SAc
N
Ar
R
O
H N
R
COOMe
O O
O
Thio
O N
O
Ar
R Y
Többkomponens szintézisek 1.
A konvergens szintézisek egy különleges esete HCN
NH2 N
HCN
N H
HCN
Néhány példa többkomponens reakciókra: A. Strecker (1850): α-aminosav-szintézis ő
A. R. Hantzsch (1881): (dihidro)piridin-szintézis
9
HCN
N
N
HCN
Többkomponens szintézisek 2. P. Biginelli (1893): dihidropirimidin-szintézis
C. Mannich (1912): β-aminokarbonilvegyületek szintézise M. Passerini (1921): α-aciloxikarbonsavamidok szintézise
10
Többkomponens szintézisek 3. O
H. T. Bucherer (1934): hidantoin-szintézis HCN + NH3 + CO2 + RCHO
HN
NH
O
R
F. Asinger (1958): tiazolidin-szintézis O NH3 +
R1
O R2
+
R4
R4
R3
R1
S N
SH
R2
R3
I. Ugi (1959): karbonsavamidok szintézise 4 komponensb l - a Passerini-reakció továbbfejlesztése ı
Izocianidok szintézise H
N
O
C NaCN / NH4Cl HCOOH Et2O /H2O 61%
11
Ac2O 44%
N
O H
tBuOK THF
Triphosgen DABCO, CH2Cl2
50% in 2 Stufen
N
C
Többkomponens szintézisek 4. Az Ugi-reakció alkalmazása a lidokain és analógjai szintézisére (savkomponensnélkül) O + N
C
O
+ H
H
H
N
N
N H
Lidocaine
COOH N
N H
N Cl
COOH
H
H
H
H
N
N Cl
H
COOMe O N
Pyrrocaine O
N Butanilicaine
N
N
Lidofenin O
I. Ugi (1930-2005)
O
O
Clodacaine O
N Tolycaine
N H
12
N Trimecaine
N
Többkomponens szintézisek 5. K. Gewald (1966): tiofének szintézise
P. L. Pauson, I. U. Khand (1977): ciklopentenonok szintézise
Az intramolekuláris változatnál elkerülhet az izomerek képz dése
ı
ı
13
Többkomponens szintézisek 6. N. A. Petasis (1993): aminok szintézise
A bórsavszármazékok szintézise
Li
1. B(Oi-Pr)3 Et2O
B(O-iPr)2
84%
2. HCl / Et2O
H
1. n-BuLi Et2O 2. B(Oi-Pr)3 3. HCl / Et2O
B(Oi-Pr)2 95%
14
Többkomponens szintézisek 7. További fejlesztések A Petasis- és az Ugi-reakció egyesítése
15
Többkomponens szintézisek 8. További fejlesztések Azels hétkomponens Ugi-reakció
16
Válogatott szintézisek 1. Az eddig tanultak alkalmazása
A kezdetek...
Az ecetsav szintézise: H. Kolbe (1845)
C + FeS2 6 CS2 Lampadius (1796) CS2 + Cl2 6 CCl4 CCl4 6 Cl2C=CCl2 (vörösizzáson) Cl2C=CCl2 6 Cl3CCOOH (napfény, víz)
Adolph W. H. Kolbe (1818–1884)
Cl3CCOOH 6 H3CCOOH Melsens (1842), Kolbe (elektrolízis,1845)
17
Válogatott szintézisek 2. A ciklooktatetraén szintézise (R. Willstätter, 1911) O Na/EtOH
MeN
MeN
OH H2SO4
MeI
MeN
Me2N I
pszeudopelletierin
Ag2O Me3N
∆
Me2N
OH 1. MeI
Richard M. Willstätter (1872-1942), kémiai Nobel-díj, 1915
∆ Me2N
2. Ag2O
OH Br2 Br
Me2N
1. MeI
Me2NH
Me3N
2. Ag2O Br
∆
OH
NMe2
OH
18
NMe3
Válogatott szintézisek 3. A β-eudezmol (egy szeszkviterpén alkohol) szintézise (Heathcock, 1968)
Retroszintetikus analízis
1 2
3
9 8
10 5
7
CO2Me
4
H
6
OH
O
H
OH
O
X
O
Br X
19
Válogatott szintézisek 3. A β-eudezmol (egy szeszkviterpén alkohol) szintézise (Heathcock, 1968)
A szintézis NaOEt
+
O
BzCl
O
O
OBz regio- és sztereoszelektív redukció
1. Mg, CO2
CO2Me MeMgI
NaBH4
PBr3
2. CH2 N2
Br
nátriummetilátra stabil = ekvatoriális észter
retenció (homoallil kation)
1. BH 3.THF 2. H 2O2, OH-
OH
Ph3 P=CH2
3. CrO3 4. NaOMe
OH ekvilibrálás a stabilabb transz-dekalonná
O
20
H
OH
H
OH
Feladatok 1. F11.1. Hogyan lehet megvalósítani az alábbi átalakulásokat? O N H S OH
S
O OR CN OR
O
21
Feladatok 2. F11.2. Hogyan lehet el állítani n-butil-glioxilátot (n-butil-2-oxoacetát)?
23
Ajánlott olvasmányok P S. A. Kates, F. Albericio (Eds.) (2000): Solid-Phase Synthesis. A Practical Guide. Marcel Dekker, New York. 826 pages. P http://en.wikipedia.org/wiki/Solid-phase_synthesis P http://en.wikipedia.org/wiki/Peptide_synthesis P G. Jung (Ed.) (1999): Combinatorial Chemistry. Synthesis, Analysis, Screening. Wiley-VCH, Weinheim. 601 pages. P J. Zhu, H. Bienaymé‚ (Eds.) (2005): Multicomponent reactions. Wiley-VCH, Weinheim. 468 pages. P http://en.wikipedia.org/wiki/Biginelli_reaction P http://en.wikipedia.org/wiki/Ugi_reaction P http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2005/05April.shtm P http://www.organic-chemistry.org/Highlights/2005/05June.shtm P J.-H. Fuhrhop, G. Li (2003): Organic synthesis. Concepts and methods. 3rd ed. Wiley-VCH, Weinheim. 517 pages. pp. 425-459. P R. O. C. Norman, J. M. Coxon (1993): Principles of organic synthesis. 3rd ed. Blackie Academic and Professional, London. 811 pages, pp. 728-790. P C. Willis, M. Wills (1995): Organic synthesis. (Series Ed: S. G. Davies. Oxford Chemistry Primers, 31.) Oxford University Press, Oxford. 92 pages. pp. 74-87. P J. R. Hanson (2002): Organic synthetic methods. Royal Society of Chemistry, Cambridge. 175 pages. pp. 142-156. P I. Fleming (1973): Selected organic syntheses. A guidebook for organic chemists. John Wiley and Sons, London. 227 pages. P J. A. Gewert, J. Görlitzer, S. Götze, J. Looft, P. Menningen, T. Nöbel, H. Schirock and C. Wulff (2000): Organic synthesis workbook. Wiley-VCH, Weinheim. 274 pages. P F. A. Carey, R. J. Sundberg (2001): Advanced organic chemistry. 4th ed. Vol. Part B: Reactions and synthesis. Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York. 965 pages. pp. 848-896, 897-902, 903-909.
25
