STABILITAS KIMIA: MEMPERTAHANKAN KEUTUHAN KIMIAWI DAN POTENSI ZAT AKTIF YANG TERTERA PADA ETIKET DALAM BATASAN SPESIFIKASI • Laju Reaksi : dinyatakan dalam term pengurangan konsentrasi reaktan (- dc/dt) atau penambahan konsentrasi produk (+dx/dt) per satuan waktu. Dimensinya : mol liter-1 detik –1 • Orde Reaksi : jumlah atom atau molekul yang terlibat dalam reaksi yang konsentrasinya menentukan laju reaksi. Molekularita : jumlah molekul yang terlibat dalam reaksi elementer • Orde 0-1-2 dan cara menentukan orde reaksi • Kondisi Penyimpanan : Pengaruh suhu dan faktor lain thd laju reaksi • Penguraian dan penstabilan obat • Analisis kestabilan dipercepat
ZERO-ORDER REACTION: loss in color of a product, suspension • - dA/dt = k0 re orde 0 ; - dA/dt = k[A] reaksi orde 1 • Integrated between initial absorbance A0 at t0 and At, the absorbance after t hours : At t Ao ∫ dA = - k0 0∫ dt • At – A0 = - k0t A • At = A0 – k0t • t1/2 = ½ A0/k0 • 50 = 100-kot1/2 • kot1/2=50 • t1/2 = 50/k0 t
FIRST-ORDER REACTION • 2 H2O2 = 2 H2O + O2 • - dC/dt = kC; dC/C = - k dt • Integrating between C0 at t0 and C at time t, giving : • •
• • • •
C ∫ dC/C Co
= - k 0∫t dt ln C - ln C0 = - k(t-0) ln C = lnC0 – kt log C = log C0 – kt/2.303 k = 2.303/t log C0/C C = C0e-kt C = C0 10-kt/2.303 k = 2.303/t log a/a-x ; k = det-1; t90 = 0,105/k
C0 C o n c e n t r ½ C0 a t Ct i o n
-dC/dt
t1/2
Time
Log C
-k/2,303
t
SECOND-ORDER REACTION • A+B produk a b • -d[A]/dt = -d[B]/dt = k[A][B] • dx/dt = k(a-x)(b-x) • Jika (A) = (B) maka dx/dt = k(a-x)2 • o∫x dx/(a-x)2 = k 0∫t dt • (1/a-x)-(1/a-0) = kt;1/a-x – 1/a = kt; (aa+x)/a(a-x) = kt; x/a(a-x) = kt;k= x/a(a-x) / t • k = 1/at (x/a-x);1/mol/l.detk . • k = l mol-1 det-1 • t1/2 = 1/a k
Jika [A] = [B]
k
x/a(a-x)
t
Jika [A] tidak sama dengan [B] • Integrasi persamaan laju menghasilkan : 2,303/a-b log b(a-x)/a(b-x) = k t • k = 2,303/t(a-b) log b(a-x)/a(b-x)
(a-b)k/2,303
log b(a-x)/a(b-x)
t
CARA MENENTUKAN ORDE REAKSI • Dengan mensubstitusikan konsentrasi zat yang diperoleh ke dalam persamaan orde reaksi, bila diperoleh harga k yang relatif konstan berarti reaksi berjalan pada orde tersebut • Dengan membuat grafik hubungan antara konsentrasi yang diperoleh terhadap t. Jika sesuai dengan salah satu grafik, maka reaksi berjalan pada orde tersebut - Grafik orde nol : c vs t - Grafik orde-satu : log c vs t - Grafik orde-dua : 1/c vs t
Lanjutan • Dengan cara waktu paruh • Secara umum : t1/2 = 1/Cn-1 • Dilakukan 2 percobaan dengan konsentrasi yang berbeda, maka (t1/2)1 /(t1/2)2 = [C2 /C1] (n-1) log (t1/2)1 /(t1/2)2 = (n-1) log C2 /C1 n = log (t1/2)1 /(t1/2)2 / log C2 /C1 + 1
KONDISI PENYIMPANAN • • • • • • • • •
Pengaruh suhu : persamaan Arrhenius Pengaruh kelembaban Pengaruh cahaya Teori Tabrakan Teori Keadaan Transisi Pengaruh pelarut Pengaruh kekuatan ion Pengaruh Tetapan Dielektrik Pengaruh katalitis :katalitis asam-basa spesifik,katalitis asam-basa umum • Pengaruh zona iklim dunia
PENGARUH SUHU : PERSAMAAN ARRHENIUS • • • • • • •
k = A. e-ΔE/RT log k = log A – ΔE/2,303 . 1/RT k = tetapan laju reaksi - ΔE/2,303R ΔE = energi aktifasi logk R = tetapan gas T = temperatur 1/T Laju reaksi akan naik 2-3 kali untuk setiap kenaikan suhu 10oC • Dengan menentukan harga k pada berbagai suhu dan menggambarkan 1/T vs log k, diperoleh ΔE dari kemiringan garis dan A dari intersep • Persamaan Arrhenius tidak berlaku bagi reaksi eksplosif, reaksi enzimatis, reaksi
PENGARUH KELEMBABAN :
HIDROLISIS OBAT DAN USAHA PENCEGAHANNYA Penguraian obat : hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, polimerisasi, dekarboksilasi, absorpsi CO2 dari udara dll • Hidrolisis: sediaan larutan dalam air • Ester:etilasetat; Amida: prokainamida hidrolisis molekuler • Air+ion garam asam/basa lemah hidrolisis ionik • Hidrolisis molekuler jauh lebih lambat dp hidrolisis ionik dan irreversibel pemutusan molekul obat: benzokain, sulfonilamida
LANJUTAN • Hidrolisis dikatalisis ion H+ atau ion OHkatalisis asam basa spesifik: furosemid, prokain • Hidrolisis dikatalisis spesies asam basa: katalisis asam basa umum • Usaha penstabilan:1)menekan harga tetapan laju penguraian dan 2)konsentrasi obat yang akan terurai sampai sekecil mungkin
PERLINDUNGAN TERHADAP HIDROLISIS • Menyesuaikan pH larutan/jenis dapar pada harga dimana tetapan laju reaksinya terkecil • Metode kompleksasi shg laju reaksi turun • Menekan kelarutan obat shg konsentrasi obat yang terpapar pada hidrolisis turun: suspensi/dispersi obat yang tidak larut • Menghilangkan air:dry syrup
PENGARUH CAHAYA:
OKSIDASI OBAT DAN USAHA PENSTABILANNYA • Oksidasi: pelepasan suatu elektron dari molekul/lepasnya hidrogen(dehidrogenasi) • Autooksidasi:minyak/lemak tak jenuh • Radikal bebas reaksi berantai • Oksidasi dalam fase gas:reaksi ledakan • Reaksi oksidasi:laju reaksi bergantung pada konsentrasi molekul pengoksidasi tetapi tdk bergantung pada konsentrasi
PERLINDUNGAN TERHADAP OKSIDASI • Thd lemak/minyak:1)hidrogenasi hasil reaksi 2)ganti udara dalam wadah dgn gas inert 3)penambahan antioksidan • Thd obat2 yang mudah teroksidasi spt vit C, epinefrin: 1)mengganti udara dengan gas inert 2)larutan pada pH sesuai 3)pelarut bebas logam 4)antioksidan 5)menghindari cahaya 6)menyimpan pada suhu rendah
PENGARUH KEKUATAN ION Reaksi antar ion : AZA + BZB (A….B)*(ZA+ZB) produk Persamaan Debye-Huckel : log γi = - 0,51 zi2 ˙√µ Ket : A dan B = reaktan Z = muatan γi = koefisien aktivita ( 0,01 M, 25°C ) µ
µ
= kekuatan ion
maka dapat ditulis : log γA + γB - γAB* = - 0,51 zA2 √µ - 0,51 zB2 √µ + 0,51 (zA + zB)2 √µ = - 0,51 √µ {zA2
+
zB2 – (zA2 + 2zAzB + zB2)}
= 0,51 . 2 zAzB õ = 1,02 zAzBõ
substitusi ke persamaan : log k = log k0 + log γA + γB - γAB* maka ; log k = log k0 + 1,02 zAzB√µ
pengecualian : 1. jika salah satu reaktan netral (dalam larutan encer), maka zAzB = 0 log k = log k0 1. jika molekul yang bereaksi tidak bermuatan (pelarut dengan µ tertentu), maka log k = log k0 + bµ ket ; b = tetapan yang diperoleh dari percobaan
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK • Efek konstanta dielektrik terhadap konstanta laju reaksi ionic yang diektrapolasikan sampai pengenceran tidak terbatas, yang pengaruh kekuatan ionnya adalah nol, sering menjadi informasi yang diperlukan dalam pengembangan obat baru. Salah satu persamaan yang menentukan efek ini adalah :
PENGARUH TETAPAN DIELEKTRIK • Ln k = ln kє = ~ - NZAZB e2 1 RTr‡ є • Dimana : • kє = konstanta laju reaksi dalam medium dengan konstanta dielektrik tidak terbatas • N = bilangan avogadro • ZAZB = muatan kedua ion • e = satuan muatan listrik • r‡= jarak antarion dalam kompleks teraktivasi
LANJUTAN • Untuk reaksi antarion dengan muatan berlawanan , kenaikan konstanta dielektrik dari pelarut mengakibatkan penurunan konstanta laju reaksi. Sedangkan untuk ion-ion dengan muatan yang sama terjadi sebaliknya , kenaikan konstanta dielektrik mengakibatkan kenaikan laju reaksi
PENGARUH KATALISIS TERHADAP TETAPAN LAJU • Laju reaksi sering dipengaruhi oleh adanya katalis • Contoh : Hidrolisis sukrosa dalam air • Suhu kamar lama (bisa beberapa bulan) • Namun jika hidrolisis dilakukan dalam suasana asam (penaikkan konsentrasi ion hidrogen), reaksi akan berlangsung lebih cepat • - Katalis : suatu zat yang dapat mempengaruhi kecepatan reaksi tanpa ikut berubah secara kimia pada akhir reaksi
PENGURAIAN OBAT PADA SUHU YANG DINAIKKAN
40O
KONSENTRASI
50O 60O
70
O
WAKTU
KURVA ARRHENIUS UNTUK MEMPERKIRAKAN KESTABILAN OBAT PADA SUHU KAMAR
70oC 60oC 50oC 40oC
LOG K
30oC 25oC 20oC
2900
3100
3300
1/T X 106
3500
KONDISI IKLIM DUNIA Zona Iklim
Tempat
Suhu rata2 tahunan
Kelembab Kondisi an udara Penyimpana n
I. Temperate climate/Sedang
Eropa Utara, Kanada, Inggris,Rusia
< atau = 15oC
Tanpa batas
21oC/45%RH
II.Mediteranean dan subtropik
Eropa Selatan, Jepang. Amerika Serikat
15-22oC
Tanpa batas
25oC/60%RH
III.Panas dan kering
Sahara,Arab Saudi, Australia
>22oC
<60%
30oC/35%RH
IV.Panas dan lembab
Afrika Tengah, Indonesia, Filipina
>22oC
< atau = 60%
30oC/70%RH
SOAL 1 • Obat aspirin dalam sediaan cair mengandung 325 mg/5 ml atau 6.5 g100 ml • KELARUTAN ASPIRIN PD 25Oc 0.33 g/100 ML. pH 6 • Laju reaksi dlm lar orde 1, k = 4.5 x 10 –6 detik-1 • Hitung k orde 0, t90 RO 0, t90 RO 1 • ko = k [aspirin dlm lar]= 4,5 x 10 –6 x 0,33g/100 ml = 1.485 x 10 –6 g/100 ml.detik-1 • [A] = [Ao] – kot • 0.9[Ao] = [Ao] – kot90 • kot90 = 0,1[Ao] • t90 = 0,1[Ao] / ko = 4.3 x 105 detik = …..hari
SOAL 2 K1 orde 1= 2x10-7 det-1, ampisilin pada 35oC dan pH 5,8. Solubility ampisilin 1,1g/100 ml. Dibuat suspensi mengandung 125 mg ampisilin/5 ml, atau 2,5 g/100 ml. a) ko=k[ampisilin] b) Berapa t90 (shelf life)suspensi pada 35oC c) Dalam formulasi larutan, berapa shelf life ?
Soal 3 • Penguraian katalitis orde 1 dari H2O2 dpt diikuti dengan mengukur volume oksigen yang dibebaskan. Volume H2O2 yang masih ada setelah 65 menit adalah 9,60 ml . Volume awal 57,90 ml. a) Hitung k b) Berapa H2O2 yang tinggal setelah 25 menit • k = 2,303/t. log a / a-x = 0,027 ment-1 • H2O2 yang tinggal setelah 25 menit:29,02 ml
Soal 4 • Larutan obat mengandung 500 unit ketika dibuat. Setelah 40 hari, dilakukan analisis kadar ternyata konsentrasinya tinggal 300 unit. Bila reaksi penguraian berjalan pada orde 1, berapa lama obat akan terurai sampai konsentrasi tinggal setengah dari konsentrasi awal ? • k = 2,303/t log a / a-x = 0,012 /hari • t1/2 = 57,7/hari
Soal 5 • Penyabunan etil asetat pada 25oC • Etilasetat + NaOH → Naasetat + alkohol • Konsentrasi awal dari etil asetat dan NaOH sama2 0,01000 M. Perubahan konsentrasi alkali (x) setelah 20 menit adalah 0,000566 mol/liter. Hitung a) konstanta laju reaksi b) waktu paruh reaksi • k = 1/at . [x/a-x] = 0,299 l/mol .menit-1 • t1/2 = 1/ak = 333,33 menit
Soal 6 • A→B mengikuti orde 1. Uji kestabilan dipercepat pada 50oC, 60oC dan 70oC, hitung t90, t1/2, ∆E, A Waktu (jam)
Konsentrasi pd 50oC
Konsentr. Pd 60oC
Konsent. Pd 70oC
0
0,5 M -0,3010
0,5M
0,5M
10
0,49
-0,3098
0,48
0,45
30
0,47
-0,3279
0,46
0,43
60
0,43
-0,3665
0,42
0,38
90
0,40
-0,3979
0,37
0,30
120
0,35
--0,4559
0,32
0,25
