Streefwaarden naar leeftijd: zowel de glucose, de bloeddruk als de lipiden?
Streefwaarden naar leeftijd: zowel de glucose, de bloeddruk als de lipiden?
F. Holleman
F. Holleman
Langerhansdagen 2013
Langerhansdagen 2013
am
am
linical diabetology
linical diabetology
Disclaimer: Evidence-based medicine?
Belangenverstrengeling
• Are clinical trials in diabetes addressing important issues in diabetes care? • 2484 geregistreerde diabetes trials – – – –
75% therapeutisch, 10% preventief Merendeels klein (<500 deelnemers) Merendeels korte follow-up (<2 jaar) Slechts 0.6% (15 trials) gericht op patiënten >65! Lakey et al. Diabetologia 2013;56:1226
am
linical diabetology
Joost Hoekstra met zijn eerste auto
am
linical diabetology
• • • •
Academisch prestige: AMC Adviesraden: sanofi, Eli Lilly Onderzoekssponsoring: MSD Alle (neven)inkomsten afkomstig van farmaceutische industrie gaan naar diabetesresearch in het AMC
• Géén (aandelen in) Volvo am
linical diabetology
Joost Hoekstra’s nieuwe auto:
am
linical diabetology
–1
Bas Houweling, autoverkoper
Joost Hoekstra’s nieuwe auto:
• Heeft nog wel zo’n modelletje staan • Keurig uitgedeukt • Olie ververst • Nieuwe banden • V-snaar vervangen (niet exact het originele type) am
am
linical diabetology
linical diabetology
Pechkans gebruikte auto afhankelijk van leeftijd 30 Procentuele kans op pech per jaar
Joost Hoekstra’s nieuwe auto:
25
Gemiddeld Nummer 1 Nummer 2 Nummer 3 Nummer 4 Nummer 5
20 15 10 5 0
am
linical diabetology
Pechkans gebruikt mens afhankelijk van leeftijd 8% 2%
2-3
4-5
6-7
8-9 10-11
TÜV rapport, via www.anusedcar.com
am
linical diabetology
Vier problemen met CVRM op latere leeftijd
30%
0.1%
• Slechts < 50% patiënten overlijdt aan CVD • Eerder opgelopen schade is vaak niet meer te herstellen • Interventies zijn steeds minder effectief • Interventies geven steeds meer complicaties – Verminderde klaring van medicamenten – Polyfarmacie >> meer interacties – Comorbiditeit die uitkomst beïnvloedt
am
linical diabetology
am
linical diabetology
–2
Percentage van totale sterfte
Cardiovasculaire doodsoorzaken Overige vaatziekten Ziekte hersenvaten Overige hartziekten Ziekte kransvaten Leeftijd
Vier problemen met CVRM op latere leeftijd • Slechts < 50% patiënten overlijdt aan CVD • Eerder opgelopen schade is vaak niet meer te herstellen • Interventies zijn steeds minder effectief • Interventies geven steeds meer complicaties – Verminderde klaring van medicamenten – Polyfarmacie >> meer interacties – Comorbiditeit die uitkomst beïnvloedt
am
am
linical diabetology
Bron:CBS: specificatie doodsoorzaken 1989
linical diabetology
Gestopt <35 jaar
Leeftijd en stoppen met roken
Bijna volledig reversibele schade
Rokers
Niet-rokers
Niet-rokers Rokers
Gestopt tussen 55-65 jaar Schade merendeels onherstelbaar
Doll. BMJ 2004;328(7455):1519
Rokers
am
linical diabetology
Vier problemen met CVRM op latere leeftijd • Slechts < 50% patiënten overlijdt aan CVD • Eerder opgelopen schade is vaak niet meer te herstellen • Interventies zijn steeds minder effectief • Interventies geven steeds meer complicaties – Verminderde klaring van medicamenten – Polyfarmacie >> meer interacties – Comorbiditeit die uitkomst beïnvloedt am
linical diabetology
Niet-rokers
Doll. BMJ 2004;328(7455):1519
am
linical diabetology
Relatieve risicoreductie 50%
P I L 4
PIL 3
PIL 2
PIL 1 am
linical diabetology
–3
Bijwerkingen als oorzaak SEH bezoek
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
16 14 12 10 8 6 4 2 0 0
1
2 3 4 Aantal medicamenten
Resterend risico (%)
5
6
Aantal mogelijke interacties tussen medicamenten
• Ouderen 2-4x zo vaak op SEH ivm bijwerking • Ouderen 4-7x zo hoog risico op opname wegens bijwerking
Kans op bijwerkingen (%) am
Mogelijke interacties (aantal)
linical diabetology
am
linical diabetology
Budnitz, JAMA 2006;296;1858; Ruiter Drugs Ageing 2012;29:225-232
Streefwaarden naar leeftijd: Glucose
Leeftijd en glucoseregulatie Leeftijd < 70 jaar
ja
≤ 53 mmol/mol
Nee Alleen leefstijladvisering OF metformine monotherapie
ja
≤ 53 mmol/mol
Nee Diabetesduur < 10 jaar
≤ 58 mmol/mol
Nee ≤ 64 mmol/mol am
linical diabetology
NHG standaard DM2, versie 2013
am
linical diabetology
Afname in levensverwachting door diabetes
Overwegingen • Rol glucoseregulatie bij (beperking) CV risico en mortaliteit beperkt èn leeftijdsafhankelijk • Strikte glucoseregulatie bij nieuwe DM2 nuttig • Te strikte glucoseregulatie bij langer bestaande diabetes mogelijk schadelijk • Strikte glucoseregulatie moeilijker bij langer bestaan DM2; polyfarmacie riskant • Ouderen kwetsbaarder voor/bij hypoglykemie am
linical diabetology
Afname levensverwachting
Resterend risico/ Kans op bijwerking in %
Effect van steeds méér pillen
Leeftijd bij diagnose DM Emerging Risk Factors Collaboration, NEJM 2011:829-41
am
linical diabetology
–4
Afname levensverwachting
Afname in levensverwachting door diabetes
Overwegingen • Rol glucoseregulatie bij (beperking) CV risico en mortaliteit beperkt èn leeftijdsafhankelijk • Strikte glucoseregulatie bij nieuwe DM2 nuttig • Te strikte glucoseregulatie bij langer bestaande diabetes mogelijk schadelijk • Strikte glucoseregulatie moeilijker bij langer bestaan DM2; polyfarmacie riskant • Ouderen kwetsbaarder voor/bij hypoglykemie
Maximaal 2.5 jaar beïnvloedbaar
Leeftijd bij diagnose DM Emerging Risk Factors Collaboration, NEJM 2011:829-41
am
UKPDS: HbA1c 6.2-8 vs. 7-8.7%
linical diabetology
Overwegingen
metformin vs. standaard
HR (95%CI)
UKPDS & UKPDS-PTM
am
linical diabetology
• Rol glucoseregulatie bij (beperking) CV risico en mortaliteit beperkt èn leeftijdsafhankelijk • Strikte glucoseregulatie bij nieuwe DM2 nuttig • Te strikte glucoseregulatie bij langer bestaande diabetes mogelijk schadelijk • Strikte glucoseregulatie moeilijker bij langer bestaan DM2; polyfarmacie riskant • Ouderen kwetsbaarder voor/bij hypoglykemie
am
am
linical diabetology
ADVANCE: HbA1c 7.3 vs 6.5%
linical diabetology
VADT: HbA1c 8.4 vs 6.9% Gecombineerd eindpunt
Absolute risicoreducties 1 à 2%! ADVANCE Study, NEJM 2008;358:2560
am
linical diabetology
Duckworth et al. NEJM 2009;360:129
Mortaliteit
am
linical diabetology
–5
ACCORD: HbA1c 7.5 vs 6.4% Gecombineerd eindpunt 6,9% vs. 7,2% Hazard ratio 0,90 [0,78-1,04] P=0,16
Absolute risicoreductie 0.3%
Absolute risicotoename 1%
ACCORD Study. NEJM 2008;358:2545
am
linical diabetology
? Optimaal HbA1c: Insulinetherapie
HR (96% CI)
? Optimaal HbA1c: Metformine +SU
Mortaliteit 5% vs. 4% Hazard ratio 1,22 [1,01-1,46] P=0,04
Currie, Lancet 2010;375:481
am
linical diabetology
Overwegingen • Rol glucoseregulatie bij (beperking) CV risico en mortaliteit beperkt èn leeftijdsafhankelijk • Strikte glucoseregulatie bij nieuwe DM2 nuttig • Te strikte glucoseregulatie bij langer bestaande diabetes mogelijk schadelijk • Strikte glucoseregulatie moeilijker bij langer bestaan DM2; polyfarmacie riskant • Ouderen kwetsbaarder voor/bij hypoglykemie
1.6 1.4 1.2 1.0
Currie, Lancet 2010;375:481
am
am
linical diabetology
linical diabetology
HbA1c verloop in de tijd Overwegingen
cross-sectional, median values
9
HbA1c (%)
Conventional 8 Intensive 7
6.2% upper limit of normal range
6 0
0
3
6 9 12 Years from randomisation UKPDS
15
am
linical diabetology
• Rol glucoseregulatie bij (beperking) CV risico en mortaliteit beperkt èn leeftijdsafhankelijk • Strikte glucoseregulatie bij nieuwe DM2 nuttig • Te strikte glucoseregulatie bij langer bestaande diabetes mogelijk schadelijk • Strikte glucoseregulatie moeilijker bij langer bestaan DM2; polyfarmacie riskant • Ouderen kwetsbaarder voor/bij hypoglykemie am
linical diabetology
–6
Streefwaarden naar leeftijd: Cholesterol
Contraregulatie bij ouderen
am
128
70-79
64
60-69
32
50-59
16
40-49
8 4 2 1 0,5
Prospective Studies Collaboration. Lancet 2007:1829-1839
4
5
6
7
Relatie tussen cholesterol, leeftijd en mortaliteit
linical 8 diabetology
1 mmol/l lager cholesterol & leeftijd
am
linical linical diabetology diabetology
Leeftijd: 80-89
256 128
2
64
2,5
32
70-79 60-69 50-59
3
16
40-49
8
6
4 12
2 1 0,5
am
Totaal Cholesterol (mmol/l)
Prospective Studies Collaboration. Lancet 2007:1829-1839
linical diabetology
Hazard Ratio voor Mortaliteit
Leeftijd: 80-89
256
Hazard Ratio voor Mortaliteit
Relatie tussen cholesterol, leeftijd en mortaliteit
am
linical diabetology
Meneilly GS, Journal of Gerontology Med Sci 2001;56A:M5
Prospective Studies Collaboration. Lancet 2007:1829-1839
4
5
6
7
am
linical 8 diabetology
Totaal Cholesterol (mmol/l)
Streefwaarden naar leeftijd: Bloeddruk
am
linical diabetology
–7
Leeftijd en bloeddrukregulatie
Bloeddruk bij DM & overleving 70-jarigen
80-jarigen
• ‘Ouderen geringer effect interventies, maar door hoger uitgangsrisico is behandeling even nuttig als bij jongeren’
NHG / Multidisciplinaire richtlijn CVRM
RR ≥ 170 mm Hg RR 140-169 mm Hg RR < 140 mm Hg
am
linical diabetology
Zodiac Age Ageing 2010:603-609
Anti-HT bij pten > 60 jaar: gering effect op mortaliteit
am
linical diabetology
Anti-hypertensiva en mortaliteit bij ouderen • > 60 jaar: HR 0.9 bij gebruik anti-HT • > 80 jaar: HR 1 bij gebruik anti-HT • Dus: maximaal 10% vermindering mortaliteit
Musini et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009
am
linical diabetology
Conclusies • We overschatten het nut van interventies op oudere leeftijd • Te strakke regulatie van glucose en bloeddruk lijkt niet nuttig en is mogelijk gevaarlijk • Lipidenregulatie kent weinig bijwerkingen, maar is ook maar in beperkte mate nuttig • Er moet onderzoek komen naar (het stoppen van) medicatie op oudere leeftijd am
linical diabetology
Musini et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009
V R A G E N ?
am
linical diabetology
Van morgen ijlt mijn tuinman, wit van schrik, Mijn woning in: “Heer, Heer, één ogenblik! Ginds, in de rooshof, snoeide ik loot na loot, Toen keek ik achter mij. Daar stond de Dood. Ik schrok, en haastte mij langs de andere kant, Maar zag nog juist de dreiging van zijn hand. Meester, uw paard, en laat mij spoorslags gaan, Voor de avond nog bereik ik Ispahaan!”— Van middag (lang reeds was hij heengespoed) Heb ik in ’t cederpark de Dood ontmoet. “Waarom,” zo vraag ik, want hij wacht en zwijgt, “Hebt gij van morgen vroeg mijn knecht gedreigd?” Glimlachend antwoordt hij: “Geen dreiging was ’t, Waarvoor uw tuinman vlood. Ik was verrast, Toen ’k ’s morgens hier nog stil aan ’t werk zag staan, Die ’k ’s avonds halen moest in Ispahaan.” P.N. van Eijck
am
linical diabetology
–8
Diabetes complicaties bij ouderen ≥65 jaar Geen DM n=2344 Leeftijd (jaar) Leeftijd diagnose Hartvaatziekte (%)
72
76
-
53
72
20
36
35
8
14
11
Coronairlijden (%)
14
30
28
-
39
13
am
linical diabetology
am
linical diabetology
NHANES 1999-2002; Selvin, Diabetes Care 2006;2415
Interactie diabetes en andere risicofactoren
Risicoreductie ≠ Survival % Onbeschadigd / In leven
74
CVA (%)
Retinopathie (%)
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Vroege start DM Late start DM n = 272 n = 193
Risico coronairziekte
1%/jaar 2%/jaar 5%/jaar 10%/jaar 30%/jaar 40%/jaar 60%/jaar 90%/jaar 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10
Jaren
am
linical diabetology
Overzicht ADVANCE
VADT
n
10.251
11.140
1791
Duur DM jaar
10
8
11.5
HVZ in VG %
35
32
40
HbA1c baseline%
8.1
7.2
9.4
Follow-up jaar
3.5
5
5.6
HbA1c studie
6.4-7.5
6.3-7.0
6.9-8.5
Prim uitkomst
HVZ
Micro en macrovasculair
HVZ
Prim uitkomst
0.9(0.78-1.04)
0.9 (0.82-0.98) 0.88 (0.74-1.05) 0.94(0.84-1.06)*
Mortaliteit
1.22 (1.01-1.46)
0.93 (0.83-1.06)
linical diabetology
Overzicht
ACCORD
* Voor macrovasc uitkomst
am
Emerging Risk Factors Collaboration, Lancet 2010:2215–2222
ACCORD
ADVANCE
VADT
16.2 5.1
2.7 1.5
21.2 9.9
Gewichtsverande +3.5 ring kg +0.4
-0.1 -1.0
+7.8 +3.4
Insuline%
77 - 55
40 - 24
89- 74
TZD
91 - 58
17 - 11
53 - 42
Statine
88 - 88
46 - 48
85 - 83
Aspirine
76 - 76
57 - 55
88 - 86
Ernstige Hypoglycemie %
1.07 (0.81-1.42) am
linical diabetology
Oorzaak van mortaliteit ACCORD niet duidelijk am
linical diabetology
–9
UKPDS: Geen ondergrens voor nut van lager HbA1c
Stratton, UKPDS 35, BMJ 2000
am
linical diabetology
Lipids and CHD in the elderly
am
linical diabetology
Iversen, Europ J Int Med 2009;139 Copenhagen Heart study
No Legacy Effect of Earlier BP Control Haalbaarheid diverse therapieën
After median 8.0 years post-trial follow-up Aggregate Endpoint
Gaede P et al., Steno 2 Study NEJM 2003
am
linical diabetology
1997
2007
Any diabetes related endpoint
RRR: 24% P: 0.0046
7% 0.31
Microvascular disease
RRR: 37% P: 0.0092
16% 0.17
Myocardial infarction
RRR: P:
21% 0.13
10% 0.35
All-cause mortality
RRR: P:
18% 0.17
11% 0.18
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
am
linical diabetology
Scherpe regulatie bloeddruk? ACCORD-BP studie
ACCORD Study NEJM 2010;362;1575
am
linical diabetology
am
linical diabetology
–10
Vier hoofdproblemen met CVRM op latere leeftijd • Slechts < 50% patiënten overlijdt aan CVD • Eerder opgelopen schade is vaak niet meer te herstellen • Interventies zijn steeds minder effectief • Interventies geven steeds meer complicaties – Verminderde klaring van medicamenten – Polyfarmacie >> meer interacties – Comorbiditeit die uitkomst beïnvloedt am
linical diabetology
Overwegingen • Rol glucoseregulatie bij (beperking) CV risico en mortaliteit beperkt èn leeftijdsafhankelijk • Strikte glucoseregulatie bij nieuwe DM2 nuttig • Te strikte glucoseregulatie bij langer bestaande diabetes mogelijk schadelijk • Strikte glucoseregulatie moeilijker bij langer bestaan DM2; polyfarmacie riskant • Ouderen kwetsbaarder voor/bij hypoglykemie am
linical diabetology
–11
