Inhoud
Startpagina
117–1
Siliconen
Siliconen borstprothesen Mevr. Drs. M.R. Kuijpers Coördinator onderzoek en standaardisatie biocompatibiliteit Drs. M.F. van Geffen Onderzoeksleider biocompatibiliteit RIVM, Laboratorium voor Geneesmiddelen en Medische Hulpmiddelen, Afdeling Medische hulpmiddelen, Bilthoven 1. 2. 2.1. 2.2. 2.3. 3. 3.1. 3.2. 4. 5. 5.1. 5.2. 6. 7. 8. 9.
Inleiding Siliconen Synthese en eigenschappen Structuur en opbouw Toepassingen Siliconen borstprothesen Typen borstprothesen Toepassing borstprothesen Problematiek en achtergrond bijwerkingen Veiligheid siliconen prothesen Veiligheid siliconen Veiligheid polyurethaan Wetgeving Voorlichting Aanvullende literatuur Adressen
14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
117– 3 117– 3 117– 3 117– 4 117– 5 117– 6 117– 6 117– 6 117– 6 117– 8 117– 8 117– 9 117–10 117–11 117–12 117–12
tekst/117
Inhoud
Startpagina
Siliconen
1.
117–3
Inleiding
Siliconen borstprothesen worden sinds 1964 commercieel toegepast. Het gebruik vindt plaats na borstverwijdering (mastectomie) ten gevolge van borstkanker, maar ook in veel gevallen ter vergroting van de bestaande borst. Na een toename van het aantal gevallen waarbij na toepassing van deze implantaten negatieve effecten werden gemeld, vaardigde de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration) in 1992 een notitie uit, waarin terughoudendheid werd geadviseerd ten aanzien van het gebruik van deze prothesen in verband met de gemelde bijwerkingen. De aanbeveling aan artsen luidde om de toepassing van siliconen borstprothesen te beperken tot vrouwen met borstverwijdering ten gevolge van borstkanker. Tevens werd geadviseerd de negatieve effecten nader te onderzoeken. Intussen zijn er, met name door vrouwen in de Verenigde Staten, schadeclaims ingediend bij fabrikanten van siliconen borstprothesen. Dit heeft geresulteerd in het feit dat een aantal grote fabrikanten onlangs een collectieve schadevergoedingsregeling heeft aangekondigd. De regeling behelst het ter beschikking stellen van circa zeven miljard gulden aan vrouwen die gezondheidsklachten claimen ten gevolge van siliconen borstprothesen. De toekenning van een schadeclaim kan plaatsvinden zonder dat bewezen is dat de klachten door de prothese zijn veroorzaakt. Wel moet aangetoond zijn dat een bepaalde prothese is geïmplanteerd en dat de gerapporteerde klachten voorkomen op een lijst die de fabrikanten, met goedkeuring van de rechter, hebben opgesteld. Deze schadevergoedingsregeling betekent echter niet dat door de fabrikanten wordt toegegeven dat er een oorzakelijk verband is tussen de borstprothese en de gemelde klachten; zij is uitsluitend bedoeld om grote processen te voorkomen. 2. 2.1.
Siliconen Synthese en eigenschappen
Siliconen zijn synthetische polymeren waarvan de basis bestaat uit ketens van repeterende silicium- en zuurstofatomen (SiO-groepen). 17 Chemische feitelijkheden
augustus 1996
tekst/117
Startpagina
117–4
Siliconen
Rechtstreeks aan het Si-atoom zijn organische groepen gebonden die de specifieke eigenschappen van het polymeer bepalen. Friedel en Crafts synthetiseerden reeds in 1863 de eerste SiO-verbinding. Het meest voorkomende siliconenpolymeer is polydimethylsiloxaan (PDMS) dat bestaat uit repeterende (CH3)2SiO-groepen (DMSgroepen). Bij de synthese van dit polymeer gaat men uit van dichloordimethylsilaan (Si(CH3)2Cl2) dat, door middel van een gecontroleerde hydrolyse, wordt omgezet in een mengsel van cyclische dimethylsiloxaanverbindingen. Onder basische omstandigheden vindt tenslotte via ring-opening de polymerisatiereactie plaats. 0886-021
—
CH3
n CI — Si — CI
+ n H2O
CH3
CH3
dichloordimethylsilaan Figuur 1.
– Si – O – + 2n HCI —
—
CH3
—
Inhoud
n
polydimethylsiloxaan
De bereiding van polydimethylsiloxaan (bruto reactievergelijking).
Siliconen blijken een groot aantal interessante chemische en fysische eigenschappen te bezitten. Ze zijn slijtvast, chemisch inert en bestendig tegen hitte, hydrolyse, oxidatie en degradatie onder invloed van ultraviolet licht. Daarnaast bezitten ze een hoge flexibiliteit, een lage elektrische geleidbaarheid en een lage oppervlaktespanning. Vanwege hun geringe interactie met het menselijk lichaam hebben siliconen een brede toepassing gekregen als implanteerbare materialen. 2.2.
Structuur en opbouw
De fysische eigenschappen van de siliconen worden bepaald door de lengte van de ketens bestaande uit de dimethylsiloxaangroepen (polymerisatiegraad), de vertakkingsgraad van de ketens en de mate van binding tussen de afzonderlijke ketens (crosslinking of vernetting). Op basis van genoemde aspecten kunnen siliconen grofweg ingedeeld worden in drie klassen produkten, elk met een eigen toepassing:
17 Chemische feitelijkheden
augustus 1996
tekst/117
Inhoud
Startpagina
Siliconen
1. 2. 3.
117–5
Siliconenvloeistoffen: korte tot middellange, rechte ketens PDMS (400-1200 DMS-groepen). Hoe langer de ketens, des te visceuzer de vloeistof. Gels: middellange, deels onderling verbonden ketens PDMS, waaraan 60-80 % niet-reactieve siliconenvloeistof is toegevoegd tot een kleverige massa. Elastomeren/rubbers: middellange, uitgebreid vertakte en onderling verbonden ketens PDMS. Bewerkt amorf silica (SiO2), zogenaamd „fumed silica”, wordt hierbij toegevoegd in een percentage variërend van 16-33% ter versterking van het materiaal. Er wordt hierbij géén kristallijne silica toegepast.
Het verbindingsproces tussen de PDMS-ketens onderling, dat verloopt via de methyl-zijgroepen, wordt vulcanisatie of crosslinking genoemd. Vulcanisatie wordt bij de typen siliconen met een commerciële toepassing op een drietal manieren uitgevoerd; door middel van straling, met behulp van vrije radicalen (peroxiden) en door middel van platinaverbindingen (metallisch platina, platinacomplexen en platinazouten). Voor siliconen toegepast in borstprothesen worden tegenwoordig vooral platinaverbindingen als katalysator gebruikt. 2.3.
Toepassingen
De verschillende typen siliconen vinden een brede toepassing binnen de industrie. Ze worden gebruikt in koelvloeistoffen, wassen en verpakkingsmaterialen, als coatingmateriaal en als smeermiddel voor machines. Voor de produktie van medische hulpmiddelen worden ze, behalve in borstprothesen, ook toegepast in diverse andere soorten prothesen en implantaten zoals gewrichts-, klep-, vaatwand- en testikelprothesen, pacemakers, katheters, drains, hechtmaterialen, toedieningsvormen voor gereguleerde geneesmiddelafgifte en inwendige ooglensprothesen. Ook worden ze gebruikt als coatingmateriaal voor injectienaalden.
14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
Inhoud
Startpagina
117–6 3. 3.1.
Siliconen
Siliconen borstprothesen Typen borstprothesen
Er zijn in de loop van de tijd verschillende typen siliconen borstprothesen op de markt gebracht, hoewel deze nu in Nederland niet meer allemaal verkrijgbaar zijn. Er zijn typen prothesen bestaande uit een gevulcaniseerd siliconen-omhulsel dat gevuld is met siliconen-gel, een zelfde type waarbij het omhulsel bedekt is met een laagje polyurethaan, prothesen met een gevulcaniseerd siliconenomhulsel gevuld met een steriele waterige zoutoplossing en prothesen waarbij de vulling een combinatie is van siliconen-gel en zoutoplossing. Onlangs zijn er siliconen borstprothesen ontwikkeld met als vulling een gel op waterbasis (hydrogel). Als zwelmiddel wordt hierbij onder andere polyvidon (polyvinylpyrrolidon of PVP) toegepast. Behalve de verschillen in uitgangsmaterialen zijn er voor elk type borstprothese specifieke kenmerken aan te geven voor wat betreft de vorm en het ontwerp. 3.2.
Toepassing borstprothesen
In de Verenigde Staten worden jaarlijks ongeveer 100.000 siliconen borstprothesen geïmplanteerd, waarbij het in 80% van de gevallen om borstvergroting gaat. In Europa ligt het aantal borstimplantaties aanzienlijk lager. Bovendien worden borstprothesen in Europa relatief veel minder vaak alleen omwille van borstvergroting geïmplanteerd. In Nederland vinden momenteel per jaar ongeveer 3000 borstimplantaties plaats; in totaal zijn er hier sinds de jaren zestig circa 25.000 borstprothesen geïmplanteerd. Het aandeel van borstvergrotingen wordt hierbij op 20% geschat. 4.
Problematiek en achtergrond bijwerkingen
Er is een groot aantal gevallen beschreven van individuele patiënten of kleine groepen vrouwen bij wie na implantatie van een borstprothese klachten werden gesignaleerd. In deze gevallen worden als bijwerkingen genoemd de vorming van een zich samentrekkend bind14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
Inhoud
Startpagina
Siliconen
117–7
weefselkapsel (capsulaire contractie), leidend tot borstvervorming en klachten als oververmoeidheid en concentratiestoornissen. Tevens wordt melding gemaakt van ziekteverschijnselen welke aan het immuunsysteem gerelateerd zouden kunnen zijn. Onder de laatstgenoemde verschijnselen vallen meldingen van reumatische klachten en van bindweefselaandoeningen. Onlangs is er echter een aantal uitgebreide epidemiologische studies afgerond, waarbij geconcludeerd werd dat er geen significant verschil in klachten aan te tonen is tussen vrouwen met siliconen borstprothesen en controle-groepen. Vastgesteld is wel dat in het lichaam altijd in meer of mindere mate lekkage optreedt van siliconenvloeistof uit de siliconen borstprothesen. Bovendien is gebleken dat in sommige gevallen het omhulsel van de borstprothese door capsulaire contractie gescheurd was en de inhoud geheel of gedeeltelijk was vrijgekomen. Dat de gelekte siliconenvloeistof de oorzaak is van een aantal gemelde klachten, zoals het ontstaan van een bindweefselkapsel rondom de prothese, is echter niet bewezen. Bij borstprothesen met polyurethaan-coating of een anderszins geruwd oppervlak („textured prothesen”) vindt overigens minder kapselvorming plaats. Door de onregelmatigheden in het oppervlak van de prothese krijgen de bindweefselcellen minder kans om zich zodanig op het materiaal te nestelen dat een samentrekkend kapsel ontstaat. Vooruitlopend op een eventuele conclusie dat het lekken van siliconenvloeistof toch gerelateerd is aan de gemelde klachten, hebben fabrikanten siliconen borstprothesen op de markt gebracht die minder lekkage vertonen, de zogenaamde „low bleed” prothesen. Ook zijn er borstprothesen ontwikkeld met vullingen van zoutoplossing of een gel op waterbasis als alternatief voor de siliconenvloeistof. Dit laatste type prothese heeft als nadelen dat de waterige oplossingen besmet kunnen raken met micro-organismen, welke in geval van scheuring tot inwendige infecties kunnen leiden, en dat ze in volume kunnen afnemen door verdamping.
14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
Inhoud
Startpagina
117–8 5. 5.1.
Siliconen
Veiligheid siliconen prothesen Veiligheid siliconen
Zuivere siliconen, zowel de soort gebruikt voor het omhulsel van de prothese, als de siliconenvloeistof, zijn in talrijke wetenschappelijke studies op cellen en in dieren niet-toxisch gebleken. In onderzoeken met dieren kon bovendien geen immuunstimulerende werking worden aangetoond. Het aantal studies is echter beperkt. Uit epidemiologisch onderzoek kan ook geen verband worden afgeleid tussen het optreden van borstkanker en de aanwezigheid van siliconen borstprothesen. Een uitgebreid retrospectief epidemiologisch onderzoek uitgevoerd in de Verenigde Staten heeft bovendien geen oorzakelijke relatie kunnen aantonen tussen implantatie van siliconen prothesen en het optreden van immunologische klachten als reuma, vermoeidheid en verlaagde weerstand. Andere, kleinschaliger studies bij vrouwen met borstprothesen gaven vaak tegenstrijdige resultaten. Bij sommige onderzoeken werden verhoogde incidenties gevonden van onverklaarde immunologische aandoeningen, terwijl andere studies dit beeld niet konden bevestigen. Uit deze resultaten moet geconcludeerd worden dat er momenteel nog te weinig gegevens beschikbaar zijn om een oorzakelijk verband te leggen tussen de geïmplanteerde borstprothesen en veel van de gemelde klachten. Aanvullend onderzoek zal nodig zijn om nadere uitspraken met betrekking tot een eventuele relatie te kunnen doen. Hoewel inkapseling door bindweefsel een normale fysiologische reactie is op de aanwezigheid van een geïmplanteerd voorwerp, hoeft dit niet noodzakelijkerwijs te leiden tot problemen. Implantatie van siliconen borstprothesen leidt in ongeveer 1 à 2% van de gevallen tot ernstige (gradatie IV volgens Baker’s classificatieschaal) capsulaire contractie. Minder ernstige capsulaire contracties (gradaties I-III) komen echter in veel hogere mate voor. Hierbij worden percentages tot 90% genoemd. Het optreden van capsulaire contractie wordt toegeschreven aan het verlies van kleine hoeveelheden siliconenvloeistof door het vaste omhulsel van siliconen-elastomeer. De vrijgekomen siliconenvloeistof leidt tot een milde plaatselijke ontstekingsreactie welke gepaard gaat met een stimulatie van de aanwezige bindweefselcellen, in som14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
Inhoud
Startpagina
Siliconen
117–9
mige gevallen leidend tot de capsulaire contractie. Capsulaire contractie is de oorzaak van een eventuele vervorming en verharding van de borst en kan bovendien leiden tot scheuring van het omhulsel van de borstprothese met een uitgebreide lekkage van de vloeibare inhoud tot gevolg. Er is aangetoond dat siliconenvloeistof, ingespoten in bindweefsel, zich door het hele lichaam kan verspreiden. 5.2.
Veiligheid polyurethaan
De polyurethaansoorten, die zich bij sommige typen prothesen als afdeklaag op het omhulsel bevinden, zijn vaak gebaseerd op tolueendiisocyanaat (TDI). Er zijn sterke aanwijzingen dat bij afbraak van dit polyurethaan in het lichaam tolueendiamine (TDA) ontstaat. Ook kan reeds bij de produktie van polyurethaan TDA ontstaan dat daardoor al in de afdeklaag aanwezig kan zijn bij de implantatie. Uit andere polyurethaansoorten kan methyleendianiline (MDA) ontstaan. 0886-022
Beide verbindingen, TDA en MDA, zijn in verband gebracht met het ontstaan van blaaskanker en hemoglobinemie, een afwijking in de rode bloedlichaampjes. Niet bekend is bij welke mate van blootstelling deze effecten kunnen optreden. Genoemde afbraakprodukten worden niet bij alle soorten polyurethaan gevormd. Meestal wordt door de fabrikant niet vermeld welke soort polyurethaan verwerkt is in een prothese. 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
Inhoud
Startpagina
117–10 6.
Siliconen
Wetgeving
Siliconen borstprothesen vielen in de Nederlandse wetgeving tot eind januari 1995 onder het Besluit Handel Gesteriliseerde Medische Hulpmiddelen (Stb. 663, 1982). In dit Besluit was vastgelegd dat fabrikanten een dossier moesten kunnen overleggen met gegevens over de samenstelling van een produkt, de gebruikte sterilisatiemethode en de invloed hiervan op de stabiliteit, schadelijkheid en de houdbaarheid van dat produkt. Vóór eind januari 1995, toen het nieuwe Besluit Medische Hulpmiddelen (Stb. 243, 1993) van kracht werd, stelde de Nederlandse wetgeving echter geen gespecificeerde eisen ten aanzien van de veiligheid van medische hulpmiddelen voor de mens. In het Besluit 663/1982 was alleen de algemene eis opgenomen dat produkten geen stoffen mogen afgeven die schade zouden kunnen veroorzaken aan de gezondheid van de gebruiker. Ook voor siliconen borstprothesen werden dus geen specifieke beoordelingscriteria voor toelating op de markt gehanteerd. Er geldt wat betreft de wetgeving overigens wel een overgangsperiode tot 14 juni 1998, tot welke datum zowel het oude als het nieuwe Besluit naast elkaar van kracht zullen zijn. Desgevraagd delen alle fabrikanten van borstprothesen mee dat hun materialen en produkten onderworpen zijn aan uitgebreide kwaliteits- en veiligheidstesten. Er zijn overigens geen fabrikanten van siliconen borstprothesen in Nederland gevestigd. De prothesen die in Nederland op de markt zijn, komen uit Groot-Brittannië, Frankrijk of de Verenigde Staten. In de drie genoemde landen gelden al veel langer een aantal eisen ten aanzien van de biologische veiligheid van medische hulpmiddelen. Aangezien borstprothesen niet uitsluitend geproduceerd worden voor één bepaalde markt zou men ervan uit mogen gaan dat de aangegeven kwaliteits- en veiligheidscontrole ook voor de Nederlandse borstprothesen uitgevoerd is. Met het Besluit Medische Hulpmiddelen is de EG-richtlijn 93/42/ EEG betreffende medische hulpmiddelen in de Nederlandse wetgeving geïmplementeerd. In dit Besluit zijn zogenaamde „essentiële” veiligheidseisen voor medische hulpmiddelen opgenomen. Hiertoe behoort ook een aantal eisen die betrekking hebben op de chemische, fysische en biologische eigenschappen van medische hulpmiddelen. Fabrikanten worden op basis van deze eisen verplicht gesteld 14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
Inhoud
Startpagina
Siliconen
117–11
de veiligheid van hun produkten aan te tonen, met name ten aanzien van de genoemde aspecten. Zij kunnen hiervoor gebruik maken van testmethoden welke opgenomen zijn in Europese normen, ontwikkeld door het Europese normalisatie-instituut CEN. Voor het bepalen van de biologische veiligheid van medische hulpmiddelen is de norm EN 30993 „Biological evaluation of medical devices” in ontwikkeling. Hierin zijn aanwijzingen opgenomen voor een rationeel onderbouwd testpakket, waarbij tevens beschrijvingen van de diverse testmethoden worden gegeven. Op basis van deze norm moeten borstprothesen onderzocht worden op cytotoxiciteit, sensibilisatie, subchronische en chronische toxiciteit, implantatie-effecten en carcinogeniteit. Bovendien is een Europese norm voor borstimplantaten in ontwikkeling waarin produkt- en materiaalspecificaties worden opgenomen. Ook worden hierin testmethoden beschreven om fysische eigenschappen van borstimplantaten (waaronder elasticiteit, scheursterkte, hardheid, permeabiliteit en dikte van het omhulsel) te kunnen bepalen. 7.
Voorlichting
Het Steunpunt voor Vrouwen met Siliconen Implantaten verstrekt voorlichting en advies over het laten uitvoeren van borstreconstructie of -vergroting. Ook kan men bij deze organisatie terecht met gezondheidsklachten die men associeert met borstimplantaten. In Nederland kunnen bijwerkingen, welke gerelateerd lijken aan het gebruik of de toepassing van een geneesmiddel of een medisch hulpmiddel, door artsen gemeld worden bij het Bureau Bijwerkingen van het ministerie van VWS. Daarnaast heeft de beroepsgroep van plastisch chirurgen initiatieven ondernomen om, in samenwerking met de SIG (Stichting Informatie Gezondheidszorg), een gegevensbestand voor implantaten op te zetten, de zogenaamde DRIPS (Dutch Registry of Implants in Plastic Surgery). Hiermee beoogt men een centrale registratie van gegevens betreffende geïmplanteerde borstprothesen (merk en type prothese, datum van implantatie) gecorreleerd aan een patiëntidentificatie. Wanneer zich problemen voordoen met bepaalde prothesen of bij bepaalde patiënten, kunnen de bijbehorende gegevens achterhaald worden. Bovendien zou dit ge14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
Inhoud
Startpagina
117–12
Siliconen
gevensbestand kunnen fungeren als informatiesysteem bij de toetsing van de produktkwaliteit en de kwaliteit van het medisch handelen. Ook kunnen de gegevens gebruikt worden om er statistische analyses mee uit te voeren ten behoeve van het verrichten van wetenschappelijk onderzoek. Een gefaseerde opbouw van dit gegevensbestand vindt plaats per 1 januari 1995. 8.
Aanvullende literatuur
–
M. Filius, Ziekteverschijnselen door siliconen borstprotheses. Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht, 1992; J.A.C. Linssen en H. Wolschrijn, Siliconen borstprotheses in Nederland. Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht, 1993; Verslag communicatie-avond siliconen borstprotheses 15 februari 1994. Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht, 1994.
– –
9.
Adressen
–
SVS, Stichting Steunpunt Vrouwen met Siliconen Implantaten M. Boots, secretariaat Kogge 11-37 8243 AD Lelystad Wetenschapswinkel Geneesmiddelen Utrecht Sorbonnelaan 16 Postbus 80082 3508 TB Utrecht (telefoon: 030-537309) Secretariaat Nederlandse Vereniging voor Plastische en Reconstructieve Chirurgie Westeinde Ziekenhuis Postbus 432 2501 CK Den Haag
–
–
14 Chemische feitelijkheden
juni 1995
tekst/117
