ÖSSZEFOGLALÓ KÖZLEMÉNY A KRÓNIKUS AGYI HIPOPERFÚZIÓ SZEREPE AZ ALZHEIMER-KÓR KIALAKULÁSÁBAN Tények és hipotézisek Zádori Dénes1, Datki Zsolt2, Penke Botond1, 2 1Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvosi Vegytani Intézet, Szeged 2 Magyar Tudományos Akadémia, Fehérjekémiai Kutatócsoport, Szeged
THE ROLE OF CHRONIC BRAIN HYPOPERFUSION IN THE PATHOGENESIS OF ALZHEIMER'S DISEASE – FACTS AND HYPOTHESES Zádori D, MD; Datki Z, MD, PhD; Penke B, MD, DSc Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):428–437. A neurodegeneratív kórképek közé tartozó Alzheimer-kórban számos kockázati tényezô etiopatogenetikai szerepét igazolták. Közöttük jelentôs számban akadnak olyanok, amelyek fôként cardiovascularis kockázati tényezôként ismertek, és krónikus agyi hipoperfúziót képesek elôidézni. Ez a hipoperfúzió, illetve a következményes hipometabolizmus már enyhe kognitív zavarban is detektálható funkcionális képalkotó eljárások segítségével az agyi vízválasztó területeken. A perfúziócsökkenés kapillárisdegenerációhoz vezet ezeken a területeken, a diffúzió károsodását elôidézve. Ez a folyamat az idegsejtek tápanyag- és oxigénellátását tovább csökkentve képes neurodegenerációt elindítani, amely projekciók révén továbbterjed az asszociációs kérgi neuronokkal kezdôdô glutamáterg rendszeren. Ebben a neuronalis kapcsolatrendszerben olyan neuropatológiai elváltozások (neurofibrillaris kötegek és a β-amyloid plakkok) jelennek meg, amelyek az Alzheimer-kór jellegzetes markerei. Az áttekintô cikkben egyrészt bemutatjuk a hipoperfúzió kialakulását és következményeit az agyi vízválasztó területeken, másrészt leírjuk az Alzheimer-kór korai szakaszában a neurodegeneráció folyamatát az asszociációs kérgi neuronoktól kiinduló kapcsolatrendszeren. Az Alzheimer-kór eddigi hipotéziseinek és a neuropatológiai elváltozásoknak a figyelembevételével új konszenzusmodellt adunk meg a betegség kialakulási mechanizmusára.
In Alzheimer’s disease, which belongs to the neurodegenerative disorders, the ethiopathogenetic role of several risk factors has been proved. A considerable number of them are mainly known as cardiovascular risk factors and can precipitate chronic brain hypoperfusion. Using functional imaging techniques, this hypoperfusion and the resulting hypometabolism become detectable in the watershed areas of the brain as early as in the stage of mild cognitive impairment. Hypoperfusion leads to the degeneration of capillaries in this area causing the deterioration of diffusion. The further reduction of nutrient and oxygen support of neurons is capable to initiate a neurodegenerative process which spreads along the glutamaterg system arising from the neurons of the association cortices. The neuropathological lesions of this neuronal system, such as the neurofibrillary tangles and the β-amyloid plaques, are known to be the characteristic markers of Alzheimer's disease. In our review we present the development of hypoperfusion and its consequences in the watershed areas of the brain and describe the neurodegenerative process of the neuronal system arising from the neurons of the association cortices in the early stage of Alzheimer's disease. Considering the previous hypotheses and the neuropathological lesions of Alzheimer's disease we give a new consensus model to characterize the pathomechanism of the disorder.
Kulcsszavak: Alzheimer-kór, enyhe kognitív zavar, hipoperfúzió, neuropatológia
Keywords: Alzheimer’s disease, mild cognitive impairment, hypoperfusion, neuropathology
Levelezô szerzô (correspondent): Penke Botond, Szegedi Tudományegyetem, Általános Orvostudományi Kar, Orvosi Vegytani Intézet, 6720 Szeged, Dóm tér 8. Telefon: (62) 545-135, fax: (62) 545-971. E-mail:
[email protected] Érkezett: 2007. április 25.
Elfogadva: 2007. június 26.
www.lam.hu
428 Zádori: A krónikus agyi hipoperfúzió szerepe Alzheimer-kórban
A
z Alzheimer-kór a neurodegeneratív kórfolyamatok csoportjába tartozó, progresszív, szellemi leépüléssel járó betegség. Megkülönböztetjük sporadikus és familiáris formáját, amely utóbbi az esetek kis töredékét jelenti. A betegség korai szakaszának tünetei a zavartság, a rövid távú memória, a figyelem és a térbeli orientáció zavara, hangulatváltozások és nyelvi nehézségek. A betegség progreszsziójával a tünetek egyre súlyosbodnak, a dementia egyre kifejezettebbé válik. Neuropatológiailag az extracellulárisan elhelyezkedô amyloid plakkok, illetve az intracellulárisan elhelyezkedô neurofibrillaris kötegek jelentik a legjelentôsebb markereket a kór azonosításához. Számos genetikai és életmóddal kapcsolatos kockázati tényezôrôl kimutatták, hogy meglétük hozzájárulhat az Alzheimer-kór kifejlôdéséhez. Ennek ellenére olyan hipotézist még nem alkottak, amely egy konkrét tényezô megjelenését indító lépésnek véve levezetné a neurodegeneratív elváltozások kialakulásának folyamatát az Alzheimer-kórban érintett anatómiai struktúrákban. Az eddig kidolgozott elméletek közül legelfogadottabb az amyloid precursor protein (APP) – β-amyloid hipotézis1: bizonyos külsô és belsô tényezôk (hypoxia, az autokrin/ parakrin ösztrogénszint csökkenése az agyban, öregedéskor a Zn2+-szint emelkedése, az agy mechanikus sérülései) fokozzák az APP termelôdését az agyban, ebbôl enzimes lebomlással nagy mennyiségû, 40-42 aminosavból álló β-amyloid peptid [Aβ(1-40), Aβ(1-42)] képzôdik. Az Aβ(1-42) igen könnyen aggregálódik toxikus oligomerekké (M <100 000), illetve fibrillumokká, ha az agyi affluxpumpafunkció zavara miatt megnövekszik a koncentrációja az extracelluláris térben. Az Aβ(1-42) számos membránfehérjével lép kölcsönhatásba (például integrinek, NMDA-receptorok), az idegsejtekben ez Ca2+-beáramlást idéz elô, a magas Ca2+-szint felelôs a tau-fehérjék hiperfoszforilációjáért és a microtubularis rendszer összeomlásáért. A folyamatosan magas Ca2+-szint megakadályozza a neuron részvételét a tanulási folyamatokban, károsítja a mitochondriumokat és csökkenti az ATP-termelést. A folyamat végén az idegsejt az apoptózis lassú formájában, aposklesissel (senyvedés) pusztul el (1. ábra). A tau-hipotézis2 nem tartja fontosnak az Aβ peptidek metabolizmusának zavarát és az amyloid plakkokat, ezzel szemben az abnormálisan hiperfoszforilálódott tau-fehérjék képzôdését tekinti a kezdô lépésnek. A tau-hipotézis a microtubularis rendszer összeomlásával, az axonalis transzport zavarával, a szinaptikus diszfunkcióval magyarázza a betegség kialakulását, a neuronok pusztulását (2. ábra).
RÖVIDÍTÉSEK Aβ: β-amyloid. ACA: arteria cerebri anterior. ACM: arteria cerebri media. ACP: arteria cerebri posterior. AD: Alzheimer-kór (Alzheimer’s disease). APP: amyloid precursor protein. ATP: adenozin-trifoszfát. CA: Ammon-szarv (cornu ammonis). CATCH: az agyi hipoperfúzió elért kritikus küszöbe (critically attained treshold of cerebral hypoperfusion). CBF: agyi vérátáramlás (cerebral blood flow). CDK: ciklindependens kináz. EK: entorhinalis kéreg. FDG: 2-fluoro-2-dezoxi-D-glükóz. GD: gyrus dentatus. MCI: enyhe kognitív zavar (mild cognitive impairment). MRI: mágnesesrezonancia-vizsgálat (magnetic resonance imaging). NFT: neurofibrillaris köteg (neurofibrillary tangle). NMDA: N-metil-D-aszpartát. PET: pozitronemissziós tomográfia (positron emission tomography). PHF: páros helikális filamentumok (paired helical filaments). SPECT: egyesfoton-emissziós komputertomográfia (single photon emission computed tomography). Sub: subiculum. VaD: vascularis dementia. VR: vascularis reaktivitás.
A sejtosztódási ciklus hipotézise3 szerint nem a β-amyloid vagy a tau-fehérjék játszanak döntô és kezdeményezô szerepet a neuronok pusztulásában, hanem a neuronalis sejtciklus aktiválódása, a mitogénkináz-aktiváció, amelyet éppen APP-túltermelôdés, hypoxia, oxidatív stressz stb. okoz. Mivel az érett neuronok nem osztódhatnak, a sejtosztódás helyett lassú, elhúzódó sejthalál, aposklesis következik be (3. ábra). A microglia aktiválódása, a gyulladásos folyamatok jelentkezése az agyban már az Alzheimerkór korai szakaszában kimutatható. Sok híve van a microglia-aktiválódás hipotézisének: a microgliából felszabaduló faktorok neurotoxicus hatásúak, a neuronok pusztulásáért (legalább részben) az Aβ(142)-aggregátumok által aktivált microglia a felelôs. Statisztikai adatok bizonyítják a nem szteroid gyulladásgátlók védôhatását: arthritises betegek esetében szignifikánsan ritkábban lép fel Alzheimer-kór a kontrollcsoporthoz képest. Ennek ellenére a gyulladásgátlók klinikai vizsgálatokban inkább csak védôhatásúnak bizonyultak, a várt terápiás hatás elmaradt. Nem tudjuk, hogy az Alzheimer-
Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):428–437.
429
2. ábra. Az Alzheimer-kór tau-hipotézise2
1. ábra. Az Alzheimer-kór amyloidkaszkád-hipotézise1
kóros betegek agyszövetében fellépô gyulladás védôhatású reakció-e vagy éppen ellenkezôleg, romboló folyamat, amely hozzájárul az idegsejtek pusztulásához4, 5. Az alábbiakban bemutatott hipotézisünk kísérlet, amelyben messzemenôen figyelembe vesszük a krónikus agyi hipoperfúzió szerepét az Alzheimerkór kiváltásában, és megpróbálunk magyarázatot adni a betegség korai szakaszában fellépô neuropatológiai elváltozásokra.
Az agyi vérellátás sajátosságai Az agyi vérellátás szempontjából két fô artériás rendszerrôl beszélhetünk. Az egyik a carotisrendszer, amely az agy vérellátásának körülbelül 80%áért felelôs, a másik a vertebrobasilaris rendszer, amely az agy vérellátásának maradék, körülbelül 20%-át szolgáltatja. A két rendszer kollaterálisokkal (legismertebb helye a circulus arteriosus Willisi) kapcsolódik egymáshoz, ezek a kollaterálisok azonban csak hosszú idô alatt kialakuló elzáródás, illetve szûkület esetén tudják ellátni keringésfenntartó funkciójukat. Csak az agykéregre koncentrálva féltekénként három fô artériát különböz-
tetünk meg, ezek: arteria cerebri anterior (ACA), arteria cerebri media (ACM) (carotisrendszer), arteria cerebri posterior (ACP) (vertebrobasilaris rendszer). Az artériák által ellátott területek között úgynevezett határzónák (vízválasztók) helyezkednek el, amelyek a legszegényebb vérellátású agyi területeket jelentik. Érkárosodás, illetve vérellátási zavar esetén ezeknek a területeknek a tápanyag-, illetve oxigénellátása károsodik elôször, mivel csak vékony anastomosisok kötik össze a „végartériákat”. A határzónák frontálisan, illetve parieto-occipitotemporalisan helyezkednek el. Az ACA/ ACM-ACP közötti határzóna magába foglalja a lobus temporalis inferiort, amely a vizuális felismerésért felelôs, a parietalis lebeny azon területeit, amelyek a visuospacialis percepcióban játszanak fontos szerepet a nem domináns féltekében, és a posterior cingularis cortexet, amely hozzájárul ehhez a térbeli orientációhoz. Ezenkívül idetartoznak még olyan régiók is, amelyek a nyelvértéssel, a szókereséssel és feltehetôen az olvasással állnak kapcsolatban a domináns féltekében (4. ábra).
Az agyi vér- és energiaellátási zavarok vizsgálata kezdôdô Alzheimer-kórban A képalkotó eljárások (SPECT, PET, MRI) jól használhatók enyhe kognitív zavarban (MCI), illetve korai Alzheimer-kórban (AD) szenvedô egyének
430 Zádori: A krónikus agyi hipoperfúzió szerepe Alzheimer-kórban
4. ábra. Az agyféltekék vérellátási határterületei
3. ábra. Az Alzheimer-kór sejtciklus-aktiválódási hipotézise3 A neuronokban megjelenô fokozott kinázaktivációnak a már ismertetett jelenségek mellett mitogén hatása is van, a sejtek a nyugalmi G0 fázisból a G1 fázisba lépnek. Ha a differenciálóhatások nem elég erôsek ahhoz, hogy a neuront újra a G0 fázisba vigyék, a sejt vagy az S fázisba lép (a restrikciós pontban a ciklin-E-CDK2 komplex nem megfelelô gátlása esetén), vagy aposklesis (elhúzódó apoptózis) révén elpusztul. A G2 fázisba jutott neuronok nem képesek az M fázisba lépni, érzékenységük miatt a károsító hatások itt is aposklesishez vezetnek. APP: amyloid precursor protein; CDK: ciklindependens kináz.
agyi vérátáramlásának és metabolizmusának in vivo tanulmányozására. PET-et és SPECT-et alkalmazva, a posterior cingularis cortex csökkent aktivitása volt az egyik legjelentôsebb felismerés6–8. A metabolikus elváltozások mellett a posterior cingularis cortex hipoperfúzióját is kimutatták9. Proton-MRspektroszkópiával magasabb mio-inozitol-szintet találtak ebben az agyi régióban, amely valószínûleg a gliosist vagy a fokozott szöveti ozmolaritást reprezentálja10, és az Alzheimer-kór egyik korai markereként szolgálhat11. PET-mérések szerint a posterior cingularis cortex metabolikus aktivitáscsökkenését a posterior temporoparietalis asszociációs cortex, majd a hippocampalis régió metabolikus aktivitáscsökkenése követi12. FDG-PET-et alkalmazva a jobb temporoparietalis cortexben a kontrollcsoporthoz képest csökkent a fluorodezoxiglükózfelvétel13. A hipoperfúzió jelei (artériás spinjelöléses MR-t használva) kimutathatók a posterior cingularis cortexen kívül mind a temporoparietalis, mind a frontális asszociációs cortexben14. Prospektív tanulmányokban kimutatták, hogy minél súlyosabb a perfúziós vagy metabolikus zavar a temporoparietalis vagy posterior cingularis cortexben, annál gyorsabb ütemû a kognitív hanyatlás12, 15, 16.
Az Alzheimer-kórban és vascularis dementiában található keringési és metabolikus elváltozások összehasonlítása Az enyhe kognitív zavarban és korai Alzheimerkórban szenvedô betegeket tanulmányozva a képalkotó eljárások azt mutatják, hogy bizonyos agyi régiók vérellátási zavarai hozzájárulnak az Alzheimer-kór kialakulásához. Mivel a vascularis dementiára is az agyi vérellátási zavarok által kiváltott szellemi leépülés a jellemzô, ezért mindkét kórképet „vasocognopathia”-ként írhatjuk le17. Ugyanakkor felvetôdhet a kérdés, hogy van-e különbség az Alzheimer-kórban, illetve vascularis dementiában (VaD) megjelenô vérellátási zavarok között. Az Alzheimer-kór és a vascularis dementia számos kockázati tényezôje (idôskor, atherosclerosis, stroke, diabetes, homociszteinszint-emelkedés, hipertenzió, hyperlipidaemia, fejsérülés, tranziens ischaemiás rohamok, magas szérumviszkozitás, thrombogen faktorok, szívbetegség és az apolipoprotein E gén ε4 allélja) átfedést mutat18. Számos vizsgálatban hasonlították össze az Alzheimerkórban és vascularis dementiában található perfúziós és metabolikus elváltozásokat19–22. SPECT-et használva a dementiák differenciáldiagnózisára, a bilateralis temporoparietalis elváltozások az Alzheimer-kór diagnózisát, a foltos elváltozások pedig a vascularis dementia diagnózisát valószínûsítették21. SPECT-et és MR-t használva azt találták, hogy bár az AD-csoport T2-súlyozott MR-felvételein nem látszott jelentôs elváltozás, a SPECTfelvételek a CBF bilateralis temporoparietalis csökkenését mutatták. A VaD-csoportban a T2-súlyozott MR-felvételeken bilateralisan számos kis infarktus látszott a basalis ganglionokban, a SPECTfelvételeken pedig a frontális régió vérátáramlás-
Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):428–437.
431
1. táblázat. Az agyi hipoperfúziós elváltozások CATCH hipotézise30 Fázis, kiváltó ok(ok)
Jellemzô történések
1. fázis: hypoxia, hypoglykaemia
– szelektív agyi kapillárisdegeneráció: bazális membrán megvastagodása – extracelluláris lerakódások az érfalban (kollagén) – vascularis simaizomsejt-degeneráció, endothel fokális nekrózisa, tight junction károsodása – diffúzió károsodik
2. fázis: szabad gyökök
– a hypoxia és hypoglykaemia fokozódik – reaktív szabad gyökök képzôdése – mitochondriumok károsodása: az oxidatív foszforiláció zavara, az ATP-termelés csökken – intracelluláris Ca2+-szint növekedése – kinázok aktiválódása, fokozott neurotranszmitter-felszabadulás – glutamátfelhalmozódás az extracelluláris térben, a gliasejtek nem vesznek fel glutamátot (a glutamáttranszport blokkolt)
3. fázis: APP, Aβ, hiperfoszforilált tau
– amyloid precursor protein (APP) túltermelése, Aβ-mennyiség növekedése – kinázaktiválás miatt fokozott tau-hiperfoszforiláció: microtubularis rendszer összeomlása, neurofibrillaris kötegek megjelenése
csökkenése volt megfigyelhetô22. PET-et alkalmazva azt találták, hogy a vérátáramlás csökkenése nagyobb volt a VaD-, mint az AD-csoportban. A hipoperfúzió az AD-csoportban a parietalis cortexben és a gyrus frontalis inferiorban volt kifejezett, míg a VaD-csoportban a gyrus cinguli, gyrus frontalis superior és inferior területén. A vascularis reaktivitást (VR) is vizsgálva azt találták, hogy ez Alzheimer-kórban nem vagy alig érintett, az arteriola angioarchitecturalis integritása normális marad. Mindez arra utal, hogy a cerebrovascularis érintettség a kapillárisok és nem az arteriolák szintjén valósul meg20. Egy másik vizsgálatban FDGPET-et alkalmazva a temporoparietalis és frontális asszociációs területek csökkent metabolikus aktivitását mutatták ki Alzheimer-kórban, míg vascularis dementiában szórványos metabolizmuscsökkenést figyeltek meg a corticalis és subcorticalis területeken19.
Agyi hipoperfúzióhoz vezetô állapotok és az Alzheimer-kór kapcsolata Számos olyan kórállapot létezik, amely krónikus agyi hipoperfúzióhoz vezethet, és ezáltal növelheti az Alzheimer-kór kialakulásának esélyét23. A hipoperfúzió megvalósulhat lokális (kapillárisdegeneráció és autoregulációs károsodás) és globális (a nagyobb agyi artériákban mérhetô csökkent vérnyomás) formában is, következményes hypoxiát és hypoglykaemiát okozva az agyszövetben. A carotisok atherosclerosis következtében létre-
jövô szûkülete miatt az adott agyfél vérellátása csökken. Ennek kóroki szerepét alátámasztja az a felismerés, hogy a carotis atherosclerosisa és az Alzheimer-kór között összefüggés mutatható ki24, 25. A hipertenzió hozzájárul az atherosclerosis kialakulásához, de lokális kapilláriskárosodást elôidézve is okozhat hipoperfúziót. Ezt állatkísérletekkel igazolták26. Kognitív eltérést nem mutató, de kiemelten nagy kockázatú alanyokon végzett prospektív kohorszvizsgálat során azt találták, hogy a hipertenzió és a kognitív hanyatlás közötti összefüggés esélyhányadosa 2,927, azaz hipertenzió esetén 2,9-szer gyakrabban jelenik meg a kognitív hanyatlás a normális vérnyomásúakkal összehasonlítva. A hipertenzió mellett számos egyéb olyan kóros állapot létezik, amely krónikusan csökkenti az agyi vérátáramlást, és ezáltal fokozza az Alzheimer-kór kialakulásának a kockázatát. Így a pitvarfibrilláció kétszeresére emeli ezt a kockázatot28, és a szívelégtelenség is jelentôs kockázati tényezôként szerepel29.
Az agyi hipoperfúzió által elôidézett elváltozások Az agyi hipoperfúzió által elôidézett elváltozások magyarázatára több elméletet is kidolgoztak. Az egyik ilyen hipotézis, a CATCH (critically attained treshold of cerebral hypoperfusion)30, a károsodások idôbeli megjelenése alapján fázisokra osztja a hipoperfúzió által kiváltott kórfolyamatot (1. táblázat). A CATCH önfenntartó és progresszív keringési
432 Zádori: A krónikus agyi hipoperfúzió szerepe Alzheimer-kórban
elégtelenség, amely neurodegeneratív folyamatot elindítva a neuronok, a szinapszisok, a neurotranszmisszió és a kognitív funkció destabilizálásához vezet. Az elsô fázis szelektív agyi kapillárisdegenerációval jellemezhetô31. Alzheimer-kórban az endothelsejteknek központi szerepe lehet a corticalis neuronok progresszív pusztulásában32, 33. Alzheimer-kórban szenvedô betegek cingularis cortexébôl származó post mortem minták elektronmikroszkópos analízise szerint a kapillárisok bazális membránja az ultrastrukturális degradáció kitüntetetten fontos helye34. A legszembetûnôbb degeneratív elváltozás a bazális membrán megvastagodása és torzulása, valamint az érfalban megjelenô extracelluláris lerakódások, amelyek gyakran kollagént tartalmaznak. A fenti elváltozásokon túl megfigyelték a vascularis simaizomsejtek degenerációját, az endothel fokális nekrotikus elváltozásait, az endothelsejteket összekötô szoros kapcsolatok (tight junction) károsodását és a mitochondriumtartalom csökkenését is35. Kísérletesen elôidézett hipoperfúzió hatására kifejezett microglia-aktivációt mutattak ki a parietotemporalis régióban, igazolva a gyulladásos válasz jelenlétét36. A diffúzió károsodása hozzájárul a hypoxia és hypoglykaemia további fokozódásához. A második fázisban az így kialakult oxigén- és energiaellátási zavar szabad gyökök képzôdését idézi elô. Az agy a többi szervvel összehasonlítva szignifikánsan érzékenyebb a reaktív oxigénintermedierek (ROI) által kiváltott károsodásra, mivel nagy az oxigénigénye, sok többszörösen telítetlen lipidet tartalmaz és viszonylag kis teljesítôképességû az antioxidáns rendszere37. A szabad gyökök károsítják a mitochondriumokat, amelyek így nem képesek kielégíteni a sejt energiaigényét38, az így kialakult bûvös körben a szabad gyökök termelése tovább fokozódik. Az oxidatív foszforiláció károsodása miatt csökken az ATP-termelés szintje39. A csökkenés következtében életfontosságú energiaigényes folyamatok károsodnak, például a membránfehérjék pumpafunkciói. Az intracelluláris Ca2+szint emelkedik, ez a kinázok aktiválásához és fokozott neurotranszmitter-felszabaduláshoz vezet. Emiatt az excitotoxikus glutamát felhalmozódik az extracelluláris térben40, amihez az is hozzájárul, hogy a szabad gyökök meggátolják a gliasejtek glutamátfelvételét a Na+/K+ pumpához kötött transzportot blokkolva41. Az állandósult magas glutamátszint (az extracelluláris térben) megnöveli az APP mennyiségét. A harmadik, utolsó fázisban növekszik a βamyloid mennyisége az APP-izoformák arányának a megváltozása miatt, illetve megjelennek a neurofibrillaris kötegek, a kinázok által kiváltott fokozott
tau-hiperfoszforiláció következtében. (Emelkedett APP-szint, illetve fokozott β-amyloid-képzôdés jellemzi a familáris Alzheimer-kórt és a Downkórt is).
A korai Alzheimer-kór neuropatológiája A CATCH hipotézis magyarázatot ad arra, hogy a krónikus agyi hipoperfúzió miként vezet neuronalis károsodáshoz, viszont az elváltozásokhoz nem rendel funkcionális anatómiai kapcsolatrendszereket. Ezzel és a patológiás elváltozások részletes ismertetésével más elméletek foglalkoznak. A maladaptív szinaptoplaszticitás hipotézise42 végigvezeti az egyes anatómiai struktúráknak a kórlefolyásban betöltött szerepét (2. táblázat), jó korrelációt mutatva a Braak-féle kritériumrendszerben43 megfogalmazottakkal. Ez a kritériumrendszer jelentôs szerepre tett szert az Alzheimer-kór neuropatológiai diagnózisában, és elsôsorban a neurofibrillaris kötegek idôbeli megjelenése alapján osztja stádiumokra a betegséget. (A rendszer figyelembe veszi az amyloiddepozitumok elhelyezkedését is az agyban.) Így megkülönböztetünk entorhinalis (I., II.), limbicus (III., IV.) és neocorticalis (V., VI.) stádiumokat. A beosztás jó korrelációt mutat a dementia súlyosságával. Összehasonlítva a különbözô kritériumrendszerek szenzitivitását, illetve specifikusságát44, a legnagyobb hitelességet a Braak-rendszer (79%) mutatta az Alzheimer-kór neuropatológiai diagnózisában. A maladaptív szinaptoplaszticitás hipotézise szerint az idôskori agyi atrophiában fontos szerepet játszik az asszociációs kérgi területek (különösen a prefrontális és a superior temporalis területek) nagy pyramidalisneuron-szubpopulációinak dendriticus regressziója, zsugorodása és lehetséges pusztulása45–48. Véleményünk szerint ez lehet az elsô, indító lépés a betegség kórlefolyásában, amelyhez nagymértékben hozzájárul a corticalis vízválasztó területek krónikus hipoperfúziója. Ezt az elméletet az támasztja alá, hogy nagymértékben szignifikáns (tízszeres) különbséget találtak az Alzheimer-kóros betegek és a kontrollok között a corticalis vízválasztó területeket érintô kis infarktusok elôfordulását vizsgálva49. Ez a különbség akkor is megmaradt, ha a vizsgálódásokból a hipertenzióval és az atherosclerosissal komplikált eseteket kizárták. A mikroinfarktusok nagyobb számban fordultak elô a parietooccipitalis régióban, különösen a PCA és a MCA vízválasztó területein. Második lépésként a betegség tovaterjed a sérülékeny posztszinaptikus neuronokra (ez a lépés a
Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):428–437.
433
2. táblázat. A korai Alzheimer-kór neuropatológiájának három fázisa42 Fázis, kiváltó ok
Történések → anatómiai elváltozások
A neurodegeneráció fô helye
1. fázis: krónikus hipoperfúzió a cortex vízválasztó területein
corticalis vízválasztó területek hipoperfúziója → asszociációs kérgi területek piramissejtjeinek degenerációja, dendritikus regressziója, pusztulása
prefrontális, superior temporalis kéreg (asszociációs kéreg)
2. fázis: preszinaptikus neuronok degenerációja, pusztulása
– A betegség tovaterjed a posztszinaptikus neuronokra → jelentôs neuronszámcsökkenés és térfogatcsökkenés az entorhinalis kéregben és a hippocampus CA1 régiójában. – Kaszpáz-3-aktivitás (apoptózis) fokozódik: entorhinalis kéreg II. rétegének, hippocampus CA1-3-régiók és a subiculum területein. – Neurofibrillaris kötegek megjelenése elsôsorban az entorhinalis kéreg II. rétegében, a hippocampalis formatio CA1-subiculum részén, a perirhinalis kéregben, a kolinerg bazális elôagyban, a dorsalis raphe magvakban.
posztszinaptikus neuronok: entorhinalis ↓ kéreg II. és IV. rétege ↓ perirhinalis
3. fázis A posztszinaptikus neuronok pusztulása, elsôsorban az ento- és perirhinális kéreg II. rétegében
Deafferentáció a 2. fázis neuronpusztulását követôen a projekciós területeken (gyrus dentatus, hippocampus CA1 és subicularis komplex), ?-amyloid-lerakódás a fenti területeken.
gyrus dentatus, hippocampus CA1-régió; subiculum (A legtöbb esetben a sérülékeny neuronok glutamáterg bemenetûek.)
primer, humánspecifikus patológiai esemény Alzheimer-kórban). A legsúlyosabban az entorhinalis, illetve perirhinalis kérgi területek második rétegének sejtjei érintettek, mivel ez a régió fogadja a legfôbb konvergáló poliszinaptikus pályákat az aszszociációs kérgi területekrôl50–54. Klinikailag enyhe Alzheimer-kórban a neuronszám jelentôs csökkenését észlelték a IV. és különösen a II. rétegben55. Egy másik vizsgálat során szintén a neuronszám és a térfogat jelentôs csökkenését észlelték az entorhinalis kéregben (itt is különösen a II. rétegben) és a hippocampus CA1 régiójában56. Fontos megemlíteni, hogy a neurofibrillaris kötegek megjelennek klinikailag enyhe esetekben is a hippocampalis formatio CA1-subiculum részében, a perirhinalis kéregben, a gyrus temporalis inferiorban, az amygdalában, a gyrus parahippocampalis posterior részében, a kolinerg bazális elôagyban és a dorsalis raphe magvakban, bár sokkal kisebb mértékben, mint az entorhinalis kéreg II. rétegében57. A kaszpáz-3-aktivitást vizsgálva (ez az enzim az apoptózis markere)58 azt találták, hogy az enzimaktivitás a korai Alzheimer-kórban fokozódik az entorhinalis kéregnek, a hippocampus CA1-3 régiójának és a subiculumnak a piramissejtjeiben59. Az entorhinalis kéreg II. rétegében volt a legtöbb, fokozott kaszpáz-3-aktivitást mutató neuron.
A folyamat harmadik lépése az entorhinalis és perirhinalis kérgi területek II. rétegének NFT-ket tartalmazó neuronjainak degenerációjából és pusztulásából következik. A degeneráció a neuronok fô projekciós területeinek: a gyrus dentatusnak, a hippocampusnak és a subicularis komplexnek60, 61 a deafferentációjához vezet. A subiculum és a kapcsolódó CA1-régió a végsô láncszem, rostokat fogadva egyéb hippocampalis területekrôl és a gyrus dentatusból az entorhinalis kéregbôl jövô közvetlen projekciók mellett. Az entorhinalis projekciók degenerálódó terminálisaiból és/vagy a kapcsolódó reaktív szinaptogenetikus válaszból származó βamyloid lerakódik ezeken a területeken62. Fontos megemlíteni, hogy a fent ismertetett kapcsolatrendszerben a legtöbb, sérülékeny neuronhoz futó bemenet glutamáterg63, 64.
Az Alzheimer-kór konszenzusmodellje Az Alzheimer-kór eddigi hipotéziseit és a neuropatológiai elváltozásokat figyelembe véve új modellt dolgoztunk ki a betegség patomechanizmusára. Ha a neurodegenerációk mechanizmusát megvizsgáljuk, több közös pontot találunk: az excitá-
434 Zádori: A krónikus agyi hipoperfúzió szerepe Alzheimer-kórban
toros aminosavak (például glutamát) és a reaktív szabad gyökök felszaporodását, az oxidatív foszforiláció és az ATP-termelés zavarát, valamint az immunrendszer (például microglia) részvételét a folyamatban. Az elváltozások helyét és jellegét képalkotó eljárásokkal vizsgálva az látszik, hogy az enyhe kognitív zavarban (MCI), illetve korai Alzheimer-kórban szenvedô betegek esetében a perfúziós, illetve a metabolikus elváltozások elsôsorban a vízválasztó területeken jelentkeznek. Ezek az elváltozások idôben elkülöníthetôk egymástól. Elôször a posterior cingularis cortexben, majd a temporoparietalis asszociációs cortexben, ezt követôen pedig a frontális asszociációs cortexben jelentkeznek a perfúziós, illetve a metabolikus zavarok. A „vasocogno- 5. ábra. A krónikus agyi hipoperfúzió által elôidézett elváltozások és a korai pathia”-ként jellemezhetô Alz- Alzheimer-kór neuropatológiájának folyamatábrája heimer-kór és vascularis dementia Aβ: β-amyloid; APP: amyloid precursor protein; CA1: cornu ammonis 1-es régiója; CA3: cornu ammonis kórképe viszonylag jól elkülönít- 3-as régiója; EK: entorhinalis kéreg; GD: gyrus dentatus; NFT: neurofibrillaris köteg; PHF: páros helikális hetô egymástól: Alzheimer-kór- filamentumok; Sub: subiculum. ban fôként a parietotemporalis agyi régiókban, ezzel szemben vascularis demen- ációs területek) indul. Károsodik az endothel, entiában fôként a frontális régióban figyelhetôk meg a nek következtében energiaellátási zavar (hypoxia perfúziós és metabolikus zavarok. és hypoglykaemia) lép fel, csökken az ATP-szint. Az Alzheimer-kór kialakulásának általunk java- Ez hatással van a Na+/K+ pumpára és a hozzá kapsolt hipotézisét az 5. ábra mutatja. Ebben a modell- csolt antiportra, az emiatt megnövekedett intracelben a betegség indításában központi szerepet kap- luláris Ca2+-szint a glutamát fokozott felszabadulának a perfúziós zavarok, az agyi kapillárisok álla- sát okozza. A szabad gyökök gátolják a glutamát pota és az asszociációs kérgi területeken a neuronok glialis felvételét is. A posztszinaptikus résben felkárosodása. Számos olyan kórállapot (atheroscle- halmozódott glutamát excitotoxikus hatást fejt ki rosis, hipertenzió, pitvarfibrilláció, szívelégtelenség azokra a neuronokra (például: entorhinalis kéreg II. stb.) létezik, amely krónikus agyi hipoperfúziót rétegének neuronjai), amelyek az asszociációs kérokozva hozzájárulhat az Alzheimer-kór kialakulá- gi területekrôl kapják az afferentációjukat. A sához. A csökkent agyi vérátáramlás kóros folya- glutamát az ionotrop receptorain (például NMDA) matot indít el, amelynek során elôször az endothel, hatva nagymértékben fokozza az intracelluláris majd ezáltal a kapilláriskeringés károsodik. A ka- Ca2+-szintet, amely kinázok aktiválásához, ezáltal pillárisdegeneráció a hipoperfúziót fokozva a neu- többek között tau-hiperfoszforilációhoz vezet, ronok oxigén- és tápanyagellátásának egyre kifeje- NFT-k képzôdését és nyúlványkárosodást okozva. zettebb csökkenéséhez vezet. A hypoxiás agyszö- A sejt igyekszik fenntartani szinaptikus homeoszvetben felléphet a reperfúziós károsodás, amely re- tázisát, ezért fokozza az APP szintézisét. A megaktívoxigén-intermedierek képzôdése révén oxida- emelkedett APP-szint fokozott β-amyloid-képzôtív stresszt, és következményes neuronalis disz- déshez vezet a kapcsolatrendszer második (példáfunkciót, illetve sejtpusztulást okoz (CATCH hipo- ul: entorhinalis kéreg II. rétege) és a harmadik (péltézis). dául a gyrus dentatus, hippocampus CA1-régió és A kórfolyamat hipotézisünk szerint a vízválasz- a subiculum) neuronjai közötti szinaptikus résben. tó területeken (posterior cingularis cortex, parieto- Az aggregált β-amyloid maga is toxikus, és így bûtemporalis asszociációs területek, frontális asszoci- vös kör alakul ki. A betegség súlyosbodásával
Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):428–437.
435
összhangban a kórfolyamat továbbmegy (Braak IV–VI. stádium) és elôrehaladott Alzheimer-kórhoz vezet. A fentiekben felvázolt új hipotézisünk (5. ábra), amely a szakirodalomban fellelhetô tényeken kívül több korábbi elméleten [például amyloid precursor protein (APP) – β-amyloid; tau; CATCH; maladaptív szinaptoplaszticitás] alapul, arra ad magyarázatot, hogy a krónikus agyi hipoperfúzió miként iniciálhatja az Alzheimer-kór kialakulását, és a kórfolyamat hogyan terjed az érintett anatómiai struktúrákon a kór korai idôszakában. Fontos hangsúlyozni, hogy bár a hipotézisünk megadja az elváltozások fõ irányát, jelentôs számban léteznek olyan tényezôk, amelyek megléte vagy hiánya (például génmutációk) elôsegíthetik a kórfolyamat kialaku-
lását sporadikus Alzheimer-kór esetén is. Az eddigi eredmények alapján a betegség iránti hajlam gének tucatjainak összhatásából fakad. Az egyik gén például az agyi kapillárisok endothelsejtjeire hat, a másik az APP termelését befolyásolja, a harmadik a lipidek anyagcseréjében idéz elô zavart. Többtucatnyi génmutáció is szerepel a gyanúsítottak között, de ezek külön-külön csak néhány százalékkal növelik a betegség kockázatát. Hipotézisünk az Alzheimer-kór kialakulásának komplex jellegét hangsúlyozza. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS Az összefoglaló a Nemzeti Kutatási és Tudományos Hivatal (NKTH RET 08/2004); NKFP 1/A/005/ 2004; OTKA TS 049817 támogatásával készült.
IRODALOM 1. Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer’s disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science 2002;297:353-6. 2. Iqbal K, Alonso Adel C, Chen S, Chohan MO, El-Akkad E, Gong CX, et al. Tau pathology in Alzheimer disease and other tauopathies. Biochim Biophys Acta 2005;1739:198210. 3. Nagy Z. The last neuronal division: a unifying hypothesis for the pathogenesis of Alzheimer’s disease. J Cell Mol Med 2005;9:531-41. 4. Eikelenboom P, Veerhuis R, Scheper W, Rozemuller AJ, van Gool WA, Hoozemans JJ. The significance of neuroinflammation in understanding Alzheimer’s disease. J Neural Transm 2006;113:1685-95. 5. Zilka N, Ferencik M, Hulin I. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: protector or promoter? Bratisl Lek Listy 2006;107:374-83. 6. Minoshima S, Giordani B, Berent S, Frey KA, Foster NL, Kuhl DE. Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer’s disease. Ann Neurol 1997;42:85-94. 7. Johnson KA, Jones K, Holman BL, Becker JA, Spiers PA, Satlin A, et al. Preclinical prediction of Alzheimer’s disease using SPECT. Neurology 1998;50:1563-71. 8. Matsuda H. Cerebral blood flow and metabolic abnormalities in Alzheimer’s disease. Ann Nucl Med 2001; 15:85-92. 9. Huang C, Wahlund LO, Svensson L, Winblad B, Julin P. Cingulate cortex hypoperfusion predicts Alzheimer’s disease in mild cognitive impairment. BMC Neurol 2002;2:9. 10. Kantarci K, Jack CR Jr., Xu YC, Campeau NG, O’Brien PC, Smith GE, et al. Regional metabolic patterns in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: A 1H MRS study. Neurology 2000;55:210-7. 11. Huang W, Alexander GE, Daly EM, Shetty HU, Krasuski JS, Rapoport SI, et al. High brain myo-inositol levels in the predementia phase of Alzheimer’s disease in adults with Down’s syndrome: a 1H MRS study. Am J Psychiatry 1999;156:1879-86. 12. Kogure D, Matsuda H, Ohnishi T, Asada T, Uno M,
13.
14.
15.
16.
17. 18. 19.
20. 21.
22.
23.
Kunihiro T, et al. Longitudinal evaluation of early Alzheimer’s disease using brain perfusion SPECT. J Nucl Med 2000;41:1155-62. Chetelat G, Desgranges B, de la Sayette V, Viader F, Eustache F, Baron JC. Mild cognitive impairment: Can FDG-PET predict who is to rapidly convert to Alzheimer’s disease? Neurology 2003;60:1374-7. Johnson NA, Jahng GH, Weiner MW, Miller BL, Chui HC, Jagust WJ, et al. Pattern of cerebral hypoperfusion in Alzheimer disease and mild cognitive impairment measured with arterial spin-labeling MR imaging: initial experience. Radiology 2005;234:851-9. Ashford JW, Shih WJ, Coupal J, Shetty R, Schneider A, Cool C, et al. Single SPECT measures of cerebral cortical perfusion reflect time-index estimation of dementia severity in Alzheimer’s disease. J Nucl Med 2000;41:57-64. Small GW, Ercoli LM, Silverman DH, Huang SC, Komo S, Bookheimer SY, et al. Cerebral metabolic and cognitive decline in persons at genetic risk for Alzheimer’s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:6037-42. de la Torre JC. Alzheimer’s disease is a vasocognopathy: a new term to describe its nature. Neurol Res 2004;26:51724. Gorelick PB. Risk factors for vascular dementia and Alzheimer disease. Stroke 2004;35:2620-2. Benson DF, Kuhl DE, Hawkins RA, Phelps ME, Cummings JL, Tsai SY. The fluorodeoxyglucose 18F scan in Alzheimer’s disease and multi-infarct dementia. Arch Neurol 1983;40:711-4. Nagata K, Maruya H, Yuya H, Terashi H, Mito Y, Kato H, et al. Can PET data differentiate Alzheimer’s disease from vascular dementia? Ann NY Acad Sci 2000;903:252-61. Talbot PR, Lloyd JJ, Snowden JS, Neary D, Testa HJ. A clinical role for 99mTc-HMPAO SPECT in the investigation of dementia? J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;64:306-13. Yoshikawa T, Murase K, Oku N, Imaizumi M, Takasawa M, Rishu P, et al. Heterogeneity of cerebral blood flow in Alzheimer disease and vascular dementia. AJNR Am J Neuroradiol 2003;24:1341-7. de la Torre JC. Is Alzheimer’s disease a neurodegenerative
436 Zádori: A krónikus agyi hipoperfúzió szerepe Alzheimer-kórban
24. 25.
26. 27.
28.
29.
30. 31.
32. 33. 34.
35. 36.
37. 38. 39.
40. 41. 42. 43. 44.
or a vascular disorder? Data, dogma, and dialectics. Lancet Neurol 2004;3:184-90. Kalaria RN. Arteriosclerosis, apolipoprotein E, and Alzheimer’s disease. Lancet 1997;349:1174. Hofman A, Ott A, Breteler MM, Bots ML, Slooter AJ, van Harskamp F, et al. Atherosclerosis, apolipoprotein E, and prevalence of dementia and Alzheimer’s disease in the Rotterdam Study. Lancet 1997;349:151-4. Farkas E, De Vos RA, Jansen Steur EN, Luiten PG. Are Alzheimer’s disease, hypertension, and cerebrocapillary damage related? Neurobiol Aging 2000;21:235-43. Meyer JS, Rauch GM, Rauch RA, Haque A, Crawford K. Cardiovascular and other risk factors for Alzheimer’s disease and vascular dementia. Ann NY Acad Sci 2000; 903:411-23. Ott A, Breteler MM, de Bruyne MC, van Harskamp F, Grobbee DE, Hofman A. Atrial fibrillation and dementia in a population-based study. The Rotterdam Study. Stroke 1997;28:316-21. Qiu C, Winblad B, Marengoni A, Klarin I, Fastbom J, Fratiglioni L. Heart failure and risk of dementia and Alzheimer disease: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2006;166:1003-8. de la Torre JC. Impaired cerebromicrovascular perfusion. Summary of evidence in support of its causality in Alzheimer’s disease. Ann NY Acad Sci 2000;924:136-52. Jancso G, Domoki F, Santha P, Varga J, Fischer J, Orosz K, et al. Beta-amyloid (1-42) peptide impairs blood-brain barrier function after intracarotid infusion in rats. Neurosci Lett 1998;253:139-41. Vagnucci AH, Jr. Li WW. Alzheimer’s disease and angiogenesis. Lancet 2003;361:605-8. Farkas E, Luiten PG. Cerebral microvascular pathology in aging and Alzheimer’s disease. Prog Neurobiol 2001;64: 575-611. Farkas E, De Jong GI, de Vos RA, Jansen Steur EN, Luiten PG. Pathological features of cerebral cortical capillaries are doubled in Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Acta Neuropathol (Berl) 2000;100:395-402. Kalaria RN. Cerebral vessels in ageing and Alzheimer’s disease. Pharmacol Ther 1996;72:193-214. Plaschke K, Grant M, Weigand MA, Zuchner J, Martin E, Bardenheuer HJ. Neuromodulatory effect of propentofylline on rat brain under acute and long-term hypoperfusion. Br J Pharmacol 2001;133:107-16. Coyle JT, Puttfarcken P. Oxidative stress, glutamate, and neurodegenerative disorders. Science 1993;262:689-95. Hirai K, Aliev G, Nunomura A, Fujioka H, Russell RL, Atwood CS, et al. Mitochondrial abnormalities in Alzheimer’s disease. J Neurosci 2001;21:3017-23. Schulz JB, Matthews RT, Klockgether T, Dichgans J, Beal MF. The role of mitochondrial dysfunction and neuronal nitric oxide in animal models of neurodegenerative diseases. Mol Cell Biochem 1997;174:193-7. Kristian T, Siesjo BK. Calcium in ischemic cell death. Stroke 1998;29:705-18. Volterra A, Trotti D, Tromba C, Floridi S, Racagni G. Glutamate uptake inhibition by oxygen free radicals in rat cortical astrocytes. J Neurosci 1994;14:2924-32. Neill D. Alzheimer’s disease: maladaptive synaptoplasticity hypothesis. Neurodegeneration 1995;4:217-32. Braak H, Braak E. Neuropathological stageing of Alzheimer-related changes. Acta Neuropathol (Berl) 1991;82: 239-59. Geddes JW, Tekirian TL, Soultanian NS, Ashford JW, Davis DG, Markesbery WR. Comparison of neuropathologic criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1997;18:S99-105.
45. Coleman PD, Flood DG. Neuron numbers and dendritic extent in normal aging and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1987;8:521-45. 46. Jacobs B, Scheibel AB. A quantitative dendritic analysis of Wernicke’s area in humans. I. Lifespan changes. J Comp Neurol 1993;327:83-96. 47. Scheibel ME, Lindsay RD, Tomiyasu U, Scheibel AB. Progressive dendritic changes in aging human cortex. Exp Neurol 1975;47:392-403. 48. Terry RD, Hansen LA, DeTeresa R, Davies P, Tobias H, Katzman R. Senile dementia of the Alzheimer type without neocortical neurofibrillary tangles. J Neuropathol Exp Neurol 1987;46:262-8. 49. Suter OC, Sunthorn T, Kraftsik R, Straubel J, Darekar P, Khalili K, et al. Cerebral hypoperfusion generates cortical watershed microinfarcts in Alzheimer disease. Stroke 2002;33:1986-92. 50. Insausti R, Amaral DG, Cowan WM. The entorhinal cortex of the monkey: II. Cortical afferents. J Comp Neurol 1987;264:356-95. 51. Jones EG, Powell TP. An anatomical study of converging sensory pathways within the cerebral cortex of the monkey. Brain 1970;93:793-820. 52. Van Hoesen G, Pandya DN. Some connections of the entorhinal (area 28) and perirhinal (area 35) cortices of the rhesus monkey. I. Temporal lobe afferents. Brain Res 1975;95:1-24. 53. Van Hoesen G, Pandya DN, Butters N. Some connections of the entorhinal (area 28) and perirhinal (area 35) cortices of the rhesus monkey. II. Frontal lobe afferents. Brain Res 1975;95:25-38. 54. Van Hoesen GW, Pandya DN, Butters N. Cortical afferents to the entorhinal cortex of the Rhesus monkey. Science 1972;175:1471-3. 55. Gomez-Isla T, Price JL, McKeel DW, Jr., Morris JC, Growdon JH, Hyman BT. Profound loss of layer II entorhinal cortex neurons occurs in very mild Alzheimer’s disease. J Neurosci 1996;16:4491-500. 56. Price JL, Ko AI, Wade MJ, Tsou SK, McKeel DW, Morris JC. Neuron number in the entorhinal cortex and CA1 in preclinical Alzheimer disease. Arch Neurol 2001;58:1395402. 57. Arriagada PV, Growdon JH, Hedley-Whyte ET, Hyman BT. Neurofibrillary tangles but not senile plaques parallel duration and severity of Alzheimer’s disease. Neurology 1992;42:631-9. 58. Maier JK, Lahoua Z, Gendron NH, Fetni R, Johnston A, Davoodi J, et al. The neuronal apoptosis inhibitory protein is a direct inhibitor of caspases 3 and 7. J Neurosci 2002;22:2035-43. 59. Gastard MC, Troncoso JC, Koliatsos VE. Caspase activation in the limbic cortex of subjects with early Alzheimer’s disease. Ann Neurol 2003;54:393-8. 60. Van Hoesen GW, Pandya DN. Some connections of the entorhinal (area 28) and perirhinal (area 35) cortices of the rhesus monkey. III. Efferent connections. Brain Res 1975; 95:39-59. 61. Witter MP, Amaral DG. Entorhinal cortex of the monkey: V. Projections to the dentate gyrus, hippocampus, and subicular complex. J Comp Neurol 1991;307:437-59. 62. Geddes JW, Monaghan DT, Cotman CW, Lott IT, Kim RC, Chui HC. Plasticity of hippocampal circuitry in Alzheimer’s disease. Science 1985;230:1179-81. 63. Greenamyre JT, Young AB. Excitatory amino acids and Alzheimer’s disease. Neurobiol Aging 1989;10:593-602. 64. Mattson MP, Guthrie PB, Kater SB. Intrinsic factors in the selective vulnerability of hippocampal pyramidal neurons. Prog Clin Biol Res 1989;317:333-51.
Ideggyogy Sz 2007;60(11–12):428–437.
437
