Vakcinologické dny Hradec Králové Satelitní symposium 19.9.2008
Silgard-2 roky od registrace první HPV vakcíny MUDr.Jiří Štěpán, CSc. Sanus Hradec Králové
Global incidence
European incidence
Vývoj poznání etiologie ca cervicis • 1930 Shope – Předpoklad podílu virů na vzniku nádorů
• 1949 – Průkaz partikulí virů v bradavicích
• 1970 – Teorie vztahu Ca cervicis a virové infekce
• 1980 – Vztah HPV a Ca cervicis uteri
• 2006 – Vakcina proti HPV
Sekundární prevence screening Lokální infekce První rok
Primární infekce papillomaviry
Perzistentní infekce
CIN1 / LSIL
Vymizení infekce
Intraepiteliální neoplasie 5 let
CIN2/3 / HSIL
Karcinom 10 let a více Cervikální karcinom
Sekundární prevence - historie • 1925 Papanicolaou - využití exfoliativní cytologie pro diagnozu cervikálního karcinomu. • 1928 – publikoval článek „New cancer diagnosis“ • Ve 40. letech 20. Papanicolau,Traut – klinické užití. • Konec 50. let – začátek užívání cytologie pro screening v USA. • Dostupnost děložního čípku
Primární prevence Lokální infekce První rok
Primární infekce papillomaviry
Perzistentní infekce
CIN1 / LSIL
Vymizení infekce
Intraepiteliální neoplasie 5 let
CIN2/3 / HSIL
Karcinom 10 let a více Cervikální karcinom
Primární prevence • trvalá sexuální abstinence • absolutní monogamie páru • vakcína
HPV • Více než 130 subtypů, kmenová příbuznost • Infekce v anogenitální oblasti 20 subtypů • Low risk HPV 6 a 11 - benigní léze • High risk 16 a 18 - CIN,VIN,VaIN, Ca • 15-20 procent nádorů je virové etiologie • Ca cervicis uteri= STD
PAPILLOMAVIRY Papillomaviridae Bez vnějšího obalustabilita ve vlhkém prostředí až měsíce Nerozrušuje a nezabíjí infikované buňky, a proto špatně stimuluje imunitní aparát
Histologický projev HPV infekce Normální epitel 4 - stratum corneum 3 - stratum granulosum 2 - stratum spinosum 1 - stratum basale
HPV infekce (plochá léze + CIN II) 1- transformované buňky basaloidního typu 2 - koilocytóza
PAPILLOMAVIRY •
•
druhově specifické – infikují savce a ptáky, ale není zaznamenán přenos na člověka tkáňová specifita (infikují kůži nebo anogenitální a orofaryngeální sliznice, nebyly nalezené v buňkách žaludeční a střevní sliznice)
PŘENOS Autoinokulace a heteroinokulace
Pohlavní heterosexuální i homosexuální Z matky na plod při porodu
Promořenost obyvatelstva 5-40% Přirozené protilátky 50-60% žen Asymptomatický průběh Přirozená clearence do 2 let 90%
Rizikovost HPV dle schopnosti vyvolat maligní onemocnění dělíme HPV na: typy s nízkým rizikem (LR = low-risk HPV) typy s vysokým rizikem (HR = high-risk HPV)
HPV LR
HPV – SLIZNIČNÍ LÉZE A/ RRP (rek.resp. papillomatóza) B/ condyloma acuminatum (kondylomata, genitální bradavice)
HPV 6, 11 C
15% dospělé sex. aktivní populace aktuálně infikováno HPV, 1% genitální bradavice, spontánní vyhojení v 10-20%, rizikový faktor - imunodeficience
C/ fokální epiteliální hyperplasie D) cca 10-20% CIN I B
B
Genitální bradavice - prevalence Dánsko,Švédsko, Norsko 10% obyv. do 40 let V letech 1998-2001 vzestup GB o 70%, dnes 4% obyv. Hlavní vrchol výskytu ve věkové kategorii 20-29 let Incidence ženy 162.3, muži 152.6/100 000 UK
USA
Převzato a upraveno Lacey et al., 2006
HPV HR
HPV – SLIZNIČNÍ LÉZE • intraepiteliální neoplasie • invazivní karcinom (cervix, vagina,vulva, anus, perianální, penis, orofarynx, orální)
HPV 16, 18
HPV a karcinom: 1 širší pohled Karcinom
% spojeno s určitými typy HPV
Děložní hrdlo*,1
>99%
Vagína2
~50%
Vulva2
~50%
Penis2
~50%
Konečník2
~85%
Oropharyngealní2,3
~20%
Hrtan a dýchaci/zažívací trakt2
~10%
*Zahrnující karcinom a intraepiheliální neoplazie 1. Walboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. J Pathol. 1999;189:12–19. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22. 3. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783.
® SILGARD - První
vakcína proti rakovině - USA srpen 2006 - ČR prosinec 2006
kvadrivalentní, HPV 6,11,16,18
CERVARIX® - ČR září 2007 bivalentní 16,18
Bivalentní x Kvadrivalentní vakcína HPV L1 VLP1
• 6, 11, 16, 18 - L1 VLP • VLP recombinantní produkce • Adjuvans • 3 dávky v průběhu 6 měsíců
Předpokládaný efekt aplikace bivalentní vakcíny proti HPV 16 a 18 • Od profylaktické bivalentní vakcíny proti HPV (typy 16 a 18) se očekává podstatné snížení zátěže onemocněními způsobenými HPV1 Typ
Ženy
Muži
16/18 • ~25% lézí děložního hrdla nízkého stupně3b • ~60% karcinomů konečníku10h • ~50% lézí děložního hrdla vysokého stupně4c • Přenos na ženy9 • ~50% vulválních a vaginálních karcinomů 11 • ~70% karcinomů děložního hrdla3b,5d,6e • ~70% ostatních zevních genitálních karcinomů7f,8g 3. Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1157–1164. 4. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003;89:101–105. 5. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 6. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 7. Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, et al. Gynecol Oncol. 2002;84:263–270. 8. Bjorge T, Dillner J, Anttila T, et al. BMJ. 1997;315:646–649. 9. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345–353. 10. Frisch M, Glimelius B, van den Brule AJC, et al. N Engl J Med. 1997;337:1350–1358. 11. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22.
Předpokládaný efekt aplikace kvadrivalentní vakcíny proti HPV 6, 11, 16 a 18 • Od profylaktické kvadrivalentní vakcíny proti HPV (typy 6, 11, 16 a 18) se očekává podstatné snížení zátěže onemocněními způsobenými HPV1
Typ 6/11
Ženy bradavic2a
• >90% genitálních • ~10% lézí děložního hrdla nízkého stupně3b • ~99% případů RRP
16/18 • ~25% lézí děložního hrdla nízkého st.3b • • • •
~50% lézí děložního hrdla vysokého st.4c ~50% vulválních a vaginálních karcinomů 11 ~70% karcinomů děložního hrdla3b,5d,6e ~70% ostatních zevních gen.karcinomů7f,8g
Muži • >90% genitálních bradavic2a • Přenos na ženy9 • ~60% karcinomů konečníku10h • Přenos na ženy9
3. Clifford GM, Rana RK, Franceschi S, Smith JS, Gough G, Pimenta JM. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14:1157–1164. 4. Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003;89:101–105. 5. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. N Engl J Med. 2003;348:518–527. 6. Clifford GM, Smith JS, Plummer M, Muñoz N, Franceschi S. Br J Cancer. 2003;88:63–73. 7. Daling JR, Madeleine MM, Schwartz SM, et al. Gynecol Oncol. 2002;84:263–270. 8. Bjorge T, Dillner J, Anttila T, et al. BMJ. 1997;315:646–649. 9. Castellsagué X, Bosch FX, Muñoz N. Salud Publica Mex. 2003;45(suppl 3):S345–353. 10. Frisch M, Glimelius B, van den Brule AJC, et al. N Engl J Med. 1997;337:1350–1358. 11. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1–22.
Vakcinace proti HPV typům 6, 11, 16, 18 snižuje výrazně riziko vzniku LSIL/HSIL lézí a genitálních bradavic Gen. bradavice 75,000,000
CIN 2/3
HPV 16, 18
Karcinom děložního hrdla
-70%
65,000,000 Number of Cases
CIN 1
HPV 6, 11
-50%
55,000,000 45,000,000
-25%
35,000,000 25,000,000
-10%
15,000,000 -90%
5,000,000 0 Bez vakcinace
Po vakcinaci
Po vakcinaci
Celková finanční zátěž HPV v USA
Charakteristiky vakciny
Cross-protekce Věk Délka trvání účinnosti
Cross-protekce
Family Papillomaviridae – Genus Papillomavirus1 Human papillomavirus (HPV) types within a species are related: Alpha 7 Species: HPV 18, 39, 45, 59, 68, 70, c85 Alpha 9 Species: HPV 16, 31, 33, 35, 52, 58, 67 Alpha 10 Species: HPV 6, 11, 13, 44, 55, 74, PcPV, CCPV
De Villiers EM et al. Virology. 2004;324:17–27. Reprinted with permission from Elsevier.
2
Účinnost v prevenci CIN 2/3 a AIS díky cross-protekci u HPV-negativní populace (N=17 599) CIN 2/3 or AIS* (N=17 599)
Number of cases SILGARD
Number of cases Placebo
Efficacy
95% CI
HPV 31/45
8
21
62%
10, 85
27
48
43%
7, 66
38
62
38%
6, 60
HPV 31/33/45/52/58
HPV 31/33/35/39/45/51/ 52/56/58/59
•Composite endpoints were analyzed (primary endpoints). In analyses for the individual components of the endpoints, efficacy was variable, and there was no evidence of efficacy with respect to HPV 35 and 45-related disease. •Data presentována na ICAAC kongresu, Chicago Sept 07.
Role HPV očkování vakcínou SILGARD u žen ve věku 24-45 let The FUTURE III Trial
Ženy jsou během svého života vystaveny riziku HPV infekce a souvisejících onemocnění 50
Cohort of Colombian Women Age at Baseline 15–19 N = 1610 20–24 25–29 30–44 45+
40
Cumulative Risk of HPV Infection (%)
30 20 10 0 0
1
2
3
4
5
Years Adapted from Muñoz N, et al. J Infect Dis. 2004;190:2077–2087. Reprinted with permission from The University of Chicago Press. Copyright © 2004 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved.
Nejvyšší výskyt cervikálního karcinomu je u žen ve věku 40 – 49 let Data From the US National Program of Cancer Registries and the Surveillance, Epidemiology, and End Results Program: 1998-2002 20 18
16,5
N = 59,848
16
15,4
13,9
14
14,6
Rate per 12 100,000 10 Patients 8 6
4,5
4 2 0
0,1 0-19
20-29
30-39
40-49
Age (Years) Saraiya M, et al. Obstet Gynecol. 2007;109:360–370.
50-64
65+
Ženy ≥ 24 let jsou v neustálém riziku získání HPV infekce a HPV onemocnění Incidence of New Genital Warts in Women by Age in US 7 6 5 Rate of New Genital Warts per 1000 PersonYears
4 3 2 1 0 <10 10-14 15-19 20-24 24-29 30-34 35-39 40-44 45-49 Age (years)
Insinga RP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1397–1403.
50+
Výskyt persistentní infekce a CIN, VIN a VaIN vyvolaných HPV typy 6/11/16/18 PPE Population 100 Silgard
90
TM
Placebo
80
Počty případů
70
91%
60
Reduction
92%
(P < 0.001)
50
89%
Reduction
41
Reduction
(P < 0.001)
(P < 0.001)
40 24
30 20 10
N = 792
4
N = 792
2
17 N = 823
2
N = 815
0 Všechny subjekty
ženy 24- 34 let
ženy 35- 45 let
Délka trvání účinnosti
Ukázka imunitní odpovědi po podání antigenu v 60. měsíci Anti-HPV odpověď (GMT levels with 95% CI [log10 scale])
Anti HPV 16 odpovědi u 16- 23 letých dívek během 5 let a anamnestická odpověď na podání antigenu 10,000
Imunitní odpověď po podání antigenu
1,000
Silgard n = 78
100
10
Placebo (Sero (-) and PCR (-) n = 70 0 2 3 6 7
12
18
24
30
36
Měsíce Vakcinace v den 0, po 2 a 6 měsících Podání protilátek v 60. měsíci *In subjects naïve to the relevant HPV type from Day 1 through Month 60. 1. Data on file, MSD.
54
↴ 60
61
60+1 week
ČR 12/2006 - 2Q 2008 Aplikovaných dávek Počet očkovaných žen
214 000 70 - 80 000
Doporučení k HPV vakcinaci • Advisory Committee for Immunization Practice (ACIP) pro kvadrivalentní HPV vakcínu June 29, 2006 • American College of Obstetrics & Gynecology (ACOG) Specific recommendations regarding the use of the quadrivalent HPV vaccine has been published in the September 2006 issue of Obstetrics & Gynecology
• European Society of Gynaecological Oncology ESGO August, 2007
HPV vakcinace doporučena a hrazena v rámci plošného očkování Úhrada plošného očkování vakcínou SILGARD® v 18 zemích světa: S. Amerika: Kanada, USA. Evropa: Belgie, Francie, Dánsko, Německo, Řecko, Itálie, Lucembursko, Portugalsko, Slovenská republika, Španělsko, Švédsko, Švýcarsko, Anglie Latinská Amerika: Portoriko, US Virgin Islands Ostatní: Austrálie, Nový Zéland Legend: National Recommendations and Public Sector Funding National Recommendations No recommendations Recommendation pertains to Private sector only Last Updated April 1, 2008
ČR - pojišťovny a HPV vakcinace Věk
Příspěvek (Kč)
Admistrativa podmínky
Oborová zdravotní pojišťovna
12-15 let 15-19 let
1 500,-/rok 1 000,-/rok
Orig.účet o platbě /kopie očkov. průkazu
Všeobecná zdravotní pojišťovna
13-18 let
1500.-
nebo 3 x 500.- po každé dávce
1500.-/rok
Oba rodiče pojištěni u HZP nebo matka samoživitelka.
4500.-/rok
Rodiče převedou peníze ze svých balíčků
500,-/rok
U HZP pouze dítě
Pojišťovna
Hutnická zaměstnanecká pojišťovna 205
Do 18 let
Revírní bratrská pokladna
12-26 let
3 000,-
Po ukončení aplikace
Metal - Aliance
12-17 let
2000 - 4000,-
Dle počtu pojištěnců v rodině
Dívky 13-18 let chlapci 9-15 let
2 000,-/rok + 500,-/rok z preventivního balíčku
Česká národní ZP
Do 18 let
1 500,-
ZP Škoda
12-16 let
2000.-
12-19 let
1500.-, po 3. dávce, max 3 500 Kč
13-17 let
2000.-
Zdravotní pojištovna Ministerstva vnitra (ZP MV ČR)
AGEL - od 1.4.08 Vojenská zdravotní pojišťovna
Po ukončení aplikace pojištěna je pouze očkovaná
Doporučení pro současnou praxi • Informovat pacientky (rodiče o možnosti vakcinace. Vakcinaci doporučit.) • Aplikace dle SPC, nejčastěji gynekolog a pediatr. • Optimální věk – před realizací I. pohlavního styku, po dosažení 15. roku věku. • Poučení o principu vakcíny Ca děl. hrdla a jeho screeningu, STD a kontracepci je stejně důležité jako samotná vakcinace. • Aplikace ženě nad 25 let či muži (off label) není postupem non lege artis. • HPV test před vakcínací – NE.
Závěr • Cervikální karcinom je dosud hlavní zdravotní problém žen • Vakcinace je možnost jak snížit riziko onemocnění karcinomu děložního hrdla • Vakcinace může redukovat další onemocnění způsobené HPV viry • Quadrivalentní vakcinace nabízí signifikantně vyšší benefit oproti bivalentní vakcíně • Neeliminuje potřebu skreeningu
• Screening a vakcinace společně nabízí nevjvětší možnost obrany proti cervikálnímu karcinomu
Děkuji za pozornost
