Stručná historie léčiv

Klinická a farmaceutická analýza PřF UK, ZS 2015/2016

II. přednáška

Stručná historie léčiv Etapa přírodních léčiv – léčiva první generace ■ od počátku existence lidského rodu do konce 16. století ■ empirické poznání metodou pokus–omyl ■ například rostlinné směsi, minerály, části zvířecích/lidských těl

Stručná historie léčiv Etapa iatrochemie – léčiva druhé generace ■ období zrodu experimentální chemie ■ Paracelsus (1493–1541) – iatrochemie (z řec. ό ΐάτρός = lékař), zavedení anorganických látek do léčby ■ Karl Wilhelm Scheele (1742–1786) – izolace a syntéza organických látek (glycerolu, benzoové a jablečné kyseliny)

1

© Karel Nesměrák, 2015


II. přednáška

Stručná historie léčiv ■ 1803 izolace morfinu z opia (Friedrich Wilhelm Sertürner) ■ počátek 19. století rozvoj farmaceutického průmyslu (izolace a výroba chininu) ■ 1879 Kolbe a Schmitt – průmyslová syntéza salicylové kyseliny ■ léčiva druhé generace – chemická individua nebo jednodušší směsi sloučenin u nichž byly biologické vlastnosti objevovány náhodně

Stručná historie léčiv Etapa syntetických léčiv – léčiva třetí generace ■ 1883 – Ludwig Knorr, syntéza fenazonu ■ zavedení pojmu farmakofor – nepostradatelný

O

N N

strukturní motiv molekuly, který určuje biologickou aktivitu látky Etapa cíleně navrhovaných léčiv – léčiva čtvrté generace ■ 1913 – Paul Ehrlich, zavedení pojmu receptor ■ studium interakcí léčiva s organismem → farmakologie ■ po II. světové válce vznik QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationships) ■ racionalizace procesu vývoje léčiv, zavedení CADD (Computer-Assisted Drug Design)

2



II. přednáška

Základní farmaceutické pojmy ■ farmacie (z řec. τό φάρμακον = lék) je obor zabývající se výzkumem, výrobou, kontrolou a vydáváním léčiv ▪ galenická farmacie – galenika, léčiva připravovaná většinou z přírodních materiálů (drog) jednoduchými fyzikálními postupy ▪ farmaceutická chemie (farmakochemie) – chemická léčiva (chemoterapeutika) + farmaceutické pomocné látky; dostupné metodami chemické syntézy

Základní farmaceutické pojmy ■ léčivo je částice hmoty, jednoduchý atom s nábojem (ion) či látka nebo soustava látek, která v určitých kvantitativních hranicích a v určitém časovém rozmezí projevuje v interakci se živým organismem lidským, zvířecím nebo rostlinným schopnost chránit či upevňovat zdraví tohoto organismu, poruchu zdraví rozpoznávat, projevy poruchy zdraví mírnit nebo potlačovat a poruchu odstraňovat (léčit) popř. fyziologické funkce organismu ovlivňovat ■ léčivý přípravek je produkt, který vzniká z jednoho nebo více léčiv, jejichž dávkováním a technologickou úpravou, popřípadě použitím pomocných látek, je dána léková forma přípravku (jako obecného znaku jeho obsahu a formy a předurčeno místo a způsob jeho aplikace, charakter, místo, nástup, intenzita a časové rozmezí trvání účinku, který se má projevit po jeho aplikaci do organismu

3



II. přednáška

Základní farmaceutické pojmy ■ lék je léčivý přípravek podaný do racionálně určeného organismu s cílem ovlivnit v něm příznivě stav zdraví nebo rozpoznat poruchu zdraví, nebo odstranit její projevy či poruchu zdraví nebo odstranit její projevy či poruchu samu a projevující se v organismu v souhlase s cílem a v určitém časovém úseku účinkem. Dobu existence léku lze vymezit okamžikem podání léčivého přípravku do organismu a okamžikem doznění jeho interakce s organismem. ■ zákon vzniku léku

léčivo

léčivý přípravek

lék

Základní farmaceutické pojmy ■ léková forma ▪ způsob úpravy léčiva do formy vhodné pro léčebné použití ▪ musí být přizpůsobena požadované cestě přívodu léčiva do organismu a musí respektovat jeho fyzikálně-chemické vlastnosti ■ podle způsobu podání ▪ enterální (řec. τά έντερα = střevo) – podávané prostřednictvím trávicí trubice ▫ perorálně (lat. per os = ústy), např. dražé, tablety, kapsle, roztoky ▫ rektálně (lat. per rectum = do konečníku), čípky ▪ parenterální – podávané mimo trávicí trubici ▫ vnitřně, např. injekce, infúze, inhalované plyny či aerosoly ▫ zevně, např. zásypy, masti, pasty, krémy, pěny, náplasti

4



II. přednáška

Základní farmaceutické pojmy Tekuté lékové formy

Základní farmaceutické pojmy Pevné lékové formy pro perorální podávání

5



II. přednáška

Základní farmaceutické pojmy Lékové formy s řízeným uvolňováním léčiva

Základní farmaceutické pojmy Lékové formy pro parenterální (1), inhalační (2) a rektální/vaginální (3) podávání

(2)

(1)

(3)

6



II. přednáška

Základní farmaceutické pojmy Lékové formy pro podávání na kůži

Základní farmaceutické pojmy ■ proléčiva (profarmaka) ▪ neúčinné prekurzory, ze kterých vznikají účinné látky teprve metabolickými pochody v organismu. ▪ hlavním důvodem je modifikace nevhodných vlastností některých léčiv (např. příliš malá či naopak velká rozpustnost, malá stabilita, nepříjemná chuť či zápach) O N H2N

O N

N H

N

N

N

H2N O

H2N H3C

O

valacyclovir

H

O

N H

N O

OH

H3C

acyclovir

7



II. přednáška

Názvosloví léčiv ■ syntetické léčivo = chemická sloučenina ■ názvy ▪ systematické názvosloví podle IUPAC ▪ generický název či INN (International Non-Proprietory Name) ▫ zkrácením názvu systematického ▫ evidován WHO, užíván v literatuře (lékopisy, Chemical Abstracts) ▪ obchodní název (trade name) ■ například ▪

(±)2-(4-isobutylfenyl)propanová kyselina

COOH

▪ ibuprofen ▪ AKTRÉN, BRUFEN, DOLGIT, EXNEURAL, IBUMERCK, aj.

Lékopis ■ farmaceutické dílo normativního charakteru s právní závazností ▪ přispívá k zajištění bezpečných, účinných a jakostních léčiv ▪ definuje požadavky na kvalitu léčiv ▪ uvádí zkušební postupy pro hodnocení kvality léčiv ▪ obsahuje ustanovení o přípravě, zkoušení, označování, uchovávání, předpisování a vydávání léčiv ■ názvy lékopisu ▪ latinsky: pharmacopoeia (řec. τό φάρμακον = lék, ποιείν = tvořím) ▪ anglicky: pharmacopoeia, dispensatory (lat. dispensare = odvažovat) ▪ rusky: фармакопея

8



II. přednáška

Lékopis ■ lékopisy nadnárodní ▪ The International Pharmacopoeia (Ph. Int. 4), http://www.who.int/phint/ ▪ European Pharmacopoeia (Ph. Eur. 8), http://online.edqm.eu/ ■ lékopisy národní ▪ v současnosti v ČR platný Český lékopis 2009 (ČL 2009) + Doplňky 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015 ▪ aktuality o lékopisu zveřejňuje SUKL, http://www.sukl.cz/lekopisne-publikace ▪ další často používané ▫ The United States Pharmacopoeia, http://www.usp.org/

Přehled statí a článků ČL 2009 ■ evropská část 1. obecné statě a obecné články

2.7 metody stanovení účinnosti

2. zkušební metody

2.8 farmakognostické metody

2.1 všeobecné zásady

2.9 metody farmaceutické technologie

2.2 zkušební metody

3. obaly a obalový materiál

2.3 zkoušky totožnosti

4. zkoumadla

2.4 limitní zkoušky

5. obecné texty

2.5 stanovení obsahu

Články (monografie)

2.6 biologické zkoušky ■ národní část 1. obecné statě a tabulky 2. léčivé látky a léčivé přípravky

9



II. přednáška

Přístroje a jiné pomůcky ke zkoušení ■ kapátka ■ tabulka stupňů pórovitosti pro filtry ze slinutého skla ■ ultrafialové lampy pro analytické účely ■ síta ■ zkumavky pro porovnávací zkoušky ■ detekční trubičky pro plyny

Fyzikální a fyzikálně-chemické metody ■ čirost a stupeň opalescence tekutin ■ stupeň zbarvení tekutin ■ potenciometrické stanovení pH ■ relativní hustota ■ index lomu ■ optická otáčivost ■ viskozita ■ destilační rozmezí ■ teplota varu ■ stanovení vody destilací (→)

10



II. přednáška

Fyzikální a fyzikálně-chemické metody ■ teplota tání ▪ kapilární metoda ▪ metoda otevřené kapaliny ▪ stanovení v kovovém bloku ■ teplota skápnutí (→) ■ teplota tuhnutí

Fyzikální a fyzikálně-chemické metody ■ amperometrické titrace ■ potenciometrické titrace ■ fluorimetrie ■ atomová emisní spektrometrie ■ atomová absorpční spektrometrie ■ absorpční spektrofotometrie v infračervené oblasti ■ absorpční spektrofotometrie v ultrafialové a viditelné oblasti ■ papírová chromatografie ■ tenkovrstvá chromatografie ■ plynová chromatografie ■ kapalinová chromatografie ■ vylučovací chromatografie ■ elektroforéza

11



II. přednáška

Fyzikální a fyzikálně-chemické metody ■ ztráta sušením ■ nukleární magnetická resonanční spektrometrie ■ termogravimetrie ■ osmolarita ■ potenciometrické stanovení koncentrace iontů pomocí iontově selektivních elektrod ■ rentgenová fluorescenční spektrometrie ■ měrná elektrická vodivost ■ stanovení distribuce molekulových hmotností v dextranu ■ spektrometrie v blízké infračervené oblasti ■ cirkulární dichroismus ■ hmotnostní spektrometrie ■ celkový obsah organického uhlíku ve vodě pro farmaceutické použití

Fyzikální a fyzikálně-chemické metody ■ fluidní chromatografie ■ chromatografické separační metody ■ kapilární elektroforéza ■ Ramanova spektrometrie ■ měření viskozimetrem s padající kuličkou ■ izoelektrická fokusace ■ mapování peptidů ■ analýza aminokyselin

12



II. přednáška

Zkoušky totožnosti ■ zkoušky totožnosti iontů a skupin ■ totožnost mastných olejů tenkovrstvou chromatografií ■ totožnost fenothiazinových derivátů tenkovrstvou chromatografií ■ pach

Limitní zkoušky ■ amonium ■ arsen (→) ■ vápník ■ chloridy ■ fluoridy ■ hořčík ■ hořčík a kovy alkalických zemin ■ těžké kovy ■ železo ■ olovo v cukrech ■ fosforečnany ■ draslík ■ sírany ■ síranový popel

13



II. přednáška

Limitní zkoušky ■ nikl v polyolech ■ celkový popel ■ hliník ■ volný formaldehyd ■ zásaditě reagující látky v mastných olejích ■ cizí oleje v mastných olejích tenkovrstvou chromatografií ■ cizí oleje v mastných olejích plynovou chromatografií ■ steroly v mastných olejích ■ totožnost a kontrola zbytkových rozpouštědel ■ ethylenoxid a dioxan ■ N,N-dimethylanilin ■ nikl v hydrogenovaných rostlinných olejích ■ kyselina 2-ethylhexanová

Stanovení obsahu – konvenční čísla ■ titrační stanovení obsahu funkčních skupin ■ metody založené na konvenci (nepřesná a/nebo neznámá stechiometrie) ■ číslo kyselosti IA ▪ množství hydroxidu draselného v mg potřebné k neutralizaci volných kyselin obsažených v 1 gramu látky ▪ látka rozpuštěna ve směsi ethanol-petrolether (1:1), acidobazická titrace odměrným roztokem KOH na fenolftalein ■ číslo zmýdelnění IS ▪ množství hydroxidu draselného v mg potřebné k neutralizaci volných kyselin a zmýdelnění esterů obsažených v 1 gramu látky ▪ látka rozpuštěna ve směsi ethanolu, přidán nadbytek odměrného roztoku KOH a vařeno pod zpětným chladičem 30 minut, retitrace odměrným roztokem HCl na fenolftalein

14



II. přednáška

Stanovení obsahu – konvenční čísla ■ číslo esterové IE ▪ množství hydroxidu draselného v mg potřebné ke zmýdelnění esterů obsažených v 1 gramu látky ▪ výpočtem I E = IS – IA ■ číslo hydroxylové IOH ▪ množství hydroxidu draselného v mg potřebné k neutralizaci kyseliny vázané při acetylaci 1 gramu látky ▪ reakce vzorku s acetanhydridem (propionanhydridem) za varu pod zpětným chladičem, retitrace odměrným roztokem KOH

IOH 

slep.  VKOH ) 56,10 cKOH (VKOH  IA mv zorek

Stanovení obsahu – konvenční čísla ■ číslo jodové II ▪ množství halogenu v mg (přepočteného na jod), které se za předepsaných podmínek váže na 100 g látky ▪ metoda podle Hanuše R1–CH=CH–R2 + IBr → R1–CHI–CHBr–R2 IBr + KI → I2 + KBr k navážce vzorku rozpuštěné v chloroformu se přidá nadbytek roztoku bromidu jodného, nezreagované množství se retitruje odměrným roztokem thiosíranu sodného za indikace škrobem

II 

slep.  VNa2S2O3 ) 12,69 cNa2S2O3 (VNa 2 S 2O 3

mv zorek

15



II. přednáška

Stanovení obsahu – konvenční čísla ■ číslo peroxidové IP ▪ množství aktivního kyslíku v miliekvivalentech (milimolech), obsažených v peroxidické formě v 1000 g látky ▪ 5,00 g látky se rozpustí ve směsi chloroform-ledová octová kyselina (2:3), přidá se jodid draselný a jeho nezreagované množství se retitruje odměrným roztokem thiosíranu sodného na škrob

IP 

slep.  VNa2S2O3 ) 10 cNa2S2O3 (VNa 2S 2O3

mv zorek

Stanovení obsahu – konvenční čísla ■ nezmýdelnitelné látky ▪ obsah látek ve vzorku (%), které netěkají při 100–105 °C z etherového extraktu vzorku ▪ k navážce vzorku se přidá 50 ml 2 mol dm–3 roztoku KOH v ethanolu, a směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, po ochlazení se směs převede 100 ml vody do dělící nálevky a třikrát extrahuje 100 ml diethyletheru, etherové fáze se promyjí vodou a extrakt se opaří do sucha a vysuší při teplotě 100–105 °C

16



II. přednáška

Stanovení obsahu – ostatní stanovení ■ dusík v primárních aromatických aminech (titrace dusitanem sodným) ■ dusík mineralizací s kyselinou sírovou ■ spalování organických látek v kyslíku ■ chelatometrické titrace ■ semimikrostanovení vody (dle Karla Fischera) ■ hliník ve vakcínách (chelatometrie) ■ vápník ve vakcínách (AES) ■ fenol v imunních sérech a vakcínách (VIS spektrometrie) ■ bílkoviny v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie) ■ nukleové kyseliny v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie) ■ fosfor v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie) ■ O-acetyl v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie)

Stanovení obsahu – ostatní stanovení ■ hexosaminy v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie) ■ pethylpentosy v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie) ■ kyseliny uronové v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie) ■ kyselina sialová v polysacharidových vakcínách (VIS spektrometrie) ■ oxid uhličitý v medicinálních plynech (IČ spektrometrie) ■ oxid uhelnatý v medicinálních plynech (jodometrie nebo IČ spektrometrie)

17



II. přednáška

Stanovení obsahu – ostatní stanovení ■ oxid dusnatý a oxid dusičitý v medicinálních plynech (chemoluminiscence) ■ kyslík v medicinálních plynech (paramagnetický analyzátor) ■ voda v medicinálních plynech (elektrolytický hygrometr) ■ oxid siřičitý (neutralizační titrace) ■ oxidanty (jodometrie) ■ ribosa v polysacharidových vakcínách ■ mikrostanovení vody (dle Karla Fischera) ■ celkové bílkoviny (Lowry, Bradford = VIS spektrometrie) ■ kyselina octová v syntetických peptidech

Biologické zkoušky ■ příklady ▪ zkouška na sterilitu ▪ důkaz cizích virů zkouškou na buněčných kulturách ▪ zkouška na pyrogenní látky ▪ mikrobiologické zkoušení nesterilních výrobků

18



II. přednáška

Metody stanovení účinnosti ■ příklady ▪ imunochemické metody ▪ mikrobiologické stanovení účinnosti antibiotik ▪ stanovení účinnosti heparinu ▪ stanovení účinnosti vakcín

Farmakognostické metody ■ příklady ▪ popel nerozpustný v kyselině chlorovodíkové ▪ voda v silicích ▪ zbytky pesticidů ▪ ztráta sušením u extraktů

19



II. přednáška

Metody farmaceutické technologie ■ příklady ▪ zkouška disoluce (→) ▪ zkouška rozpadavosti tablet a tobolek ( ↓ )

Zkoumadla ■ zkoumadla, roztoky pro limitní

■ odměrné roztoky

stanovení nečistot, tlumivé roztoky

20



II. přednáška

Lékopisné články


21



II. přednáška



22



II. přednáška



23



II. přednáška


24


Stručná historie léčiv

Recommend Documents