Satelitní sponzorované sympozium firmy MSD Pátek 16.30 – 18.00
Program: ROTAVIROVÉ INFEKCE – ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY, VÝSKYT v ČR
Pazdiora P. (Plzeň)
KLINICKÝ OBRAZ ROTAVIROVÝCH INFEKCÍ STUDIE REVEAL, REST
Ambrožová H. (Praha)
POHLED PEDIATRA NA OČKOVÁNÍ PROTI ROTAVIRŮM
Cabrnochová H. (Praha)
3. Hradecké vakcinologické dny, 1.-3.11. 2007
ROTAVIROVÉ INFEKCE ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY, VÝSKYT V ĆR
Doc. MUDr. Pazdiora Petr, CSc. Ústav epidemiologie LF UK v Plzni Hradec Králové, 2.11.2007
Historie poznatků • 1943 přenos infekce z novorozence na tele • 1973 průkaz z duodenální biopsie (Bishop, Flewett) názvy orbivirus, duovirus, reovirus-like, virus dětských gastroenteritid
• 1979 definitivní název ROTAVIRUS (čeleď Reoviridae)
Rotavirus zviditelněný EM (70 nm)
Popis viru •
RNA virus 65-70 nm bez vnějšího obalu, infekční pouze kompletní částice,
•
dvouvláknová RNA s 11 segmenty
•
jednotlivé segmenty kódují strukturální a nestrukturální proteiny: VP4 - typově specifický antigen P (proteáza) typy, hemaglutinin, penetrace, replikace, 14 P sérotypů (1A), 23 P genotypů ([4],[8]) VP7 - G (glykoprotein) typy, přilnutí na povrch buňky, 15 G sérotypů (G1-4) NSP4- nestrukturální enterotoxin (způsobuje zvýšenou sekreci chloridů) odpovědnost za intususcepci?
•
skupiny A-G (pro humánní medicínu nejdůležitější skupina A)
VP6 VP6 VP4 VP4
VP1/VP3 VP1/VP3
dsRNA dsRNA
VP6 VP6 VP2 VP2 VP2 VP2
VP1/VP3 VP1/VP3
VP7 VP7 RNA segmenty (1–11)
11
10
99 8 7
66
5
44 3 2 1
dsRNA dsRNA VP3 VP2 VP1
VP6 VP6 Proteiny
NSP5 NSP4
VP–virový protein
VP7 VP7 NSP–nestrukturální protein
NSP3 NSP2 NSP1
VP4 VP4
Nejznámější skupiny, druhy a G sérotypy rotavirů Skupina
Druh
G sérotyp
A
lidský
1,2,3,4,5,6,8,9,10,12
opičí, psí, kočičí, králičí, myší
12
bovinní
3
ptačí
1,5,6,8,10,11
prasečí
7
koňský
1,2,3,4,5,11
lidský, bovinní, prasečí,
3,5,13,14
B
ovčí kozí, opičí, krocaní, krysí C
lidský, bovinní, prasečí, kuřecí
E
lidský, prasečí, kuřecí
D, F, G
zvířecí a ptačí
Zastoupení lidských rotavirů skupiny A v Evropě Čtyři nejčastěji se vyskytující kmeny zodpovědné za gastroenteritídy (>93%): • G1P[8] • G2P[4] • G3P[8] • G4P[8]
P[6]G1,G2,G3 or G4; P[9]G1 or G3 1% G9P[8] G9P[6]1% 3% Unusual 1.4% G4P[8] 11% G3P[8] 2% G2P[4] 9%
G1P[8] 71.6%
Významný kmen: • G9P[8]
Santos N, Hoshino Y. Rev Med Virol 2005 Jan-Feb;15(1):29-56
n=7 024 kmenů
Distribuce rotavirů v Evropě 2004-2005 (Van Damme, JID, 2007) • • • • • • •
REVEAL Study v 7 státech Belgie, Francie, Německo, Itálie, Španělsko, Švédsko, Velká Británie RT-PCR typizace 1 031 vzorků (ELISA+) G1 nejčastější v UK, Španělsku, Švédsku, Belgii (85,4-28,4 %) G4 nejčastější v Německu (56,1 %) G9 nejčastější v Itálii a Francii (83,9-54,8 %) G10 pouze ve Španělsku, G12 pouze v Itálii a Švédsku
Genotypy G rotavirů v ČR 2005-2006 (Tcheremenskaia, J.Clin.Microbiol. 2007 ) N=188 1,6%
G1 G2
5,5% 40,4%
0,5%
G3 G4
7,1%
G9 G10 mixed
27,9%
5,5%
11,5%
GNT
Genotypy P rotavirů v ČR, 2005-2006 (Tscheremenskaia, J.Clin.Microbiol. 2007 ) N=188 13,2%
P[8]
8,7%
P[4] 78,1%
PNT
Vybrané charakteristiky - I Vlastnosti viru: • v prvních dnech vylučován v obrovských kvantech (1012/g) • stabilita při pH 3,5-10 (u kojenců 3,2, podobně po jídle je vyšší), při normálním pH žaludeční šťávy (2,0) přežívá cca minutu • teplota při –60 oC - léta, +56 oC - 30 minut, +22 oC - 60 minut • vysušení málo odolný • vodní prostředí 4 oC - 64 dnů • UV citlivý • přežívání v prostředí v závislosti na charakteru materiáluhladké plochy 10 dnů, ruce - hodiny • odolnost vůči chloroformu, étéru, fenolu, lyzolu
Vybrané charakteristiky - II Patogeneze: • invaze do cylindrických epitelií horních 2/3 klků duodena, jejuna (výjimečně postiženo ileum, kolon) • mizí resorpční epitel, dochází k ložiskovitým až plošným změnám, regenerace 4-8 týdnů • snížená absorpce Na+, glukózy, vody, snížené hladiny střevní laktázy, alkalické fosfatázy a sukrázy Zdroj: • člověk, přímý přenos od zvířat se neuznává, vznik reassortant ale naznačuje nutnost tohoto přenosu pro evoluční vývoj a změny viru
Vybrané charakteristiky - III Infekční dávka: 0,9 FFU (fokus tvořících jednotek), 10 virů pro děti! Přenos: přímý, nepřímý fekálně orální, vzdušný a kapénkový přenos? Inkubační doba: 1-3 dny Klinický průběh: • zvracení, průjem, teplota, nadmuté břicho (věk, pohlaví, stav výživy a imunity) • asymptomatický průběh 30-95 % • komplikace – u geneticky predisponovaných vznik DM 1. typu? • doba vylučování – týdny-měsíce (dle použité metody) • reinfekce • smíšené infekce • duální infekce
Celosvětový význam rotavirových infekcí U dětí do 5 let: • 111,4 mil. epizod GE bez zdravotn. ošetření • 25 mil. ambulantních ošetření • 2,1 mil. hospitalizací • 352-592 000 úmrtí • Příčinou 20-25 % všech úmrtí při průjmech
Význam rotavirových infekcí u dětí do 5 let ve střední a východní Evropě – Maďarsko, ČR, Polsko, Rumunsko, Rusko, Slovensko, Slovinsko (Meszner, PIDJ 2007 – v tisku)
Risk
<1 : 1000
1 : 45
1 : 4–5
1:1
Event
52 deaths
55,000 hospitalizations
2, 350,000 outpatient visits
12,500,000 domiciliary episodes
Celosvětový výskyt úmrtí na rotavirové infekce
Úmrtí na rotavirové infekce (upraveno dle Parashara, 2003) Afrika 183 675
Asie 231 375 USA a Kanada 100 Lat. Amerika 15 178
Evropa 9 466
Vybrané charakteristiky - IV Sezonalita: • mírné klima (max. v zimě) • subtropy (v chladnějších měsících, kdy je méně srážek) • přenos ovlivňován i relativní vlhkostí v domácnostech, zdravotnických zařízeních Výskyt podle pohlaví: • muži:ženy 1,5-1,9:1 (Plzeň 2006 do 3 let 1,3; do 5 let 1,2) Diagnostika: • přímá (ICH, LA, EIA, EM, IEM, PCR, PAGE) • nepřímá (KFR, EIA)
Etiologie gastrointestinálních onemocnění v ČR (Epidat 2006) Agens Salmonely Kampylobaktery
Rotaviry Escherichia coli Kaliciviry (noroviry) Yersinia enterocolitica Ostatní
Počet 24 633 22 682 3 657 1 560 1 365 536 8 177
% 41,8 38,5 6,2 2,6
2,3 0,9 13,1
Etiologie gastrointestinálních onemocnění v Plzeňském kraji (Epidat 2006)
Agens Salmonely
Počet 2 140 Kampylobaktery 1 053 352 Rotaviry Shigely 97 Clostridium difficile 29 Noroviry 22 Ostatní 53
% 57,1 28,1 9,4 2,6 0,7 0,6 1,4
Laboratorní diagnostika rotavirových infekcí (ČR, 2005-2006) Počet laboratoří
Počet vyšetření
2005
2006
2005
2006
2005
2006
Hl. m. Praha
6
6
2 385
3 016
34,1
34,7
Středočeský
4
6
506
1 322
16,0
18,1
Jihočeský
6
6
1 658
1 844
11,0
12,2
Plzeňský
3
3
3 970
3 955
11,3
12,8
Karlovarský
4
4
594
659
23,1
21,9
Ústecký
3
4
422
492
22,0
18,3
Liberecký
1
2
346
668
29,2
14,7
Královéhradecký
4
4
777
822
16,6
27,5
Pardubický
4
5
881
1 175
11,8
13,4
Vysočina
5
8
1 006
1 249
17,7
16,2
Jihomoravský
5
13
2 483
2 680
19,7
13,2
Olomoucký
4
6
590
2 199
24,9
20,6
Zlínský
3
4
1 262
1 565
20,3
17,7
Moravskoslezský
7
9
2 368
3 507
24,1
22,7
59
80
19 248
25 153
19,4
19,1
Kraj
Celkem
Pozitivní (%)
Diagnostika rotavirových infekcí (ČR, 2006)
Počet vyšetření za rok
Počet laboratoří
< 10
5
10-49
13
50-99
4
100-499
44
500-999
10
≥1000
4
Používané diagnostické postupy (ČR, 2006)
Z 80 laboratoří používá: • • • •
imunochromatografii 44* latexovou aglutinaci 34* ELISA 5* elektronovou mikroskopii 1
* 4 laboratoře používají dva postupy
Zkušenosti s testy využívanými ve FN Plzeň - I • V období leden-květen 2004 vyšetřeno paralelně 3 testy 193 stolic pacientů s GE Rotavirová infekce potvrzena: • Latexovou aglutinací (Orion) 58x (30,0 %) • Imunochromatograficky (Coris) 67x (34,7 %) • ELISA (Dako) 79x (40,9 %)
Zkušenosti s testy využívanými ve FN Plzeň - II V období 2003-2005 vyšetřeno paralelně 3 481 pacientů Infekční kliniky:
Latexová aglutinace: rotaviry+ 464x (14,1 %) (Orion Diagnostica) ELISA (Dako):
rotaviry+
624x (19,4 %)
Porovnání laboratorní a epidemiologické surveillance rotavirových infekcí (ČR‚ 2006) Pozitivní
Hlášeno
%
Hl. m. Praha
1 048
227
21,7
Středočeský
239
221
92,5
Jihočeský
225
135
60,0
Plzeňský
506
350
69,2
Karlovarský
144
114
79,2
Ústecký
90
0
0,0!!!!
Liberecký
98
77
78,6
Královéhradecký
226
148
65,5
Pardubický
158
124
78,5
Vysočina
202
173
85,6
Jihomoravský
354
287
81,1
Olomoucký
453
292
64,5
Zlínský
277
240
86,6
Moravskoslezský
795
634
79,7
Celkem
4 815
3 022
62,8
KRAJ
Etiologie průjmů u hospitalizovaných mladších dětí (Infekční klinika FN Plzeň, 1986-2006) (%)
Adenoviry (%)
Astroviry * (%)
Salmonely (%)
C. jejuni (%)
Ostatní (%)
Smíšené (%)
Objasněno (%)
955
16,6
2,0
0,7
14,0
4,9
1,5
3,8
42,9
7 – 12
1 094
29,4
1,2
0,6
16,1
4,7
1,0
3,6
56,0
13 - 24
1 875
32,4
0,8
-
14,6
6,3
1,1
3,1
58,3
25 – 36
1 220
28,8
1,4
-
17,5
6,1
1,3
2,5
57,7
37 – 48
537
26,3
2,6
-
22,3
4,8
0,7
2,2
59,0
49 – 60
403
29,0
2,2
2,3
17,9
4,0
0,7
3,2
57,8
>60
844
21,9
1,3
-
21,9
5,6
0,7
0,9
52,4
Celkem
6 928
27,2
1,4
0,4
16,9
5,5
1,1
2,9
55,0
Věk ( měsíce )
Vyšetřeno ( abs. )
Rotaviry
0-6
* astroviry vyšetřovány 2000-2002
Výskyt rotavirů v jednotlivých měsících u mladších dětí hospitalizovaných s průjmem (Infekční klinika FN Plzeň, 1986–2006) Měsíc
Počet vyšetřených
Počet pozitivních Abs.
%
Leden
525
217
41,3
Únor
561
249
44,4
Březen
702
330
47,0
Duben
599
255
42,6
Květen
605
206
34,0
Červen
579
144
24,9
Červenec
584
114
19,5
Srpen
618
132
21,4
Září
537
93
17,3
Říjen
594
107
18,0
Listopad
537
98
18,2
Prosinec
487
112
23,0
6 928
2 057
29,7
Celkem
Sezonalita rotavirových infekcí ve vybraných věkových skupinách
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50
m ě síce
0-4
5-14
≥15
5
1/2007
9
5
1/2006
9
5
1/2005
9
5
1/2004
9
5
1/2003
9
5
1/2002
9
5
1/2001
9
5
1/2000
9
5
1/1999
8
5
0 1/1998
počet
(ČR 1998-5/2007)
Průkaz rotavirových infekcí ve FN Plzeň (leden-říjen 2007) 18
16
14
12
10
8
6
4
2
0 1
2
3
4
5
6
měsíce
7
8
9
10
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 4
1/2007
10
7
4
1/2006
10
7
4
1/2005
10
7
4
1/2004
10
7
4
1/2003
10
7
4
1/2002
10
7
4
0 1/2001
počet
VÝSKYT ROTAVIROVÝCH INFEKCÍ V ČESKÝCH A MORAVSKÝCH KRAJÍCH (ČR, 2001-V.2007)
měsíce
ČR
České kraje
Moravské kraje
Nozokomiální infekce u mladších dětí přijatých s průjmem (Infekční klinika FN Plzeň, 1987–2006) Věk (měsíce)
Počet vyšetřených
Etiologie (%) Rotaviry
Astroviry
Salmonely
Adenoviry
C. jejuni
0–6
720
9,7
0,7
0,3
0,1
0,1
7 – 12
805
6,0
-
0,2
0,2
0,2
13 – 24
1 092
3,8
1,1
0,4
0,5
0,3
25 – 36
1 032
4,6
-
0,2
0,3
-
37 – 48
543
1,8
-
0,2
-
-
49 – 60
236
1,7
-
0,4
-
-
> 60
480
1,9
0,4
-
-
-
Celkem
4 908
4,7
0,4*
0,2
0,2
0,1
Přepočty o výskytu rotavirových infekcí v ČR získané na základě laboratorních výsledků a hlášení Rok
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Počet laboratorně potvrzených infekcí
1 430
1 796
1 864
2 250
3 039
2 625
3 821
3 729
4 815
Incidence na 105 obyvatel
13,8
22,9
21,9
27,1
32,5
27,7
40,1
38,8
47,2
Incidence na 105 dětí do 3 let dětí do 5 let
224,2
929,6
814,2
651,3
676,1
615,0
675,0
721,3
791,6
604,1
622,2
696,7
Z celkového počtu laboratorně potvrzených hlášeno
19,5 %
25,1 %
38,5 %
39,3 %
48,3 %
56,0 %
57,9 %
63,2 %
62,8 %
Počet hlášených epidemií
1
4
4
3
7
4
17
12
23
Přepočty pro dětskou populaci v okrese Plzeň-město v r. 2006 • Počet dětí do 3 let: 4 533 počet rotavirových infekcí: 96 • nemocnost 2 142/100 000 dětí a rok (u salmonelóz 2 846/100 000 dle Epidatu • u hospitalizovaných salmonelóz 331/100 000!!!) • Počet dětí do 5 let: 7 470 počet rotavirových infekcí: 120 • nemocnost 1 606/100 000 dětí a rok (u salmonelóz 2 623/100 000 dle Epidatu • u hospitalizovaných salmonelóz 371/100 000!!!)
Evidovaná úmrtí v ČR • V období 2002-2006 zemřelo na rotavirovou infekci 6 osob • Věková struktura zemřelých: 1x 1 měsíc 1x 8 měsíců 1x 18 měsíců
1x 82 let 1x 94 let 1x 96 let
Kasuistika: úmrtí 8měsíčního chlapce - I
• 29.3.-1.4.2004 hospitalizace na DO (vyšetření příčiny zvracení od porodu) • 4.4. průjem • 5.4. zhoršení, telef. konzultace PLPDD • 6.4. spavost, bezvědomí, křeče hospitalizace na DO, překlad na DK • Při příjmu: GCS 3 body, PRISM 46 bodů
Kasuistika: úmrtí 8měsíčního chlapce - II
• Ventilace, torakocentéza, kontinuální peritoneální dialýza • Kortikoidy, katecholaminy, neuroprotektiva, ATB,… • Metabolická acidóza, hyperosmolární dehydratace, rozvoj multiorgánového selhání • 10.4. zhoršení stavu, 11.4. exitus • 6.,8.4. LA negativní, 12.4.EIA rotaviry+
Průběh rotavirových infekcí u dětí do 3 let (na základě dat ČR, 2002-2004 a metodiky dle Parashara, 2003)
Ročně (minimálně): • 1 úmrtí •
1 659 hospitalizací
•
20 738 ambulantních ošetření
•
92 077 epizod bez zdravotnické péče
Nemocnost na rotavirové infekce u dětí z Plzně-města (hospitalizace na Infekční klinice 1995-2006) Věk (roky)
„Hospitalizovanost“ /100 000
Riziko hospitalizace
0
833,2
1:120,4
1
1 343,4
1:74,4
2
837,4
1:119,2
3
494,1
1:203,4
4
463,8
1:216,2
<5
794,6
1:125,8
Počet hospitalizovaných dětí do 5 let z Plzně-města s rotavirovou infekcí v jednotlivých měsících života (Infekční klinika FN Plzeň, 1995-2006) 35
30
25
20
15
10
5
0 0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
22
24
26
28
30
32
měsíce počet pozitivních
34
36
38
40
42
44
46
48
50
52
54
56
58
Odhad roční incidence rotavirových onemocnění u dětí do 5 let (ČR, 2006) Výchozí incidence
Počet hospitalizací
Počet ambulantně ošetřených onemocnění
Domácí ošetření
370/100 000 (EU)
2 165
17 333
69 333
696,7/100 000 (data laboratoří ČR)
4 076
32 609
130 435
FINANČNÍ NÁKLADY SOUVISEJÍCÍ S ROTAVIROVÝMI INFEKCEMI U HOSPITALIZOVANÝCH DĚTÍ VE VĚKU DO 3 LET Průměrná doba hospitalizace
6 dnů
Finanční náročnost hospitalizace
11 000 Kč
Počet hospitalizovaných dětí
1 365-5 400
Finanční náklady v ČR
15,0-59,4 mil. Kč
Prodloužení doby hospitalizace symptomatickou NRI
6 dnů
Finanční náročnost prodloužené hospitalizace
8 200 Kč
Počet hospitalizovaných dětí se symptomatickou NRI
328-1 296
Finanční náklady na hospitalizaci NRI v ČR
2,7-10,6 mil. Kč
Celkové finanční náklady
17,7-70,0 mil. Kč
NRI nozokomiální rotavirová infekce
Závěry • • • • • •
Údaje o (pře)počtech hospitalizovaných v ČR jsou porovnatelné se zahraničními údaji Riziko hospitalizace s RGE je pro děti do 5 let 1:25 Je třeba upřednostnit používání citlivějších diagnostických postupů Je třeba zlepšit kvalitu hlášení zejména v některých krajích Údaje o zastoupení sérotypů nutné monitorovat (značné rozdíly i v rámci Evropy) Orientační údaje o finančních přímých nákladech na nemocniční léčbu rotavirových infekcí nejsou zanedbatelné
• Zavedení očkování je dostatečně zdůvodněné
Rotavirové vakcíny - I a) Jennerův přístup • Monovalentní živé perorální bovinní (opičí) vakcíny • Vývoj vesměs ukončen
• LLR (monovalentní jehněčí kmen, P[10]G12) Čína, 2000-, 1 dávka
Rotavirové vakcíny - II
b) Modifikovaný Jennerův přístup
• Rotashield (tetravalent rhesus-human reassortants) Wyeth Ayerst, USA, 1998-1999 očkováno cca 600 000 dětí 3 dávky, kvůli intususcepcím ex
Vznik reassortanty využité ve vakcíně Rotashield
Rotavirové vakcíny - III • RotaTeq – (pentavalentní živá bovinněhumánní reassortanta, P1A[8]G1-4) – Merck (USA), 3 dávky, od r. 2006 používána v Brazílii – registrace v EU od června 2006 • UK-reassortanta (kvadri-hexavalentní živá bovinněhumánní reassortanta, P1AG1-4,8,9) – NIH (USA), 2 dávky, fáze III
RotaTeq™ RotaTeq je pufrovaný roztok o objemu 2,0 ml k orálnímu použití. Balení Předplněné, latex-free tuby se šroubovacím uzávěrem v ochranném obalu
Rotavirové vakcíny - V c) Jiný přístup
• Rotarix monovalentní lidský kmen, P1A[8]G1 GSK (Belgie), 2 dávky, od r. 2004 se používá v Mexiku, Dominikánské republice, Kuvajtu registrace v EU od února 2006
ROTARIX - základní charakteristika
• •
• • • •
Živá, atenuovaná, monovalentní vakcína Zkřížená protektivita – účinek proti nejčastejším původcům rotavirových infekcí Perorální aplikace Dvoudávkové schema Včasná ochrana kojence Možnost simultánního podání s dalšími vakcínami
Cíle vakcinace
• Pro vyspělé země snížení nemocnosti • Pro rozvojové země snížení úmrtnosti (rychlé zavedení vakcíny na míru)
Děkuji za pozornost
