originální články
SÉROVÝ CYSTATIN C V POROVNÁNÍ S OSTATNÍMI MOŽNOSTMI STANOVENÍ HODNOTY GLOMERULÁRNÍ FILTRACE U PACIENTŮ S NORMÁLNÍ HODNOTOU UREY A KREATININU SERUM CYSTATIN C COMPARED WITH OTHER OPTIONS FOR GLOMERULAR FILTRATION RATE DETERMINATION IN PATIENTS WITH NORMAL UREA AND CREATININE LEVELS 1
L. HORNOVÁ , 2A. JABOR , 3O. SCHÜCK, 1D. FISCHLOVÁ, 4 Z. HOLUB, 5I. PODPÌRA, 5V. GRUBNEROVÁ Hemodialyzaèní støedisko Nemocnice Kladno Oddìlení klinické biochemie a hematologie Nemocnice Kladno 3 Klinika nefrologie IKEM Praha 4 Gynekologicko-porodnické oddìlení Nemocnice Kladno 5 Interní oddìlení Nemocnice Kladno 1
2
ABSTRAKT Východisko: Sledování glomerulární filtrace v praxi naráží na problém neporovnatelnosti metod a nároènost standardních metod. Cíle: Porovnat rutinnì dostupné metody odhadu glomerulární filtrace v referenèním rozmezí sérového kreatininu a urey. Klasifikovat vztah metod k odhadu glomerulární filtrace podle cystatinu C. Metodika: Prospektivní studie u 46 pacientù nefrologické ambulance („creatinine blind zone“). Sbìr moèe za 24 hodin, stanovení kreatininu, urey a osmolality v séru a moèi, stanovení albuminu a cystatinu C v séru a proteinù v moèi. Odhad glomerulární filtrace podle MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), EBPG (European Best Practice Guidelines for Haemodialysis), Cockcrofta a Gaulta a výpoèet nekorigované a korigované clearance kreatininu. Výpoèty byly vztaženy k odhadu filtrace z cystatinu C. Výsledky: Odhady filtrace podle MDRD, EBPG, Cockcrofta a Gaulta a výpoèet clearance kreatininu vykazovaly významné rozdíly mezi pohlavími, rozdíl nebyl pro filtraci odhadnutou z cystatinu C. Nejtìsnìjší vztah k filtraci z cystatinu C mìl výpoèet MDRD. Nejvyšší èíselné výsledky filtrace a nejvìtší variabilitu poskytovaly výpoèty podle Cockcrofta a Gaulta, korigované a nekorigované clearance kreatininu. Závìry: Za perspektivní odhady glomerulární filtrace autoøi považují výpoèty pomocí cystatinu C, MDRD a EBPG, jako výpoèty se spornou validitou naopak hodnotí clearanci kreatininu (vèetnì korigované) a filtraci podle Cockcrofta a Gaulta. Klíèová slova: glomerulární filtrace, clearance kreatininu, Cockcroftova rovnice, rovnice MDRD, cystatin C
ABSTRACT Background: The main practical challenges in glomerular filtration rate (GFR) determination include non-comparability of methods and the demanding nature of standard methods. Aims: To compare routine methods for GFR determination within the reference ranges of serum creatinine and urea. To classify the relationship of methods to GFR estimate using cystatin C levels. Method: A prospective study of 46 patients attending an outpatient unit of nephrology (“creatinine blind zone“). Twenty-four hour urine collection, serum and urinary creatinine, urea and osmolality deteminations, serum albumin and cystatin C as well as urinary protein determinations. GFR estimate using MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), EBPG (European Best Practice Guidelines for Haemodialysis), Cockcroft and Gault equations, and calculation of non-adjusted and adjusted creatinine clearance values. Calculations were related to cystatin C-based GFR estimate. Results: GFR estimates using MDRD, EBPG, Cockcroft and Gault equation and creatinine clearance calculation showed significant differences between sexes; there was no cystatin C derived GFR estimate. The closest correlation to cystatin C-derived GFR estimate was noted in MDRD calculation. The highest numerical calculations of GFR and the most variable data were obtained using Cockcroft and Gault equations adjusted and non-adjusted to creatinine clearance. Conclusion: The authors believe reliable GFR estimates will be obtained using cystatin C, MDRD and EBPG while, in their view, creatinine clearance (including adjusted ones) and GFR according Cockcroft and Gault equation provide controversial data. Key words: Glomerular filtration rate, creatinine clearance, Cockcroft equation, MDRD equation, cystatin C
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2005
103
originální články ÚVOD V rutinní praxi se používají metody stanovení glomerulární filtrace (GF) vycházející z koncentrace kreatininu v séru anebo moèi. Kromì bìžnì používané metody (podle Cockcrofta a Gaulta, stanovení GF z 24hodinového sbìru moèe) se novìji doporuèuje metoda MDRD v rùzných modifikacích (1, 2), pøípadnì vzorec pro výpoèet GF podle European Best Practice Guidelines for Haemodialysis 2002 (3). Metody oznaèované jako „zlatý standard“ stanovení GF (clearance inulinu, iohexolu a další) jsou v praxi málo dostupné, a proto jsou nìkdy nahrazovány výpoètem hodnoty filtrace ze sérové koncentrace cystatinu C (4). Cystatin C je inhibitor cysteinových proteáz, který je produkován ve všech jaderných buòkách organizmu. Je filtrován v glomerulech a v buòkách ledvinných tubulù je témìø kompletnì reabsorbován a katabolizován (9). Tento výpoèet pro cystatin C byl opakovanì potvrzen jako dobrý prediktor GF u nemocných s mírným nebo støednì vyjádøeným renálním onemocnìním (5). Cílem práce bylo porovnat metody stanovení hodnoty glomerulární filtrace bìžnì používané v praxi nefrologa a získat lepší pøedstavu o vztazích mezi jednotlivými metodami. METODIKA Ze souboru pacientù nefrologické poradny bylo proaktivnì (telefonicky nebo písemnou výzvou) osloveno 80 pacientù, kteøí splòovali kritéria studie: a) hodnota sérové urey v referenèním rozmezí, tj. 2,5–6,5 mmol/l (pro obì pohlaví) a souèasnì b) hodnota sérového kreatininu v referenèním rozmezí, tj. pro muže 62–115 μmol/l a pro ženy 53–97 μmol/l. Na jednorázovém vyšetøení bylo ochotno participovat 46 pacientù. U tohoto souboru jsme po zjištìní aktuální hmotnosti a výšky jednorázovì vyšetøili 24hodinovou sbíranou moè po pøedchozím pouèení o dietì a režimu pøed sbìrem. Souèasnì pøi odevzdání moèe byla pacientùm jednorázovì odebrána krev pro stanovení urey, kreatininu, albuminu a cystatinu C. V moèi jsme kromì dU-urey a dU-kreatininu stanovili ještì bílkovinu za 24 hodin nebo mikroalbuminurii dle pøítomného množství bílkoviny ve vyšetøovaném vzorku, vyšetøili jsme také elektroforézu proteinù moèe. Soubor byl rovnìž vyhodnocen z hlediska pøítomnosti dalších rizikových faktorù – hypertenze, diabetu a hyperlipoproteinemie. Žádný z pacientù nebyl léèen glukokortikoidy. Jako kontrolní soubor pro stanovení koncentrace cystatinu C jsme použili skupinu žen, která byla vyšetøena pøed plánovanou laparoskopickou gynekologickou operací. Zahrnovala 52 žen bez postižení ledvin a bez probíhajícího zánìtlivého procesu. Fotometrické stanovení kreatininu v séru a moèi bylo provedeno Jaffého metodou s alkalickým pikrátem bez deproteinace, stanovení urey v séru a moèi bylo provedeno enzymovou metodou s ureázou a glu104
tamátdehydrogenázou, albumin v séru fotometricky s bromkresolovou èervení. Fotometrické testy byly provedeny na biochemickém analyzátoru Aeroset Abbott. Cystatin C v séru byl stanoven nefelometricky na analyzátoru ProSpec Dade Behring pomocí soupravy N Latex Cystatin C na principu PENIA. Pro výpoèet GF jsme použili celkem 5 rovnic, všechny výsledky jsou v ml/s: Rovnice 1 (EQ1) Jako standard jsme použili výpoèet GF podle rovnice (4), kterou dále v tabulkách a textu oznaèujeme jako GF cystatin. GF = (74,835/cystatin1,33333 )/60 kde cystatin pøedstavuje sérovou koncentraci cystatinu C v mg/l. Rovnice 2 (EQ2) Výpoèet GF na podkladì clearance kreatininu (6) (dále oznaèovaný jako GF kreatinin) jsme provedli podle vzorce GF = Ucreat x V / (Screat * 0,001) kde Ucreat je koncentrace kreatininu v moèi (mmol/l), V je diuréza v ml/s a Screat je koncentrace kreatininu v séru v μmol/l. Rovnice 3 (EQ3) Výpoèet podle rovnice 3 jsme korigovali na velikost tìlesného povrchu (BSA, podle DuBois a DuBois) (7), hodnotu dále oznaèujeme GF kreatinin korigovaná: GF cor. = GF x1,73/ BSA Rovnice 4 (EQ4) Další vzorec (3), doporuèený European Best Practice Guidelines for Haemodialysis 2002, vypoèítává hodnotu GF (dále GF EBPG) na základì hodnoty urey a kreatininu s korekcí na tìlesný povrch: GF =
Uvol § Uurea Ucreat x¨ 2 xt © Surea Screat
· 1.73 ¸¸ x ¹ BSA
kde symboly U pøedstavují koncentrace v moèi, symboly S koncentraci v séru (vše v mmol/l), Uvol je objem moèe v ml a t je èas sbìru v sekundách. Rovnice 5 (EQ5) Další rovnici výpoètu GF jsme použili z multicentrické rozsáhlé studie zabývající se vlivem nízkoproteinové diety na rychlost progrese chronických renálních onemocnìní (Modification of Diet in Renal Disease – MDRD). V této studii (1, 2) autoøi navrhli vzorec pro predikci glomerulární filtrace vyplývající z multivariantní regresní analýzy na podkladì sérové koncentrace kreatininu (Screat), moèoviny (Surea) a albuminu (Salb) a základních demografických velièin: GF = 2,83x (Screat x 0,0113)-0,999 x vìk-0,176 x (Surea x 2,8)-0,17 x (Salb/10)0,318 Hodnota Screat je vyjádøena v μmol/l, vìk v rocích, Surea v mmo/l a Salb v g/l, GF je vyjádøena v ml/s/ 1,73m2. U žen je tøeba takto vypoèítanou hodnotu násobit faktorem 0,762. Dále tento výpoèet oznaèujeme jako GF MDRD. Rovnice 6 (EQ6) Pro stanovení hodnoty GF jsme také použili vzorec dle Cockcrofta a Gaulta (6), který je bìžnì v praxi používán pro relativní jednoduchost kalkulace.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2005
originální články Tab. 1: Základní charakteristika sledovaného souboru Celý soubor (N = 46) Medián
25. percentil
75. percentil
Vìk (roky)
56,5
48,0
65,0
Výška (cm)
169,0
160,0
176,0
Hmotnost (kg)
80,0
69,0
93,0
Tìlesný povrch (m2)
1,89
1,75
2,07
Tab. 2: Mìøené ukazatele sledovaného souboru Celý soubor (N = 46) Medián
25. percentil
75. percentil
S-cystatin C (mg/l)
1,14
1,01
1,20
S-kreatinin (μmol/l)
85,0
76,0
92,0
S-urea (mmol/l) S-osmolalita (mmol/kg)
5,75
4,80
6,90
296,0
293,0
299,0 44,0
S-albumin (g/l)
42,0
39,0
U-kreatinin (mmol/l)
4,85
3,00
7,20
U-osmolalita (mmol/kg)
387,0
294,5
499,5
U-proteiny (g/l)
0,08
0,04
0,305
Objem moèe (ml/24 hodin)
2260
1700
2580
Pro muže se užívá vzorec: GF = (140-vìk) x tìlesná hmotnost / (49xScreat) Pro ženy: GF = 0,85 (140-vìk) x tìlesná hmotnost / (49xScreat) Dále oznaèujeme tyto výpoèty jako GF Cockcroft&Gault. Pøi statistickém zpracování jsme použili základní statistické postupy pro charakteristiku souboru (výpoèet mediánu, výpoèet percentilù, resp. kvartilù). Pro posouzení rozdílù mezi hodnocenými skupinami jsme použili neparametrický nepárový Wilcoxonùv test, pro výpoèet korelaèního koeficientu jsme použili poøadový test podle Spearmana. Dále jsme použili mnohonásobnou regresní analýzu s výpoètem mnohonásobného korelaèního koeficientu a krokovou logistickou regresní analýzu. Rozdíly mezi korelaèními koeficienty jsme vyhodnotili statisticky z poètu mìøení a hodnot koeficientù. Pro posouzení rozdílu rozptylù jsme použili F test. ROC analýzu jsme použili pro porovnání diagnostické efektivity jednotlivých výpoètù GF v porovnání s klasifikací pomocí odhadu GF z cystatinu C. VÝSLEDKY Tabulka 1 uvádí základní charakteristiku souboru. Tabulka 2 uvádí mìøené hodnoty celého souboru a tabulka 3 vypoètené hodnoty. Graf 1 ukazuje porovnání jednotlivých (v práci použitých) postupù odhadu glomerulární filtrace. Jednotlivé krabicové grafy jsou uspoøádány vzestupnì podle hodnoty mediánu GF (GF EBPG oznaèeno jako EQ4, GF cystatin je EQ1, GF MDRD je EQ5, GF kreatinin korigovaná je EQ3, GF Cockcroft&Gault je EQ6 a GF kreatinin je EQ2).
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2005
Rozdíly rozptylù, které jsou patrné na grafu 1, jsme testovali pomocí F-testu. Jako základ byl zvolen rozptyl výpoètu GF pomocí cystatinu C. V tabulce 4 jsou uvedeny hodnoty významnosti rozdílù rozptylu v F-testu (n = 46). Pomocí mnohonásobné regresní analýzy jsme testovali sílu vazby mezi laboratorními ukazateli a tìlesným povrchem (výpoèet podle DuBoise a DuBoise) a vìkem. Podle oèekávání mìl nejvìtší vazbu Cockcroftùv vzorec (mnohonásobný r = 0,903), který v sobì vìk a hmotnost obsahuje, vysoce závislý byl bez pøekvapení odpad kreatininu (r = 0,838), a tedy i odhad GF pomocí clearance kreatininu (r = 0,796). U korigované clearance kreatininu se vazba stala nevýznamnou, podobnì jako u ostatních výpoètù. Tabulka 5 ukazuje rozdíly mezi pohlavími u mìøených a vypoètených hodnot. Pro pøehlednost jsou uvedeny údaje graficky pro odhad GF pomocí korigované clearance kreatininu v grafu 2 a odhad GF z cystatinu C v grafu 3. Statisticky významná diference GF mezi ženami a muži je u všech výpoètù s jedinou výjimkou, kterou je odhad GF z cystatinu C. Mìøítko na ose Y je zvoleno jednotnì na obou grafech (0,2 až 2,8 ml/s). Tabulka 6 uvádí Spearmanùv koeficient poøadové korelace (n = 46), porovnává se s hodnotami GF odhadované z cystatinu C. Hodnoty významnosti p zámìrnì neuvádíme (vše významné, p < 0,05). Graf 4 ukazuje porovnání GF odhadované z cystatinu C u kontrolního souboru 52 žen (pøedoperaèní vyšetøení pøed plánovanou laparoskopickou hysterektomií). Rozdíl byl statisticky významný (p < 0,01). Graf 5 je ROC analýza vztahu mezi GF odhadované pomocí MDRD vzorce a korigované clearance kreatininu. Pomocí ROC analýzy jsme se snažili prokázat, který z výpoètù má podobnou diagnostickou efektivitu jako 105
originální články Tab. 3: Vypoètené ukazatele sledovaného souboru Celý soubor (N = 46) Medián
25. percentil
75. percentil 15,31
dU-kreatinin (mmol/d)
10,07
7,62
dU-kreatinin (mmol d-1 kg-1)
0,139
0,114
0,169
GF cystatin (ml/s)
1,055
0,980
1,230
GF kreatinin (ml/s)
1,468
1,122
1,926
GF kreatinin korigovaná (ml/s/1,73m2)
1,335
1,163
1,564
GF EBPG (ml/s)
0,979
0,825
1,095
GF MDRD (ml/s/1,73 m2)
1,224
1,138
1,339
GF Cockcroft (ml/s)
1,439
1,142
1,781
Tab. 4: Hodnocení významnosti rozptylù pomocí F-testu. Hodnocen je rozptyl hodnot jednotlivých vzorcù v porovnání s rozptylem GF odhadované z cystatinu C. Odhady glomerulární filtrace Rozptyl GF odhadnuté z
Hodnota významnosti proti rozptylu GF odhadnuté z cystatinu C
GF MDRD
N. S.
GF EBPG
N. S.
GF kreatinin
p<0,001
GF Cockcroft&Gault
p <0,001
GF kreatinin korigovaná
p <0,001
stanovení GF z cystatinu C. Pro tuto analýzu jsme použili cut-off hodnotu GF odhadnuté z cystatinu C (medián souboru, 1,055 ml/s). Nejvyšší plocha pod ROC køivkou (AUC) byla nalezena pro MDRD (0,745), pro GF odhadované z kreatininové clearance korigované 0,629, rozdíl mezi AUC nebyl významný (p = 0,148). Pro porovnání byla AUC pro GF odhadované z Cockcroftovy rovnice 0,647 a pro EBPG 0,650. DISKUSE Práce má dvì hlavní limitace. První z nich je dána faktem, že jsme získali data v prostøedí rutinního vyšetøování ledvinných funkcí u nemocných nefrologické poradny. Nemìli jsme tedy k dispozici uznávaný „zlatý standard“ pro posouzení glomerulární filtrace. Tuto nevýhodu jsme se èásteènì pokusili odstranit tím, že jsme
106
Stupeò selhání ledvin
Pásmo predikované GF
1
nad 1,5 ml/s
2
1,0–1,49 ml/s
3
0,5–0,99 ml/s
4
0,25–0,49 ml/s
5
pod 0,25 ml/s nebo dialýza
jako „vztažnou“ („referenèní“) metodu zvolili odhad GF z cystatinu C. Dùvodem je literárnì opakovanì verifikovaná korelace s øadou uznávaných postupù pro urèení glomerulární filtrace, nízká závislost na hmotnosti, výšce a v neposlední øadì stanovení v séru bez nutnosti vyšetøení moèe (4, 5, 9, 10, 11, 12). Druhou limitaci pøedstavuje vlastní zadání projektu – zabývali jsme se zámìrnì pouze nemocnými, u nichž byly hodnoty sérové urey a kreatininu v referenèních mezích („creatinine – blind zone“). Z tohoto dùvodu je také u sledovaného souboru velmi málo pravdìpodobné, že by se významnìji mohla uplatnit tubulární sekrece kreatininu. Problém posouzení selhání ledvin má i svou terminologickou stránku. Pojem „renal failure“ oznaèuje v podstatì 5 stupòù podle predikované glomerulární filtrace bez ohledu na sérový kreatinin takto (8): Cílem naší práce bylo zjistit korelaci mezi používanými postupy, i když je zøejmé, že v praxi se øídíme spíše sledováním poklesu GF za jednotlivá èasová období a doposud jsme nejèastìji používali stanovení GF z 24hodinového sbìru moèe. Tabulka 1 charakterizuje soubor nemocných. Je vidìt, že se jedná o pomìrnì homogenní skupinu pacientù a souèasnì je patrno, jak je v bìžné praxi „standardní“ hodnota tìlesného povrchu vzdálena realitì. V tabulkách 2 a 3 (a také na grafu 4) jsou hodnoty sérového cystatinu C a hodnoty GF odhadované z cystatinu C u èásti pacientù v patologické oblasti. Pøitom se jednalo o pacienty, u nichž byly hodnoty sérové urey a sérového kreatininu v referenèním rozmezí ve vztahu k vìku. Z tabulky 3 je dále patrné, jak se liší mediány hodnot odhadované GF i jejich rozptyly. Podobnì jsou tato fakta zøejmá z grafu 1, na kterém je nápadný rozdíl mezi rozptyly odhadù GF mezi skupinou odhadu podle EBPG (3), z cystatinu C (4) a pomocí MDRD (1, 2) na stranì jedné a skupinou clearance kreatininu, Cockcroftovy rovnice a korigované clearance kreatininu na stranì druhé. V tabulce 4 je uveden výsledek testování, kdy skuteènì není rozdíl mezi rozptyly v první skupinì a naopak všechny odhady GF ve druhé skupinì mají signifikantnì vyšší rozptyl. Pøíèinou je nepochybnì závislost na odpadu kreatininu a hmotnosti pacienta, které se v tìchto postupech (clearance kreatininu a Cockcroftova rovnice) vyskytují. Proto jsme také analyzovali tìsnost vztahu mezi
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2005
originální články Tab. 5: Rozdíly mezi pohlavími Ženy (n=26)
Muži (N=20)
p (Wilcoxonùv test)
Medián
25. percentil
75. percentil
Medián
25. percentil
75. percentil
S-Cystatin C
1,125
1,010
1,220
1,145
1,020
1,020
N. S.
S-kreatinin
77,0
72,0
84,0
92,0
89,0
103,0
<0,0001
GF cystatin
1,065
0,960
1,230
1,045
1,010
1,215
N. S.
GF kreatinin
1,239
0,979
1,467
1,925
1,554
2,400
<0,0001
GF kreatinin korigovaná
1,207
1,051
1,448
1,578
1,313
1,890
0,0002
GF EBPG
0,884
0,753
1,009
1,091
0,972
1,316
0,0005
GF MDRD
1,168
1,069
1,291
1,289
1,207
1,385
0,0060
GF Cockcroft&Gault
1,229
0,971
1,472
1,716
1,452
2,070
0,0005
Tab. 6: Vztahy mezi jednotlivými postupy odhadu GF Odhady GF
Hodnota korelaèního koeficientu poøadové korelace pøi porovnání s GF odhadnuté z cystatinu C
GF MDRD
0,608
GF EBPG
0,372
GF kreatinin
0,353
GF Cockcroft&Gault
0,344
GF kreatinin korigovaná
0,359
vìkem a tìlesným povrchem pomocí mnohonásobné regrese a následnì tìsnost vztahu mezi vìkem, pohlavím, hmotností a výškou pomocí logistické krokové regresní analýzy (konkrétní výsledky zde neuvádíme). Pokud se jako základ vzal odhad GF z cystatinu C, pak je významnì tìsnìjší vazba s vìkem a tìlesným povrchem u GF odhadované jako clearance kreatininu, odpadu kreatininu a Cockcroftovy rovnice. Tento vztah považujeme za logický, ale také za dùležitý v situacích, kdy je hmotnost pacienta ovlivnìna jinými promìnnými než jen svalovou hmotou (urèující odpad kreatininu).
Jedná se o logické dùvody (napø. Cockcroftova rovnice z hmotnosti a vìku samozøejmì vychází), dùležitá je ale prokazatelnì vysoká tìsnost vztahu. Z tabulky 5 a z grafù 2 a 3 je patrný rozdíl v hodnotách odhadované GF mezi pohlavími. Jediný ukazatel, u kterého nejsou patrné rozdíly mezi muži a ženami, je cystatin C, a tedy i GF odhadovaná z cystatinu C (11, 12). U všech ostatních ukazatelù jsou rozdíly mezi pohlavími vysoce statisticky významné. Lze prokázat, že pohlaví je pøi logistické regresní analýze urèující promìnnou v pøípadì odhadu GF podle MDRD, EBPG a clearance kreatininu (vèetnì korigované). Pro posouzení vztahù mezi jednotlivými postupy odhadu GF pomocí korelaèní analýzy jsme jako základ zvolili odhad GF z cystatinu C. V tabulce 6 jsou uvedeny korelaèní koeficienty poøadové korelace podle Spearmana charakterizující tìsnost tohoto vztahu. Zdánlivì nízké korelaèní koeficienty jsou zpùsobeny faktem, že v naší studii se zabýváme velmi úzkým výsekem hodnot (viz metodika, výbìr pacientù maximálnì do horní meze sérového kreatininu pro pøíslušné pohlaví). Podobnì jako na grafu 1 je i zde patrná heterogenita jednotlivých postupù.
GF v ml/s
Porovnání metod odhadu GF (podle stoupajícího mediánu)
GF - odhad z clearance kreatininu korigované
2,8
2,8
2,6
2,6
2,4
2,4
2,2
2,2
2,0
2,0
1,8
1,8
1,6
1,6
1,4
1,4
1,2
1,2
1,0
1,0
0,8
0,8
0,6
0,6
0,4
0,4 0,2
0,2 EQ4
EQ1
EQ5
EQ3
EQ6
EQ2
Graf 1: Porovnání jednotlivých odhadù GF, seøazeno vzestupnì podle mediánu hodnot. Oznaèení jednotlivých rovnic výpoètu odhadu GF (EQ1 až 6) je uvedeno v metodice a textu. V krabicovém grafu pøedstavují obdélníky interkvartilové rozpìtí (25. až 75. percentil), linie uprostøed obdélníku je medián (50. percentil). Úseèkami je znázornìn 95% interval spolehlivosti, vyznaèené jsou hodnoty klasifikované jako odlehlé.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2005
Ženy
Muži
Graf 2: Porovnání hodnot GF odhadované z clearance kreatininu korigované na tìlesný povrch u žen a mužù. Hodnoty v ml/s. Svislá osa má stejné mìøítko jako na grafu 1 a 3.
107
originální články GF - odhad z cystatinu C 2,8 2,6 2,4 2,2 2,0 1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Ženy
Muži
Graf 3: Porovnání hodnot GF odhadované z cystatinu C u žen a mužù. Hodnoty v ml/s. Svislá osa má stejné mìøítko jako na grafu 1 a 2.
Porovnání GF z cystatinu C (ml/s, kontrola vs. nefrologie) 2,2 2,0 1,8
U celého souboru jsme z ambulantních karet zjistili hypertenzi u 34 pacientù, diabetes mellitus (typ neklasifikován) u 9 pacientù, diabetes mellitus a hypertenzi souèasnì u 9 pacientù. Intervenovaná hyperlipoproteinemie byla u 20 pacientù. Pøi vyšetøení proteinurie jsme zjistili mikroalbuminurii >20 μg/min. u 8 pacientù z celého souboru a proteinurii >0,2 g/l u 8 pacientù. Vzhledem k relativnì malému rozsahu souboru nebyly žádné vztahy prokázány. Z grafu 4 je však patrné, že v rámci uvedené polymorbidity jsou renální funkce pacientù nefrologické poradny nepochybnì stigmatizovány, protože jejich sérový cystatin C, a tedy i odhad GF z cystatinu C je v porovnání s kontrolním souborem (13) jasnì více v patologickém rozsahu hodnot. ROC analýza je postup používaný k prùkazu diagnostické efektivity kvantitativnì vyjádøitelných vyšetøovacích postupù (10). Je nutné mít k dispozici základní hodnotící kritérium (v našem pøípadì jsme použili GF odhadovanou z cystatinu C). Výsledky ROC analýzy ukazují, že z použitých zpùsobù výpoètu odhadu GF byl nejvíce efektivní postup MDRD (viz též tabulka 6).
1,6 1,4
ZÁVÌRY
1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 OPER
NEFRO
Graf 4: Porovnání hodnot GF odhadované z cystatinu C u souboru 52 operovaných žen a souboru 46 pacientù nefrologické poradny.
MDRD GFKREAKOR 100
Sensitivity
80
60
Z jednotlivých použitých metod mìøení glomerulární filtrace vykazoval cystatin C nejtìsnìjší korelace s metodou MDRD. Výhoda rovnice podle EBPG mùže být v èásteèné eliminaci problémù, které pøináší stanovení Jaffé pozitivního chromogenu (kreatininu). Dùvodem je skuteènost, že u této rovnice je filtrace odhadována jako prùmìr clearance kreatininu (filtraci nadhodnocuje) a clearance urey (filtraci podhodnocuje). Výpoèty odhadující GF vycházející z clearance kreatininu nebo z výpoètu podle Cockrofta a Gaulta vykazují nejvyšší pozitivní bias a mají prokazatelnì vyšší rozptyly hodnot než odhady GF z cystatinu C, podle MDRD a EBPG. Pouze GF odhadovaná z cystatinu C je nezávislá na pohlaví. Jako perspektivní odhady GF lze oznaèit odhady vycházející z cystatinu C, MDRD a EBPG. Naopak jako výpoèty se spornou validitou lze oznaèit clearance kreatininu (vèetnì korigované) a filtraci odhadovanou podle Cockcrofta a Gaulta.
40
LITERATURA 20
0 0
20
40
60
80
100
100-Specificity
Graf 5: ROC analýza porovnávající diagnostickou efektivitu odhadu GF podle MDRD a z clearance kreatininu korigované na tìlesný povrch (GF KREAKOR). Sensitivity = senzitivita, tj. pravdìpodobnost pozitivního výsledku u postižených osob, Specificity = specifiènost testu, pravdìpodobnost negativního výsledku u nepostižených, 100–Specificity tedy pøedstavuje falešnou pozitivitu testu. Na svislé ose je senzitivita testu, na vodorovné ose specifiènost Jako standard byla použita hodnota GF z cystatinu C (cut-off 1,055 ml/s).
108
1. Schück O, TeplanV, Smrèková I, Stávek P, Skibová J, Štollová M: Tabulka umožòující predikci glomerulární filtrace na podkladì MDRD vzorce (bez nutnosti užití poèítaèového programu). Prakt. Lék., 2004, 84, No. 5, s. 271–273. 2. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al.: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Am. Intern. Med., 1999, 130, p. 461–470. 3. EBPG Expert Group on Haemodialysis: European Best Practice Guidelines for Haemodialysis (Part 1). Nephrol. Dial. Transplant., 2002, 17,Suppl. 7 s.7–15.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2005
originální články 4. Grubb A: Cystatin C – Properties and use as diagnostic marker. Adv. Clin. Chem., 35, 2000, s. 63–99. 5. Filler G, Boekenkamp A, Hofmann W, Le Bricon T, Martínez-Brú C, Grubb A: Cystatin C as a marker of GFR – history, indications, and future research. Clin. Biochem., 38, 2005, s. 1–8. 6. Schück O, Tesaø V, Teplan, V a kol.: Klinická nefrologie, Medprint1995, s. 8–11. 7. Geigy Scientific Tables. Vol. 3. Ed. C. Lentner. Ciba Geigy, Basle, 1984. 8. K/DOQI guidelines 2002. 9. Jabor A, Friedecký B, Hornová L, Bøešśan D, Fischlová D.: Cystatin C. Èást 1: Evoluèní souvislosti, vlastnosti a vztah k funkci ledvin. Klin. Biochem. Metab., 10 (31), 2002, è.3, s. 169–175. 10. Jabor A, Friedecký B, Hornová L, Bøešśan D, Fischlová D: Cystatin C Èást 2: Diagnostická senzitivita a specifiènost, ROC analýza hodnocení glomerulární filtrace, biologická variabilita a použití v dalších diagnostických situacích. Klin. Biochem. Metab., 10 (31), 2002, è. 4, s. 238–242. 11. Friedecký B, Jabor A, Bøešśan D, Hornová L, Fischlová D: Cystatin C. Èást 3: Metody, analytické znaky mìøení, preanalytické a biologické vlivy, referenèní intervaly. Klin. Biochem. Metab., 10 (31), 2002, è. 4, s . 243–248.
AKTUALITY V NEFROLOGII
4/2005
12. Ullmann EJ, Hock KG, Issit C, Sneeringer MR et al.: Reference intervals for plasma cystatin C in healthy volunteers and renal patiens, as measured by the Dade Behring BN II system, and correlation with creatinine. Clin. Chem. 47, 2001, è. 11, s. 2031–2033. 13. Holub Z, Jabor A, Šprongl L, Kliment L, Fischlová D, Urbánek Š: Inflammatory response and tissue trauma in laparoscopic hysterectomy: comparison of electrosurgery and harmonic scalpel. Clin. Exp. Obst. Gyn., 29, 2002, è. 12, s. 105–109.
Hlavní použité zkratky: GF – glomerulární filtrace MDRD – Modification of Diet in Renal Disease EBPG – European Best Practice Guidelines for Haemodialysis PENIA – Particle Enhanced Nephelometric Immunoassay MUDr. Lucie Hornová Hemodialyzaèní oddìlení Oblastní nemocnice Kladno a. s. Vanèurova 1548 272 59 Kladno
[email protected]
109
