SUHARTO WIJANARKO
PERTEMUAN ILMIAH TAHUNAN (PIT) KE-21 TAHUN 2016 PERHIMPUNAN DOKTER SPESIALIS BEDAH INDONESIA (IKABI) MEDAN, 12 AGUSTUS 2016
BSK sudah lama diketahui diderita manusia terbukti ditemukan pada Mummi di Mesir dan orang Indian 1500 tahun SM Di Indonesia menempati porsi terbesar pasien di klinik urologi Insiden dan prevalensi yang pasti di Indonesia belum dapat ditetapkan Jenis terbanyak : kalsium oksalat (55% -75%) Lokasi terbanyak : 63%-73% di saluran kemih bagian atas Batu buli yang besar seringkali disertai adanya terjadinya keganasan buli, dengan jenis Kasrsinoma Sel Squamosa
Karsinoma buli salah satu karsinoma yang behubungan dengan lingkungan sebagai faktor resiko : asap rokok, bahan pewarna, alkohol, pemanis buatan, infeksi dan iritasi kronis
KARSINOGEN
Bahan menyebabkan proses terjadinya sel kanker Sebagian merupakan mutagen (penyebab mutasi DNA) Sebagian non mutagen (alkohol, estrogen) Kedua bahan tsb menstimulasi mitosis sel, tidak memberi kesempatan DNA repair Bahan yang terbukti karsinogen bagi KarB: rokok, obatobatan, bahan industri gol aromatic amines
Merupakan proses pembentukan sel kanker Akibat perngaruh multifaktor yang menyerang tubuh secara bertahap (multistage) Perubahan melalui 3 tahap : tahap inisiasi, promosi, dan progresi Melibatkan beberapa gen yaitu onkogen, tumor supresor gen, gen DNA repair dan gen pengatur apoptosis
Tahap inisiasi diawali kegagalan DNA repair, sel yang terinisiasi terjadi perubahan urutan nukleotida DNA proto onkogen sehingga ekspresi gen berubah meskipun jaringan terlihat normal, berlangsung cepat, bersifat reversibel
Tahap promosi tidak terjadi dalam waktu singkat, serangan promotor terus menerus, faktor anti karsinogen gagal melaksanakan tugas maka sel preneoplasi berubah menjadi sel tumor in situ
Tahap progresi, apabila tumor in situ mendapat paparan inisiator yang berkembang menjadi sel tumor infiltratif
TUMOR SUPPRESOR GEN
Gen yang fungsi utamanya menghambat proliferasi sel atau merangsang kematian sel
Bila tidak berfungsi akan terjadi proliferasi sel tidak terkendali dan akhirnya terbentuk sel kanker
Juga berperan pada DNA repair serta memelihara
integritas kromosom
Yang termasuk tumor suppresor gen protein adalah
protein retinoblastoma (pRb) dan protein 53 (p53)
pRb Mengandung 928 asam amino, BM 105 kDa Meningkat sejalan peningkatan siklus sel, makin tinggi pembelahan,ekspresi meningkat Bekerja dalam inti sel, berperan pengendalian faktor transkripsi, khusus mengendalikan siklus pembelahan sel
P53 Tersusun atas 11 exon dan menyandi 2,8 kb mRNA, BM 53 kDa Bekerja dalam inti sel, berperan pada pengendalian CDK, dan pengaturan kematian sel (apoptosis), juga mengendalikan ekspresi p21 yang menghambat CDK Terpacu ekspresinya bila terjadi kerusakan DNA, awalnya menghambat replikasi sel yang memberi peluang DNA repair, bila kerusakan tidak dapat diperbaiki akan memacu apoptosis
PROTO ONKOGEN
Gen normal yang memberikan kontribusi fungsi normal sel Bila mengalami mutasi, berubah menjadi onkogen Konversi proto onkogen menjadi onkogen diinduksi beberapa jenis virus dan paparan karsinogen Proto onkogen menyandi faktor pertumbuhan atau menyandi protein-protein yang melaksanakan transduksi signal faktor pertumbuhan sehingga memacu proliferasi sel Yang termasuk proto onkogen adalah: pRas dan pBcl-2
pRas Ditemukan pertama tahun 1978 dalam genoma sel kanker kandung kemih manusia Merupakan salah satu protein pada membran sel yang berperan sebagai hantaran signal untuk memicu pembelahan sel Bila terjadi abnormal akibat dari mutasi gen Ras akan bersifat overaktif yang selalu memberikan informasi pembelahan sel terus menerus walaupun tidak diperlukan sehingga sel terus melakukan sintesis protein dan DNA yang selanjutnya berkembang menjadi ganas
pBcl-2 Merupakan gen penghambat apoptosis atau anti apoptosis Bekerja menekan fungsi protein BAX pada membran mitokondria Aktivasi protein pBcl-2 yang berlebihan akan menghambat apoptosis sehingga terjadi akumulasi sel yang progresif yang seharusnya mati
Bagaimana Hubungan Batu Buli-buli dengan Keganasan Buli?
Mekanisme atau patogenesis terjadinya karsinoma oleh karena batu buli buli pada sel mukosa buli buli masih belum jelas dan belum pernah diteliti Secara teori karsinoma buli dapat terjadi akibat iritasi kronis massa batu atau iritan dari subtansi batu Mekanisme kapan mulai terjadinya mutasi genetik pada mukosa buli buli masih belum diketahui
Hubungan terjadinya KarB dengan batu buli-buli masih kontroversi
Teori Mekanisme Terjadinya Keganasan
Batu kalsium oksalat mengiritasi kronis mukosa buli memicu makrofag melepas ROS >>, terjadi stres oksidatif --- terbentuk radikal bebas OH*-- menembus inti sel mempengaruhi rantai DNA --- sel mengalami mutasi ( mutasi Tumor Supressor Gen P53, PRb dan protoonkogen Ras, BCl-2) dan apoptosis Disamping itu iritant dari substansi batu kalsium oksalat, pada membran mukosa buli akan meningkatkan aktifitas makrofag untuk melepas sitokin IFN-γ memicu aktifitas CTL dan NK-cell berfungsi menghambat terjadinya sel abnormal ( dengan aktifitas FADD --sel kanker – Fast, CTL / NK-cell – Ligand) memicu kaskade caspase -- sel abnormal mengalami apoptosis Apabila terjadi penurunan aktifitas makrofag, maka tidak terjadi peningkatan CTL/NK-cell – sel abnormal berkembang menjadi ganas
Proses mekanisme terjadinya keganasan sudah jelas tetapi faktor penanda dini yang
mendukung mekanisme terjadinya keganasan pada mukosa buli buli belum
pernah diteliti
Konsep Penelitian Mekanisme Perubahan Molekuler Mukosa Buli-buli
Hasil Penelitian Mekanisme Perubahan Molekuler Mukosa Buli-buli, 2011
Mekanisme perubahan patologis mukosa bulibuli karena induksi batu kalsium oksalat (CaOx) dalam 4 minggu terjadi perubahan ekspresi IFNγ mukosa buli-buli, pRas mutan, dan pBcl-2 mutan
Batu CaOx (97%) dianggap sebagai bahan yang dapat menginduksi karsinogenesis – mutasi DNA (protoonkogen dan tumor supresor gen) – proliferasi berlebihan – ketidakseimbangan proliferasi dan apoptosis – kesalahan genetik pada proses mitosis ……..keganasan
Pengamatan 4 minggu ~ tahap inisiasi terjadi perubahan mukosa buli-buli, proses cepat reversibel
Cui L, hiperplasi mukosa buli-buli minggu ke 12, papiloma minggu ke 24, KarB minggu ke 48, peningkatan ekspresi pRb mutan
Imunokompeten dan IFN-γ IFN-γ meningkat akibat debris sel induksi CaOx . Sistem imun terpapar mutagen (sel asing) sel akan diserang /dihancurkan sistem imun. Bila tidak mampu – mengalami proliferasi dan diferensiasi berlebihan.........keganasan
IFN-γ anti virus sebagai aktivator sel NK dan CTL, sebagai sitokin mediator atau penghantar signal untuk menginduksi sel lain maupun selnya sendiri
Protoonkogen (pRas dan pBcl-2) Mengalami mutasi berubah menjadi onkogen Menyandi faktor pertumbuhan atau protein yang melaksanakan transduksi signal faktor pertumbuhan - proliferasi sel
pRas, protein pada membran sel berperan sebagai hantaran signal untuk memicu pembelahan, abnormal akibat mutasi bersifat overaktif……akan memberikan informasi ke inti sel untuk melakukan pembelahan terus menerus …….keganasan
pBcl-2, gen menghambat apoptosis bila ekspresi berlebihan sel yang seharusnya mati melalui apoptosis tetap hidup. Bekerja menekan protein BAX pada membran mitokondria
Tumor supresor gen (p53 dan pRb) Berperan regulasi siklus pembelahan. Bila mengalami mutasi, protein yang disandinya bersifat inaktif
Pada penelitian ini p53 dan pRb tidak mengalami mutasi berarti siklus pembelahan sel masih terkendali sehingga protoonkogen yang mengalami mutasi belum mampu menginduksi proliferasi sel mukosa secara berlebihan sehingga tidak mengalami keganasan
Hasil analisis p53 dan pRb mutan tidak signifikan, mungkin karena jejas mukosa bulibuli memicu ROS menghasilkan radikal bebas merangsang ekspresi p53, pRb mutan bersifat reversibel yang dapat diatasi reaksi imunokompeten
p53 bekerja dalam inti sel berperan pengendalian CDK pada siklus pembelahan sel melalui induksi p21
pRb bekerja dalam inti sel khususnya pengendalian siklus pembelahan sel berperan mengendalikan faktor transkripsi yang dibutuhkan siklus pembelahan
Pada pengendalian siklus pembelahan kedua protein p53 dan pRb mutan semuanya bekerja dalam inti sel dalam waktu 4 minggu belum terjadi perubahan inti sel mukosa buli sehingga keduanya tidak terekspresi
Dalam 4 minggu hanya terjadi perubahan IFN-γ mukosa buli-buli, pRas mutan, dan pBcl-2 mutan
Iritasi/jejas batu CaOx hanya mengenai dinding membran mukosa buli-buli, belum menembus inti sel sehingga tidak terjadi perubahan p53 mutan dan pRb mutan
Bila keseimbangan terganggu, perubahan sudah sampai inti sel, terjadi overekspresi p53 dan pRb serta imunokompeten tidak bisa mengatasi jejas kronis maka terjadi gangguan aktivitas sel NK …….mukosa mengalami perubahan progresif menjadi ganas
Penderita dengan batu buli-buli sebaiknya diperiksa ekspresi dari IFN-γ mukosa buli-buli, p53 mutan, pRb mutan, pRas mutan, pBcl-2 mutan, dan kadar IFN-γ serum untuk mendeteksi apakah mukosa buli-bulinya menunjukkan kecenderungan menuju keganasan atau tidak
Informasikan kondisi bahwa penderita batu buli-buli akan terjadi over ekspresi dari IFN-γ mukosa bulibuli, p53 mutan, pRb mutan, pRas mutan, dan pBcl-2 mutan. Apabila dapat ditekan, proses terjadinya keganasan dapat dikendalikan dan kualitas hidup penderita menjadi lebih baik
Penderita batu buli-buli waktu operasi vesikolithotomi, disarankan untuk dilakukan pemeriksaan biopsi mukosa buli-buli, minimal diperiksa IFN-γ mukosa, pRas mutan, dan pBcl-2 mutan, serta IFN-γ serum
Evaluasi berkala post operasi
Terima kasih
