SAMENVATTING VAN DE PRODUCTKENMERKEN 1.
NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Nipent, poeder voor oplossing voor injectie of infusie 10 mg
2.
KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Bevat 10 mg pentostatine per flacon. Na reconstitutie volgens voorschrift in rubriek 6.6, bevat de ontstane oplossing 2 mg/ml Voor een volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.
3.
FARMACEUTISCHE VORM Poeder voor oplossing voor injectie, poeder voor oplossing voor infusie De flacons bevatten een vaste witte tot witachtige koek of poeder. De pH van de gereconstitueerde oplossing is 7.0-8.2
4.
KLINISCHE GEGEVENS
4.1
Therapeutische indicaties Pentostatine is bestemd als monotherapie voor de behandeling van volwassenen met “hairy cell leukemie”.
4.2
Dosering en wijze van toediening Pentostatine is bestemd voor gebruik bij volwassenen. Toediening aan de patiënt Alvorens pentostatine wordt toegediend, wordt aanbevolen de patiënt een vochtinfuus met 500 tot 1000 ml 5 % glucose of 5 % glucose in 0,18 % of 0,9 % NaCl of 3,3 % glucose in 0,3 % NaCl of 2,5 % glucose in 0,45 % NaCl of een equivalent hiervan, toe te dienen. Na toediening van pentostatien wordt opnieuw een vochtinfuus met 500 ml 5 % glucose of 5% glucose in 0,18% of 0,9% NaCl, of 2,5% glucose in 0,45% NaCl of equivalent hiervan, toegediend. De aanbevolen dosering pentostatine voor de behandeling van hairy cell leukemie is 4 mg/m2, één keer per 14 dagen toe te dienen. Pentostatine kan intraveneus als bolusinjectie worden gegeven danwel worden opgelost in een groter volume en gedurende 20 tot 30 minuten worden toegediend (zie 6.6 Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering). Hogere doses worden niet aanbevolen. Extravasaties werden in klinische studies niet gerapporteerd. De optimale behandelingsduur is niet vastgesteld, doch bij afwezigheid van significante toxiciteit en voortdurende klinische verbetering, dient de patiënt te worden doorbehandeld tot complete remissie is bereikt. Alhoewel het additionele voordeel niet ondubbelzinnig is vastgesteld, wordt aanbevolen, wanneer volledige remissie is bereikt, nog twee aanvullende doses te geven.
Alle patiënten die met pentostatine worden behandeld, moeten na 6 maanden therapie op respons worden beoordeeld. Indien de patiënt geen complete of partiële remissie heeft bereikt dient de behandeling met pentostatine te worden stopgezet. Indien de patiënt een partiële remissie heeft bereikt, dient de behandeling te worden voortgezet om te trachten een volledige remissie te bewerkstelligen. Indien vervolgens complete remissie wordt bereikt, wordt aanbevolen twee additionele doses toe te dienen, waarna de behandeling dient te worden stopgezet. Indien na 12 maanden behandeling het best verkregen resultaat een partiële remissie is, wordt aanbevolen de behandeling met pentostatine te staken. Stopzetten of onderbreking van de therapie kan noodzakelijk zijn, wanneer ernstige bijwerkingen optreden. De behandeling moet worden gestaakt bij het optreden van ernstige geneesmiddelenexantheem en gestaakt of onderbroken bij patiënten met duidelijke sypmptomen van CZS-toxiciteit. De therapie dient eveneens te worden onderbroken in geval van een infectie, doch de behandeling kan worden hervat wannneer deze infectie onder controle is gebracht. Dosering bij hematopoëtische stoornissen In geval van anemie, neutropenie of thrombocytopenie dient bij aanvang van de behandeling de dosering van pentostatine niet te worden gereduceerd. Deze aanbeveling geldt eveneens bij patiënten met anemie of thrombocytopenie. Behandeling met pentostatine dient tijdelijk te worden onderbroken wanneer het aantal neutrofiele granulocyten onder de 200 cellen/mm3 komt, wanneer dit aantal oorspronkelijk (voor aanvang van de behandeling) méér bedroeg dan 500 cellen/mm3. de behandeling kan worden hervat wanneer het aantal neutrofiele granulocyten het niveau van vòòr de behandeling weer heeft bereikt. Dosering bij nierinsufficiëntie Er is slechts beperkte ervaring in de behandeling van patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinineklaring (Clcr) < 60 ml/min). (zie 5.2) De creatinineklaring moet worden bepaald vóór het toedienen van Nipent. Dosering bij leverfunctiestoornissen Gezien de beperkte ervaring met pentostatine in deze groep patiënten, dient een behandeling met voorzichtigheid te worden ingezet. Dosering bij ouderen De aanbevolen dosering pentostatine voor de behandeling van hairy cell leukemie is 4 mg/m2, één keer per 14 dagen toe te dienen. Patiënten ouder dan 65 jaar zijn in onderzoekingen behandeld zonder dat er specifiek aan deze leeftijdsgroep gerelateerde bijwerkingen werden waargenomen. Dosering bij kinderen Hairy cell leukemie is een ziektebeeld dat met name volwassenen van 50 – 60 jaar treft. De werkzaamheid en veiligheid bij kinderen is niet vastgesteld. 4.3
Contra-indicaties
Pentostatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met overgevoeligheid voor pentostatine of één van de overige bestanddelen van het product. Pentostatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 60 ml/min) Pentostatine is gecontra-indiceerd bij patiënten met actieve infecties
4.4
Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Waarschuwingen Pentostatine moet worden toegediend onder supervisie van een arts, gekwalificeerd en ervaren in het toedienen van cytostatica. Pentostatine dient niet in hogere dan aangegeven doseringen te worden toegediend (zie 4.2.). In fase I studies trad bij toediening van hogere doses (20-50 mg/m2 per kuur) ernstige nier-, lever-, long- en CZS- toxiciteit op, die dosisreductie noodzakelijk maakte. In een onderzoek bij patiënten met refractaire chronische lymfatische leukemie waarbij pentostatine in de aanbevolen dosering werd gebruikt in combinatie met fludarabinefosfaat, ontstond er bij 4 van de 6 patiënten ernstige tot fatale pulmonale toxiciteit. Het gebruik van pentostatine in combinatie met fludarabinefosfaat wordt niet aanbevolen. Biochemisch onderzoek heeft aangetoond, dat pentostatine de effecten van vidarabine, een purine nucleoside met antivirale activiteit, doet toenemen. De gecombineerde toepassing van vidarabine en pentostatine kan een verhoging der bijwerkingen van de afzonderlijke stoffen tot gevolg hebben. Het therapeutisch nut van deze combinatie is niet vastgesteld. Patiënten met hairy cell leukemie kunnen, met name gedurende de eerste behandelingen een beenmergdepressie ontwikkelen. In geval van pre-existente infecties heeft de behandeling met pentostatine bij sommige patiënten geleid tot een verslechtering van hun toestand en met daaropvolgend hun dood; bij anderen leidde de behandeling tot complete remissie. Patiënten met infecties dienen derhalve slechts behandeld te worden wanneer het verwachte voordeel het potentiële risico overtreft. Gepoogd moet worden de infectie onder controle te brengen voordat de behandeling wordt gestart of hervat. Bij patiënten met progressieve hairy cell leukemie bleken de eerste behandelingen geassocieerd te worden met een verergering van de neutropenie. Daarom is frequente controle van het complete bloedbeeld tijdens deze periode noodzakelijk. Indien ernstige neutropenie persisteert bij verdere behandelingen, dient de ziektestatus van de patiënt geëvalueerd te worden, inclusief beenmergonderzoek. Pentostatine kan een schadelijke invloed hebben op het genoom. Er wordt derhalve aanbevolen dat mannen die een behandeling met pentostatine ondergaan, zich onthouden van het verwekken van kinderen tijdens de behandeling en de daaropvolgende 6 maanden. Adequate anticonceptie is noodzakelijk voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Indien tijdens de behandeling een zwangerschap ontstaat, dient in overweging te worden genomen een klinisch geneticus te consulteren. Beenmerg transplantatie doseringsschema met hoge doses cyclofosfamide Acuut longoedeem en hypotensie resulterend in dood is waargenomen bij patiënten die werden behandeld met pentostatine en carmustine, etoposide en hoge doses cyclofosfamide in een kuur bij beenmergtransplantatie. De combinatie van pentostatine met hoge doses cyclofosfamide wordt niet aanbevolen. Verhogingen van leverfunctietests-waarden traden op bij de behandeling met pentostatine, welke in het algemeen reversibel waren. Renale toxiciteit werd in vroege studies, bij hogere doseringen aangetroffen; bij patiënten behandeld met de aanbevolen dosering bleek evenwel de verhoging van het serumcreatininegehalte in het algemeen mild en reversibel. Enkele patiënten met een aanvankelijk normale nierfunctie bleken bij de slotbepalingen tekenen te vertonen van milde tot matige renale toxiciteit (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening).
Huiduitslag, soms ernstig, werd regelmatig waargenomen en kan verergeren bij voortgezette behandeling. Staken van de therapie kan noodzakelijk zijn (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening). Speciale aandacht is nodig voor patiënten die bij aanvang van de therapie een slechte conditie hebben. Voorzorgen Behandeling met pentostatine vereist regelmatige observatie van de patiënt, met monitoring van bloedchemie en hematologie. Indien ernstige bijwerkingen optreden, dient toediening van het geneesmiddel te worden gestaakt (zie 4.2 Dosering en wijze van toediening) en dienen adequate corrigerende maatregelen te worden getroffen, naar het klinische oordeel van de behandelend arts. In geval van tekenen van CZS-toxiciteit dient de behandeling met pentostatine te worden onderbroken, of te worden gestopt. Vóór aanvang van een behandeling met pentostatine moet de nierfunctie worden vastgesteld door middel van een bepaling van het serum-creatininegehalte danwel met behulp van een creatinineklaring bepaling (zie 5.2 Farmacokinetische eigenschappen en 4.2 Dosering en wijze van toediening). Vóór iedere behandeling met pentostatine, alsmede op gezette tijden gedurende de behandeling dienen een compleet bloedbeeld, een serum creatinine en het BUN (bloed ureum stikstof concentratie) bepaald te worden. Ernstige neutropenie is waargenomen tijdens de eerste perioden van de behandeling met pentostatine. Derhalve wordt gedurende deze periode regelmatige controle van het volledige bloedbeeld aanbevolen. Indien de hematologische parameters gedurdende de volgende behandelingen niet verbeteren, moeten de patiënten op ziektestatus worden beoordeeld, inclusief een beenmergonderzoek. Periodiek dient het perifere bloed op hairy cells te worden gecontroleerd, ter bepaling van de respons op de behandeling. Daarnaast kunnen beenmergpuncties en beenmergbiopten nodig zijn met tussenpozen van 2 tot 3 maanden, om het aanslaan van de therapie vast te stellen. 4.5
Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Allopurinol Zowel Allopurinol as pentostatine worden geassocieerd met huiduitslag. Gebaseerd op studies met 25 refractaire patiënten die zowel pentostatine als allopurinol kregen toegediend, lijkt het gecombineerde gebruik van deze stoffen geen hogere frequentie van huiduitslag teweeg te brengen dan bij het gebruik van pentostatine alléén. Één patiënt die beide geneesmiddelen gebruikte, ontwikkelde een lethale allergische vasculitis. Het is niet duidelijk of deze gebeurtenis te wijten was aan de combinatie der beide geneesmiddelen. Vidarabine Biochemische studies hebben aangetoond dat pentostatine de effecten van vidarabine, een purine nucleoside met antivirale activiteit, versterkt. Het gecombineerde gebruik van deze middelen kan leiden tot een verhoogde incidentie van de bijwerkingen van de afzonderlijke stoffen. De therapeutische meerwaarde van de combinatie is niet vastgesteld.
Fludarabine
Het gecombineerde gebruik van pentostatine en fludarabinefosfaat wordt niet aanbevolen, vanwege een toegenomen risico op fatale pulmonale toxiciteit (zie 4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
Beenmergtransplantatiekuur met hoge doses cyclofosfamide Acuut longoedeem en hypotensie resulterend in dood zijn waargenomen bij patiënten die werden behandeld met pentostatine en carmustine, etoposide en hoge doses cyclofosfamide in een kuur bij beenmergtransplantatie. De combinatie van pentostatine met hoge doses cyclofosfamide wordt niet aanbevolen. 4.6
Zwangerschap en borstvoeding Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen te worden gewaarschuwd voor het zwanger worden tijdens de behandeling met pentostatine. Er werden geen fertiliteits-studies in proefdieren verricht. Partiëel reversibele atrofie en degeneratie van de tubuli seminiferi werden waargenomen bij ratten en honden. Dit kan indicatief zijn voor de invloed op de vruchtbaarheid bij mannen. Mogelijke nadelige effecten op de humane fertiliteit zijn niet onderzocht. Er is geen data beschikbaar omtrent het gebruik van pentostatine bij zwangere patiënten. Dierporeven toonden voortplantingstoxiciteit aan. Studies met knaagdieren toonden aan dat penetostatine teratogeen is. Het gebruik van pentostatine wordt niet aangeraden bij zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd dewelke geen effectieve contraceptieve middelen gebruiken. Indien een patiënte zwanger wordt tijdens het gebruik van dit geneesmiddel dient de patiënte te worden geïnformeerd over de mogelijke schadelijke invloeden op de foetus. Het is niet bekend of pentostatine overgaat in de moedermelk. Omdat veel geneesmiddelen worden uitgescheiden in de moedermelk en vanwege het hoge risico op ernstige bijwerkingen bij de zuigeling, wordt het geven van borstvoeding ontraden.
4.7
Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen Pentostatine heeft een milde tot matige invloed op het vermogen om te rijden en om machines te gebruiken. Patiënten moeten worden geadviseerd na pentostatine toediening voorzichtigheid in acht te nemen wanneer zij machines bedienen of een voertuig besturen.
4.8
Bijwerkingen Pentostatine is lymfotoxisch. Naast beenmergdepressie geeft pentostatine immunosuppressie, met name door onderdrukking van de CD4+ lymfocyten. CD4+ tellingen kleiner dan 200 per µl worden meestal waargenomen bij de behandeling met pentostatine en CD4+ lymfocyten onderdrukking kan blijven bestaan tot 6 maanden na de laatste behandeling. Met uitzondering van regelmatige herpes zoster infecties, zijn de klinische gevolgen van de onderdrukking van CD4+ lymfocyten in hairy cell leukemie nog niet duidelijk. De gevolgen op lange termijn zijn niet voorspelbaar, maar op dit moment zijn er geen aanwijzigen voor een hogere frequentie van secundaire maligniteiten. De volgende bijwerkingen werden waargenomen in studies bij patiënten met hairy cell leukemie, die niet reageerden op alpha-interferon behandeling of die als eerste lijnstherapie met pentostatine werden behandeld. Bij de meeste patiënten trad een bijwerking op. De meest voorkomende gerapporteerde bijwerkingen zijn misselijkheid en/of braken of leucopenie, elk voorkomend bij ongeveer 60% van de patiënten. Koorts, huiduitslag en vermoeidheid werden gerapporteerd bij ongeveer 40% van de patiënten. De meeste bijwerkingen waren mild of matig
en gereduceerd bij voortgezette behandeling. Bij 12% van de patiënten werd de behandeling vanwege bijwerkingen stopgezet. Bij veel patiënten met hairy cell leukemie treden tijdens de behandeling met pentostatin bijwerkingen op. Gelet op het natuurlijke verloop van de aandoening en de farmacologische eigenschappen van het geneesmiddel, kan het in bepaalde gevallen moeilijk zijn een onderscheid te maken tussen bijwerkingen die in relatie staan tot het geneesmiddel en die welke met het ziektebeeld te maken hebben. Extravasaties werden in klinische studies niet gerapporteerd. Volgende bijwerkingen werden tijdens klinische studies gerapporteerd bij patiënten met HCL of tijdens post-authorisatie gebruik van pentostatine, zowel als monotherapie als in combinatie met verscheidene producten voor niet-goedgekeurde indicaties. Ze werden opgenomen op de lijst als Zeer vaak (>10%), Vaak (1-10%), Soms (0.1-1%) en zelden (0.01-0.1%)
MedDRA Systeem/ orgaanklasse Hart-aandoeningen
Zeer vaak
Vaak
Soms
Zelden
Cardiomyopathie, myocardiaal infarct
Pericarditis, verminderde ejectie-fractie
Bloed- en lymfestelselaandoeningen
Leukopenie Thrombo-cytopenie, anemie, bloedziekte, eosinofilie, Hypochromatische anemie, pancytopenie
Angina Pectoris, aritmieën, A-V block, bradycardie, ventriculaire extrasystoles, hartstilstand, hartfalen, pericardiale effusie, Sinus-stilstand, tachycardie, atriumfibrileren, congestief hart-falen, flushes, abnormaal ECG Agranulocytose, acute leukemie, febriele neutropenie, Ecchymose, lymphadenopathie splenomegalie
Pure red cell aplasie, auto-immune hemolytische anemie, anemie (hemolytisch), aplastische anemie hemolytische uremie syndroom, idiopathische thrombocytopenie purpura, thrombotische thrombocytopenie purpura
Auto-immune thrombocytopenie
Zenuwstelselaandoeningen
Hoofdpijn, neurotoxiciteit
verwardheid, duizeligheid, slapeloosheid, paresthesieën, slaperigheid, amnesie, ataxie, convulsies, dysarthrie, dysgeusie, encephalitis, hyperkinesie, meningisme, neuralgie, neuritis, neurophatie, paralyse, syncope, spiertrekkingen,
Alzheimer dementia (vermoed), grand mal convulsion, migraine, ziekte van Parkinson (verergerd), petit mal epilepsie
Zeer zelden
Oog-aandoeningen
Evenwichts orgaan- en ooraandoeningen Ademhalingsstelselborstkas- en mediastinumaandoeningen
Hoesten, longziekten
Maagdarmstelselaandoeningen
Misselijkheid en/of braken, diarree, bijkpijn, anorexie, rectale aandoening, rectale bloedingen,
Nier- en urinewegaandoeningen
Urogenitale aandoeningen, verhoogde BUN
Huid- en onderhuidaandoeningen
Uitslag, jeuk, transpiratie, huidaandoening, maculopapuleuze huiduitslag
Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Voedings- en stofwisselingsstoornissen
Myalgie, botafwijkingen, arthropathie
tremoren, draaierigheid, hypesthesie Droge ogen, traanklierziekte, fotofobie, retinophatie, visusstoornissen, fixed pupil, verhoogde traanvochtafscheiding, pijn aan het oog Doofheid, oorpijn, labyrinthitis, tinnitus Asthma, dyspneu, oedeem van het strottenhoofd, longoedeem, pulmonair embolus, epistaxis
blepharitis
Adult Respiratory Distress Syndroom, acuut longfalen, bronchospasmen, pleurale effusie, pneumothorax, bloeding aan luchtwegen, kortademigheid
Tandaandoening, dyspepsia, tandvleesontsteking, stomatitis, constipatie, dysfagie, flatulentie, glossitis, ileus, droge mond Verhoogde creatinine, verslechtering van de nierfunctie, nefropathie, nierfalen, nefrolithiase, acuut nierfalen, dysurie, urine retentie Droge huid, urticaria, acne, alopecia, eczeem, petechiae, fotosensitiviteitsreacties, dermatitis exfoliativa, huidverkleuring, bulleuze dermatitis, seborrhoea Arthralgie, arthritis
Acute enteritis
Dehydratie, jicht, electrolytenonevenwicht, hypercalcemie,
hyperkalemie, hypokalemie, daling zuurstofsaturatie
Alveolitis, fibroserende alveolitis, cryptogenic organizing pneumonie, diffuse alveolaire schade, Obstructive airway disease, pulmonaire alveolaire bloedingen
Haemorrhagische cystitis
Angioneurotisch oedeem
Syndroom van StevensJohnsons, pemphigus
Pijn in lichaamsuiteinden Vochtoverlast, hypocalcemie
Unilaterale uveitis met verlies van zicht
Infecties en parasitaire aandoeningen
Infectie van de bovenste luchtwegen, rhinitis, pharyngitis, virale infectie
Neoplasmata, benigne, maligne en nietgespecificeerd (inclusief cysten en poliepen) Bloedvat-aandoeningen
Algemene aandoeningen en toedieningsplaats stoornissen
Koorts, vermoeidheid, rillingen, asthenie, pijn
Immuunsysteemaandoeningen Lever- en galaandoeningen
Allergische reactie
Voortplantings stelselen borstaandoeningen Psychische stoornissen
hyponatremie, hyperglycemie, gewichtstoename, gewichtsverlies, verhoogde LDH Herpes Zoster, infectie (ongespecifieerd), sinusitis, cellulitis, bacteriële infectie, longontsteking, conjunctivitis, furunculose, Herpes Simplex, bronchitis, sepsis, urineweginfecties, huidabcessen, candidose, myotische huidinfectie, perianaal abces, E. Coli pneumonie, fungiale pneumonie, septische shock, Stafylokokkeninfectie, urosepsis, osteomyelitis Neoplasmata, huidkanker
Bloedingen, hypotensie, hypertensie, diepe thromboflebitis, flebitis, vasculitis Pijn op de borst, dood, gezichtsoedeem, perifeer oedeem, “flu”syndroom, kater, rugpijn, malaise Graft-versus-host ziekte
LFT verhoging, geelzucht, hyperbilirubinemie, ALT verhoging, AST verhoging Amenorrhoea, borst massa, erectiestoornissen Angst, depressie, nervositas, abnormale dromen, daling/verlies van libido, emotionele labiliteit, hallucinatie, vijandigheid, neurose, abnormale gedachten, depersonalisatie
Acute gastroenteritis, pulmonaire aspergillose, Clostridium Difficile colitis, cystitis, cytomegalievirus infectie
Oesofagale candidose
Tumor-lysis syndroom
Capillary leak syndroom
shock
Mucositis, multiple orgaanfalen
Systemic inflammatory response syndrome, gevoelige benen Anafylaxis
Falen van transplantaat
4.9
Overdosering Er is geen specifiek antidotum voor pentostatine bekend. Pentostatine toegediend in zéér hoge doseringen (20-50 mg/m2/keer), werd geassocieerd met overlijden ten gevolge van ernstige renale-, lever-, long- en centraal zenuwstelsel toxiciteit. In geval van overdosering bestaat de behandeling uit algemeen ondersteunende maatregelen zolang de toxische verschijnselen aanhouden.
5.
FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1
Farmacodynamische eigenschappen Farmacotherapeutische groep: pentostatine is een adenosine de-aminase (ADA) remmer. ATC-code: LO1X X08 Werkingsmechanisme Pentostatine is een krachtige “transition state” remmer van het enzym adenosine de-aminase (ADA). De grootste ADA activiteit wordt gevonden in cellen van het lymfatische systeem, waarbij T-cellen een grotere activiteit hebben dan B-cellen, alsmede in T-celtumoren, die een hogere ADA-activiteit tonen dan B-cel tumoren. Zowel pentostatine gemediëerde ADAremming, als directe remming van de RNA-synthese als toegenomen DNA-schade kunnen bijdragen tot het totale cytotoxische effect van pentostatin. Het precieze mechanisme van de cytotoxische werking bij hairy cell leukemie is echter niet bekend. Pentostatine is actief tegen een scala van lymfoide maligniteiten, maar toont de grootste activiteit tegen niet-pijnlijke tumoren met een lage ADA-concentratie zoals hairy cell leukemie.
5.2
Farmacokinetische gegevens Bij de mens is de farmacokinetiek van pentostatine lineair met plasma concentraties, proportioneel stijgend met de dosis. Na een enkele dosis van 4 mg/m2 pentostatine, gedurende 5 minuten toegediend, bedroeg de distributie-halfwaardetijd 11 minuten en de gemiddelde terminale eliminatie-halfwaardetijd 5,7 uur (range 2,6 – 10 uur). De gemiddelde plasma-klaring bedroeg 68 ml/min/m2 en ongeveer 90% van de dosis werd uitgescheiden in de urine als onveranderde pentostatine en/of metabolieten (gemeten via adenosine deaminase remmende activiteit). De plasma-eiwitbinding van pentostatine is laag, ongeveer 4%. Er werd een positieve correlatie gevonden tussen de creatinine klaring en de pentostatine klaring bij patiënten met een creatinine klaring tussen 60-130 ml/min. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen (creatinine-klaring < 50 ml/min, n=2), was de pentostatine halfwaardetijd 18 uur, hetgeen veel langer was dan geobserveerd bij patiënten met een normale nierfunctie (creatinine klaring > 60 ml/min, n=14), te weten ongeveer 6 uur. Resultaten van een gepubliceerde studie bij 13 patiënten met nierfunctiestoornissen suggereerden echter aanpassing van de dosering van Nipent, gebaseerd op creatinineklaring-waarden. De dosis werd aangepast tot 75% bij een creatinineklaring van 40-59 ml/min (3mg/m2) en tot 50% bij een creatinineklaring van 35-39 ml/min (2 mg/m2). Er zijn te weinig gegevens beschikbaar om een een start- of een opvolgende dosis aan te raden voor patiënten met een creatinineklaring < 35 ml/min. Een scintigrafische studie bij ratten toonde aan dat de concentratie van radio-isotopen in de nieren het hoogste was en dat er weinig penetratie in het centraal zenuwstelsel optrad.
Pentostatine doordringt de bloed-hersen barrière, waarbij meetbare concentraties in de liquor cerebrospinalis worden gevonden. 5.3
Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek Bijwerkingen die niet gerapporteerd werden in klinische studies, maar bij dieren bij blootstellingsniveaus gelijkaardig aan klinische blootstellingsniveaus en mogleijk relevant voor klinische gebruik zijn de volgende: Acute toxiciteit De LD10, LD50 en LD90 waarden van pentostatine, bij intraveneuze toediening aan mannelijke en vrouwelijke muizen, waren respectievelijk 129, 300 en 697 mg/kg (387, 900 en 2091 mg/m2). Tekenen van acute toxiciteit in knaagdieren en honden waren hypo-activiteit, dehydratie en vermagering. Lymfeweefsel bleek het voornaamste doelorgaan van pentostatine bij ratten en honden. Thymusatrofie en leverschade traden op bij muizen. Bij knaagdieren en honden traden geen gonadale effecten op. Toxiciteit na herhaalde toediening De LD10, LD50 en LD90 waarden van pentostatine, bij 5 maal daagse intraveneuze toediening aan mannelijke en vrouwelijke muizen, waren respectievelijk 4.9, 6.4 en 8.3 mg/kg (14.8, 19.1 en 24.8 mg/m2). Ongeacht de toedieningsweg of duur van de toediening bleek in het toxicologisch onderzoek lymfeweefsel het voornaamste doelorgaan van pentostatine bij alle diersoorten. Dit is in overeenstemming met de antineoplastische werking van pentostatine in hairy cell leukemie. De effecten op lymfeweefsel zijn mogelijk gerelateerd aan remming van adenosine de-aminase, de voornaamste farmacologische werking van pentostatine. Verhoogde plasmaspiegels van leverenzymen en veranderingen van de lever bij knaagdieren en honden geven aan, dat de lever bij hoge doses ook een doelorgaan is. Testiculaire veranderingen bij ratten en honden kunnen wijzen op mogelijke beïnvloeding van de mannelijke vruchtbaarheid. De invloeden op lymfeweefsel, lever en testis waren nog niet volledig hersteld tijdens de waarnemingsperiode na stopzetting van de pentostatine toediening. Doelorgaan effecten, welke slechts werden waargenomen bij ratten waren metaplasie van de ductuli alveolares en/of globlet cel hyperplasie in de bronchioli, lymfoplasmacytaire thyreoiditis en een toegenomen incidentie van glomerulonefritis. In publicaties wordt gesproken over immunosuppressieve eigenschappen van pentostatine bij muizen en ratten na herhaalde toediening. Mutageniciteit Pentostatine bleek niet mutageen bij testen op Salmonella Typhimurium stammen bij concentraties tot 10.000 µg/plaat, noch in V79 chinese hamster longcellijnen bij concentraties tot 3.000 µg/ml, zowel bij proeven mét als zonder metabole activatie. Pentostatine was niet clastogeen in V79 longcellijnen van de chinese hamster in vitro bij concentraties tot 3.000 µg/ml. Wel werden bij eenmalige intraveneuze toediening van 60, 360 en 720 mg/m2 pentostatine in muizen een frequentie toename van micronucleus formatie waargenomen. De relevantie van de positieve micronucleus test bij muizen voor de mens is onbekend. Carcinogeniciteit De carcinogeniciteit van pentostatine is niet onderzocht. De mogelijkheid dat pentostatine tumoren veroorzaakt, mag niet worden uitgesloten. Studies bij ratten en muizen toonden aan dat pentostatine teratogeen is. Na systemische toediening in ratten werden abnormaliteiten bij de foetus gezien.
6.
FARMACEUTISCHE GEGEVENS
6.1
Lijst van hulpstoffen Mannitol Natriumhydroxide of zoutzuur (voor pH-aanpassing)
6.2
Gevallen van onverenigbaarheid Zure oplossingen dienen te worden vermeden (de pH van de gereconstitueerde poeder ligt tussen 7.0 en 8.2).
6.3
Houdbaarheid 3 jaar Aangemaakte en eventueel verder verdunde oplossingen dienen binnen 8 uur gebruikt te worden en dienen bewaard te worden beneden 25°C. Het wordt aanbevolen om een aangemaakte oplossing direct te gebruiken.
6.4
Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag Bewaren in de koelkast (2°C tot 8°C). Voor bewaarcondities van de aangemaakte oplossing, zie 6.3.
6.5
Aard en inhoud van de verpakking Nipent is verkrijgbaar in enkelvoudige dosis, 10 mg flacons verpakt in individuele doosjes (verpakking van 1 flacon) Flacons vervaardigd uit Type I glas met gesiliconiseerde stop.
6.6
Instructies voor gebruik, verwerking en verwijdering Ongebruikt product of afvalmateriaal dient weggegooid te worden volgens lokale voorschriften. Voorschrijvers dienen te verwijzen naar nationale of erkende richtlijnen voor het omgaan met cytotoxische agentia. Er dienen speciale procedures worden opgevolgd voor het omgaan met en vernietigen van antikanker geneesmiddelen. 1. Reconstitutie van Nipent dient te geschieden door gekwalificeerd personeel in een ruimte speciaal geschikt voor het verwerken van cytostatica. 2. Adequate beschermende handschoenen dienen te worden gedragen. 3. Zwangere personen dienen niet met cytostatica om te gaan. 4. Restanten en afval zoals naalden, spuiten e.d. dienen voorzichtig te worden behandeld en worden vernietigd in daartoe speciale containers. 5. Verontreinigde oppervlakken dienen met een ruime hoeveelheid water te worden schoongespoeld. 6. Overgebleven vloeistof dient te worden vernietigd. Voeg 5 ml steriel water voor injectie toe aan de flacon Nipent, schudt de oplossing grondig om het poeder volledig op te lossen. De oplossing dient kleurloos tot licht geel te zijn en bevat 2
mg/ml pentostatine. Parenterale medicijnen dienen vóór de toediening visueel geinspecteerd te worden op deeltjes en verkleuring. Nipent kan intraveneus worden toegediend als een bolus injectie of verdund in een groter volume (25 tot 50 ml) met een 5%glucose oplossing of een 0,9% NaCl-oplossing (0,9% zoutoplossing). Na verdunning van de volledige inhoud van een flacon Nipent in 25 of 50 ml, verkrijgt men een pentostatineconcentratie van 0,33 mg/ml respectievelijk 0,18 mg/ml. Wanneer Nipent verdund wordt met 5% glucose oplossing of 0,9% NaCl oplossing (0,9% zoutoplossing) geeft de oplossing geen interactie met PVC-infuuszakken en toedieningssets bij concentraties van 0,18 mg/ml tot 0,33 mg/ml. 7.
HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Hospira Benelux BVBA Noorderplaats 9 2000 Antwerpen
8.
NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN RVG 16008
9.
DATUM VAN EERSTE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING 15 februari 1993/ 20 november 2003
10.
DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 10-03-2013
