Stamcelonderzoek heeft de juiste zetjes nodig

Akademie Nieuws november 2009

11

door Marian Tjaden

Tussen hype en belofte

Stamcelonderzoek heeft de juiste zetjes nodig Je zou er organen mee kunnen kweken in een petrischaaltje, zodat er nooit meer een donortekort zou zijn. En dwarslaesies en Alzheimer zouden binnenkort te genezen zijn door het injecteren van zenuwcellen. De mogelijkheden van stamcellen werden nogal overdreven de afgelopen jaren. Maar voorbij de hype is er toch al wat mogelijk op het gebied van de zogeheten regeneratieve geneeskunde. En Nederland doet het behoorlijk goed, zegt een KNAWcommissie. Al zit er in de financiering nu nog een opmerkelijke paradox. Ons lichaam heeft een natuurlijk vermogen om beschadigde weefsels en organen te repareren. Als je een schram op je huid hebt, wordt vanzelf nieuwe huid gevormd en na een paar dagen zie je er niks meer van. Een gebroken bot groeit vaak vanzelf weer aan elkaar. Door dit proces na te bootsen ontstaan nieuwe medische toepassingen. Daarbij spelen stamcellen, de ‘basiscellen’ die in gespecialiseerd celtypen kunnen veranderen, een hoofdrol. Heel jonge embryo’s bevatten stamcellen die zich nog tot elke willekeurige lichaamscel kunnen ontwikkelen, maar ook in een volwassen lichaam bevinden zich stamcellen in verschillende stadia van rijping. Ze komen vooral voor in weefsels die veel delen, zoals bloed en huid, maar ook in minder snel delend lichaamsmateriaal zoals zenuwweefsel.

beschadigd Soms zijn weefsels te zwaar beschadigd en kunnen de stamcellen het niet meer bolwerken. Bijvoorbeeld bij mensen die zware brandwonden hebben opgelopen, of patiënten met suikerziekte of ernstige hartklachten. Een stukje nieuwe huid, nieuwe insulineproducerende cellen of nieuw hartspierweefsel vormt zich dan niet meer op eigen kracht. Maar met wat hulp van buitenaf kan de reparatie op gang gebracht worden, zodat het lichaam daarna zichzelf weer kan herstellen. Dat is het onderzoeksgebied van de regeneratieve geneeskunde.

‘Nederland doet het helemaal niet slecht’, aldus Wim Fibbe, hoogleraar hematologie aan het Leids Universitair Medisch Centrum en voorzitter van de KNAW-commissie die recent de ontwikkelingen in Nederland in kaart bracht. ‘Wij zijn sterk in biomaterialen met technische universiteiten als Twente en Eindhoven. En Nederland is altijd al goed geweest in stamcelonderzoek. Als die twee gebieden de handen ineen slaan, liggen daar goede mogelijkheden.’

Meteen een verhaal in de krant dat je zo suikerziekte zou kunnen genezen De Verenigde Staten staan in dit nieuwe vakgebied hoog en eenzaam bovenaan. Daarna komen Japan, Duitsland en Groot-Brittannië. Nederland staat op de tiende plaats met drie procent van de publicaties in het veld. Om te zorgen dat Nederland die positie behoudt en verbetert, moeten er wel een paar zaken geregeld worden. Aan de ene kant zijn er praktische dingen, zoals de samenwerking tussen verschillende disciplines en een beter financieringsmodel. Daarnaast zijn er ethische en juridische kwesties die opgelost moeten worden. Daaraan gekoppeld moet er betere publieksvoorlichting komen, door reële verwachtingen te scheppen, in plaats van hypes. Want regeneratieve geneeskunde kent veel beloftes. Als je de media gelooft, zou suikerziekte al bijna te genezen zijn, net als dwarslaesies en Alzheimer. Maar zover is het nog lang niet.

12

‘Dit hele veld is overspannen. Onderzoek dat in Science en Nature wordt gepubliceerd, staat in de regel ver weg van toepassing, maar iedere vinding wordt onmiddellijk naar een potentiële toepassing vertaald’, zegt Fibbe. ‘Als iemand bijvoorbeeld een embryonale stamcel in een lab kan laten ontwikkelen naar een insulineproducerende cel, dan komt er meteen een verhaal in de krant dat

Dit was Frankenstein-wetenschap je op deze manier suikerziekte zou kunnen genezen. Maar als een cel insuline kan maken dan ben je er nog lang niet. Als je bij een suikerpatiënt een cel zou inspuiten die veel insuline maakt, maar hij doet dat op een autonome manier en wordt niet gereguleerd, dan werkt hij nog steeds niet.’

Wim Fibbe, foto Marc de Haan

Een andere misvatting is de gedachte dat met behulp van weefselkweektechnieken complete menselijke organen nagemaakt kunnen worden in petrischaaltjes in het lab. Die misvatting is te wijten aan een van de grootste hypes in de geschiedenis van de wetenschap. In 1995 publiceerden Amerikaanse onderzoekers een foto van een muis met een menselijk oor op zijn rug. Dat was een minder gelukkige mediastrategie om de vorderingen van weefselkweektechniek te openbaren. Alom werd met afschuw gereageerd. De muis zou genetisch gemanipuleerd zijn, dit was Frankenstein-wetenschap.

orenfabriek Het onderzoek werd echter alleen gedaan om te kijken of menselijke kraakbeencellen willen groeien in een al bestaande vorm. Die vorm bestond uit een nieuw soort biologisch afbreekbaar polyester, bedekt met menselijke

Akademie Nieuws november 2009

13

kraakbeencellen. De muis was nodig om de cellen van warmte en voedsel te voorzien. Het was nooit de bedoeling om muizen in te zetten als orenfabriek, maar om een principe aan te tonen Op deze manier zou in de toekomst

Klassieke artsen moeten nog wennen aan een TU’er die meedenkt voor patiënten die door brand hun oorschelp waren verloren, met hun eigen cellen een nieuwe oorschelp gemaakt kunnen worden. Dan heb je levende, lichaamseigen prothesen die niet worden afgestoten. Het kweken van zulke menselijke weefsels in het lab is volgens Carlijn Bouten, hoofddocent Tissue engineering aan de TU Eindhoven, een veelbelovend onderdeel van de nieuwe geneeskunde. ‘Wij maken buiten het lichaam weefsels in drie dimensies. Bijvoorbeeld hartkleppen. Een hartklep is nog redelijk eenvoudig. Daar heb je maar twee celtypen voor nodig. Matrixvormende cellen, dat zijn weefselvormende cellen, en endotheelcellen voor de bekleding.’ In een menselijk lichaam duurt het achttien jaar voor je een volwassen hartklep hebt. In het lab moet zo’n hartklep op een dragermateriaal in enkele weken gemaakt worden. Bouten: ‘Wij sporen de cellen daarom aan om sneller weefsel aan te maken. Maar nabootsen wat in het echt gebeurt is moeilijk en soms weet je niet eens precies wat er in het echt gebeurt. In onze gekweekte weefselmodellen kan dat nu ook onderzocht worden.’ De hartkleppen zoals ze in het lab in Eindhoven worden gemaakt, test men op dit moment bij proefdieren. Ze worden nog niet bij mensen toegepast.

sexy onderzoek Bouten doet ook onderzoek aan hartspierweefsel. ‘Dat onderzoek is sexy. Je ziet spierweefsel dat samentrekt in een petrischaaltje. Maar we kunnen echt nog geen functioneel hart maken in het lab. We leren daar vooral van dat we nog maar heel weinig weten.’ Een van de problemen met driedimensionale weefsels is de zuurstoftoevoer. Daarvoor zijn bloedvaten nodig, en die ontstaan niet vanzelf in dat spierweefsel in een petrischaal. Het is ook niet echt de bedoeling om een heel hart na te maken. ‘We willen liever het hart helpen zichzelf te repareren in plaats van een nieuw hart te maken. Dat

betekent op tijd ingrijpen in een beschadigd hart, bijvoorbeeld door stamcellen te injecteren. Momenteel weten we nog niet goed of dat werkt.’ Er kunnen dus geen volledige organen gemaakt worden in het lab. Maar er zijn al wel een paar andere toepassingen. Wim Fibbe: ‘Alle toepassingen met ‘losse’ cellen zijn het verst in ontwikkeling, omdat dat het eenvoudigste is.’ Zelf doet hij onderzoek aan zogeheten mesenchymale stamcellen, die zich afhankelijk van de signalen die ze uit de omgeving krijgen tot verschillende celtypen kunnen ontwikkelen. Ze zitten vooral in beenmerg, maar ook in navelstrengcellen en ze zijn vrij makkelijk te vermeerderen. Zulke mesenchymale cellen worden bijvoorbeeld geïnjecteerd bij patiënten met afstotingsverschijnselen nadat donorweefsel was getransplanteerd. Bij een groot deel van de patiënten verdwijnen dan de afstotingsverschijnselen. Fibbe: ‘Blijkbaar kunnen die mesenchymale stamcellen het afweersysteem onderdrukken. Dit wordt nu experimenteel toegepast na bijvoorbeeld een niertransplantatie. Het wordt ook gebruikt om ontstekingen als gevolg van auto-immuunziektes te onderdrukken, bijvoorbeeld bij mensen met de ziekte van Crohn, een darmziekte.’

reparatie Ook de toepassing van gekweekte huid is al mogelijk. ‘Opperhuid kan je als laagje kweken op een dragermateriaal, dat gaat vrij goed. Huid als orgaan is vreselijk complex.

Een hartklep is voor een ingenieur het gedeelte dat beweegt Daar zitten allemaal verschillende lagen in, met bloedvaten en talgkliertjes. Maar alleen die bovenste laag, met één celtype, kunnen we vermeerderen op een drager, en bijvoorbeeld gebruiken bij brandwonden.’ Voordat er ingewikkelder toepassingen mogelijk zijn, moet nog een aantal fundamentele vragen worden opgelost. Fibbe: ‘Bij celtherapie spuit je cellen in bij een patiënt en dan kijk je of het werkt en veilig is. Soms zie je wel effect, maar weet je niet precies waarom. Waar gaan die cellen naartoe, hoe lang blijven ze leven, hoe ontwikkelen ze zich, met welke andere cellen gaan ze interacties aan? Dat weten we totaal niet. Om daar achter te komen zijn nieuwe diermodellen nodig, die nu ontwikkeld worden.’

14

Het is ook nog niet duidelijk hoe de interactie tussen levende cellen en kunstmatige dragermaterialen verloopt.

De regelgeving is nu heel ingewikkeld Het is de bedoeling dat die kunstmatige drager in het lichaam wordt afgebroken, waarna de cellen en nieuw gevormd weefsel die functie overnemen. Of de drager blijft in het lichaam aanwezig en geeft stoffen af die cellen moeten aanzetten tot reparatie van weefsels. Maar wat er dan op celniveau precies gebeurt is nog onduidelijk.

Om dat soort vragen op te lossen is betere samenwerking tussen de verschillende disciplines nodig. Fibbe: ‘Het beste zou zijn als onderzoekers van UMC’s en TU’s echt in hetzelfde gebouw zouden werken. Je moet samen koffie drinken. Dan komt die ander vanuit zijn achtergrond met suggesties die een collega met dezelfde achtergrond als jij nooit zou doen.’ Ook Carlijn Bouten is overtuigd van het belang van samenwerking. ‘Bij het injecteren van stamcellen in het hart vraagt een ingenieur zich bijvoorbeeld af met welke snelheid dat gebeurt en welke diameter de naald moet hebben, want dat bepaalt hoe groot de kracht is die op de cellen wordt uitgeoefend als ze worden ingespoten. Als de kracht te groot is, gaan de cellen kapot. Een arts denkt daar minder over na. Als de cellen er in kunnen denkt hij al snel dat het goed is.’ Zelf werkt ze als TU-er een dag per week in het UMC Utrecht. ‘Klassieke artsen moeten soms nog wel wennen aan een TU-er die meedenkt over hun vakgebied. Die vragen soms aan de ingenieur of hij meteen even de computer wil repareren. Voor jonge onderzoekers en artsen moet dat normaal worden.’

elkaars taal Door die samenwerking kom je er ook achter dat ingenieurs en medici vaak niet elkaars taal spreken, zegt Bouten. ‘Ik doe dit nu zestien jaar en ik merk het nog steeds. Een hartklep is voor een ingenieur het gedeelte dat beweegt. Maar voor een chirurg telt de wand van de hartklep ook mee. Tijdschalen worden ook anders geïnterpreteerd. Hoe lang duurt bijvoorbeeld een genezingsproces, wanneer zeg je dat dat klaar is. Voor een arts als de wond dicht is, maar er zijn dan nog steeds veranderingen in het weefsel.’ Er is in Nederland veel onderzoeksgeld voor dit gebied beschikbaar uit de aardgasbaten. Sinds 2004 werd zo’n 85 miljoen euro geïnvesteerd. Daarnaast zijn er fondsen van het ministerie van Volksgezondheid via de Nederlandse organisatie voor gezondheidsonderzoek en zorginnovatie, ZonMw. Toch is Fibbe niet helemaal tevreden over de financiering. ‘Economische Zaken heeft als voorwaarde dat het ook economisch iets moet opleveren. En natuurlijk is de eis dat onderzoek ook valorisatie moet hebben uitstekend, want dat zorgt ervoor dat onderzoek ook in toepassingen terecht komt. Maar soms is het daar nog te vroeg voor.’

Carlijn Bouten foto Henk Thomas

Akademie Nieuws november 2009

15

Door ZonMw is een groot onderzoeksprogramma naar volwassen stamcellen gefinancierd dat helemaal is gericht op toepassingen. Omdat het gaat om geld van VWS, hoeft dit niet meteen iets op te leveren. Fibbe: ‘Dus er is de paradoxale situatie dat het klinisch onderzoek niet hoeft te renderen omdat het door VWS wordt gefinancierd, maar fundamenteel onderzoek dat via EZ wordt ondersteund wel. Als dat als voorwaarde wordt gesteld om geld te krijgen, gaat iedereen zoeken naar bedrijven. Daar komt dan vervolgens niet heel veel van terecht. Onderzoekers worden zo gedwongen om te doen wat ze nu juist zo vervelend vinden: optimistischer zijn dan reëel is, om onderzoeksgeld binnen te krijgen.’

vetweefsel

je haalt het uit de prullenbak

Verkenningen knaw

gesteld. Het maakt ook uit of de cellen speciaal voor dit doel worden afgenomen, of dat ze zijn overgebleven als restmateriaal na een bepaalde medische behandeling en dan vervolgens voor ander onderzoek worden gebruikt. Bouten: ‘De regelgeving is heel ingewikkeld. Het is moeilijk te doorgronden voor individuele onderzoekers en advies is nu lastig in te winnen. Ingewikkelde administratie en het woud aan juridische regels belemmeren de voortgang van het onderzoek.’ Sommige regelingen overlappen elkaar, terwijl aan de andere kant bepaalde zaken nog niet geregeld zijn. Er is bijvoorbeeld geen wettelijke zeggenschapsregeling voor herleidbaar en gecodeerd restmateriaal. Herleidbaar en gecodeerd betekent dat de naam van de patiënt wel bekend is, maar dat deze is geanonimiseerd. Fibbe: ‘Stel dat je

steVig in de steigers – kansen Voor de regeneratieVe geneeskunde in nederland

Een ander dringend verzoek van de opstellers van het KNAW-verkenningsrapport betreft het vereenvoudigen van de juridische regelgeving voor onderzoek met menselijke cellen of weefsels. De persoon van wie de cellen en weefsels afkomstig zijn, heeft in beginsel zeggenschap over het materiaal. Er zijn verschillende regelingen die de voorwaarden bepalen voor de verkrijging van weefsel voor wetenschappelijk onderzoek. Welke regels gelden, hangt af van het soort materiaal, de manier waarop het beschikbaar komt en het doel waarvoor het ter beschikking wordt

later iets ontdekt in een sample van iemand, wat moet je daar dan mee doen?’ Restmateriaal is vaak interessant onderzoeksmateriaal. Bijvoorbeeld overgebleven vetweefsel na een borstverkleiningsoperatie. Fibbe: ‘Daar zitten ook stamcellen in. Daar heb je er meestal vrij veel van, want er wordt een relatief groot stuk weefsel weggehaald. En het is afval, je haalt het uit de prullenbak. Van iemand die daar geen bezwaar tegen maakt, mag je restmateriaal opslaan voor nader onderzoek. Maar hoe uitgebreid moet je vertellen wat voor soort onderzoek je daar later mee wilt gaan doen? En weet je dat überhaupt al. Waar hebben die mensen dan eigenlijk ‘geen bezwaar’ tegen? Dan kom je al gauw in de buurt van een soort algemene toestemming. Daar ligt een overgangsgebied waar je met ethici over kunt discussiëren.’

steVig in de

steigers

kansen Voor de regeneratieVe geneeskunde in nederland

Verkenningen

Het rapport Stevig in de steigers. Kansen voor de regeneratieve geneeskunde in Nederland is te downloaden via de KNAW-website onder publicaties.