SRDEÈNÍ SELHÁNÍ VE STARŠÍM VÌKU

SRDEÈNÍ SELHÁNÍ VE STARŠÍM VÌKU J. ŠPINAR, J. VÍTOVEC

KLÍÈOVÁ SLOVA

SOUHRN

chronické srdeční selhání diagnostika srdečního selhání terapie srdečního selhání

Podáváme přehled současných názorů na diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání u starší populace. Principy diagnostiky a léčby se v zásadě neliší. U starších nemocných nalézáme větší zastoupení žen a větší zastoupení diastolického srdečního selhání. Výběr lékových skupin i dávky jsou stejné u mladší i starší populace, redukce dávek některých lékových skupin je spíše závislá na stavu renálních funkcí.

chronic heart failure diagnostics of CHF treatment of CHF

příčiny CHSS

prevalence

HEART FAILURE DEFINITION

THE AGE− RELATED OCCURENCE OF HEART FAILURE

We give an overview of the contemporary views of the diagnostics and the treatment of chronic heart failure at the aged population. The diagnostical and therapeutical principles do not differ in principal. Elder patients are more represented by women and there is a bigger representation of the diastolic heart failure. The choice of drug groups and of the doses is the same at younger and older population, the reduction of the doses of some drug groups depends more on the condition of renal functions.

Chronické srdeční selhání (CHSS) se v evropských zemích vyskytuje u 0,4–2 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových skupinách (0,2 % < 50 let, 2–5 % 50–80 let, > 10 % nad 80 let) (graf. 1). Na základě výsledků průzkumu EUROHEART Survey je pro východní Evropu udávána prevalence 1,3 %. Zlepšená léčba akutních stavů (hlavně akutního infarktu myokardu) umožňuje, aby se více nemocných dožívalo vyššího věku a dospělo do chronického srdečního selhání. Proto je srdeční selhání nazýváno „epidemií 21. století.“ Onemocnění má špatnou prognózu, diagnostika i léčba jsou náročné, a to nejen medicínsky, ale i ekonomicky. Pro stanovení diagnózy chronického srdečního selhání musí být přítomny příznaky a objektivně prokázaná porušená srdeční funkce (tab. 1). Srdeční dysfunkce může být: • systolická, kdy klesá stažlivost, což vede ke snížení ejekční frakce a srdečního výdeje • diastolická, kdy se srdeční komory špatně plní krví, nejčastěji při poklesu jejich poddajnosti (= vzestupu tuhosti) a zhoršené roztažitelnosti. V mladších věkových kategoriích se vyskytuje prakticky jen systolická dysfunkce a diastolická dysfunkce je velmi vzácná. Ve věku 60 let se diastolická dysfunkce již podílí na celkovém výskytu srdečního selhání v 1/3 a ve věku 75 let je zastoupení systolické a diastolické dysfunkce 50 : 50.

24

Chronické srdeční selhání může být způsobeno především těmito stavy: • ischemická choroba srdeční • kardiomyopatie • hypertenze • srdeční vady Nejčastější příčinou chronického srdečního selhání je ischemická choroba srdeční (ICHS), často ve spojení s hypertenzí, a to obzvláště ve TAB. 1. DEFINICE SRDEÈNÍHO SELHÁNÍ. DIAGNOSTICKÁ KRITERIA SRDEÈNÍHO SELHÁNÍ (BOD 1 A 2 MUSÍ BÝT VDY SPLNÌN)

1. Symptomy srdečního selhání (v klidu nebo při zátěži) 2. Prokázaná porušená srdeční funkce (v klidu) 3. Odpověď na léčbu (v případě, že diagnóza je sporná)

Údaje z Framinghamské studie Prevalence SS (%)

KEY WORDS

ABSTRACT

10 8 6 4 2 0

40–49 50–59 60–69 70–79 80–89 Věk (roky)

Graf 1. Výskyt srdečního selhání v závislosti na věku.

ÈESKÁ GERIATRICKÁ REVUE 2/2004

SRDEÈNÍ SELHÁNÍ VE STARŠÍM VÌKU

THERAPEUTICAL OPTIONS AT HEART FAILURE

TAB. 2. LÉÈEBNÉ MONOSTI PØI SRDEÈNÍM SELHÁNÍ. REIMOVÁ A DIETNÍ OPATØENÍ

vyšetřovací postupy

• snížení tělesné hmotnosti • omezení příjmu kuchyňské soli na < 4–5 g NaCl/den • abstinence alkoholu • abstinence kouření • přiměřené tělesné cvičení (klidový režim jen při akutním srdečním selhání) FARMAKOLOGICKÉ LÉÈBA

priority v léčbě

• inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEI) • blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) • betablokátory • diuretika • digoxin • vazodilatancia • antikoagulancia, antiagregancia • amiodaron CHIRURGICKÁ A PODPÙRNÁ PØÍSTROJOVÁ LÉÈBA

• chirurgická (CABG) nebo katetrizační (PTCA) revaskularizace myokardu • kardiostimulace, implantabilní kardiovertery/defibrilátory • mechanické podpůrné systémy • očišťovací metody: ultrafiltrace, hemodialýza • srdeční transplantace

farmakoterapie starším věku. Na druhém místě stojí dilatační kardiomyopatie, ostatní choroby jsou méně časté. Typický pacient se systolickým srdečním selháním je muž středního a vyššího věku s ischemickou chorobou srdeční, typický pacient s diastolickým srdečním selháním je starší žena hypertonička, bez ICHS. hlavní klinické příznaky CHSS

26

Hlavní klinické příznaky srdečního selhání jsou: • únava a nevýkonnost • dušnost • periferní otoky Ke stanovení tíže nebo funkční závažnosti srdečního selhání se běžně používá klasifikace NYHA (New York Heart Association) na 4 funkční třídy. Právě únava, nevýkonnost a dušnost bývají podceňovány u starší populace a bývají posuzovány „jako následek věku,“ či často hodnoceny jako „stařecký emfyzém.“ Stanovení diagnózy srdečního selhání jen na základě potíží a příznaků je velmi nespolehlivé. Pro zvýšení spolehlivosti je nutné prokázat objektivně také poruchu srdeční funkce, ať již

systolickou nebo diastolickou – v České republice nejčastěji echokardiograficky. V budoucnosti by se mělo více rozšířit taktéž stanovování BNP (brain natriuretic peptid), jehož normální hodnota srdeční selhání vylučuje, naopak hodnota patologická je indikací k odeslání nemocného na echokardiografické vyšetření. Z pomocných dostupných vyšetření je nezbytné provést EKG a RTG srdce a plic: při chronickém srdečním selhání dochází prakticky vždy ke zvětšení srdečního stínu (nemusí být u diastolického srdečního selhání). Časté jsou různé stupně plicního městnání. Cílem léčby srdečního selhání je zlepšit kvalitu života, tj. zmenšit nebo úplně odstranit symptomy, zvýšit toleranci zátěže, snížit mortalitu a prodloužit nemocným život. Pro každého nemocného však může být pořadí a důležitost těchto cílů rozdílné. Pro málo symptomatické nemocné je prioritní snížení mortality a zpomalení progrese onemocnění. Pro těžce symptomatické nemocné je však důležitější, aby jim léčba především ulevila od jejich potíží a zlepšila kvalitu života. Starší osoby mívají priority značně různorodé a ve většině dotazníkových akcí u nemocných nad 70 let byla kvalita života na prvním místě. Současné léčebné možnosti, vždy individualizované pro každého nemocného, ukazuje tab. 2. Farmakologické intervence při srdečním selhání jsou zaměřeny na: • potlačení škodlivé neurohumorální aktivace: inhibitory ACE, betablokátory, blokátory aldosteronu, blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) • odstranění periferní vazokonstrikce: inhibitory ACE, vazodilatancia • odstranění retence sodíku a vody: diuretika • zvýšení kontraktility selhávajícího myokardu: léky s pozitivně inotropním účinkem, především digoxin. Základem léčby srdečního selhání bez ohledu na věk jsou léky, u kterých máme důkaz, že prodlužují a zkvalitňují život, což jsou ACE–inhibitory a/nebo AII antagonisté a betablokátory. V poslední době přibývá stále více informací o prospěšnosti blokátorů aldosteronu. ACE–inhibitory (AII–antagonisté) a betablokátory byly prověřeny ve velkých klinických studiích u nemocných se systolickou dysfunkcí. Tyto studie však mají mnohé nedostatky, poněvadž zařadily většinou nemocné mladší než je průměrný věk nemocných se srdečním selháním v populaci a zařadily



TAB. 3. ZASTOUPENÍ EN A VÌKOVÉ ROZLOENÍ V KLINICKÝCH STUDIÍCH U SRDEÈNÍHO SELHÁNÍ / ISCHEMICKÉ CHOROBY SRDEÈNÍ. STUDIE

PRÙMÌRNÝ VÌK

% PTS > 70 LET

% EN

58 61 71 61 63 59 61 58 66 62 65 60

– – 50 15 27 – – – – – – –

0 0 30 20 22 17 20 23 32 20 31 15

V HeFT I V HeFT II CONSENSUS I SOLVD T DIG CIBIS I CIBIS II US carvedilol CHARM COMET VALIANT EUROPA

TAB. 4. EPIDEMIOLOGICKÉ PRÙZKUMY SRDEÈNÍHO SELHÁNÍ V EVROPÌ. PRÙZKUM

IMPROVEMENT HF

EUROHEART SURVEY

Kdy probíhal Kde probíhal U koho probíhal Počet screenovaných nemocných Počet zařazených nemocných Průměrný věk (roky) Procento žen Hospitalizace (%)

1999–2000 14 zemí EU 1 363 praktických lékařů neuvedeno 11 062 70 45 41 (v posledním roce)

2000–2001 24 zemí EU 116 nemocnic 45 933 11 016 71 48 32 (první hospitalizace)

roky/%

80 60 40

74

69 44

73 43

72 54

45

20 0

Česká republika

Francie

Velká Británie

Německo

Graf 2. Průměrný věk a procento žen ve studii IMPROVEMENT HF v různých zemích. poměrně malé procento žen. Věkovou strukturu a procento žen v klinických studiích ukazuje tab. 3 a v reálné praxi tab. 4, která ukazuje výsledky dvou velkých epidemiologických průzkumů v Evropě, provedených v nedávných letech, kterých se aktivně zúčastnila i Česká republika [19,20]. Graf 2 ukazuje průměrný věk a procento žen v různých zemích v průzkumu IMPROVEMENT HF. Inhibitory ACE nepochybně představují největší pokrok v léčbě chronického srdečního selhání v posledním desetiletí [2,3,7,10]. Jsou dnes


při chronickém srdečním selhání i při asymptomatické systolické dysfunkci levé komory léky první volby. Pro málokterou skupinu léků existují tak jednoznačné a přesvědčivé důkazy prospěšnosti jako pro inhibitory ACE v léčbě srdečního selhání [2,11]. Vzhledem k individuální hypotenzní odpovědi nemocných a možnému zhoršení renálních funkcí je nutné léčbu zahajovat malou, tzv. testovací dávkou, a dávku postupně zvyšovat až do maximální tolerované [6]. Neexistují zvláštní doporučení pro starší populaci, limitující budou pravděpodobně renální funkce, kdy ve většině klinických studiích byli vyloučeni nemocní s kreatininem nad 180 µmol/l. U nemocných s mírnou až střední renální insuficiencí (kreatinin 130–180 µmol/l) bychom měli velmi opatrně titrovat od dávek nízkých a cílovou dávku redukovat asi na polovinu dávky maximální a renální funkce pravidelně kontrolovat. Nemáme důkaz, že ARB jsou lepší než ACEI, proto lékem volby u srdečního selhání jsou jen při intoleranci ACEI. Výhody kombinační léčby ACEI a ARB na úmrtnost nebyly potvrzeny, u nemocných s dlouhodobě trvajícím srdečním selhá-

REPRESENTA− TION OF WOMEN AND AGE−RELA− TED REPRESEN− TATION IN CLINI− CAL STUDIES AT HEART FAILURE / ISCHEMIC HEART DISEASE

EPIDEMIOLOGI− CAL RESEAR− CHES OF HEART FAILURE IN EUROPE

THE AVERAGE AGE AND PERCENTUAL DISTRIBUTION OF WOMEN IN THE STUDY IMPROVEMENT HF IN VARIOUS COUNTRIES

dávkování

ACEI

27


THE RESULTS OF THE STUDY VALIANT – SUB−GROUPS ANALYSIS

VALIANT – KV mortalita + IM + srdeční selhání Věk (medián) Sex IM (dříve) DM TKs Sérum Kreat Killip třída Betablokátor

P-Value (interaction)

# of Pts. 4618 5200 6738 3080 7088 2730 7564 2254 5632 4182 4970 4837 2718 4747 1687 619 2907 6911

< 65 ≥ 65 Muži Ženy Ne Ano Ne Ano ≤ median > median ≤ median > median I II III IV Ne Ano

0,5

0,96 0,55 0,93 0,12 0,71 0,67 0,84 0,48

Valsartan lepší

1

Captopril lepší

# of Pts. 4675 5119 6768 3026 7085 2709 7528 2266 5642 4149 4908 4878 2805 4675 1655 618 2910 6882

2 0,5

Kombinace lepší

P-Value (interaction) 1,00 0,47 0,26 0,85 0,68 0,92 0,11 0,56 1

Captopril lepší

2

Graf 3. Výsledky studie VALIANT – analýza podskupin (n=14 703). THE RESULTS OF THE STUDY EUROPA – SUB−GROUPS ANALYSIS betablokátory

EUROPA – KV–mortalita, nefatální IM, resuscitace Perindopril lepší

Placebo lepší

RRR (%)

Muži

19,3

Ženy

22,0

Věk < 57 let

27,3

Věk 57–65 Věk > 65 let

14,3 18,2

Předchozí IM Bez předchozího IM

22,4 12,1

0,5

1

2

Graf 4. Výsledky studie EUROPA – analýza podskupin (n=12 218). THE RESULTS OF THE STUDY CHARM – SUB−GROUPS ANALYSIS

ním pravděpodobně tato kombinace zlepšuje kvalitu života a snižuje počet hospitalizací. Grafy 3–5 ukazují analýzy podskupin ze studií ukončených v roce 2003, dokazující, že efekt blokády RAS je nezávislý na věku. Betablokátory (BB) se staly součástí standardní léčby chronického srdečního selhání [1,15, 17,18]. Příznivě ovlivňují klinický stav nemocných, zmenšují jejich morbiditu a hlavně snižují mortalitu. Ovlivnění mortality betablokátory je aditivní k účinkům inhibitorů ACE. Nejde tedy o konkurenční skupiny léků, optimální je jejich kombinace. Nutná je pomalá titrace přibližně ve 14denních intervalech. Pro léčbu srdečního selhání používáme studiemi ověřené betabloká-

Kandesartan příhod/n

Placebo příhod/n

Test pro interakci

Věk (roky)

≤ 65 >65 <75 ≥ 75

384/1614 416/1337 350/852

413/1642 476/1270 421/884

p=0,26

LVEF

≤ 40

>40

817/2287 333/1516

944/2292 366/1504

p=0,40

Pohlaví

Muži Ženy

813/2617 337/1186

917/2582 393/1214

p=0,93

NYHA

II III/IV

359/1730 791/2073

415/1686 895/2110

p=0,63

1150/3803

1310/3796

Celkem

0,6 0,8 1 1,2 1,4 kandesartan Relativní placebo lepší riziko lepší

Graf 5. Výsledky studie CHARM – analýza podskupin (n=7 601).

28



TAB. 5. LÉÈBA SRDEÈNÍHO SELHÁNÍ VE STUDII IMPROVEMENT HF. Léky Inhibitory ACE Betablokátory Kličková diuretika Thiazidová diuretika Spironolakton Digoxin Kalium–šetřící diuretika kromě spironolaktonu Blokátory receptorů pro angiotenzin II

tory: bisoprolol, carvedilol a metoprolol ZOK, Kontraindikacemi jsou bradykardie 50/min., hypotenze se systolickým tlakem 100 mmHg a asthma bronchiale. Diabetes mellitus kontraindikací není! Diuretika představují symptomatický základ léčby nemocného s městnáním v plicním nebo systémovém oběhu, ovšem v kombinaci s inhibitorem ACE a betablokátorem [13,16]. Diuretika nepodáváme u nemocných asymptomatických, bez otoků a bez dušnosti. Při mírném stupni selhání jsou lékem volby thiazidová diuretika, při těžším stupni diuretika kličková (u nás nejčastěji furosemid). Při nedostatečné odpovědi lze léky z těchto skupin kombinovat. Spironolakton se přidává ne z důvodů diuretických, ale z důvodů prognostických. Digoxin neovlivňuje celkovou mortalitu [2, 5,14]. Snižuje počet hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání, zlepšuje symptomatický stav nemocných, ale nezlepší jejich prognózu. Jednoznačnou indikací digoxinu je symptomatické chronické srdeční selhání při systolické dysfunkci levé komory s tachyfibrilací síní. Vzhledem k narušenému metabolizmu digoxinu při snížených renálních funkcích je vhodná monitorace plazmatické koncentrace digoxinu. Obvyklá denní dávka je 0,25 mg per os, u starších lidí redukovaná na 0,125 mg a při renální insuficienci i více. Doporučovaná léčebná plazmatické koncentrace digoxinu v rozmezí 0,6–1,6 nmol/l je pro starší nemocné výhodnější spíše při dolní hranici. Rozdíly v léčbě srdečního selhání u populace nad 70 let a populace mladší ukazují výsledky průzkumu IMPROVEMENT HF (tab. 5) [19].

< 70 let 76,5 % 43,0 % 61,5 % 40,0 % 12,0 % 47,0 % 29,0 % 0,5 %

70 a více let 65,0 % 19,9 % 69,7 % 29,2 % 13,7 % 66,1 % 20,9 % 0

xin. Při podrobnější analýze se navíc ukázalo, že u starší populace jsou podávány ACE–inhibitory i betablokátory v nižších dávkách. Nízké zastoupení AII–antagonistů je dáno preskripčními omezeními v době průzkumu, dnes by měly představovat asi 10 % z celkové preskripce ACEI, což je odhadované procento nemocných se suchým kašlem po ACEI. Kyselinu acetylsalicylovou doporučujeme všem nemocným, u kterých je příčinou srdečního selhání ischemická choroba srdeční, a to v dávce 100 mg/den [8]. Antikoagulační léčba je vhodná u nemocných s CHSS a fibrilací síní, po plicní embolii atd. U nemocných staršího věku musíme vždy individuálně posuzovat riziko versus prospěch. Účinná antikoagulace je při INR 2,0–3,5; neúplná antikoagulační léčba s INR < 2,0 je neúčinná [8]. Indikace hypolipidemik pro nemocné s chronickým srdečním selháním ischemické etiologie je stejná jako pro nemocné s ICHS v sekundární prevenci. Efekt hypolidemik u starší populace je stejný, v absolutních číslech dokonce větší než u populace mladší [4,9]. Nemáme samostatná doporučení pro léčby diastolického srdečního selhání a tato léčba ani není podložena velkými klinickými studiemi [8,12]. Základem léčby je dobrá kontrola krevního tlaku (< 140/90 mmHg) a tepové frekvence (60–80/min). Z antihypertenziv budeme volit především betablokátory, ACE–inhibitory a AII–antagonisty, při retenci tekutin jsou lékem volby diuretika. Nejsou indikovány pozitivně inotropní látky.

THE THERAPY OF HEART FAILURE IN THE STUDY IMPROVEMENT HF

kontraindikace BB

diuretika

kyselina acetylsalicylová

antikoagulancia

digoxin hypolipidemika

léčba diastolického SS

LITERATURA Z tab. 5 je patrné, že u starší populace je sklon k menšímu podávání ACE–inhibitorů a výrazně nižšímu podávání betablokátorů. Naopak je zde sklon podávat častěji kličková diuretika a digo-


1. Cleland JGF, McGowan J, Clark A. The evidence for betablockers in heart failure. Brit Med J 1999; 318: 824–825. 2. Coats A et al. Contraversies in the treatment of heart failure. Edinburg: Churchill Liviningstone 1997.

29


3. Consensus Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (Consensus). N Engl J Med 1987; 316: 1429–1435. 4. Hradec J. Léčba srdečního selhání. Remedia 1998; 8: 340–349. 5. Jerie P. Digitalis – ano či ne? Prakt Lék 1997; 77: 338–342. 6. Packer M, Poole–Wilson PA, Armstrong PW et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin–converting enzyme inhibitor, lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group. Circulation 1999; 100: 2312–8. 7. SOLVD Investigators. Effect of enalapril on mortality and the development of heart failure in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. N Engl J Med 1992; 327: 685–691. 8. Špinar J, Hradec J, Málek I, Toman J. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání. Cor et Vasa 2001; 43 (6): K1–15. 9. Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Hypolipidemická léčba u chronického srdečního selhání. Kardiol Rev 2003; 4 180–4. 10. Špinar J, Vítovec J. EUROPA přepisuje guidelines. Kardiol Rev 2003; 4: 191–3. 11. Špinar J, Vítovec J. Diabetes mellitus a chronické srdeční selhání. Vnitř Lék 2003; 49 (12): 927–34. 12. Špinar J, Vítovec J. Diastolické srdeční selhání a CHARM. Cor Vasa 2004; 46 (1): 38–40. 13. Štejfa M, Toman J, Špinarová L. Akutní a chronické srdeční selhání. Vnitř Lék 1997; 43 (2): 105–110. 14. The Digitalis Investigation Group: The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525–533.

15. Vítovec J, Špinar J. Betablokátory v léčbě chronického srdečního selhání. Vnitř Lék 2000; 46: 161–165. 16. Vítovec J, Špinar J. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. Praha: Grada 2000. 17. Vítovec J, Špinar J. Který betablokátor u srdečního selhání? Studie COMET – dala jasnou odpověď? Cor Vasa 2003; 45 (11): 527–9. 18. Widimský J. Betablokátory skutečně snižují mortalitu nemocných se srdečním selháním. Cor Vasa 1999; 41: 317–319. 19. Widimský J, Lánská V, Magulová D, Sachová M. Průzkum stavu aktuální praxe diagnostiky a léčby srdečního selhání v ordinacích všeobecných lékařů v České a Slovenské republice v roce 1999. 2. část programu IMPROVEMENT of HF. Cor Vasa 2001; 43 (7): 345–54. 20. Widimský J, Špinar J. Nedostatky léčby srdečního selhání v Evropě. Zaostává klinická praxe za evropskými směrnicemi? Zaostává Česká republika za Evropou? Cor Vasa 2003; 45 (10): 481–5.

do redakce doručeno dne 30. 3. 2004 přijato k publikaci dne 17. 9. 2004

PROF. MUDR. JINDØICH ŠPINAR, CSC. PROF. MUDR JIØÍ VÍTOVEC, CSC. INTERNÍ KARDIOLOGICKÁ KLINIKA, FN BRNO I. INTERNÍ KARDIOANGIOLOGICKÁ KLINIKA, FN U SVATÉ ANNY, BRNO [email protected]

PROF. MUDR. JINDØICH ŠPINAR, CSC. Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc. se narodil r. 1960. Promoval na lékařské fakultě v Brně. Po vojenské službě nastoupil na II. interní kliniku FN u sv. Anny v Brně. Hlavní oblastí jeho odborného zájmu je akutní i chronické srdeční selhání a hypertenze. Je autorem či spoluautorem 9 učebnic a více jak 250 odborných článků přehledných i s vlastními výsledky. Kandidátskou práci obhájil v roce 1996, habilitační v roce 1998. Je místopředsedou Pracovní skupiny Srdeční selhání při ČKS, vědecký sekretář ČKS a zastupuje Českou republiku v mezinárodní Angiotengin II College. Zabývá se klinickým výzkumem AII blokátorů, jejichž bezpečnost prokázal při podání po akutním infarktu myokardu, a využitím prostaglandinů v léčbě těžkého srdečního selhání. V roce 2002 byl jmenován profesorem vnitřního lékařství. Od r. 2004 působí jako přednosta Interní kardiologické kliniky LF MU a FN Brno.

30


SRDEÈNÍ SELHÁNÍ VE STARŠÍM VÌKU

Recommend Documents