Farmaceutisch bedrijf
(SANOFI BELGIUM) 1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Clexane 20 mg oplossing voor injectie Clexane 40 mg oplossing voor injectie Clexane 60 mg oplossing voor injectie Clexane 80 mg oplossing voor injectie Clexane 100 mg oplossing voor injectie Clexane 120 mg oplossing voor injectie Clexane 150 mg oplossing voor injectie 2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Natrium enoxaparine oplossing voor injectie aan 100 mg/ml: Clexane 20 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: Natrium enoxaparine 20 mg, water voor injecties tot 0,2 ml. Clexane 40 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: Natrium enoxaparine 40 mg, water voor injecties tot 0,4 ml. Clexane 60 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: Natrium enoxaparine 60 mg, water voor injecties tot 0,6 ml. Clexane 80 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: Natrium enoxaparine 80 mg, water voor injecties tot 0,8 ml. Clexane 100 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: Natrium enoxaparine 100 mg, water voor injecties tot 1,0 ml. Natrium enoxaparine oplossing voor injectie aan 150 mg/ml: Clexane 120 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: Natrium enoxaparine 120 mg – water voor injecties tot 0,8 ml. Clexane 150 mg oplossing voor injectie in voorgevulde spuit: Natrium enoxaparine 150 mg – water voor injecties tot 1,0 ml. Het gemiddeld moleculair gewicht van enoxaparine is ongeveer 4500 dalton. 1 mg enoxaparine komt overeen met 100 I.E. anti-Xa. Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3. FARMACEUTISCHE VORM Oplossing voor injectie. 4. KLINISCHE GEGEVENS 4.1 Therapeutische indicaties • Preventie van veneuze trombo-embolie, onder meer bij orthopedische en algemene heelkunde. • Preventie van veneuze trombo-embolie bij medische patiënten die bedlegerig zijn ten gevolge van een acute aandoening met inbegrip van hartinsufficiëntie, respiratoire insufficiëntie, ernstige infecties, reumatische aandoeningen. • Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder longembolie. • Behandeling van onstabiele angor en non-Q-wave infarct, in associatie met acetylsalicylzuur. • Behandeling van acuut myocard infarct met een ST-segment elevatie (STEMI: ST-segment Elevation Myocardial Infarction) bij patiënten die vervolgens al dan niet een percutane coronaire interventie (PCI) ondergaan. • Preventie van de coagulatie van de extracorporale circulatie bij hemodialyse. 4.2 Dosering en wijze van toediening Niet langs intra-musculaire weg toedienen.
Algemeen Preventie van de trombo-embolische ziekte bij de heelkundige patiënt Voor patiënten bij wie het risico voor trombo-embolie niet uitgesproken hoog is, bekomt men een goede profylaxe met 1 injectie van 20 mg (0,2 ml) per dag. In de algemene heelkunde geeft men de eerste injectie ongeveer 2 uur vóór de ingreep. Voor patiënten bij wie het risico voor trombo-embolie hoog is, voornamelijk in orthopedische heelkunde, geeft men 1 injectie van 40 mg (0,4 ml) per dag. In de orthopedische heelkunde geeft men de eerste injectie 12 uur vóór de ingreep.
De behandeling met enoxaparine natrium wordt gewoonlijk voorgeschreven voor een gemiddelde periode van 7 tot 10 dagen. Een langere behandelingsduur kan aangewezen zijn bij sommige patiënten en de behandeling met enoxaparine natrium moet voortgezet worden zolang er een risico op veneuze trombo-embolie bestaat en tot de patiënt ambulant is. In de orthopedische heelkunde is het voordelig gebleken om de initiële therapie met 40 mg éénmaal per dag verder te zetten gedurende 3 weken.
Preventie van de trombo-embolische ziekte bij de medische patiënt De aanbevolen dosis enoxaparine is 40 mg één maal daags door subcutane injectie. De behandeling wordt voor een minimum van 6 dagen voorgeschreven en verdergezet tot volledige mobilisatie van de patiënt, met een maximum van 14 dagen.
Behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder longembolie Bij de behandeling van een diepe veneuze trombose kan enoxaparine toegediend worden - ofwel in één enkele dagelijkse subcutane inspuiting van 1,5 mg/kg (150 I.E. anti-Xa/kg) - ofwel in twee dagelijkse subcutane inspuitingen à rato van 1 mg/kg (100 I.E. anti-Xa/Kg) om de 12 uur. Bij patiënten waarbij de 'body mass index' ≥ 30 kg/m² bedraagt, is de dosis van 1 mg/kg om de 12 uur aangeraden. De duur van de behandeling met enoxaparine bedraagt 10 dagen. Een behandeling met orale anti-coagulantia dient ingesteld te worden indien nodig en de behandeling met enoxaparine zal verdergezet worden tot een therapeutisch anticoagulerend effect is verkregen (INR tussen 2 en 3). In normale gebruiksomstandigheden zullen de algemene stollingstesten door enoxaparine niet beïnvloed worden. Het heeft dus geen nut de behandeling te controleren aan de hand van deze testen.
Preventie van de coagulatie van de extracorporale circulatie bij hemodialyse Bij patiënten die herhaaldelijk hemodialysebehandelingen ondergaan, voorkomt men de coagulatie van de extracorporale circulatie bij hemodialyse door bij het begin van de behandeling in de arteriële leiding van het dialysecircuit een dosis van 1 mg/kg in te spuiten. Deze dosis is in het algemeen voldoende voor een hemodialysesessie van 4 uur. Indien fibrineringen verschijnen, wordt in functie van de tijd die overblijft tot het einde van de behandeling opnieuw 0,5 à 1 mg/kg ingespoten. Bij patiënten met een hoog hemorragisch risico (in het bijzonder pre- of postoperatieve dialyses) of met een evolutief hemorragisch syndroom, worden de dialysebehandelingen uitgevoerd met een dosis van 0,5 mg/kg (bij dubbele vasculaire toegangsweg) of van 0,75 mg/kg (bij enkele vasculaire toegangsweg). Behandeling van onstabiele angor en non-Q-wave infarct De aanbevolen dosis is 1 mg/kg om de 12 uur, subcutaan toegediend in associatie met acetylsalicylzuur (100 tot 325 mg per os, éénmaal per dag). Deze behandeling dient bij deze patiënten voorgeschreven te worden voor een minimum van 2 dagen en moet verder gegeven worden tot stabilisatie van de klinische toestand. De gebruikelijke behandelingsduur ligt tussen 2 en 8 dagen.
Behandeling van acuut myocard infarct met een ST-segment elevatie (STEMI) De aanbevolen dosis is een eenmalige IV bolus van 30 mg plus een dosis van 1 mg/kg subcutaan gevolgd door een subcutane toediening van 1 mg/kg om de 12 uur (maximaal 100 mgvoor elk van de eerste twee SC dosissen, gevolgd door doses SC van 1 mg/kg). Voor de dosering bij patiënten ≥ 75 jaar zie rubriek “Bejaarden”. Bij gelijktijdige toediening met een trombolyticum (al dan niet fibrinespecifiek) moet enoxaparine toegediend worden in de periode tussen 15 minuten vóór en 30 minuten na de start van de fibrinolytische behandeling. Van zodra ze geïdentificeerd worden als STEMI patiënt, moeten alle patiënten met acetylsalicylzuur (75 tot 325 mg per dag) behandeld worden en blijven tenzij in geval van contra-indicatie. De aanbevolen behandelingsduur is 8 dagen of tot ontslag uit het ziekenhuis, om het even wat eerst komt. Voor patiënten die behandeld worden met percutane coronaire interventie (PCI): indien de laatste subcutane injectie van enoxaparine minder dan 8 uur voor de interventie toegediend werd, is geen verdere toediening nodig. Indien de laatste subcutane injectie van enoxaparine meer dan 8 uur voor de interventie toegediend werd, moet een IV bolus van 0,3 mg/kg enoxaparine toegediend worden.
Speciale populaties Kinderen De veiligheid en doeltreffendheid van enoxaparine bij kinderen werden nog niet aangetoond.
Bejaarden Gebruik geen initiële IV bolus voor de behandeling van acuut myocard infarct met een ST-segment elevatie bij patiënten ≥ 75 jaar.
Stel de dosis in met 0,75 mg/kg subcutaan om de 12 uur (maximum 75 mg voor elk van de eerste twee SC dosissen, gevolgd door 0,75 mg/kg SC voor de volgende doses). Voor andere indicaties is het niet nodig om de posologie aan te passen bij bejaarde patiënten tenzij ingeval van nierinsufficiëntie (zie ook rubriek 4.4 “Bijzondere voorzorgen” en rubriek 5.2 “Farmacokinetische eigenschappen”).
Leverinsufficiëntie In geval van leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden.
Nierinsufficiëntie • Matige tot lichte nierinsufficiëntie: Alhoewel het niet nodig is om de dosis aan te passen bij patiënten met matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) of lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie, is het wel aangewezen deze patiënten strikt medisch op te volgen (zie ook rubriek 4.4 “Bijzondere voorzorgen” en rubriek 5.2 “Farmacokinetische eigenschappen”). • Ernstige nierinsufficiëntie: In geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is een dosisaanpassing, zoals hieronder weergegeven, noodzakelijk gezien de significant verhoogde blootstelling aan enoxaparine.
De volgende dosisaanpassingen worden aanbevolen voor de behandeling Normale dosering Ernstige nierinsufficiëntie 1 mg/kg SC 2 maal/dag 1 mg/kg SC 1 maal/dag 1,5 mg/kg SC 1 maal/dag 1 mg/kg SC 1 maal/dag Voor acuut myocard infarct met een ST-segment elevatiebij patiënten < 75 jaar 30 mg IV bolus plus 1 mg/kg SC 30 mg IV bolus plus 1 mg/kg SC gevolgd door 1 mg/kg SC 2 maal/dag gevolgd door 1 mg/kg SC 1maal/dag (Max.100 mg voor elk van de eerste (Max.100 mg voor de eerste SC dosis twee SC dosissen) alleen) Voor acuut myocard infarct met een ST-segment elevatiebij patiënten ≥ 75 jaar 0,75 mg/kg SC 2 maal/dag 1 mg/kg SC 1 maal/dag zonder initiële bolus zonder initiële bolus (Max.75 mg voor elk van de eerste twee (Max.100 mg voor de eerste SC dosis SC dosissen) alleen)
De volgende dosisaanpassingen worden aanbevolen voor de preventie Normale dosering 20 mg SC 1 maal/dag 40 mg SC 1 maal/dag
Ernstige nierinsufficiëntie 20 mg SC 1 maal/dag 20 mg SC 1 maal/dag
Deze dosisaanpassingen gelden niet voor de indicatie hemodialyse.
Toediening Subcutane injectie Enoxaparine wordt subcutaan (SC) toegediend bij de preventie van veneuze trombo-embolie, bij de behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder longembolie, bij de behandeling van onstabiele angor en non-Q-wave infarct, in associatie met acetylsalicylzuur, bij behandeling van acuut myocard infarct met een ST-segment elevatie (STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction).
IV bolus injectie Enoxaparine wordt intraveneus (IV) toegediend bij de initiatie van de behandeling van acuut myocard infarct met een STsegment elevatie door toediening van een IV bolus onmiddellijk gevolgd door een subcutane injectie.
Injectie via een arteriële lijn Het wordt toegediend door een arteriële lijn om de coagulatie van de extracorporale circulatie bij hemodialyse te voorkomen. Niet langs intra-musculaire weg toedienen. De voorgevulde spuiten voor éénmalig gebruik zijn klaar voor onmiddellijk gebruik.
Subcutane injectietechniek Een subcutane inspuiting van enoxaparine gebeurt liefst bij de patiënt in liggende houding, in de onderhuidse celmassa van de antero-laterale en postero-laterale buikwand, één keer rechts, de volgende keer links.
De injectie zelf gebeurt na het vertikaal inbrengen van de naald (over gans de lengte), in de huidplooi gevormd tussen duim en wijsvinger van de persoon die de inspuiting geeft. Men moet deze plooi in stand houden tot de inspuiting beëindigd is.
Intraveneuze (bolus) injectietechniek (alleen voor STEMI) Enoxaparine moet door een intraveneuze lijn toegediend worden. Het mag niet gemengd of samen toegediend worden met andere medicatie. Om het mogelijk vermengen van enoxaparine met andere geneesmiddelen te voorkomen moet de gekozen toegang gespoeld worden met een voldoende hoeveelheid fysiologische zout- of dextroseoplossing voor en na de intraveneuze bolusinjectie om zo de toegang vrij te maken van enige medicatie. Enoxaparine kan veilig toegediend worden met fysiologische zout- (0.9%) of 5% dextroseoplossing in water. Instructies voor gebruik: zie rubriek 6.6 4.3 Contra-indicaties • Overgevoeligheid voor enoxaparine, heparine of zijn derivaten inbegrepen andere heparines met een laag moleculair gewicht. • Acute bacteriële endocarditis. • Endocarditis lenta. • Belangrijke actieve bloedingen en situaties met een verhoogd risico op niet gecontroleerde bloedingen, inbegrepen recente hemorragische cerebrovasculaire accidenten (behalve als er systemische embolen zijn).(zie rubriek 4.4 bloedingen) 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Heparines met een laag moleculair gewicht zijn onderling niet verwisselbaar omdat ze een verschillend productieproces hebben, een verschillend moleculair gewicht hebben en omdat hun specifieke anti-Xa activiteit, hun eenheden en hun posologie verschillen, wat zich vertaalt in verschillen op het niveau van hun farmacokinetische eigenschappen en biologische activiteiten. • Niet intramusculair inspuiten. • Met voorzorg gebruiken bij alcoholisme of bij patiënten met actieve tuberculose. • Bloedingen Zoals voor andere anticoagulantia bestaat er een risico op bloedingen (zie rubriek 4.8 ‘Bijwerkingen’). In geval van bloeding moet de oorsprong worden opgespoord en zal een geschikte behandeling worden ingesteld. • Enoxaparine, zoals eender welk ander anticoagulans, moet met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden in situaties met een verhoogd risico op bloedingen zoals: - een verminderde hemostase - aangeboren afwijkingen van de hemostase - ernstige niet gecontroleerde arteriële hypertensie - maag- of darmzweren of antecedenten hiervan - recente ischemische ictus - diabetische retinopathie - recente neuro- of oftalmologische ingreep - gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.5 ‘Interacties’). • Wanneer men overgevoeligheid voor enoxaparine vermoedt, kan men een kleine hoeveelheid toedienen vlak voor de totale dosis wordt ingespoten. • Spinale/epidurale anesthesie Evenals met andere anticoagulantia, werden zeldzame gevallen van intraspinale hematomen gemeld bij het gebruik van enoxaparine gelijktijdig met spinale/epidurale anesthesie, waardoor een verlengde of blijvende paralyse kon veroorzaakt worden. Deze gevallen zijn zeldzaam met dagelijkse doses van 40 mg enoxaparine en minder. Het risico op dit verschijnsel kan nog groter zijn wanneer na de ingreep een epidurale verblijfcatheter gebruikt wordt of bij gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase aantasten zoals niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (zie rubriek 4.5 "Interacties"). Dit risico kan nog verhoogd worden door traumatische of intraspinale puncties of bij patiënten met een voorgeschiedenis van spinale chirurgie of spinale misvorming. Om de kans op bloeden waarmee het gelijktijdig gebruik van enoxaparine en epidurale of intraspinale anesthesie/analgesie gepaard gaat te verkleinen, moet men het farmacokinetisch profiel van enoxaparine in beschouwing nemen. Men plaatst of verwijdert de katheter bij voorkeur wanneer het anticoagulerende effect van enoxaparine laag is. De katheter mag pas 10-12 uur na de toediening van de doses enoxaparine, voorzien voor de profylaxis van diepe veneuze trombosen, geplaatst of verwijderd worden. Deze tijdsspanne is groter (24 uur) bij patiënten die hogere doses enoxaparine krijgen. Bij elke dosis hoger dan 1.5mg/kg/eenmaal per dag of 1mg/kg/tweemaal per dag, moet een interval van 24u gerespecteerd worden. Nadat de katheter verwijderd is, moet men minstens 4 uur wachten voor de volgende toediening van enoxaparine.
Als de arts beslist het anticoagulans toe te dienen in de context van een epidurale of intraspinale anesthesie, moet men uiterst waakzaam zijn en de patiënt nauwkeurig volgen om elk teken of symptoom van een neurologische aantasting tijdig te kunnen vaststellen, zoals: pijn in het midden van de rug, motorische en zintuiglijke gebreken (ongevoeligheid of zwakte van de onderste ledematen), disfunctie van de blaas en/of van de ingewanden. Men moet de patiënten erop wijzen dat zij onmiddellijk hun huisarts moeten waarschuwen als een van de beschreven symptomen optreedt. Wanneer men tekens of symptomen waarneemt die kunnen wijzen op intraspinale hematomen, moet onmiddellijk een diagnose gesteld worden en een behandeling voor de decompressie van het ruggemerg gestart worden. • Voorgeschiedenis van trombopenie Enoxaparine moet met grote omzichtigheid gebruikt worden bij patiënten met antecedenten van heparine-geïnduceerde trombopenie met of zonder trombose. De kans op heparine-geïnduceerde trombopenie kan verscheidene jaren blijven bestaan. Als men een antecedent van heparine-geïnduceerde trombopenie vermoedt, hebben tests van de bloedplaatjesaggregatie in vitro slechts een beperkte voorspellende waarde. De beslissing om enoxaparine in een dergelijk geval te gebruiken mag slechts genomen worden na raadpleging van een specialist terzake. • Percutane coronaire revascularisatieprocedure Om de kans op bloeden ten gevolge van het gebruik van een vasculair instrumentarium gedurende de behandeling van onstabiele angor, non-q-wave infarct en acuut myocard infarct met een ST-segment elevatie te beperken, moeten de aanbevolen intervallen tussen de toediening van enoxaparine nauwkeurig gerespecteerd worden. Het is belangrijk om hemostase te bereiken op de plaats van de punctie na de PCI. Indien een vasculair instrument gebruikt wordt kan de sheath onmiddellijk verwijderd worden. Bij gebruik van een manuele compressiemethode moet de sheath 6 uren na de laatste SC/IV toediening verwijderd worden. Indien de behandeling met enoxaparine verdergezet moet worden mag de volgende inspuiting met enoxaparine niet vroeger dan 6 à 8 uur na het weghalen van het instrument (sheath) gegeven worden.
• Hartklepprothesen Er bestaan geen geschikte studies die het veilige en efficiënte gebruik van enoxaparine vaststellen in de preventie van trombo-embolie bij patiënten met mechanische hartkleppen. Enkele alleenstaande gevallen van hartkleptrombose werden gerapporteerd bij patiënten met mechanische hartkleppen die preventief behandeld werden met enoxaparine. Verwarrende factoren, met inbegrip van latente ziektetoestanden en onvoldoende klinische gegevens, beperken de evaluatie van deze gevallen. Bepaalde van deze gevallen betrof zwangere vrouwen waarbij trombose leidde tot maternele en foetale mortaliteit. Zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen kunnen een hoger risico vertonen voor trombo-embolie (zie ook: zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen). • Zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen Het gebruik van enoxaparine voor de profylaxe van trombo-embolieën bij zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen werd onvoldoende bestudeerd. In een klinische studie bij zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen die enoxaparine (1 mg/ kg tweemaal daags) kregen om het risico op trombo-embolie te verminderen, ontwikkelden 2 van de 8 vrouwen bloedklonters die leidden tot obstructie van de hartklep met fatale afloop voor moeder en kind. Geïsoleerde gevallen van hartkleptrombose werden gerapporteerd bij zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen die enoxaparine kregen ter voorkoming van trombo-embolieën. Zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen kunnen een hoger risico vertonen voor trombo-embolie (zie ook: hartprothesen). Hoewel er geen causaal verband werd vastgesteld, waren deze sterfgevallen mogelijk te wijten aan het falen van de therapie of aan inadequate anticoagulatie. In de groep met heparine/warfarine is geen enkele patiënt overleden (0 van de 4 vrouwen). Er zijn ook geïsoleerde postmarketing meldingen geweest van hartkleptrombose bij zwangere vrouwen met mechanische hartklepprothesen terwijl ze enoxaparine kregen als tromboprofylaxe. Vrouwen met mechanische hartklepprothesen lopen mogelijk een hoger risico op trombo-embolie tijdens de zwangerschap en wanneer ze zwanger zijn, hebben ze een hoger percentage van foetusverlies wegens doodgeboorte, spontane abortus en vroeggeboorte. Frequente controle van de piek- en dalconcentratie van anti-Factor Xa en een aanpassing van de dosis kunnen daarom noodzakelijk zijn. • Laboratoriumtests In de doses die gebruikt worden voor de preventie van veneuze trombo-embolie heeft enoxaparine geen significante invloed op de bloedingstijd en de bloedstolling. Evenmin heeft het middel een invloed op de bloedplaatjesaggregatie of de binding van het fibrinogeen aan de bloedplaatjes. Bij hogere doses kan de PTT (Partiële tromboplastinetijd) en de ACT (geactiveerde coagulatietijd) toenemen. Deze stijgingen vertonen geen lineair verband met de toename van de antitrombotische werking van enoxaparine en ze zijn dus niet geschikt om de werking van enoxaparine te controleren. • Bloedingen bij oudere personen Oudere mensen (in het bijzonder vanaf 80 jaar) zijn bijzonder gevoelig voor bloedingen voornamelijk bij therapeutische doses. Een strikte medische controle wordt aanbevolen (zie ook rubriek 4.2 ”Dosering en wijze van toedienen”). • Controle van de bloedplaatjes De kans op heparine-geïnduceerde trombopenie van immunologische oorsprong bestaat ook met heparines met laag moleculair gewicht. Het verschijnsel treedt vooral op tussen de 5de en 21ste dag volgend op het begin van de behandeling met heparine. Het is dan ook aangeraden de hoeveelheid bloedplaatjes te controleren voor een behandeling met enoxaparine te starten en deze controle vervolgens regelmatig uit te voeren in de loop van de behandeling. In de praktijk geldt dat wanneer men een significante daling van het aantal bloedplaatjes vaststelt (30 à 50% van de beginwaarde), de behandeling met enoxaparine onmiddellijk moet stopgezet worden en de patiënt een andere behandeling moet krijgen.
Bij een patiënt, behandeld met heparines met laag moleculair gewicht (curatieve of preventieve dosis), die een trombotisch voorval vertoont, zoals verergering van de trombose waarvoor hij behandeld wordt, flebitis, longembool, acute ischemie van de onderste ledematen, myocard infarct of ischemisch cerebrovasculair accident, dient men in urgentie een bloedplaatjestelling uit te voeren. • Nierinsufficiëntie In geval van nierinsufficiëntie is de blootstelling aan enoxaparine verhoogd waardoor het risico op bloedingen toeneemt. Deze verhoging is significant in geval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) zodat een aanpassing van de dosis aanbevolen is voor de behandeling en de preventie. Het is niet nodig de dosis aan te passen in geval van matige (creatinineklaring 30-50 ml/min) of lichte (creatinineklaring 50-80 ml/min) nierinsufficiëntie. Een strikte medische opvolging wordt daarentegen wel aangeraden (zie rubriek 4.2 ‘Dosering en wijze van toedienen’). • Laag lichaamsgewicht Bij vrouwen en mannen met een laag lichaamsgewicht (respectievelijk < 45 kg en < 57 kg) werd een verhoogde blootstelling aan enoxaparine vastgesteld bij profylactische doses (niet aangepast in functie van het lichaamsgewicht) waardoor het risico op bloedingen verhoogt. Een nauwkeurige opvolging van deze patiënten is aangeraden. 4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Het is aangeraden te stoppen met de inname van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden voor men een behandeling met enoxaparine start, tenzij deze behandeling strikt aangewezen is. Deze geneesmiddelen zijn: • bloedplaatjesremmers: systemische salicylderivaten, acetylsalicylzuur, dipyridamole, dextran 40, ticlopidine en clopidrogel • NSAID’s waaronder ketorolac • systemische glucocorticoïden • trombolytica en anticoagulantia • andere bloedplaatjesremmers waaronder glycoproteïne IIb/IIIa-antagonisten Als een combinatie van deze middelen met enoxaparine aangewezen is, moet enoxaparine gebruikt worden onder strikte klinische- en laboratoriumcontrole. Er werden geen farmacokinetische interacties genoteerd bij de gelijktijdige toediening van enoxaparine en trombolytiche geneesmiddelen. 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding In dierproeven heeft men aangetoond dat enoxaparine niet embryotoxisch of teratogeen is; het dringt niet door de placentabarrière, noch bij proefdieren noch bij vrouwen in het tweede trimester van de zwangerschap. Bij gebrek aan relevante studies bij zwangere vrouwen, verdient het, uit voorzorg, de voorkeur het gebruik van enoxaparine te vermijden tijdens de zwangerschap, tenzij de arts duidelijk de noodzaak van een dergelijke behandeling heeft vastgesteld. Zie ook rubriek 4.4 “Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik”: “Hartprothesen” en “Zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen”. Bij gebrek aan informatie over het eventueel overgaan van enoxaparine in de moedermelk, en hoewel orale absorptie van enoxaparine weinig waarschijnlijk is, raadt men uit voorzichtigheid aan de borstvoeding stop te zetten tijdens een behandeling met enoxaparine. 4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Enoxaparine heeft geen invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. 4.8 Bijwerkingen Enoxaparine werd geëvalueerd bij meer dan 15 000 patiënten die enoxaparine kregen in klinische studies. Deze studies omvatten 1776 patiënten voor de profylaxe van diepe veneuze trombose na orthopedische of abdominale chirurgie bij patiënten met risico op trombo-embolische complicaties, 1169 patiënten voor de profylaxe van diepe veneuze trombose bij patiënten met een acute medische aandoening in associatie met ernstige beperking van de mobiliteit, 559 patiënten voor de behandeling van diepe veneuze trombose met of zonder longembolie, 1578 patiënten voor de behandeling van instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder Q-golf en 10 176 patiënten voor de behandeling van acuut myocardinfarct met ST-segment elevatie. Het therapeutisch schema van enoxaparine natrium toegediend tijdens deze klinische studies varieert in functie van de indicaties. De dosis enoxaparine natrium was 40 mg SC eenmaal per dag voor de profylaxe van diepe veneuze trombose na chirurgie of bij patiënten met een acute medische aandoening in associatie met ernstige beperking van de mobiliteit. Bij de behandeling van diepe veneuze trombose (DVT) met of zonder longembolie (LE) werden de patiënten die enoxaparine kregen, behandeld met een dosis van 1 mg/kg SC om de 12 uur of een dosis van 1,5 mg/kg SC eenmaal per dag. In de klinische studies die de behandeling van instabiele angina pectoris en myocardinfarct zonder Q-golf evalueerden, waren de dosissen 1 mg/kg SC om de 12 uur en in de klinische studie die de behandeling van acuut myocardinfarct met ST-segment elevatie evalueerde, was de dosering van enoxaparine natrium 30 mg in IV bolus gevolgd door een dosis van 1 mg/kg SC om de 12 uur. De bijwerkingen die waargenomen werden in deze klinische studies en die gerapporteerd werden in de post-marketing ervaring worden hieronder gedetailleerd.
ervaring worden hieronder gedetailleerd. De frequenties worden op de volgende wijze gedefinieerd : zeer vaak (≥ 1/10) ; vaak (≥ 1/100, < 1/10) ; soms (≥ 1/1 000, < 1/100) ; zelden (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; zeer zelden (< 1/10 000). De bijwerkingen die niet waargenomen werden in de klinische studies maar die gerapporteerd werden in de postmarketing ervaring, worden geklasseerd in de frequentiecategorie “Zelden”. Bloedingen In de klinische studies waren bloedingen de meest frequent gerapporteerde bijwerking. Ze omvatten majeure bloedingen, gerapporteerd bij hoogstens 4,2 % van de patiënten (chirurgische patiënten1). Sommige van deze gevallen waren fataal. Zoals dit het geval is met andere anticoagulantia, kunnen bloedingen optreden in aanwezigheid van geassocieerde risicofactoren zoals : orgaanletsels die kunnen bloeden, invasieve procedures of het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden (zie rubriek 4.4 Voorzorgen en rubriek 4.5 Interacties). Systeem/orgaan- Preventie klassen volgens bij MedDRA chirurgische patiënten
Preventie bij medische patiënten
Behandeling bij patiënten met DVT met of zonder LE
Behandeling bij patiënten met onstabiele angor en non- Q-wave infarct
Behandeling bij patiënten met acute STEMI
Bloedvataandoe- Zeer vaak : Bloeding* ningen Zelden :
Vaak:
Zeer vaak :
Vaak :
Vaak :
Bloeding *
Bloeding*
Bloeding *
Bloeding*
Soms :
Zelden :
Intracraniële bloeding, Retroperitoneale bloeding
Retroperitoneale bloeding
Soms : Intracraniële
Retroperitoneale bloeding
bloeding, Retroperitoneale bloeding
* : zoals een hematoom, ecchymosen op andere plaatsen dan de injectieplaats, hematoom als gevolg van een wonde, hematurie, epistaxis en gastro-intestinale bloeding. Bovendien, in de post-marketing ervaring: Zelden : Er werden gevallen gerapporteerd van intraspinaal hematoom (of neuraxiaal hematoom) bij gelijktijdig gebruik van enoxaparine natrium, alsook in geval van spinale/epidurale anesthesie of een spinale punctie. Deze bijwerkingen hebben geleid tot verschillende stadia van neurologische afwijkingen, inclusief langdurige en blijvende verlamming (zie rubriek 4.4 Waarschuwingen: spinale/ epidurale anesthesie). 1 Bij de chirurgische patiënten werden de hemorragische complicaties als ernstig beschouwd: (1) als de bloeding
aanleiding gaf tot een klinisch significant fenomeen, of (2) als ze gepaard ging met een daling van de hemoglobinespiegel ≥ 2 g/dl of een transfusie van 2 of meer eenheden van bloedproducten. De retroperitoneale en intracraniële bloedingen werden steeds als ernstig beschouwd. Thrombocytopenie en trombocytose Systeem/orgaanklassen volgens MedDRA
Preventie bij chirurgische patiënten
Preventie bij medische patiënten
Behandeling bij patiënten met DVT met of zonder LE
Bloed- en Zeer vaak : Soms : Zeer vaak : lymfestelselaandoe- Trombocytose* Trombo- Trombocytose cytopenie * Vaak : ningen TrombocytopeVaak: nie
* : Stijging van de plaatjes > 400 g/l
Trombocytopenie
Behandeling bij patiënten met onstabiele angor en nonQ-wave infarct
Behandeling bij patiënten met acute STEMI
Soms :
Vaak :
Thrombocyto- Trombocytose* penie Trombocytopenie
Zeer zelden : Immunoallergische trombocytopenie
Bovendien, in de post-marketing ervaring: Zelden: Er werden gevallen gerapporteerd van immuno-allergische trombocytopenie in associatie met trombose ; in sommige van deze gevallen was de trombose gecompliceerd met een orgaaninfarct of een ischemie van de ledematen (zie rubriek 4.4 Voorzorgen: Monitoring van het aantal plaatjes). Andere klinische significante bijwerkingen Deze reacties worden hieronder voorgesteld, ongeacht de indicaties, per systeem/orgaanklasse, per frequentie en volgens afnemende ernst. Systeem/orgaanklassen volgens MedDRA
Alle indicaties
Immuunsysteemaandoeningen
Vaak: Allergische reactie Zelden : Anafylactische/anafylactoïde reactie
Lever- en galaandoeningen
Zeer vaak : Stijging van de leverenzymen (voornamelijk van transaminasen **)
Huid- en onderhuidaandoeningen
Vaak : Urticaria, pruritus, erytheem, Soms : Bulleuze dermatitis
Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen
Vaak : Hematoom op de injectieplaats, pijn op de injectieplaats, een andere reactie op de injectieplaats* Soms : Lokale irritatie ; huidnecrose op de injectieplaats
Onderzoeken
Zelden : Hyperkaliëmie * : zoals oedeem op de injectieplaats, een bloeding, overgevoeligheid, inflammatie, een massa, pijn of een reactie (niet anders gespecificeerd) ** : spiegels van transaminasen > 3-maal de bovengrens van de normale waarden Bovendien, in de post-marketing ervaring: • Huid- en onderhuidaandoeningen
Zelden : * Cutane vasculitis, huidnecrose die meestal optreden op de injectieplaats (deze fenomenen werden gewoonlijk voorafgegaan door purpura of erythemateuze, geïnfiltreerde en pijnlijke plaques). De behandeling met enoxaparine natrium moet stopgezet worden. * Nodules op de injectieplaats (inflammatoire nodules die geen cystische inclusies van enoxaparine waren). Ze verdwijnen na enkele dagen en ze hoeven geen aanleiding te zijn tot het staken van de behandeling. 4.9 Overdosering Bij inname langs de mond van grote hoeveelheden enoxaparine (geen enkel geval werd gerapporteerd) hoeft men in principe geen ernstige gevolgen te vrezen, omdat de maag- en darmresorptie van het product zeer beperkt is. Nochtans verdient het aanbeveling de anti-Xa en anti-IIa plasma-activiteit te bepalen. Het accidenteel subcutaan of intraveneus toedienen van grote hoeveelheden enoxaparine zou, wegens het anticoagulerend effect, bloedingen kunnen veroorzaken. Men kan deze grotendeels neutraliseren door het langzaam intraveneus toedienen van protamine (sulfaat of hydrochloride). Ingeval enoxaparine binnen de 8 uur werd toegediend, geeft men dezelfde dosis protamine als de toegediende dosis enoxaparine d.w.z. 1 mg of 100 IE protamine om de anti-IIa activiteit te neutraliseren van 1 mg enoxaparine. Ingeval enoxaparine meer dan 8 uur voor de protamine werd toegediend of indien een tweede dosis protamine nodig blijkt, zal een infuus van 0,5 mg protamine per mg enoxaparine worden toegediend. 12 uur na de enoxaparine injectie is de toediening van protamine niet meer nodig. Onder deze voorwaarden en zelfs met hoge dosissen protamine zal men de totale anti-Xa activiteit niet helemaal kunnen neutraliseren (ten hoogste 60%), waardoor er altijd een zekere antitrombotische werking zal blijven bestaan. 5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN 5.1 Farmacodynamische eigenschappen Enoxaparine behoort tot de farmacotherapeutische groep der antitrombotische middelen nl. deze van de heparinegroep; ATC code B01A B05.
Enoxaparine is een heparine met laag moleculair gewicht, dat in vergelijking met standaardheparine verschilt in de verhouding van de anti-Xa-activiteit tot de anti-IIa-activiteit die altijd groter is dan 4. Het gemiddeld moleculair gewicht van enoxaparine is ongeveer 4500 dalton. Naast zijn anti-Xa/IIa activiteit werden andere anti-trombotische en anti-inflammatoire eigenschappen van enoxaparine geïdentificeerd bij patiënten en gezonde personen, alsook in niet-klinische modellen. Ze omvatten een ATIII-afhankelijke inhibitie van andere stollingsfactoren zoals factor VIIa, de inductie van de endogene vrijstelling van TFPI (Tissue Factor Pathway Inhibitor), alsook een reductie van de vrijstelling van de factor van von Willebrand (vWF) vanuit het vasculair endotheel naar de bloedcirculatie. Deze factoren staan erom bekend bij te dragen tot het globaal anti-trombotisch effect van enoxaparine. Uit dierproeven is gebleken dat enoxaparine uitstekende antitrombotische eigenschappen combineert met een miniem bloedingsrisico. Bij de mens werd de langdurige antitrombotische werking van enoxaparine aangetoond en in de gebruikelijke dosissen worden de algemene stollingstesten niet significant beïnvloed. In vergelijking met niet-gefractioneerde heparine worden de plaatjesaggregatie en de fibrinogeenbinding met de plaatjes duidelijk minder beïnvloed door enoxaparine. Klinische studies hebben de superioriteit van enoxaparine ten opzichte van standaardheparine aangetoond in de preventie en de behandeling van diepe veneuse trombose en in de behandeling van onstabiele angor en non-Q-wave infarct .
Behandeling van acuut myocardinfarct met een ST-segment elevatie, in combinatie met een thrombolytische behandeling, bij patiënten die al dan niet in aanmerking komen voor een tweede coronaire angioplastie. In een grote multicenterstudie werden 20.479 patiënten met acuut myocard infarct met een ST-segment elevatie (STEMI) die in aanmerking kwamen voor een fibrinolytische therapie gerandomizeerd om enerzijds behandeld te worden met enoxaparine in een 30 mg IV bolus plus een 1 mg/kg SC dosis gevolgd door een SC injectie met 1 mg/kg om de 12 uur of anderzijds met niet gefractioneerde heparine in een dosis aangepast op basis van de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) gedurende 48 uren. Alle patiënten werden ook behandeld met aspirine voor een minimum duur van 30 dagen. De doseringsstrategie voor enoxaparine werd aangepast voor patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie en voor oudere patiënten van minstens 75 jaar. De SC injecties met enoxaparine werden gegeven tot ontslag uit het ziekenhuis of voor een maximum van acht dagen (om het even wat eerst kwam). 4716 patiënten werden behandeld met een percutane coronaire interventie en kregen antitrombotische ondersteuning met het geblindeerde studiegeneesmiddel. Daardoor werd de PCI voor de patiënten in behandeling met enoxaparine onder enoxaparine gedaan (geen switch) volgens het doseringsregime van de studie, dus geen bijkomende dosis indien de laatste SC toediening minder dan 8 uur voor de PCI plaatsvond en een IV bolus van 0,3 mg/kg indien de laatste SC toediening meer dan 8 uur voor de PCI plaatsvond. In vergelijking met ongefractioneerde heparine verminderde enoxaparine op significante wijze de samengevoegde incidentie van primair eindpunt, een overlijden omwille van om het even welke oorzaak en van een nieuw myocard infarct binnen de eerste 30 dagen na randomisering [9,9 % in de enoxaparine groep vergeleken met 12,0 % in de ongefractioneerde heparinegroep] met een relatieve risicovermindering van 17 % (P < 0,001). De behandelingsvoordelen van enoxaparine, duidelijk voor een aantal doeltreffendheidsresultaten, kwamen op 48 uur, wanneer er een 35 % vermindering van het relatieve risico van nieuw myocard infarct was, vergeleken met een behandeling met ongefractioneerde heparine (P < 0,001). Het gunstige effect van enoxaparine op het primaire eindpunt was bestendig over belangrijke subgroepen heen, met inbegrip van leeftijd, geslacht, infarctplaats, geschiedenis van diabetes, geschiedenis van vroeger myocard infarct, type van fibrinolytisch middel toegediend, en behandelingsduur met het studiegeneesmiddel. Er was een significant behandelingsvoordeel van enoxaparine, vergeleken met ongefractioneerde heparine, bij patiënten die binnen 30 dagen na randomizatie percutane coronaire interventie ondergingen (23 % vermindering in relatief risico) of die medisch behandeld werden (15 % vermindering in relatief risico, P = 0,27 voor interactie). De incidentie van het samengestelde eindpunt van dood, nieuw myocard infarct of ICH (een maat voor het netto klinisch voordeel) na 30 dagen was beduidend lager (P < 0,001) in de enoxaparine groep (10,1 %) in vergelijking met de ongefractioneerde heparine groep (12,2 %), wat overeenkomt met een 17 % relatieve risicovermindering ten gunste van de behandeling met enoxaparine. Het gunstig effect van enoxaparine op het primair eindpunt dat waargenomen werd tijdens de eerste 30 dagen, bleef behouden gedurende een follow-up periode van 12 maanden. 5.2 Farmacokinetische eigenschappen
• Normale populatie: De farmacokinetische parameters van enoxaparine werden bestudeerd aan de hand van de veranderingen van de anti-Xa activiteit van het plasma. De resorptie na subcutane injectie is snel en volledig. De biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 90%.
De maximale plasma-activiteit wordt bereikt 3 uur na inspuiting: zij bedraagt gemiddeld 1,6 µg/ml na een dosis van 20 mg en 3,8 µg/ml na een dosis van 40 mg (de anti-Xa activiteit werd bepaald volgens de amidolytische methode met ijking van de enoxaparine standaard). Wanneer men de anti-Xa activiteit meet zoals bij niet-gefractioneerde heparine, bekomt men respectievelijk waarden van ongeveer 0,16 en 0,38 U/ml. De anti-Xa activiteit van enoxaparine situeert zich vooral ter hoogte van de bloedvaten. Een 30 mg IV bolus onmiddellijk gevolgd door 1 mg/kg SC om de 12 uren resulteerde in initiële piekwaarden van anti- Xa factor niveaus van 1,16 IU/ml (n=16) en in een gemiddelde blootstelling die overeenkomt met 88% van de evenwichtstoestandniveaus (steady-state). De evenwichtstoestand (steady-state) wordt bereikt op de tweede dag van behandeling. De eliminatiehalfwaardetijd van enoxaparine bedraagt ongeveer 4,4 uur na een dosis van 40 mg met nog merkbare anti-Xa activiteit in het plasma 24 uren na de toediening. De anti-Xa activiteit van enoxaparine dringt niet door de placentabarrière vanaf het 2de trimester van de zwangerschap. De metabolisatie van enoxaparine is eerder gering en gebeurt hoofdzakelijk ter hoogte van de lever (desulfatering en depolymerisatie). Enoxaparine wordt in beperkte mate geëlimineerd via de nieren onder weinig of niet afgebroken vorm.
• Bejaarden: Bij een normale nierfunctie is het kinetisch profiel van enoxaparine niet verschillend bij bejaarden. Aangezien de nierfunctie verslechtert in functie van de leeftijd kan de eliminatie van enoxaparine afnemen bij oudere patiënten (zie ook ‘Bijzondere voorzorgen’ en ‘Dosering en wijze van toediening’).
• Nierinsufficiëntie: Er bestaat een lineair verband tussen de anti-Xa klaring en de creatinineklaring. Dit impliceert een verminderde enoxaparineklaring ingeval van nierinsufficiëntie. De verhoging van de anti-Xa blootstelling, weergegeven door de AUC bij evenwicht, is verwaarloosbaar ingeval van lichte (creatinineklaring tussen 50 en 80 ml/min) en matige (creatinineklaring tussen 30 en 50 ml/min) nierinsufficiëntie na herhaalde subcutane doses van 40 mg eenmaal per dag. Ingeval van ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min) is de AUC bij evenwicht significant verhoogd met gemiddeld 65% na herhaalde subcutane doses van 40 mg eenmaal per dag (zie ‘Bijzondere voorzorgen’ en ‘Dosering en wijze van toediening’). 5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Een minimale overdracht van radioactiviteit (spiegels die 10 tot 100 maal lager liggen dan deze die gemeten worden in het maternele weefsel) op de foetus werd waargenomen na subcutane toediening van natrium 35S-enoxaparine aan drachtige ratten in een dosis van 0.85 mg/kg. (zie rubriek 4.6) De radioactiviteit die werd overgedragen in de moedermelk na subcutane of intraveneuze toediening van natrium 35Senoxaparine in een dosis van 0.85 mg/kg aan zogende ratten blijft miniem (van dezelfde grootorde als deze die geassocieerd is met het foetale weefsel). (zie rubriek 4.6)” Naast de anticoagulerende effecten van enoxaparine, tonen de niet-klinische gegevens geen bijzondere risico’s voor de mens op basis van de conventionele studies in verband met farmacologische veiligheid, toxiciteit na toediening van herhaalde dosissen, genotoxiciteit en reproductieve toxiciteit. Er werden geen langetermijnstudies bij dieren uitgevoerd om het carcinogeen vermogen van enoxaparine te evalueren. 6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS 6.1 Lijst van hulpstoffen water voor injecties. 6.2 Gevallen van onverenigbaarheid Subcutane injectie Niet mengen met anderen producten. Intraveneuze (bolus) injectietechniek (alleen voor STEMI) Enoxaparine kan veilig toegediend worden met een fysiologische zout- (0,9%) of dextroseoplossing (5%) in water. 6.3 Houdbaarheid
Clexane 20, 40, 60, 80, 100 mg oplossing voor injectie: 3 jaar. Clexane 120, 150 mg oplossing voor injectie: 2 jaar. 6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren Bewaren beneden 25°C. 6.5 Aard en inhoud van de verpakking
Dozen van 10 voorgevulde spuiten. 6.6 Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies De reeds voorgevulde spuiten zijn klaar voor gebruik en moeten niet ontlucht worden. Alle ongebruikte producten en afvalstoffen dienen te worden vernietigd overeenkomstig lokale voorschriften. 7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Sanofi Belgium Leonardo Da Vincilaan 19 1831 Diegem Tel.: 02/710.54.00 8. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Clexane 20 mg oplossing voor injectie: BE144365 Clexane 40 mg oplossing voor injectie: BE144347 Clexane 60 mg oplossing voor injectie: BE204565 Clexane 80 mg oplossing voor injectie: BE161953 Clexane 100 mg oplossing voor injectie: BE161944 Clexane 120 mg oplossing voor injectie: BE230176 Clexane 150 mg oplossing voor injectie: BE230185 9. DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING - HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING Clexane 20 en 40 mg oplossing voor injectie: 23/08/1988 Clexane 60 mg oplossing voor injectie: 09/07/1999 Clexane 80 mg oplossing voor injectie: 04/05/1993 Clexane 100 mg oplossing voor injectie: 18/05/1993 Clexane 120 en 150 mg oplossing voor injectie: 03/12/2001 10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 07/2013. Datum goedkeuring: 08/2013. ATC5 rangschikking
Klasse
Omschrijving
B01AB05
BLOED EN BLOEDVORMENDE ORGANEN ANTITHROMBOTICA ANTITHROMBOTICA HEPARINEGROEP ENOXAPARINE
Prijs
Naam
Verpakking
CNK
Prijs
Tb
Type
CLEXANE
10 INJSPUIT 100MG/1ML
1027-705
€ 57,64
B
Origineel
CLEXANE
10 INJSPUIT 120MG/0,8ML
2266-070
€ 79,39
B
Origineel
CLEXANE
10 INJSPUIT 150MG/ML
1708-619
€ 82,91
B
Origineel
CLEXANE
10 INJSPUIT 20MG/0,2ML
0251-298
€ 24,20
B
Origineel
CLEXANE
10 INJSPUIT 40MG/0,4ML
0278-192
€ 38,76
B
Origineel
CLEXANE
10 INJSPUIT 60MG/0,6ML
1594-878
€ 45,07
B
Origineel
CLEXANE
10 INJSPUIT 80MG/0,8ML
1027-697
€ 51,34
B
Origineel
