SAMENVATTING VAN DE PRODUCTIEKENMERKEN

SAMENVATTING VAN DE PRODUCTIEKENMERKEN

1.

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL

Vancomycine Xellia 500 mg poeder voor oplossing voor infusie Vancomycine Xellia 1000 mg poeder voor oplossing voor infusie 2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Een injectieflacon bevat 513 mg vancomycine hydrochloride overeenkomend met 500 mg vancomycine. of 1026 mg vancomycine hydrochloride overeenkomend met 1000 mg vancomycine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. 3.

FARMACEUTISCHE VORM

Poeder voor oplossing voor infusie. 500 mg: een wit tot lichtbruin poeder in een doorzichtig glazen injectieflacon met een grijze (klep)dop. 1000 mg: een wit tot lichtbruin poeder in een doorzichtig glazen injectieflacon met een groene (klep)dop.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1.

Therapeutische indicaties

-

Ernstige staphylokokken infecties (endocarditis, osteomyelitis, pneumonia, septicaemia en infecties van weke delen) met name bij patiënten bij wie penicillines of cefalosporines hebben gefaald (zie rubriek 5.1), of bij patiënten die infecties hebben, welke veroorzaakt zijn door pathogene organismen die op een of andere wijze resistent zijn.

-

Endocarditis veroorzaakt door Streptococcus viridans of de non-enterokokken groep D. streptococcus bovis of antibiotica resistente difteroïde endocarditis.

Wanneer mogelijk, dient vancomycine gelijktijdig met andere antibacteriële middelen te worden toegediend. Dit is in het bijzonder van toepassing op de behandeling van endocarditis. Vancomycine kan worden gebruikt voor de perioperatieve profylaxe tegen bacteriële endocarditis, bij patiënten waarbij een groot risico op de ontwikkeling van bacteriële endocarditis bestaat wanneer ze uitgebreide chirurgische procedures ondergaan (bijv. cardiale of vasculaire procedures, enz.) en er voor hen geen geschikte bèta-lactam antibacteriële middelen beschikbaar zijn. Men dient aandacht te schenken aan de officiële richtlijnen met betrekking tot het juiste gebruik van anti-bacteriële middelen.

Pagina1/12

4.2.

Dosering en wijze van toediening

Dosering: Intraveneus gebruik (infusie) bij patiënten met een normale nierfunctie: Volwassenen en jongeren boven de 12 jaar oud: 500 mg intraveneus elke 6 uur of 1 g elke 12 uur (30 mg/kg/dag). Verbetering wordt gewoonlijk binnen 48 tot 72 uur gezien. De totale duur van toediening wordt bepaald door het type en de ernst van de infectie en door de klinische respons van de patiënt. Voor bacteriële endocarditis is het algemeen geaccepteerde regime 1000 mg vancomycine (intraveneus toegediend) elke 12 gedurende 4 weken, alleenstaand of in combinatie met andere antibiotica (gentamicine plus rifampicine, gentamicine, streptomycine). Door enterokokken veroorzaakte endocarditis wordt gedurende 6 weken behandeld met vancomycine in combinatie met een aminoglycoside. De officiële richtlijnen dienen te worden geraadpleegd. Pediatrische patiënten: Kinderen van één maand tot 12 jaar oud: 40 mg/kg/dag. De dosis dient te worden verdeeld (bijv. 10 mg/kg elke 6 uur) en verdund met de hoeveelheid vocht die over 24 uur wordt toegediend. Elke dosis moet worden toegediend gedurende een periode van ten minste 60 minuten. Pasgeborenen: (a terme): 0-7 dagen oud: Een initiële dosis van 15 mg/kg, gevolgd door 10 mg/kg elke 12 uur. 7-30 dagen oud: Een initiële dosis van 15 mg/kg, gevolgd door 10 mg/kg elke 8 uur. Elke dosis moet worden toegediend gedurende een periode van ten minste 60 minuten. Bij deze patiënten kan het verstandig zijn om de serumconcentraties van vancomycine goed te bewaken. Grotere dosisaanpassingen dan gewoonlijk zijn soms nodig bij vroeggeborenen vanwege een verminderde nierfunctie. Bepaling van de serumspiegel en individueel aangepaste dosering op basis van leeftijd en gewicht kunnen bij vroeggeborenen noodzakelijk zijn. Zwangerschap: Er is gerapporteerd dat er significant hogere doseringen nodig kunnen zijn om therapeutische serumconcentraties bij zwangere patiënten te bereiken, zie rubriek 4.6 Zwangerschap en borstvoeding Ouderen: Er kan een grotere dosisreductie nodig zijn dan verwacht vanwege een afnemende nierfunctie (zie hieronder). Zwaarlijvige patiënten: Het kan nodig zijn de gebruikelijke dagelijkse doses te wijzigen. Patiënten met verminderde nierfunctie: De dosis dient aangepast te worden om toxische spiegels te vermijden. Bij vroegtijdig geborenen en ouderen kan een grotere dosisreductie nodig zijn dan verwacht vanwege een verminderde nierfunctie. Bij dergelijke patiënten wordt een regelmatige controle van de serumwaarden aanbevolen, want er zijn gevallen van accumulatie gemeld, vooral na een langdurige behandeling.Voor patiënten met een verminderde nierfunctie kan gebruik worden gemaakt van de volgende tabel. De dosis vancomycine (in mg) dient ongeveer 15 maal de glomerulaire filtratiesnelheid (in ml/min) te zijn. De aanvangsdosis dient altijd minstens 15 mg/kg te zijn. Creatinineklaring (ml/min) Pagina2/12

Vancomycine dosis (mg/24 uur)

>100 100-70 70-30 20 10

2000-1500 1500-1000 1000-500 300 150

Wanneer men slechts over de creatininespiegel beschikt, kan de volgendeformule worden toegepast om de creatinineklaring te bepalen: Mannen:

Gewicht (kg) x (140 - leeftijd (jaren)) 72 x serumcreatinine (mg/100 ml)

Vrouwen: 0.85 x (waarde berekend volgens bovenstaande formule). De creatinineklaring dient, indien mogelijk, altijd te worden bepaald. Patiënten zonder nierfunctie: De aanvangsdosis is 15 mg/kg om therapeutische spiegels te bereiken. De onderhoudsdosis is ongeveer 1,9 mg/kg/24 uur. Patiënten met een leverfunctiestoornis: Dezelfde voorzorgsmaatregelen gelden voor patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis als voor patiënten met een nierfunctiestoornis. Gelijktijdige toediening met een aminoglycoside: De maximum dosis vancomycine is 500 mg iedere 8 uur. Patiënten dienen nauwlettend in de gaten te worden gehouden wat betreft tekenen van nefrotoxiciteit en ototoxiciteit. Bij tekenen van een effect op de nierfunctie dient de toediening van vancomycine te worden beëindigd of dient de dosis te worden aangepast. Bewaking van serumconcentraties van vancomycine: Om de concentratie te bepalen, wordt het volgende aanbevolen: Een bloedmonster wordt op de tweede dag van de behandeling genomen,direct vóór de volgende dosis en opnieuw één uur na het beëindigen van het infuus. Deze proefstukken zouden geen serumconcentratie van meer dan 15 mg/l, respectievelijk 50 mg/l moeten vertonen. De concentraties moeten normaal twee tot drie keer per week worden gecontroleerd. Wijze van toediening: Om pseudo-allergische reacties en flebitis te voorkomen, wordt parenterale vancomycine alleen als langzame intraveneuze infusie toegediend (niet meer dan 10 mg/min - gedurende ten minste 60 minuten) die voldoende is verdund (tenminste 100 ml per 500 mg of tenminste 200 ml per 1000 mg). Patiënten die vloeistofrestrictie nodig hebben kunnen een oplossing van 500 mg/50 ml of 1000 mg/100 ml ontvangen. Bij deze hogere concentraties kan het risico voor infusiegerelateerde bijwerkingen verhoogd zijn. Infusiegerelateerde bijwerkingen kunnen optreden, ongeacht de frequentie of concentratie. De dosis moet individueel aan het gewicht, leeftijd en nierfunctie aangepast worden. De vancomycineconcentraties kunnen gemeten worden om te helpen bij dosisaanpassingen.

Pagina3/12

Voor instructies over reconstitutie van het geneesmiddel voorafgaand aan toediening, zie rubrieken 6.6 en 12. 4.3.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). 4.4.

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Een snelle bolustoediening (bv. In de loop van een paar minuten) kan worden geassocieerd met: extreme hypotensie, waaronder shock en in zeldzame gevallen, hartstilstand, histamineachtige reacties en maculopapulaire of erythemateuze uitslag (‘rode man’ syndroom of ‘rode nek’ syndroom). Vancomycine moet in een verdunde oplossing via infusie worden toegediend gedurende een periode van ten minste 60 minuten, om een snelle infusiegerelateerde reactie te voorkomen. Als de infusie wordt gestopt, resulteert dit gewoonlijk in een snelle beëindiging van deze reacties (zie rubriek 4.2 Dosering en wijze van toediening, en rubriek 4.8 Bijwerkingen). In de aanwezigheid van acute anurie of schade aan de cochleae dient vancomycine alleen voor indicaties, die van levensbelang zijn, te worden gebruikt. Als gevolg van de mogelijke ototoxiciteit en nefrotoxiciteit moet vancomycine met zorg toegepast worden bij patiënten met nierinsufficiëntie en moet de dosering worden verminderd afhankelijk van de mate waarin de nierfunctie beperkt is. Het risico van toxiciteit neemt aanmerkelijk toe bij hoge bloedconcentraties of bij een langdurige behandeling. De bloedwaarden en serumconcentraties dienen te worden bewaakt en de nierfunctie dient regelmatig te worden gecontroleerd. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie of patiënten die gelijktijdig met aminoglycosiden worden behandeld, dient de nierfunctie regelmatig te worden gecontroleerd en de dosis naar gelang te worden aangepast. Vancomycine dient te worden vermeden bij patiënten met gehoorverlies. In het geval dat vancomycine bij deze patiënten nodig is, dient een lagere dosis overwogen te worden. Bloedspiegels dienen periodiek te worden bepaald en de dosis dient dienovereenkomstig aangepast te worden. Een beginnende doofheid kan worden voorafgegaan door tinnitus. Het risico van auditieve schade is groter bij ouderen. Ervaring met andere antibiotica suggereert dat de doofheid voort kan duren ondanks het beëindigen van de behandeling. Voorzorgsmaatregelen Hematologisch onderzoek, urineanalyse en lever en nierfunctietesten dienen regelmatig te worden uitgevoerd bij patiënten die met vancomycine worden behandeld. In het bijzonder wordt aanbevolen de witte bloedcellen te controleren bij patiënten die voor langere tijd behandeling met vancomycine ondergaan en bij patiënten die gelijktijdig worden behandeld met middelen die neutropenie kunnen veroorzaken. Omkeerbare neutropenie is waargenomen bij patiënten die met vancomycine zijn behandeld. Bij patiënten met een borderline nierfunctie en bij personen ouder dan 60 moeten seriële testen worden uitgevoerd van de gehoorfunctie en van de hoeveelheid vancomycine in het bloed. Vancomycine is zeer irriterend voor het weefsel en veroorzaakt bij een intramusculaire injectie necrose op de injectieplaats; daarom moet het medicijn intraveneus worden toegediend. Veel patiënten Pagina4/12

die vancomycine krijgen toegediend, ondervinden pijn op de injectieplaats en tromboflebitis, soms in ernstige mate. De frequentie en ernst van de tromboflebitis kan worden geminimaliseerd door het medicijn langzaam als een verdunde oplossing (2,5 tot 5,0 g/l) toe te dienen en op verschillende infusielocaties te gebruiken. Langdurig gebruik van vancomycine kan leiden tot een becteriële resistetie tegen het geneesmiddel. Een superinfectie met schimmels kan ook ontstaan. Een zorgvuldige bewaking van de patiënt is essentieel. Er zijn meldingen van pseudomembraneuze colitis bij bijna alle antibacteriële middelen geweest (vancomycine inbegrepen) wiens hevigheid van licht tot levensbedreigend kan variëren. Daarom is het belangrijk om deze diagnose te bekijken bij patiënten die zich na de toediening van antibacteriële geneesmiddelen met diarree presenteren. Antiperistaltica zijn gecontraindiceerd. Aangezien er meldingen van kruisovergevoeligheid zijn geweest, moet vancomycine met zorg worden toegediend bij patiënten met een bekende overgevoeligheid voor teicoplanine. Pediatrische patiënten: Bij vroeggeboren en pasgeboren kinderen kan het raadzaam zijn om de gewenste concentratie van vancomycine in het serum te bevestigen. Vancomycine dient extra voorzichtig te worden gebruikt bij vroeggeborenen en kinderen vanwege hun renale immaturiteit en de mogelijke toename in de serumconcentraties van het middel. De vancomycine bloedspiegels dienen daarom nauwkeurig te worden gecontroleerd. Gelijktijdige toediening van vancomycine en anaesthetische middelen kan leiden tot erythemisch en histamineachtig rood worden bij kinderen. Gebruiksaanwijzing voor ouderen: De natuurlijke afname van de glomerulusfiltratie op latere leeftijd kan leiden tot verhoogde serumconcentraties van vancomycine indien de dosering niet wordt aangepast (zie ‘Dosering en wijze van toediening’). Anaesthetica: de toediening van anaesthetica gedurende vancomycine-infusie kan verschillende stoornissen teweegbrengen, waaronder hypotensie, erythema, urticarische tekenen en anafylactische reacties. Dit kan worden vermeden door de vancomycine-infusie minstens 60 minuten voor de inductie van anaesthetica toe te dienen(zie rubriek 4.5). De veiligheid en werkzaamheid van intrathecaal toegediende vancomycine zijn niet voldoende bewezen. 4.5.

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Bij gelijktijdige of successievelijke systemische of plaatselijke toediening van andere potentieel oto-, neuro- of nefrotoxische middelen, zoals amfothericine B, aminoglycosides, bacitracine, polymyxine B, colistine, viomycine of cisplatine, indien geïndiceerd, is nauwlettend controle noodzakelijk. In dergelijke gevallen dient de dosis vancomycine te worden verlaagd naar een maximum van 500 mg per 8 uur. De gelijktijdige toediening van vancomycine en anaesthetica is in verband gebracht met erytheem, histamine-achtig rood worden, urticaria en anafylactische reacties. Er is een verhoogde kans op neuromusculaire blokkade bij gelijktijdige toediening van vancomycine en neuromusculair blokkerende middelen. Er is gemeld dat de frequentie van infusie gerelateerde effecten toeneemt bij het gelijktijdig toedienen van anesthetica (zie rubriek 4.4). De infusie gerelateerde effecten kunnen worden geminimaliseerd Pagina5/12

door vancomycine als een infusie van 60 minuten toe te dienen, voor inductie anesthetica. 4.6.

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap: Er is onvoldoende bekend over de veiligheid van het gebruik van vancomycine tijdens de zwangerschap bij mensen. Dieronderzoek naar reproductietoxiciteit wijst niet op effecten op de ontwikkeling van het embryo, foetus of draagtijd (zie rubriek 5.3). Echter,vancomycine dringt in de placenta door, en het potentiële risico van foetale en neonatale ototoxiciteit en nefrotoxiciteit kan echter niet worden uitgesloten. Om die reden dient vancomycine uitsluitend aan zwangere vrouwen te worden toegediend ná een zorgvuldige afweging van de voordelen en de risico's. Borstvoeding: Vancomycine gaat over in de moedermelk en dient daarom alleen te worden gebruikt tijdens de borstvoeding als andere antibiotica gefaald hebben. Bij baby’s, aan wie borstvoeding wordt gegeven, kunnen stoornissen van de intestinale flora met diarree, schimmelinfectie and mogelijke sensitisatie voorkomen. Het is aanbevolen de borstvoeding gedurende de vancomycine-behandeling stop te zetten. Het risico van systemische effecten in vroeggeborenen en jonge neonaten die worden blootgesteld aan vancomycine in moedermelk kan niet worden uitgesloten door de relatief hoge intestinale permeabiliteit en de onvolgroeide eliminatiefuncties van deze baby’s. Vruchtbaarheid: Er bestaan geen gegevens over effecten op de vruchtbaarheid. 4.7.

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Vancomycine Xellia heeft geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen . 4.8.

Bijwerkingen

Binnen iedere frequentiegroep worden de bijwerkingen gepresenteerd op volgorde van afnemende ernst. De hieronder beschrevene bijwerkingen worden aan de hand van de volgende MedDRA gedefinieerd: Zeer vaak (≥1/10); Vaak (≥1/100 tot <1/10); Soms (≥1/1.000 tot <1/100); Zelden (≥1/10.000 tot <1/1.000); Zeer zelden (<1/10.000); Onbekend (kan met de beschikbare gegevens niet bepaald worden) Intraveneuze infusie: De meest voorkomende bijwerkingen zijn flebitis, pseudoallergische reacties en roodheid van het bovenlichaam (‘rode nek’ syndroom) in verband met een te snelle intraveneuze infusie van vancomycine. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Zeldzaam omkeerbare neutropenie1, agranulocytose, eosinofilie, trombocytopenie, neutropenie, pancytopenie Immuunsysteemaandoeningen: Zeldzaam overgevoeligheidsreacties, anafylactische reacties2. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Pagina6/12

Ongewoon tijdelijk of permanent gehoorverlies 4. Zeldzaam draaiduizeligheid, tinnitus3, duizeligheid. Hartaandoeningen: Zeer zeldzaam hartstilstand Bloedvataandoeningen: Veel voorkomend afname van de bloeddruk. Zeldzaam vasculitis Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Veel voorkomend dyspneu, stridor Maagdarmstelselaandoeningen: Zeldzaam misselijkheid. Zeer zeldzaam pseudomembraneuze enterocolitis. Huid- en onderhuidaandoeningen: Veel voorkomend roodheid van het bovenlichaam (‘rode nek’ syndroom), exantheem en slijmvliesontsteking, pruritus, urticaria. Zeer zeldzaam exfoliatieve dermatitis, het syndroom van Stevens-Johnson, het Lyellsyndroom, Lineaire-IgA bulleuze dermatose5. Onbekend eosinofilie en systemische symptomen (DRESS syndroom) Nier- en urinewegaandoeningen: Veel voorkomend nierinsufficiëntie, voornamelijk waar te nemen in de vorm van een verhoogde serumcreatinine en serumureum. Zeldzaam interstitiële nefritis, acuut nierfalen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Veel voorkomend flebitis, roodheid van het bovenlichaam en het gezicht. Zeldzaam geneesmiddelenkoorts, rillingen. Pijn in de borst en de rugspieren. Beschrijving van de gekozene bijwerkingen: 1. 2.

3. 4.

5.

Omkeerbare neutropenie treedt meestal vanaf één week of meer na het begin van de intraveneuze therapie op, of na een totale dosis van meer dan 25 g Tijdens of kort na een snelle infusie kunnen anafylactische/anafylactoide reacties optreden, waaronder ook piepen. De reacties nemen af wanneer de toediening wordt gestopt, gewoonlijk tussen de 20 minuten en 2 uur. Vancomycine zou langzaam toegediend moeten worden (langer dan 60 minuten). Zie rubrieken 4.4 en 6.6. Na een intramusculaire injectie kan necrose optreden. Tinnitus, een mogelijk aanvang van gehoorverlies, moet als een indicatie beschouwd moeten worden om de behandeling te stoppen. Ototoxiciteit was voornamelijk bij patiënten gemeld die hoge doses of gelijktijdige behandeling met andere ototoxische geneesmiddelen zoals aminoglycoside kregen, of een reeds bestaande vermindering van de nierfunctie of het gehoor hadden. Indien een bulleuze aandoening vermoed wordt, moet de toediening van het geneesmiddel gestopt worden en gespecialiseerde dermatologische beoordelingen moeten uitgevoerd worden.

Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb. Website: www.lareb.nl.

Pagina7/12

4.9.

Overdosering

In geval van renale insufficiëntie en als colitis accumulatie voorkomt kan dit resulteren in hoge serumconcentratie. De incidentie van ototoxiciteit en nefrotoxiciteit kan worden verhoogd bij patiënten met verhoogde serumconcentraties (> 35 µg/ml één uur na infusie of > 10 µg/ml vlak voor infusie). Omdat vancomycine voornamelijk wordt geëlimineerd door glomerulaire filtratie kan accumulatie voorkomen indien de renale functie is verminderd door leeftijdsgebonden factoren, door onderliggende ziekte, door het gebruik van nefrotoxische middelen (aminoglycosiden, cisplatin, amfotericine etc.) of volume depletie (o.a. ten gevolge van gelijktijdig gebruik met diuretica). Indien er een vermoeden is van verminderd renaal functioneren, dienen serumconcentraties gemonitord te worden en dienen de doseringen te worden aangepast (zie rubriek 4.2). Vancomycine wordt slecht verwijderd uit het plasma door middel van dialyse. Een verhoogde klaring van vancomycine door hoge-flux hemodialyse, hemofiltratie and hemoperfusie met polysulfon hars is gemeld. 5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1.

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: antibiotica voor systemisch gebruik, glycopeptideantibiotica ATCcode: J 01 XA 01 Werkingsmechanisme: Vancomycine is een tricyclisch glycopeptide antibioticum met een molecuulgewicht van 1449. 1 gram vancomycine-basis is equivalent aan 0,67 mmol. Vancomycine oefent zijn effect o.a. uit door, in een eerder stadium dan bètalactamantibiotica, de bacteriële celwandsynthese te remmen doordat het met hoge affiniteit aan de D-alanyl-D-alanineterminus van de celwandprecursor-units bindt . Het geneesmiddel werkt als een bactericide op delende micro-organismen. Vancomycine heeft bactericide effecten op delende micro-organismes. PK/PD-relatie: De vancomycine-activiteit wordt als tijdsafhankelijk beschouwd. Mechanisme van resistentie: Verworven resistentie tegen glycopeptiden is het meest algemeen in enterokokken en baseert zich op de verwerving van verscheidene van-gencomplexen die de D-alanyl-D-alaninetarget in D-alanyl-Dlactaat of D-alanyl-D-serine modificeren, wat slecht aan vancomycine bindt. Er is een kruisresistentie voor sommige van-genen met teicoplanine gerapporteerd. Van-genen zijn zelden in Staphylococcus Aureus aangetroffen, waarin veranderingen in de structuur van de celwand in een gemiddelde gevoeligheid resulteren, die in de meeste gevallen heterogeen is. Gevoeligheid: Vancomycine is met name actief tegen gram-positieve bacteriën, zoals stafylokokken, streptokokken, inclusief enterokokken, pneumokokken en clostridia. Gram-negatieve bacteriën zijn resistent. Het voorkomen van verworven resistentie kan voor bepaalde soorten met de geografische locatie en de tijd variëren. Plaatselijke informatie over resistentie is wenselijk, vooral bij de behandeling van ernstige infecties. Het is aan te raden om zo nodig advies bij experten in te winnen wanneer de plaatselijke resistentie zo vaak voorkomt dat het bij bepaalde infecties twijfelachtig is of dit middel helpen kan. Pagina8/12

Breekpunten Aanbevelingen van EUCAST (Europees Comité voor testen op antimicrobiële resistentie) Gevoelig Resistent ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Staphylococcus spp. ≤ 4 mg/l > 4 mg/l Enterococcus spp. ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Streptococcus spp ≤ 2 mg/l > 2 mg/l Streptococcus pneumoniae ≤ 2 mg/l ≤ 2 mg/l Grampositieve anaëroben ≤ 2 mg/l > 4 mg/l Niet soortgerelateerd* *Niet-soortgerelateerde breekpunten zijn hoofdzakelijk op basis van PK/PD-gegevens bepaald en zijn onafhankelijk van MIC-distributies van specifieke soorten. Deze zijn uitsluitend bestemd voor soorten waarvoor geen soortspecifiek breekpunt is gedefinieerd en niet voor soorten waarvoor gevoeligheidstests niet aanbevolen zijn. Gevoelige micro-organismen (MIC ≤ 4 µg/ml): Staphylococci, streptococci, enterococci, pneumococci. Er is melding gemaakt van Staphylokokken aureus-stammen met een gemiddelde gevoeligheid voor vancomycine (VISA). Tevens is er melding gemaakt van meticilline-resistente staphylokokken-stammen (MSRA) met een verlaagde meticilline gevoeligheid. Matig gevoelige micro-organismen (4 µg/ml < MIC ≤ 8 µg/ml): actinomyces, clostridium en corynebacterium (difteroïde) species. Ongevoelige micro-organismen (MIC > 8 µg/ml): gram-negatieve bacilli. Leuconostoc, Lactobacillus, Pediococcus en Erysipelothrix. Klassen Veelvoorkomende gevoelige soorten Grampositief Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulase negative Streptococcus spp. Streptococcus pneumoniae Clostridium spp. Soorten waarbij verworven resistentie een probleem kan zijn Enterococcus faecium Inherent resistent Gramnegatieve bacteriën Chlamydia spp. Mycobacteriën Mycoplasma spp. Rickettsia spp. Het voorkomen van resistentie ten aanzien van vancomycine verschilt van ziekenhuis tot ziekenhuis; een lokaal microbiologisch laboratorium dient daarom geraadpleegd te worden voor relevante lokale informatie.

Pagina9/12

5.2.

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Vancomycine wordt voor behandeling van systemische infecties intraveneus toegediend. Bij patiënten met een normale nierfunctie produceert de intraveneuze infusie van meerdere doseringen met 1 g vancomycine (15 mg/kg) gedurende 60 minuten gemiddelde plasmaconcentraties van ongeveer 50-60 mcg/ml direct na het voltooien van de infusie, 20-25 mcg/ml, 2 uur na het voltooien van de infusie en 5-10 mcg/ml, 11 uur na het voltooien van de infusie. Intraveneuze infusie van meerdere doseringen van 500 mg gedurende 30 minuten produceert gemiddelde plasmaconcentraties van ongeveer 40-50 mg/l direct na het voltooien van de infusie, 19-20 mg/l, 2 uur na het voltooien van de infusie en 10-11 mg/l, 6 uur na het voltooien van de infusie. De plasmawaarden verkregen na meerdere doseringen zijn vergelijkbaar met de waarden verkregen na een enkele dosis. Bij oraal gebruik wordt het sterk polaire vancomycine bijna niet geabsorbeerd. Na orale toediening komt het in actieve vorm voor in de ontlasting; het is daarom een geschikt chemotherapeuticum voor pseudomembraneuze colitis en stafylokokken-colitis. Distributie Het volume van distributie bedraagt ongeveer 60 L/1,73 vierkante meter lichaamsoppervlakte. Bij serumconcentraties vancomycine van 10 mg/l tot 100 mg/l is de binding van het medicijn aan plasmaproteïnen ongeveer 30-55%, gemeten via ultrafiltratie. Na een intraveneuze toediening van vancomycinehydrochloride zijn er remmende concentraties gevonden in de pleurale, pericardiale, ascitische en sinoviale vloeistoffen, in de urine en de peritoneale dialysevloeistof en in het weefsel van het hartoor. Bij niet-ontstoken meninges passeert vancomycine de bloed-hersenbarrière slechts in beperkte mate.

Eliminatie De eliminatiehalfwaardetijd van vancomycine bedraagt van 4 tot 6 uur in patiënten met een normale nierfunctie. De plasmaklaring bedraagt ongeveer 0,058 L/kg/u en de nierklaring bedraagt ongeveer 0,048 L/kg/u. Tijdens de eerste 24 uur wordt ongeveer 80% van een toegediende dosis vancomycine via de urine middels glomerulusfiltratie uitgescheiden. Door een renale dysfunctie wordt de uitscheiding van vancomycine vertraagd. Bij anefrische patiënten bedraagt de gemiddelde halfwaardetijd 7,5 dagen. Er is zeer weinig metabolisme van het medicijn. Ongeveer 35-65% van een intraperitoneale dosis van vancomycine, toegediend tijdens peritoneale dialyse, wordt in zes uur systemisch geabsorbeerd. Serumconcentraties van rond 8 mg/liter worden door intraperitoneale injectie van 30 mg/kg vancomycine bereikt. Hoewel de vancomycine niet efficiënt via hemodialyse of peritoneale dialyse geëlimineerd wordt, is er een toename van de vancomycineklaring bij hemoperfusie en hemofiltratie gerapporteerd. De totale systemische en renale klaring van vancomycine kan minder bij personen op latere leeftijd zijn. 5.3.

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Herhaalde dosis-toxiciteit: intraveneuze dosis van 25 mg/kg in honden en 50 mg/kg in apen resulteren in lokale reacties, met name op de injectieplaats. Hogere doseringen vanaf 50 mg/kg i.v. in honden en vanaf 350 mg/kg i.v. in ratten zijn nefrotoxisch gebleken. Reproductieve toxiciteit: De beschikbare data van reproductiestudies lieten geen teratogene effecten van vancomycine zien. Er zijn geen dierproeven uitgevoerd tijdens de peri-/postnatale periode en ten aanzien van de effecten op de fertiliteit.

Pagina10/12

Potentie tot mutageniteit en ontwikkeling tumoren : vancomycine is slechts beperkt getest op mutagene effecten. De tot dusverre uitgevoerde testen hadden een negatief resultaat. Fertiliteitsonderzoeken en lange termijn studies in dieren om de carcinogene potentie van vancomycine te evalueren zijn niet beschikbaar. 6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1.

Lijst van hulpstoffen

Geen. 6.2.

Gevallen van onverenigbaarheid

Vancomycine heeft een lage pH en kan daarom tot precipitatie van andere middelen leiden. Om dit te vermijden dienen injectienaalden en catheters voor intraveneus gebruik te worden gespoeld met 9 mg/ml fysiologisch zout. Mengen met alkalische oplossingen dient vermeden te worden. Iedere parenterale oplossing moet vóór het gebruik visueel worden gecontroleerd op neerslag en verkleuring. Incompatibiliteit met heparine wanneer deze aan dezelfde infusievloeistof wordt toegevoegd. 6.3.

Houdbaarheid

Poeder voor infusie: 3 jaar. Gereconstitueerde poeder: 24 uur. Chemische en fysische in-use stabiliteit is aangetoond gedurende 26 uur bij 30ºC. Vanuit een microbiologische standpunt dient het product onmiddellijk gebruikt te worden. Indien het niet onmiddellijk gebruikt wordt, zijn in-use bewaartijden en bewaarcondities voorafgaand aan gebruik de verantwoordelijkheid van degene die het toedient en deze zal normaal gesproken niet langer dan 24 uur bij 2-8°C zijn, tenzij reconstitutie heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische condities. 6.4.

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Poeder voor infusie: Bewaren beneden 25 °C bewaren, in de originele verpakking. Gereconstitueerde poeder: Bewaren bij 2-8°C. 6.5.

Aard en inhoud van de verpakking en speciale benodigdheden voor gebruik, toediening of implantatie

Type 1 glazen injectieflacon met een van chlorobutyltype1 rubber gemaakte afsluitdop die geseald wordt met een aluminium openklappend deksel met een polypropyleen kapje. 6.6.

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Vancomycine poeder voor injectie is enkel voor éénmalig gebruik bedoeld en niet gebruikte oplossing dient te worden vernietigd. 500 mg: Los de inhoud van elke injectieflacon op in 10 ml steriel water voor injecties, pH = 2,8 4,5. De oplossing dient visueel geïnspecteerd te worden voorafgaand aan gebruik en dient helder en deeltjesvrij te zijn.

Pagina11/12

Daarna dient het parenterale preparaat verder te worden verdund in ten minste 100 ml NaCl infusievloeistof 9 mg/ml of glucose infusievloeistof 50 mg/ml en als intraveneus infuus te worden toegediend. De infusiesnelheid dient niet hoger te zijn dan 10 mg/min.

1000 mg: Los de inhoud van elke injectieflacon op in 20 ml steriel water voor injecties, pH = 2,8 4,5. De oplossing dient visueel geïnspecteerd te worden voorafgaand aan gebruik en dient helder en deeltjesvrij te zijn. Daarna dient het parenterale preparaat verder te worden verdund in ten minste 200 ml NaCl infusievloeistof 9 mg/ml of glucose infusievloeistof 50 mg/ml en als intraveneus infuus te worden toegediend. De infusiesnelheid dient niet hoger te zijn dan 10 mg/min. De concentratie vancomycin in de geprepareerde oplossing voor infusie mag niet hoger zijn dan 0,5% g/v (5 mg/ml). Indien het gereconstitueerde poeder verder verdund wordt met infusiemedia, dient het onmiddellijk gebruikt te worden. 7.

HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

Xellia Pharmaceuticals ApS Dalslandsgade 11 2300 Copenhagen S Denenmarken

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 26388 Vancomycine Xellia 500 mg poeder voor oplossing voor infusie RVG 26389 Vancomycine Xellia 1000 mg poeder voor oplossing voor infusie 9.

DATUM EERSTE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning:17 juli 2001 Datum van laatste verlenging: 31 december 2009 10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubrieken 4.1, 4.2, 4.4, 4.5, 4.6, 4.8, 4.9, 5.1, 5.2, 6.1 en 6.2: 6 april 2016.

Pagina12/12