Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. Lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie
Smíená dyslipidemie - 1. èást Lipidové kvarteto, aterogenní lipidy Úvod Smíená dyslipidemie je charakterizovaná tzv. lipidovým kvartetem, tj. vysokou hladinou triacylglycerolù, sníeným HDLcholesterolem (HDL-C), pøevahou malých denzních LDL èástic (sdLDL) a akumulací zbytkových èástic bohatých na cholesterol (cholesterol-rich remnant particles) (Tenenbaum A, 2006). Tento typ bývá èasto sdruený s metabolickým syndromem a diabetem typu 2 (podle NCEP a ATP III). Patøí mezi nejèastìjí aterogenní dyslipidemie a pøedstavuje významný rizikový faktor pro kardiovaskulární choroby (CVD). Ukázalo se, e podávání statinù, které pøedevím sniují hladinu zvýeného cholesterolu inhibicí jeho syntézy, nesniují riziko CVD do té míry, jak by bylo ádoucí. Jsou proto hledány dalí úèinné léèebné pøístupy. Jednou z moností je kombinace lékù, které ovlivòují sníení patologicky zvýených lipidù kadý jiným mechanismem, kupø. statiny spolu s fibráty, niacinem, sekvestranty luèových kyselin, inhibitory syntézy apoB nebo membránových receptorù a lipidových transfer-proteinù.
CoA:diacylglycerol-acyltransferázou 2 (DGAT2) na triacylglyceroly; mení èást je skladována jako tukové kapénky, vìtí èást je za úèasti mikrosomálního triacylglycerol-transfer proteinu (MTTP) zformována s apoproteinem apoB48 (té s apoE, a apoC-II) na chylomikrony (nejsou aterogenní). Ty pak jsou secernovány cestou lymfatických cév do krevní cirkulace. V kapilární èásti krevního øeèitì jsou z nich na bunìèné membránì úèinkem lipoproteinové lipázy (LPL) odebírány mastné kyseliny, které slouí jako zdroj nebo zásoba metabolické energie pro buòky pøedevím kosterního svalstva, tukové tkánì a myokardu. Chylomikrony se tak mìní na chylomikronové zbytky (jsou aterogenní), které jsou velmi rychle vychytávány z cirkulace hepatocyty za spoleèné úèasti heparansulfát-proteoglykanù (HSPG), dále LDL-receptor-related proteinu 1 (LRP1) a LDL-receptoru. V já-
Charakteristika aterogenních lipoproteinù 1. Lipoproteiny bohaté na triacylglyceroly Triacylglyceroly (TG) jsou obsaené pøedevím ve dvou typech lipoproteinových èástic; jednak to jsou chylomikra a jejich zbytky (chylomicron-remnants), jednak èástice VLDL. Tuk z potravy je v lumen støeva hydrolyzován po emulgaci luèovými kyselinami pankreatickou lipázou. Uvolnìné mastné kyseliny jsou v enterocytech opìt pøemìnìny enzymem acyl4
Labor Aktuell 01/11
Obr. 1: Aterogenita lipoproteinových èástic
trech probíhá také de novo syntéza TG z mastných kyselin pocházejících z tukové tkánì nebo uvolnìných z chylomikronových zbytkù; vytváøejí se z nich spolu s apoB100 èástice VLDL2 (chudé na TG). Ty mohou být vyluèovány do krevní cirkulace nebo podle okolností dále lipidovány pøibíráním dalího mnoství TG a transformovány na èástice VLDL1 (bohaté na TG). Tyto èástice jsou rovnì secernovány do krevní cirkulace, kde jsou jejich triacylglyceroly po lipolýze úèinkem lipoproteinové lipázy (LPL) vyuity jako zdroj energie pro periferní buòky, zejména v dobì, kdy nepøijímáme tuk v potravì. Pro aktivitu LPL je nezbytný kofaktor apoC-II. Hereditární insuficience apoC-II je pøíèinou familiární hypertriacylglycerolemie. Jiné látky (apoC-III, apoA-V, angiopoietin-like proteins ANGPTL 3 a 4), pøítomné rovnì v krevní cirkulaci, pùsobí za urèitých okolností naopak jako inhibi-
tory a mohou být vyuity k potlaèení lipolytické aktivity (Harchaoul K, 2009). VLDL èástice v cirkulaci, ochuzené o TG ale obohacené o cholesterol-estery a dalí apoproteiny, se mìní na IDL-èástice. Obojí èástice - VLDL a IDL - jsou znaènì aterogenní. IDL-èástice jsou jednak opìt vychytávány v játrech (jako ligand je apoE, jako receptory LDLR a LPP1), jednak se po výmìnì lipidù a apoproteinù mezi cirkulujícími HDL-èásticemi (zvlátì pre-β-HDL) za úèasti fosfolipid-transferproteinu (PLTP) a cholesterylester-transfer-proteinu (CETP) mìní na LDL-èástice, které se tak stávají hlavním externím dodavatelem cholesterolu periferním buòkám. (Obr. 1) Triacylglyceroly a inzulínová rezistence Zvýení plazmatické hladiny triacylglycerolù (TG) patøí mezi komponenty kardiometabolického rizika v øadì screeningových a diagnostických doporuèení. Inzulínová rezistence v adipocytech je poèáteèní impuls, který vede k intracelulární hydrolýze triacylglycerolù úèinkem hormonsenzitivní lipázy (HSL) a k vypoutìní neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) do krevní cirkulace. Pravdìpodobnì inzulínová rezistence v tukové tkáni je dùsledkem vzájemného pùsobení vícerých defektních nebo neadekvátnì reagujících genù na situaci vnìjího prostøedí; to vede ke zvýenému tlaku na tukovou tkáò, aby reagovala na energetické poadavky organismu. Tukové buòky vak tyto nároky nemohou adekvátnì naplnit. Nastolení rezistence na inzulín v adipocytech vede k vyplavování FFA z tukové tkánì a k jejich pøesunu do jater, kde jsou zabudovány ve formì TG do lipoproteinových èástic VLDL. Nadprodukce VLDL (provázená zvýenou syntézou triacylglycerolù a apoB100) rozvoj inzulínové rezistence potencuje. Profesor Henry Ginsberg (viz Ginsberg HN, 2000) vysvìtluje patobiochemický mechanismus, kterým inzulínová rezistence indukuje zvýenou produkci VLDL v játrech takto: Tvorba a sekrece apoB100 jako proteinové komponenty VLDL je regulována dostupností lipidových ligand, pøedevím TG. Inzulínová rezistence je spojená s tøemi hlavními zdroji formujícími TG v èásticích VLDL: (a) pøesunem mastných kyselin z tukové
tkánì do jater (b) vychytáváním VLDL, IDL a chylomikronových zbytkù v játrech (c) hepatální de novo lipogenezou. Je známo, e plazmatické mastné kyseliny (FFA) vázané na albumin jsou zdrojem VLDL-TG (=bohatých na TG). Adice FFA v pokusech na adipocytech (in vitro) aktivuje signalizaci JNK (c-jun N-terminal-kinázy) a prozánìtlivého cytokinu TNFα a sniuje sekreci adiponektinu (Nguyen AMT, 2005). Prozánìtlivé a cytotoxické T-lymfocyty (CD4+CD28-) infiltrují ateromové pláty, podílejí se na ruptuøe plátu a tím také na náhlém ucpání prùsvitu zásobující arterie, co vede kupø. ke vzniku akutního infarktu myokardu nebo ischemické mozkové mrtvici. Postprandiální hyperlipidemie je èastým nálezem u pacientù s inzulínovou rezistencí. Tento jev souvisí s vychytáváním chylomikronových zbytkù obsahujících mnohem více TG ne zbytky u normálních jedincù. V experimentech na myích navozuje hyperinzulinemie aktivitu proteinu vázajícího steroid-responzivní element (SREBP-1c), který je klíèovým regulátorem lipogeneze. Úplná inzulínová odpovìï vyaduje aktivaci dvou vazebných míst pro nukleární receptory LXR (Liver X-Receptor), které jsou aktivované hydroxylovanými steroly. Arachidonová kyselina, jako inhibitor receptoru LXR, blokuje odpovìï na inzulín (Chen G, 2004). Hyperinzulinemie (jako poèáteèní projev inzulínové rezistence) také zvyuje expresi receptoru-gama pro aktivovaný proliferátor peroxisomù
(PPARγγ). Tento receptor na povrchu adipocytù v hlavní tukové tkáni ovlivòuje adipogenezi, lipidový metabolismus, kontrolu hladiny glukózy, aktivitu lipoproteinové lipázy a expresi glukózového transportéru GLUT4; také brzdí rozvoj aterogeneze protizánìtlivým úèinkem na cévní endotel a zvýením reverzního transportu cholesterolu. Jeho syntetickými agonisty jsou thiazolidindiony (pioglitazon, rosiglitazon), léky zvyující citlivost bunìk na inzulín (pùsobí proti inzulínorezistenci). Navíc, inzulín zpùsobuje pøímo degradaci apoB100, a naopak, inzulínová rezistence podnìcuje tvorbu a sekreci apoB100 v hepatocytech. Hladina plazmatických TG závisí jak na sekreci TG (ve formì VLDL nebo chylomikronù) do krevního obìhu, tak na úèinnosti TG-clearance (vyèeøování), která u jedincù s inzulínovou rezistencí bývá redukována. Inzulínovou rezistenci je vak moné chápat i jako ochranu proti nadbytku metabolické energie v organismu, vznikající nevyváeným pøíjmem (potravou) a výdejem (pøedevím tìlesnou aktivitou). Je to spojené s rozvojem tzv. metabolického syndromu, který se vyvinul v prùbìhu evoluce za úèelem etøení metabolickou energií v dobì nedostatku a jejím úèelným skladováním v dobì nadbytku. Ve sloitém mechanismu se pøitom uplatòuje rezistence vùèi inzulínu spojená s rezistencí vùèi oxidaènímu stresu, vznikajícímu patologickou celulární signalizací, a s tzv. redox-thriftiness. Jde o navození schopnosti mitochondrií buï amplifikovat
Obr. 2: Schéma metabolismu lipoproteinových èástic (LCAT= lecithin/cholesterol-acyltransferáza; LPL=lipoprotein-lipáza; TG=triacylglyceroly; ChE=cholesterol-ester; FFA=neesterifikované mastné kyseliny; CETP=cholesterol-ester transfer protein; LDLR=LDL receptor; ABCA1=ATPbinding cassette transportér A1); apoproteiny: AI, AII, AIV, AV, B48, B100, C, E
Labor Aktuell 01/11
5
vzrùst membránových redox-signálù nebo naopak je umenit, aby rozdíl mezi produkcí ATP a pøidruenou tvorbou reaktivních forem kyslíku (ATP/ROS) se zvìtil. Tato snaha o hospodárnost (úèelnost) v mitochondriálním redox systému navozuje nejen inzulínovou rezistenci, ale chrání buòky pøed excesívním rùstovým a zánìtlivým stresem; dále zajiuje pøísun energie pro mozek, imunitní systém a pro vytvoøení nezbytných energetických zásob. Na správné vyladìní redox-thriftiness má pøedevím vliv hormetických signálù, tj. pùsobení mírných stresových situací (jako hladovìní, tìlesná námaha, teplotní zátì, rùzné kodliviny apod.), kterým se organismus brání stimulací biogeneze mitochondrií, rezistencí vùèi vìtím stresùm; tím vylepuje svoji metabolickou flexibilitu (adaptabilitu) (viz Nuun AVW, 2009). (Obr. 2) Význam apolipoproteinu AII (apoAII) pro metabolismus triacylglycerolù (viz Castellani LW, 2008). V pokusech na transgenních apoAIItg myích, u nich je blokována syntéza apoAII, bylo prokázáno, e u tìchto zvíøat dochází k inzulínové rezistenci, obezitì a k hypertriacylglycerolemii. Tento stav je moné zlepit aplikací rosiglitazonu. Z toho bylo vyvozeno, e hypertriacylglycerolemie pøi nedostatku apoAII je zpùsobená zvýenou syntézou VLDL v játrech jako odpovìï na chronicky zvýený inzulín a glukózu. To souvisí s nedostateènou oxidací neesterifikovaných mastných kyselin (FFA) v játrech a s jejich zvýenou inkorporací do VLDL a exkrecí do cirkulace. Dále bylo prokázáno, e nedostatek apoAII sniuje hydrolytickou aktivitu lipoproteinové lipázy a tím odstraòování triacylglycerolù z chylomiker a VLDL zejména buòkami kosterního svalstva. Dále bylo zjitìno, e 95 % apoAII se normálnì nalézá v HDLèásticích, které slouí jako jeho pool. 2. LDL-èástice (LDL-cholesterol) Cholesterol, který je jejich hlavní lipidovou slokou, je nezbytnou souèástí bunìèných membrán vech bunìk; je prekurzorem steroidních hormonù, luèových kyselin a vitaminu D. Proto je jeho potøeba zajiována jak z externích zdrojù (z potravy), tak vlastní (nároènou nìkolikastupòovou) syntézou z acetyl-CoA. Molekulu cholesterolu tvoøí cyklopentano6
Labor Aktuell 01/11
perhydrofenanthrenové jádro, které buòky dovedou syntetizovat, ale neumìjí pøímo degradovat (!), take zvýený pøíjem, nevyváený spotøebou a pøimìøeným výdejem, vede k akumulaci cirkulujícího cholesterolu (ve formì lipoproteinových èástic) a k jeho ukládání v subintimì arterií. Homeostáza cholesterolu je velmi dùleitý komplexní mechanismus. Metabolické dráhy biosyntézy, intestinální absorpce a eliminace, hepatální regulace lipoproteinù udrují cholesterolový pool. Chole-
sterol z potravy (25 % = 400 mg) a cholesterol ze luèových kyselin (75 % = 1200 mg) je absorbován ze støeva (1600 mg) pomocí sterolového transportéru NiemannPick C1-like 1 (NPC1- L1). Asi polovina takto vstøebaného cholesterolu je ihned vypuzena zpìt do lumen støeva prostøednictvím transportních proteinù ABCG5/8. Zhruba 95 % luèových kyselin vzniklých z cholesterolu dopraveného do jater podléhá hepato-intestinální recyklaci pøes apikální Na+-bile acid transportér (ASBT).
Obr. 3: Mechanismus eliminace cholesterolu do støeva
Obr. 4: Biosyntéza cholesterolu a dùsledky její inhibice statiny
Pøebyteèný cholesterol (nevyuitý buòkami a nemetabolizovaný v játrech) zùstává v krevním obìhu, pøedevím jako nadmìrný cholesterol obsaený v LDL-èásticích, které pronikají vnitøní výstelkou arterií (vychytávány nikoliv LDL-receptory regulovanými aktuální potøebou buòky ale tzv. zametacími - scavenger receptory), kde jsou pohlceny makrofágy, oxidovány (oxLDL) a po pøemìnì makrofágù na pìnové buòky tvoøí základ ateromového plátu. Nejsnáze pronikají intimou a také ochotnìji podléhají oxidaci malé denzní LDL-èástice (sdLDL). (Obr. 3, 4)
lipoproteinový fenotyp, který má èásteènì (35 - 45 %) hereditární podklad s autozomálnì dominantním nebo kodominatním rysem (Rizzo M, 2006). Prevalenci aterogenního fenotypu B má v populaci asi 30 % dospìlých muù, 5 - 10 % mladých (pod 20 rokù) muù a en a 15 - 25 % en v postmenopauze. (Obr. 5)
dukci VLDL èástic s bohatým obsahem TG (VLDL1), které se v cirkulaci v koneèné fázi konvertují na sdLDL. Ty snadnìji pronikají do subendotelových prostor, kde jsou oxidovány a vychytávány scavengerovými receptory makrofágù; tvoøí tak základ ateromového plátu. Zvýené mnoství sdLDL je významným predikto-
Poznámka: Blokováním HMG-CoA-reduktázy se neomezí jen syntéza cholesterolu, ale té dalích metabolitù jako je ubichinon, dolichol, té prenylace proteinù; a tím pro metabolismus dùleitých aktivit. Udrení cholesterolové homeostázy je pro organismus velmi dùleité. Na ní se podílí významnì i sekreèní faktor PCSK9, co je proprotein konvertázy subtilisin/ kexin typ 9 (Abifadel M, 2003; Chan JC, 2009), která participuje na degradaci jaterního receptoru (LDLR) nutného pro vychytávání LDL-cholesterolu z krevní cirkulace. Mechanismus tohoto úèinku spoèívá ve vazbì PCSK9 na doménu EGF-A (epidermal growth factor-like repeat A domain) na membránovém receptoru LDLR. Mutace genu kódující tuto doménu (LDLR EGF-A domain) jsou podkladem autozomálnì dominantní familiární hypercholesterolemie. LDL-èástice zùstávají tak ve vyím mnoství v cirkulující krevní plazmì. Terapeutické ovlivnìní úèinku PCSK9 je potenciální cestou ke zvýené metabolizaci cholesterolu v játrech a jeho sniování v cirkulaci (McNut MC, 2009; Duff CJ, 2009; Chan JC, 2009). LDL-èástice jsou heterogenní; rùzné podtypy (subspecies) se lií velikostí, denzitou i uspoøádáním molekuly, a tím i vlastnostmi fyzikálnì-chemickými, metabolickými a pøedevím aterogenitou. Z distribuèní analýzy mono rozpoznat dvì hlavní frakce oznaèované jako phenotype pattern A (velké LDL) a phenotype pattern B (malé denzní LDL) (viz Obr. 5). Velké LDL korelují pozitivnì s hladinou HDL a negativnì s plazmatickými triacylglyceroly. Kombinace sdLDL, sníený HDL a zvýené TG tvoøí aterogenní
Obr. 5: Heterogenita LDL
Z hlediska aterogenity jsou tedy nebezpeènìjí malé denzní LDL-èástice (sdLDL). Prevalence sdLDL je sdruená s výskytem metabolického syndromu (Rizzo M, 2006; Rinsho Byon, 2007) a zvýenou produkcí TG v játrech, navozenou inzulínovou rezistencí. Nadmìrná syntéza TG v játrech pro zvýený pøísun FFA z tukové tkánì vede ke zvýené pro-
rem kardiovaskulárního rizika. Byla popsána relativnì jednoduchá precipitaèní metoda jejich stanovení (Hirano T, 2005); pro pøesnìjí klasifikaci slouí techniky na bázi nukleární magnetické rezonance (Rizzo M, 2006). 3. HDL-èástice (HDL-cholesterol) HDL-èástice, na rozdíl od LDL-èástic, vy-
Obr. 6: Reverzní transport cholesterolu
Labor Aktuell 01/11
7
chytávají pøebyteèný cholesterol z periferních bunìk. Tuto schopnost mají tzv. nascentní diskoidní HDL-èástice; cholesterol se zde úèinkem lecitin/cholesterolacyltransferázy (LCAT) esterifikuje a vzniklé globulární HDL èástice jej transportují do jater (reverzní transport cholesterolu), kde je cholesterol zpracováván na dalí metabolity, pøedevím na luèové kyseliny, vyluèované do støeva. Ty jsou vyuity jednak jako emulgátory, usnadòující vstøebávání tukù, jednak se dostávají zpìt do jater (entero-hepatální cyklus); nevstøebaný zbytek je vylouèený
stolicí. HDL-èástice jsou tedy anti-aterogenní a jejich sníení v krevní cirkulaci pøedstavuje aterogenní riziko. Zvýený a zejména chronický oxidaèní stres mùe jejich anti-aterogenní úèinek zvrátit. (Obr. 6, 7) V roce 2006 publikovali Mohamed Navab a spol. v Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab.,2006, 2(9): 504-511 èlánek o proaterogenních HDL-èásticích. V pokusech na laboratorních zvíøatech toti prokázali, e HDL hraje nejenom dùleitou funkci ve zpìtném transportu pøebyteèné-
Obr. 7: Mechanismus odstraòování cholesterolu z pìnových bunìk v subintimì
Obr. 8: Porovnání anti-aterogenních a pro-aterogenních HDL èástic
8
Labor Aktuell 01/11
ho cholesterolu ze stìny arterií zpìt do jater, ale e má i významnou úlohu jako modulátor systémové zánìtlivé reakce. V nepøítomnosti zánìtu mají HDL k dispozici sadu antioxidaèních enzymù (paraoxonázu, destièkový faktor aktivující acetylhydrolázu a glutathion-peroxidázu), které zabraòují tvorbì prozánìtlivých oxidovaných fosfolipidù v LDL èásticích, podílejících se významnì na tvorbì ateromu po jejich fagocytóze tzv. zametacími (scavenger) receptory na makrofázích ve stìnì arterie. Naopak v pøítomnosti trvalé systémové zánìtlivé reakce, tyto antioxidaèní enzymy v HDL-èásticích mohou být inaktivovány, co vede k akumulaci oxidovaných lipidù a proteinù v HDL, které tak získají prozánìtlivý charakter a ovlivní tím velmi negativnì reverzní transport cholesterolu blokováním výstupu cholesterolu z arteriální stìny cestou kazetového transportéru A-1 vázajícího ATP. Anti-aterogenní charakter HDL-èástic vyaduje intaktní (neoxidovanou) molekulu apoAI. Pøi zánìtlivé reakci myeloperoxidáza uvolòovaná z makrofágù ateromových lézí navodí chlorinaci a nitraci nejen apoB ale té apoAI. Takto pozmìnìný apoAI na urèitém tyrosinu jeho molekuly nejene blokuje jeho pøíznivý efekt, tj. reverzní transport cholesterolu, ale té navodí kodlivou chemotaktickou aktivitu monocytù, které putují do místa ateromových lézí. Je to povaováno za formu chronické odpovìdi akutní fáze. (Nìco podobného jako mírné ale trvalé zvýení bazální hodnoty CRP.) Na tomto podkladì byl vypracován laboratorní test (HDL inflammatory index), diagnostikující tuto patologickou situaci. Spoèívá v porovnání chemotaktické aktivity monocytù bez pøidání (index = 1,0) a po pøidání testovaného HDL. Index >1 svìdèí pro prozánìtlivý charakter, index <1 ukazuje na protizánìtlivý charakter. V jedné klinické studii (viz Ansell et al.) mìl tento index u skupiny pacientù s prokázanou chronickou kardiovaskulární chorobou ale se zvýeným HDL-cholesterolem prùmìrnou hodnotu indexu 1,28 ± 0,29, zatímco kontrolní skupina 0,35 ± 0,11. Nové poznatky o funkci HDL nabízejí té monost nových pøístupù k léèení aterosklerotických stavù. Pokusy na laboratorních myích ukazují, e aplikace tzv. apoAI mimetického peptidu (D-F4) zlepuje aterosklerotické léze. (Obr. 8)
Obr. 9: Výmìna lipidových komponent (triacylglycerolù a cholesterolesterù) mezi HDL a VLDL èásticemi prostøednictvím cholesterolester-transfer-proteinu (CETP)
nem [apo(a)], co je glykoprotein, který má strukturu podobnou plazminogenu. Zvýení Lp(a) zvyuje riziko aterosklerózy koronárních tepen, navozuje ztlutìní stìny karotid. Lp(a) dále podporuje chemotaxi monocytù a ovlivòuje expresi inhibitoru plazminogenového aktivátoru 1a, co pùsobí negativnì na trombolýzu. Vliv zvýeného Lp(a) na kardiovaskulární riziko vak odvisí od typu, resp. izoformy molekul Lp(a), mající hereditární charakter. Velikost molekuly Lp(a) odvisí od poètu opakujících se kringle IV-2 domén. Poèet domén inverznì koreluje s rizikem. Pro stanovení je vak tøeba pouít technik neovlivnìných velikostí izoforem Lp(a) (viz Suk DJ et al., 2006). Tito autoøi doporuèují brát za rizikovou hodnotu Lp(a) ≥655 mg/l. Dieta a tìlesná aktivita nemají vliv na koncentraci Lp(a). Zvýené hodnoty, které jsou proaterogenní, mùe pøíznivì ovlivnit aplikace niacinu. Ve vývoji je inhibitor cholesterol-ester transfer-proteinu CETP) - anacetrapib, který sniuje nejen Lp(a), ale zvyuje té HDL-cholesterol. Kromì toho se pøipravuje dalí preparát inhibující syntézu apoproteinu B100 (apoB100) a tím lipoproteinových èástic, které ho mají ve své molekule, tedy kromì LDL (IDL, VLDL) i Lp(a). Jde o 2´-O-methoxyethyl-antisense 20merní oligonukleotid mipomersen sodium, který je komplementární s mRNA pro apoB100; jeho aplikace potlaèuje translaèní mechanismus umoòující syntézu apoproteinu B100 (viz Clarke R, 2009; Kathiresan S, 2009; Yu RZ, 2009). (pokraèování)
Obr. 10: Vliv lékù potlaèujících transferovou aktivitu CETP na sloení a metabolismus lipoproteinových èástic
Pro metabolismus HDL-èástic je velmi dùleitá vzájemná výmìna lipidových komponent s jinými lipoproteinovými èásticemi, a tím ovlivnìní anti- nebo proaterogenního úèinku. (Obr. 9) Význam potlaèení aktivity CETP, který umoòuje pøenos cholesterolesteru, triacylglycerolù a fosfolipidù mezi lipoproteinovými èásticemi a aterogenní dyslipide-
mii, znázoròuje schéma (viz Chapman MJ, 2010) (Obr. 10). 4. Lp(a) = lipoprotein malé a Cholesterol lipoproteinové èástice Lp(a) je povaován za tøetí typ cirkulujícího cholesterolu v krvi, který má vliv na kardiovaskulární riziko (Watkins H, 2009). Lp(a) je vlastnì modifikovanou formou LDL, od kterého se lií pøedevím jiným apoproteiLabor Aktuell 01/11
9