Smíšená dyslipidemie - 1. èást Lipidové kvarteto, aterogenní lipidy

Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. Lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie

Smíšená dyslipidemie - 1. èást Lipidové kvarteto, aterogenní lipidy Úvod Smíšená dyslipidemie je charakterizovaná tzv. lipidovým kvartetem, tj. vysokou hladinou triacylglycerolù, sníženým HDLcholesterolem (HDL-C), pøevahou malých denzních LDL èástic (sdLDL) a akumulací zbytkových èástic bohatých na cholesterol (cholesterol-rich remnant particles) (Tenenbaum A, 2006). Tento typ bývá èasto sdružený s metabolickým syndromem a diabetem typu 2 (podle NCEP a ATP III). Patøí mezi nejèastìjší aterogenní dyslipidemie a pøedstavuje významný rizikový faktor pro kardiovaskulární choroby (CVD). Ukázalo se, že podávání statinù, které pøedevším snižují hladinu zvýšeného cholesterolu inhibicí jeho syntézy, nesnižují riziko CVD do té míry, jak by bylo žádoucí. Jsou proto hledány další úèinné léèebné pøístupy. Jednou z možností je kombinace lékù, které ovlivòují snížení patologicky zvýšených lipidù každý jiným mechanismem, kupø. statiny spolu s fibráty, niacinem, sekvestranty žluèových kyselin, inhibitory syntézy apoB nebo membránových receptorù a lipidových transfer-proteinù.

CoA:diacylglycerol-acyltransferázou 2 (DGAT2) na triacylglyceroly; menší èást je skladována jako tukové kapénky, vìtší èást je za úèasti mikrosomálního triacylglycerol-transfer proteinu (MTTP) zformována s apoproteinem apoB48 (též s apoE, a apoC-II) na chylomikrony (nejsou aterogenní). Ty pak jsou secernovány cestou lymfatických cév do krevní cirkulace. V kapilární èásti krevního øeèištì jsou z nich na bunìèné membránì úèinkem lipoproteinové lipázy (LPL) odebírány mastné kyseliny, které slouží jako zdroj nebo zásoba metabolické energie pro buòky pøedevším kosterního svalstva, tukové tkánì a myokardu. Chylomikrony se tak mìní na chylomikronové zbytky (jsou aterogenní), které jsou velmi rychle vychytávány z cirkulace hepatocyty za spoleèné úèasti heparansulfát-proteoglykanù (HSPG), dále LDL-receptor-related proteinu 1 (LRP1) a LDL-receptoru. V já-

Charakteristika aterogenních lipoproteinù 1. Lipoproteiny bohaté na triacylglyceroly Triacylglyceroly (TG) jsou obsažené pøedevším ve dvou typech lipoproteinových èástic; jednak to jsou chylomikra a jejich zbytky (chylomicron-remnants), jednak èástice VLDL. Tuk z potravy je v lumen støeva hydrolyzován po emulgaci žluèovými kyselinami pankreatickou lipázou. Uvolnìné mastné kyseliny jsou v enterocytech opìt pøemìnìny enzymem acyl4

Labor Aktuell 01/11

Obr. 1: Aterogenita lipoproteinových èástic

trech probíhá také de novo syntéza TG z mastných kyselin pocházejících z tukové tkánì nebo uvolnìných z chylomikronových zbytkù; vytváøejí se z nich spolu s apoB100 èástice VLDL2 (chudé na TG). Ty mohou být vyluèovány do krevní cirkulace nebo podle okolností dále lipidovány pøibíráním dalšího množství TG a transformovány na èástice VLDL1 (bohaté na TG). Tyto èástice jsou rovnìž secernovány do krevní cirkulace, kde jsou jejich triacylglyceroly po lipolýze úèinkem lipoproteinové lipázy (LPL) využity jako zdroj energie pro periferní buòky, zejména v dobì, kdy nepøijímáme tuk v potravì. Pro aktivitu LPL je nezbytný kofaktor apoC-II. Hereditární insuficience apoC-II je pøíèinou familiární hypertriacylglycerolemie. Jiné látky (apoC-III, apoA-V, angiopoietin-like proteins ANGPTL 3 a 4), pøítomné rovnìž v krevní cirkulaci, pùsobí za urèitých okolností naopak jako inhibi-

tory a mohou být využity k potlaèení lipolytické aktivity (Harchaoul K, 2009). VLDL èástice v cirkulaci, ochuzené o TG ale obohacené o cholesterol-estery a další apoproteiny, se mìní na IDL-èástice. Obojí èástice - VLDL a IDL - jsou znaènì aterogenní. IDL-èástice jsou jednak opìt vychytávány v játrech (jako ligand je apoE, jako receptory LDLR a LPP1), jednak se po výmìnì lipidù a apoproteinù mezi cirkulujícími HDL-èásticemi (zvláštì pre-β-HDL) za úèasti fosfolipid-transferproteinu (PLTP) a cholesterylester-transfer-proteinu (CETP) mìní na LDL-èástice, které se tak stávají hlavním externím dodavatelem cholesterolu periferním buòkám. (Obr. 1) Triacylglyceroly a inzulínová rezistence Zvýšení plazmatické hladiny triacylglycerolù (TG) patøí mezi komponenty kardiometabolického rizika v øadì screeningových a diagnostických doporuèení. Inzulínová rezistence v adipocytech je poèáteèní impuls, který vede k intracelulární hydrolýze triacylglycerolù úèinkem hormonsenzitivní lipázy (HSL) a k vypouštìní neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) do krevní cirkulace. Pravdìpodobnì inzulínová rezistence v tukové tkáni je dùsledkem vzájemného pùsobení vícerých defektních nebo neadekvátnì reagujících genù na situaci vnìjšího prostøedí; to vede ke zvýšenému tlaku na tukovou tkáò, aby reagovala na energetické požadavky organismu. Tukové buòky však tyto nároky nemohou adekvátnì naplnit. Nastolení rezistence na inzulín v adipocytech vede k vyplavování FFA z tukové tkánì a k jejich pøesunu do jater, kde jsou zabudovány ve formì TG do lipoproteinových èástic VLDL. Nadprodukce VLDL (provázená zvýšenou syntézou triacylglycerolù a apoB100) rozvoj inzulínové rezistence potencuje. Profesor Henry Ginsberg (viz Ginsberg HN, 2000) vysvìtluje patobiochemický mechanismus, kterým inzulínová rezistence indukuje zvýšenou produkci VLDL v játrech takto: Tvorba a sekrece apoB100 jako proteinové komponenty VLDL je regulována dostupností lipidových ligand, pøedevším TG. Inzulínová rezistence je spojená s tøemi hlavními zdroji formujícími TG v èásticích VLDL: (a) pøesunem mastných kyselin z tukové

tkánì do jater (b) vychytáváním VLDL, IDL a chylomikronových zbytkù v játrech (c) hepatální „de novo“ lipogenezou. Je známo, že plazmatické mastné kyseliny (FFA) vázané na albumin jsou zdrojem VLDL-TG (=bohatých na TG). Adice FFA v pokusech na adipocytech (in vitro) aktivuje signalizaci JNK (c-jun N-terminal-kinázy) a prozánìtlivého cytokinu TNFα a snižuje sekreci adiponektinu (Nguyen AMT, 2005). Prozánìtlivé a cytotoxické T-lymfocyty (CD4+CD28-) infiltrují ateromové pláty, podílejí se na ruptuøe plátu a tím také na náhlém ucpání prùsvitu zásobující arterie, což vede kupø. ke vzniku akutního infarktu myokardu nebo ischemické mozkové mrtvici. Postprandiální hyperlipidemie je èastým nálezem u pacientù s inzulínovou rezistencí. Tento jev souvisí s vychytáváním chylomikronových zbytkù obsahujících mnohem více TG než zbytky u normálních jedincù. V experimentech na myších navozuje hyperinzulinemie aktivitu proteinu vázajícího steroid-responzivní element (SREBP-1c), který je klíèovým regulátorem lipogeneze. Úplná inzulínová odpovìï vyžaduje aktivaci dvou vazebných míst pro nukleární receptory LXR (Liver X-Receptor), které jsou aktivované hydroxylovanými steroly. Arachidonová kyselina, jako inhibitor receptoru LXR, blokuje odpovìï na inzulín (Chen G, 2004). Hyperinzulinemie (jako poèáteèní projev inzulínové rezistence) také zvyšuje expresi receptoru-gama pro aktivovaný proliferátor peroxisomù

(PPARγγ). Tento receptor na povrchu adipocytù v hlavní tukové tkáni ovlivòuje adipogenezi, lipidový metabolismus, kontrolu hladiny glukózy, aktivitu lipoproteinové lipázy a expresi glukózového transportéru GLUT4; také brzdí rozvoj aterogeneze protizánìtlivým úèinkem na cévní endotel a zvýšením reverzního transportu cholesterolu. Jeho syntetickými agonisty jsou thiazolidindiony (pioglitazon, rosiglitazon), léky zvyšující citlivost bunìk na inzulín (pùsobí proti inzulínorezistenci). Navíc, inzulín zpùsobuje pøímo degradaci apoB100, a naopak, inzulínová rezistence podnìcuje tvorbu a sekreci apoB100 v hepatocytech. Hladina plazmatických TG závisí jak na sekreci TG (ve formì VLDL nebo chylomikronù) do krevního obìhu, tak na úèinnosti TG-clearance (vyèeøování), která u jedincù s inzulínovou rezistencí bývá redukována. Inzulínovou rezistenci je však možné chápat i jako ochranu proti nadbytku metabolické energie v organismu, vznikající nevyváženým pøíjmem (potravou) a výdejem (pøedevším tìlesnou aktivitou). Je to spojené s rozvojem tzv. metabolického syndromu, který se vyvinul v prùbìhu evoluce za úèelem šetøení metabolickou energií v dobì nedostatku a jejím úèelným skladováním v dobì nadbytku. Ve složitém mechanismu se pøitom uplatòuje rezistence vùèi inzulínu spojená s rezistencí vùèi oxidaènímu stresu, vznikajícímu patologickou celulární signalizací, a s tzv. „redox-thriftiness“. Jde o navození schopnosti mitochondrií buï amplifikovat

Obr. 2: Schéma metabolismu lipoproteinových èástic (LCAT= lecithin/cholesterol-acyltransferáza; LPL=lipoprotein-lipáza; TG=triacylglyceroly; ChE=cholesterol-ester; FFA=neesterifikované mastné kyseliny; CETP=cholesterol-ester transfer protein; LDLR=LDL receptor; ABCA1=ATPbinding cassette transportér A1); apoproteiny: AI, AII, AIV, AV, B48, B100, C, E

Labor Aktuell 01/11

5

vzrùst membránových redox-signálù nebo naopak je umenšit, aby rozdíl mezi produkcí ATP a pøidruženou tvorbou reaktivních forem kyslíku (ATP/ROS) se zvìtšil. Tato snaha o „hospodárnost“ (úèelnost) v mitochondriálním redox systému navozuje nejen inzulínovou rezistenci, ale chrání buòky pøed excesívním rùstovým a zánìtlivým stresem; dále zajišuje pøísun energie pro mozek, imunitní systém a pro vytvoøení nezbytných energetických zásob. Na správné vyladìní „redox-thriftiness“ má pøedevším vliv „hormetických“ signálù, tj. pùsobení mírných stresových situací (jako hladovìní, tìlesná námaha, teplotní zátìž, rùzné škodliviny apod.), kterým se organismus brání stimulací biogeneze mitochondrií, rezistencí vùèi vìtším stresùm; tím vylepšuje svoji metabolickou flexibilitu (adaptabilitu) (viz Nuun AVW, 2009). (Obr. 2) Význam apolipoproteinu AII (apoAII) pro metabolismus triacylglycerolù (viz Castellani LW, 2008). V pokusech na transgenních apoAIItg myších, u nichž je blokována syntéza apoAII, bylo prokázáno, že u tìchto zvíøat dochází k inzulínové rezistenci, obezitì a k hypertriacylglycerolemii. Tento stav je možné zlepšit aplikací rosiglitazonu. Z toho bylo vyvozeno, že hypertriacylglycerolemie pøi nedostatku apoAII je zpùsobená zvýšenou syntézou VLDL v játrech jako odpovìï na chronicky zvýšený inzulín a glukózu. To souvisí s nedostateènou oxidací neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) v játrech a s jejich zvýšenou inkorporací do VLDL a exkrecí do cirkulace. Dále bylo prokázáno, že nedostatek apoAII snižuje hydrolytickou aktivitu lipoproteinové lipázy a tím odstraòování triacylglycerolù z chylomiker a VLDL zejména buòkami kosterního svalstva. Dále bylo zjištìno, že 95 % apoAII se normálnì nalézá v HDLèásticích, které slouží jako jeho „pool“. 2. LDL-èástice (LDL-cholesterol) Cholesterol, který je jejich hlavní lipidovou složkou, je nezbytnou souèástí bunìèných membrán všech bunìk; je prekurzorem steroidních hormonù, žluèových kyselin a vitaminu D. Proto je jeho potøeba zajišována jak z externích zdrojù (z potravy), tak vlastní (nároènou nìkolikastupòovou) syntézou z acetyl-CoA. Molekulu cholesterolu tvoøí „cyklopentano6

Labor Aktuell 01/11

perhydrofenanthrenové“ jádro, které buòky dovedou syntetizovat, ale neumìjí pøímo degradovat (!), takže zvýšený pøíjem, nevyvážený spotøebou a pøimìøeným výdejem, vede k akumulaci cirkulujícího cholesterolu (ve formì lipoproteinových èástic) a k jeho ukládání v subintimì arterií. Homeostáza cholesterolu je velmi dùležitý komplexní mechanismus. Metabolické dráhy biosyntézy, intestinální absorpce a eliminace, hepatální regulace lipoproteinù udržují cholesterolový „pool“. Chole-

sterol z potravy (25 % = 400 mg) a cholesterol ze žluèových kyselin (75 % = 1200 mg) je absorbován ze støeva (1600 mg) pomocí sterolového transportéru NiemannPick C1-like 1 (NPC1- L1). Asi polovina takto vstøebaného cholesterolu je ihned vypuzena zpìt do lumen støeva prostøednictvím transportních proteinù ABCG5/8. Zhruba 95 % žluèových kyselin vzniklých z cholesterolu dopraveného do jater podléhá hepato-intestinální recyklaci pøes apikální „Na+-bile acid“ transportér (ASBT).

Obr. 3: Mechanismus eliminace cholesterolu do støeva

Obr. 4: Biosyntéza cholesterolu a dùsledky její inhibice statiny

Pøebyteèný cholesterol (nevyužitý buòkami a nemetabolizovaný v játrech) zùstává v krevním obìhu, pøedevším jako nadmìrný cholesterol obsažený v LDL-èásticích, které pronikají vnitøní výstelkou arterií (vychytávány nikoliv LDL-receptory regulovanými aktuální potøebou buòky ale tzv. zametacími - scavenger receptory), kde jsou pohlceny makrofágy, oxidovány (oxLDL) a po pøemìnì makrofágù na „pìnové“ buòky tvoøí základ ateromového plátu. Nejsnáze pronikají intimou a také ochotnìji podléhají oxidaci malé denzní LDL-èástice (sdLDL). (Obr. 3, 4)

lipoproteinový fenotyp“, který má èásteènì (35 - 45 %) hereditární podklad s autozomálnì dominantním nebo kodominatním rysem (Rizzo M, 2006). Prevalenci aterogenního fenotypu B má v populaci asi 30 % dospìlých mužù, 5 - 10 % mladých (pod 20 rokù) mužù a žen a 15 - 25 % žen v postmenopauze. (Obr. 5)

dukci VLDL èástic s bohatým obsahem TG (VLDL1), které se v cirkulaci v koneèné fázi konvertují na sdLDL. Ty snadnìji pronikají do subendotelových prostor, kde jsou oxidovány a vychytávány „scavengerovými“ receptory makrofágù; tvoøí tak základ ateromového plátu. Zvýšené množství sdLDL je významným predikto-

Poznámka: Blokováním HMG-CoA-reduktázy se neomezí jen syntéza cholesterolu, ale též dalších metabolitù jako je ubichinon, dolichol, též prenylace proteinù; a tím pro metabolismus dùležitých aktivit. Udržení cholesterolové homeostázy je pro organismus velmi dùležité. Na ní se podílí významnì i sekreèní faktor PCSK9, což je proprotein konvertázy subtilisin/ kexin typ 9 (Abifadel M, 2003; Chan JC, 2009), která participuje na degradaci jaterního receptoru (LDLR) nutného pro vychytávání LDL-cholesterolu z krevní cirkulace. Mechanismus tohoto úèinku spoèívá ve vazbì PCSK9 na doménu EGF-A (epidermal growth factor-like repeat A domain) na membránovém receptoru LDLR. Mutace genu kódující tuto doménu (LDLR EGF-A domain) jsou podkladem autozomálnì dominantní familiární hypercholesterolemie. LDL-èástice zùstávají tak ve vyšším množství v cirkulující krevní plazmì. Terapeutické ovlivnìní úèinku PCSK9 je potenciální cestou ke zvýšené metabolizaci cholesterolu v játrech a jeho snižování v cirkulaci (McNut MC, 2009; Duff CJ, 2009; Chan JC, 2009). LDL-èástice jsou heterogenní; rùzné podtypy (subspecies) se liší velikostí, denzitou i uspoøádáním molekuly, a tím i vlastnostmi fyzikálnì-chemickými, metabolickými a pøedevším aterogenitou. Z distribuèní analýzy možno rozpoznat dvì hlavní frakce oznaèované jako „phenotype pattern A“ (velké LDL) a „phenotype pattern B“ (malé denzní LDL) (viz Obr. 5). Velké LDL korelují pozitivnì s hladinou HDL a negativnì s plazmatickými triacylglyceroly. Kombinace sdLDL, snížený HDL a zvýšené TG tvoøí „aterogenní

Obr. 5: Heterogenita LDL

Z hlediska aterogenity jsou tedy nebezpeènìjší malé denzní LDL-èástice (sdLDL). Prevalence sdLDL je sdružená s výskytem metabolického syndromu (Rizzo M, 2006; Rinsho Byon, 2007) a zvýšenou produkcí TG v játrech, navozenou inzulínovou rezistencí. Nadmìrná syntéza TG v játrech pro zvýšený pøísun FFA z tukové tkánì vede ke zvýšené pro-

rem kardiovaskulárního rizika. Byla popsána relativnì jednoduchá precipitaèní metoda jejich stanovení (Hirano T, 2005); pro pøesnìjší klasifikaci slouží techniky na bázi nukleární magnetické rezonance (Rizzo M, 2006). 3. HDL-èástice (HDL-cholesterol) HDL-èástice, na rozdíl od LDL-èástic, vy-

Obr. 6: Reverzní transport cholesterolu

Labor Aktuell 01/11

7

chytávají „pøebyteèný“ cholesterol z periferních bunìk. Tuto schopnost mají tzv. nascentní diskoidní HDL-èástice; cholesterol se zde úèinkem lecitin/cholesterolacyltransferázy (LCAT) esterifikuje a vzniklé globulární HDL èástice jej transportují do jater (reverzní transport cholesterolu), kde je cholesterol zpracováván na další metabolity, pøedevším na žluèové kyseliny, vyluèované do støeva. Ty jsou využity jednak jako emulgátory, usnadòující vstøebávání tukù, jednak se dostávají zpìt do jater (entero-hepatální cyklus); nevstøebaný zbytek je vylouèený

stolicí. HDL-èástice jsou tedy anti-aterogenní a jejich snížení v krevní cirkulaci pøedstavuje aterogenní riziko. Zvýšený a zejména chronický oxidaèní stres mùže jejich anti-aterogenní úèinek zvrátit. (Obr. 6, 7) V roce 2006 publikovali Mohamed Navab a spol. v Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab.,2006, 2(9): 504-511 èlánek o proaterogenních HDL-èásticích. V pokusech na laboratorních zvíøatech totiž prokázali, že HDL hraje nejenom dùležitou funkci ve zpìtném transportu pøebyteèné-

Obr. 7: Mechanismus odstraòování cholesterolu z pìnových bunìk v subintimì

Obr. 8: Porovnání anti-aterogenních a pro-aterogenních HDL èástic

8

Labor Aktuell 01/11

ho cholesterolu ze stìny arterií zpìt do jater, ale že má i významnou úlohu jako modulátor systémové zánìtlivé reakce. V nepøítomnosti zánìtu mají HDL k dispozici sadu antioxidaèních enzymù (paraoxonázu, destièkový faktor aktivující acetylhydrolázu a glutathion-peroxidázu), které zabraòují tvorbì prozánìtlivých oxidovaných fosfolipidù v LDL èásticích, podílejících se významnì na tvorbì ateromu po jejich fagocytóze tzv. zametacími (scavenger) receptory na makrofázích ve stìnì arterie. Naopak v pøítomnosti trvalé systémové zánìtlivé reakce, tyto antioxidaèní enzymy v HDL-èásticích mohou být inaktivovány, což vede k akumulaci oxidovaných lipidù a proteinù v HDL, které tak získají prozánìtlivý charakter a ovlivní tím velmi negativnì reverzní transport cholesterolu blokováním výstupu cholesterolu z arteriální stìny cestou kazetového transportéru A-1 vázajícího ATP. Anti-aterogenní charakter HDL-èástic vyžaduje intaktní (neoxidovanou) molekulu apoAI. Pøi zánìtlivé reakci myeloperoxidáza uvolòovaná z makrofágù ateromových lézí navodí chlorinaci a nitraci nejen apoB ale též apoAI. Takto pozmìnìný apoAI na urèitém tyrosinu jeho molekuly nejenže blokuje jeho pøíznivý efekt, tj. reverzní transport cholesterolu, ale též navodí škodlivou chemotaktickou aktivitu monocytù, které putují do místa ateromových lézí. Je to považováno za formu „chronické odpovìdi akutní fáze“. (Nìco podobného jako mírné ale trvalé zvýšení bazální hodnoty CRP.) Na tomto podkladì byl vypracován laboratorní test (HDL inflammatory index), diagnostikující tuto patologickou situaci. Spoèívá v porovnání chemotaktické aktivity monocytù bez pøidání (index = 1,0) a po pøidání testovaného HDL. Index >1 svìdèí pro prozánìtlivý charakter, index <1 ukazuje na protizánìtlivý charakter. V jedné klinické studii (viz Ansell et al.) mìl tento index u skupiny pacientù s prokázanou chronickou kardiovaskulární chorobou ale se zvýšeným HDL-cholesterolem prùmìrnou hodnotu indexu 1,28 ± 0,29, zatímco kontrolní skupina 0,35 ± 0,11. Nové poznatky o funkci HDL nabízejí též možnost nových pøístupù k léèení aterosklerotických stavù. Pokusy na laboratorních myších ukazují, že aplikace tzv. apoAI mimetického peptidu (D-F4) zlepšuje aterosklerotické léze. (Obr. 8)

Obr. 9: Výmìna lipidových komponent (triacylglycerolù a cholesterolesterù) mezi HDL a VLDL èásticemi prostøednictvím cholesterolester-transfer-proteinu (CETP)

nem [apo(a)], což je glykoprotein, který má strukturu podobnou plazminogenu. Zvýšení Lp(a) zvyšuje riziko aterosklerózy koronárních tepen, navozuje ztluštìní stìny karotid. Lp(a) dále podporuje chemotaxi monocytù a ovlivòuje expresi inhibitoru plazminogenového aktivátoru 1a, což pùsobí negativnì na trombolýzu. Vliv zvýšeného Lp(a) na kardiovaskulární riziko však odvisí od typu, resp. izoformy molekul Lp(a), mající hereditární charakter. Velikost molekuly Lp(a) odvisí od poètu opakujících se „kringle IV-2“ domén. Poèet domén inverznì koreluje s rizikem. Pro stanovení je však tøeba použít technik neovlivnìných velikostí izoforem Lp(a) (viz Suk DJ et al., 2006). Tito autoøi doporuèují brát za rizikovou hodnotu Lp(a) ≥655 mg/l. Dieta a tìlesná aktivita nemají vliv na koncentraci Lp(a). Zvýšené hodnoty, které jsou proaterogenní, mùže pøíznivì ovlivnit aplikace niacinu. Ve vývoji je inhibitor cholesterol-ester transfer-proteinu CETP) - anacetrapib, který snižuje nejen Lp(a), ale zvyšuje též HDL-cholesterol. Kromì toho se pøipravuje další preparát inhibující syntézu apoproteinu B100 (apoB100) a tím lipoproteinových èástic, které ho mají ve své molekule, tedy kromì LDL (IDL, VLDL) i Lp(a). Jde o 2´-O-methoxyethyl-„antisense“ 20merní oligonukleotid mipomersen sodium, který je komplementární s mRNA pro apoB100; jeho aplikace potlaèuje translaèní mechanismus umožòující syntézu apoproteinu B100 (viz Clarke R, 2009; Kathiresan S, 2009; Yu RZ, 2009). (pokraèování)

Obr. 10: Vliv lékù potlaèujících transferovou aktivitu CETP na složení a metabolismus lipoproteinových èástic

Pro metabolismus HDL-èástic je velmi dùležitá vzájemná výmìna lipidových komponent s jinými lipoproteinovými èásticemi, a tím ovlivnìní anti- nebo proaterogenního úèinku. (Obr. 9) Význam potlaèení aktivity CETP, který umožòuje pøenos cholesterolesteru, triacylglycerolù a fosfolipidù mezi lipoproteinovými èásticemi a aterogenní dyslipide-

mii, znázoròuje schéma (viz Chapman MJ, 2010) (Obr. 10). 4. Lp(a) = lipoprotein „malé a“ Cholesterol lipoproteinové èástice Lp(a) je považován za tøetí typ cirkulujícího cholesterolu v krvi, který má vliv na kardiovaskulární riziko (Watkins H, 2009). Lp(a) je vlastnì modifikovanou formou LDL, od kterého se liší pøedevším jiným apoproteiLabor Aktuell 01/11

9