SADHART: szomorú szív – szomorú lélek?
Bánki M. Csaba
A depresszió lényeges kardiovaszkuláris rizikótényező Eddig 13 kontrollált vizsgálat közel 40 000 betegben (4–37 éven át gyűjtött adatokkal) igazolja, hogy A (rekurrens) major depresszió közel megötszörözi Az enyhébb, „szubklinikus” depresszió csaknem megkétszerezi
a kardiovaszkuláris morbiditást. Jiang W et al: CNS Drugs 2002
4367 hipertóniás beteg 4.5 éves követése során a CED skála minden 5 pontnyi növekedése 18%-kal növelte az infarktus vagy a stroke esélyét 25%-kal növelte a mortalitást Wassertheil-Smoller et al: Arch Intern Med 1996
A kardiovaszkuláris betegség növeli a depresszió esélyét 60 év feletti egészségekben a depresszió-incidencia 3–7% között mozog Koronáriabetegség mellett ez 15–25-45% Infarktust követően 15–20% (az első 3-12 hónapban akár 50–70% is lehet!) Stroke után 20–30% (másfél éven belül 50%-ot is elérhet) Frasure-Smith N et al: JAMA 1993 Lesperance F et al: Arch Int Med 2000
Az összefüggés valamennyi korosztályban hasonló mértékben észlelhető Pratt LA et al: Circulation 1996 Burns A et al: Int J Geriat Psychiat 1999
Létezik külön „vaszkuláris depresszió”? Alexopoulos GS et al: Arch Gen Psychiat 1997
Depresszió, kardiovaszkuláris betegség és mortalitás „Involúciós melankólia” = hatszoros halálozás, ezen belül nyolcszoros kardiális halálozás! Malzberg B et al: Am J Psychiat 1937
Infarktus után 18 hónapon belül A depressziós szívbetegek 17%-a hal meg Szemben a nem-depressziós betegek 3%-ával Frasure-Smith N et al: Circulation 1995
Kongesztív szívbetegségben az 1 éven belüli mortalitás
Depresszió nélkül Kezeléssel TÜNETMENTES depresszióban Kezelt, de csak részben javult depresszióban Kezeletlen (vagy nem reagáló) depresszióban
12.1% 14.4% 22.5% 38.5%
Clary GL et al: JACC, 2002
A depresszió közvetett kockázatai A depressziós betegek általában Többet dohányoznak és nehezebben szoknak le Kevesebbet mozognak Kevesebbet törődnek az étkezéssel és a testsúlyukkal ez a fokozott kardiovaszkuláris rizikóra? Elég magyarázat Glassman AH et al: Am J Psychiat 1998, 155: 411
Hat epidemiológiai vizsgálat meta-analízise
Amelyekben számos tényezőt (dohányzás, testsúly, családi anamnézis, stb) kontrolláltak:
A HATBÓL ÖT ezek kiszűrése UTÁN IS szignifikánsan nagyobb kardiovaszkuláris rizikót talált depresszióban
A depresszió közvetlen biokémiai rizikófaktor HPA-túlműködés, „permanens stressz” Szívizom-ischemia, kamrai ritmuszavar
Szimpatikus túlsúly, noradrenalin-túlprodukció
Vazokonstrikció, tenzióemelkedés, thrombocita-aktiváció
Szerotonerg diszfunkció Csökkent 5HT-felvétel, fokozott 5HT2-receptoraktivitás
Thrombocyta-túlműködés
Aktiváló faktorok (PF4, βTG, PAF, annexin, thromboxan-A2, selectinek, prostanoidok, stb) magas plazmaszintje 5HT-stimulusra nagyobb intracelluláris Ca++ válasz
Paraszimpatikus (vagus) elégtelenség
Csökkenő szívritmus-variabilitás (fontos mortalitási rizikó!)
Nemeroff CB et al: Depr Anx 1998 Roose SP et al: J Clin Psychiat 1989
Depresszió és a hosszúláncú telítetlen zsírsavak Az omega-3 zsírsavak (docosa…, eicosa…, stb) anti-aritmiás hatásúak és növelik a szívritmus variabilitását – mindkettő protektív kardiovaszkuláris tényező Depresszióban csökken a vörösvértest-membrán omega-3 zsírsavtartalma Infarktusban meghaltak szívizmában szintén csökkenést találtak
Az „omega-3” lenne az összekötő láncszem? Omega-3 hiányos állapotot a depresszió súlyosbíthat -? Ahol több halat fogyasztanak, kevesebb a depresszió? Több hal(zsír) fogyasztása védene mindkettőtől? Vannak ígéretes(?) terápiás kísérletek
Freeman MP: Ann Clin Psychiat 2000 Severus WE et al: Arch Gen Psychiat 1999 Peet M et al: Arch Gen Psychiat 2002
Szerotonin, thrombocyták és az SSRIk
Depresszióban emelkedett a thrombocyták (5HT2mediált) aktivitása Az SSRI-k emelik az extracelluláris szerotonin szintjét A szerotonin thrombocyta-aktiváló faktor Hogyan lehetnek az SSRI-k mégis protektív szerek?
Serebruany VL et al: Pharmacol Res 2001
16 hetes sertralin (vs placebo) kezelés során 5 US centrumban Közvetlenül mérték a thrombocyta-aktivációs faktorokat 4-16 hét alatt VALAMENNYI CSÖKKENT (PF4, bTG, P-selectin) Szignifikánsan felülmúlta a placebo/aspirin hatását
A thrombocyta / 5HT az összekötő láncszem…
A depresszió kezelése csökkenti a kardiovaszkuláris rizikót… A „megfelelően” kezelt MDD betegek nem-szuicidális (főleg kardiális) mortalitása szignifikánsan kisebb, mint az módon kezelt vagy kezeletlen betegeké
inadekvát
Hatékonyan kezelt MDD+szívbetegek 1 éves mortalitása 14%, szemben a kezeletlen csoport 38%-ával(!)
Avery D, Winokur G: Arch Gen Psychiat 1976 Clary GL et al: JACC, 2002
Ennek ellenére a kardiovaszkuláris betegek depressziója ma is gyakran kezeletlen marad – talán a RÉGI antidepresszívumok kardiotoxicitásával összefüggő félelmek miatt Sheline YI et al: Am J Med 1997
HOLOTT Jó ideje léteznek nem-kardiotoxikus antidepresszívumok A nem-kezelés kockázata mindenképpen a legnagyobb(!) Shader RI, Greenblatt DJ: J Clin Psychoparm 2001
…de csak ha a kezelés veszélytelen és biztonságos A régi triciklusos antidepresszívumok általában
Növelik a szívfrekvenciát Ortosztatikus vérnyomáscsökkenést okoznak Rontják az ingervezetést (PR, QRS, QTc) Anti-aritmiás (kinidinszerű, 1A típusú) hatásuk van
Ezek a hatások kedvezőtlenek és aggályosak A kinidinszerű hatás több vizsgálatban növelte a mortalitást(!) Roose SP, Spatz E: Drug Safety 1999 Clary GL et al: JACC 2002
Az SSRI szerek (és más korszerű antidepresszívumok: SNRI, NASSA, bupropion) ilyen hatásokkal nem rendelkeznek, így feltehetően nem növelik a kardiovaszkuláris kockázatot Meier CR et al: Br J Clin Pharmacol 2001 Sheline YI et al: Am J Med 1997
A sertralin vaszkuláris betegség mellett is hatékony
% javult 80 (≥ 50% HAMD↓)
hipertenzió
CV betegség
kontroll
60
40
20
0 4.hét
8.hét
12.hét-C
12.hét-S
Krishnan KRR et al: Prog Neuropsychopharm Biol Psychiat 2001
A sertralin vaszkuláris betegekben jól tolerálható 12 hónapos post-stroke (kettősvak, placebo-kontrollált) sertralin kezelés:
• • • •
Szignifikánsan (>20%) kevesebb depresszió 10 pont javulás a CAMCOG skálán (placebo: 5) Szignifikáns funkciójavulás (GDS) A placebo-nál KEVESEBB mellékhatás 30 sertralin (n=70) placebo (n=68)
% 20
10
0 CV-AE
Súlyos AE
Hospit. AE
Stroke Rasmussen A et al: ECNP 2002
Interim összegzés Depresszióban a kardiovaszkuláris betegség és halál esélye megtöbbszöröződik Ezt a kockázatot közvetlen szerotonerg – részben perifériás keringési, celluláris és humorális – változások mediálják A kockázat a depresszió kezelésével csökkenthető A sertralin hatékony és biztonságos szernek tűnik CV betegségben
SADHART: célkitűzés A sertralin kardiovaszkuláris biztonságának és Antidepresszív hatékonyságának igazolása Multicentrikus (40 centrum) Multi-nacionális (Dánia, Svéd-, Német- és Olaszország, USA, Kanada, Ausztrália) Randomizált, kettősvak, placebo-kontrollált vizsgálattal Infarktus (MI) vagy instabil angina miatt hospitalizált Major depressziós (DMS-IV) betegekben
SADHART: a betegpopuláció 11500 koronária-beteg → 3355 választható → 556 MDD → 369 MDD 2 hét placebo után → ITT minta
Átlagos életkoruk ~57 év, 63% férfi Többségüknek ≥2 kardiovaszkuláris rizikótényezője volt (diabetes, hipertonia, túlsúly, dohányzás, hiperlipidemia)
80%-uk friss infarktus után volt 40%-nak volt korábbi infarktusa, 50%-nak volt korábbi MDD-je, 42%-nak korábbi revaszkularizációs beavatkozása
Súlyos MDD (HAMD≥18, ≥2 előző MDD): 90 beteg (24%)
Randomizáció után a sertralin / placebo csoportok között egyik tényezőben sem volt különbség
SADHART: a kezelési séma Kiválasztás MI / angina
sertralin (50–200mg)
placebo 2 hét placebo
24 hét kettősvak fázis
Kritériumok:
aktív ischemia / kóros labor / kóros EKG
Kizárás:
súlyos ritmuszavar, műtéti indikáció, kontrollálatlan hipertonia, más betegség, más pszichiátriai zavar
Gyógyszerek: pszichotrop szerek kizárva, de átlagosan 11 egyéb (~ 5 kardiális) gyógyszer!
SADHART: kardiális biztonság Sertralin
placebo
start
16.hét
start
16.hét
LVEF* (<30%)
54 ± 1 20 ± 2
54 ± 1 20 ± 2
52 ± 1 24 ± 0.5
53 ± 1 24 ± 0.7
Pulzusszám Syst.RR Diast.RR
65 ± 13 124 ± 17 74 ± 10
64 ± 13 127 ± 18 76 ± 10
65 ± 14 126 ± 20 74 ± 10
65 ± 12 123 ± 21 77 ± 11
Kamrai aritmia QTc<450ms
13.8% 19%
9.7% 12%
14.3% 19%
15.6% 13%
* = left ventricular ejection fraction
Egyetlen érték sem különbözik szignifikánsan!
SADHART: a kezelés alatti CV események 80
%
teljes csoport (n=369) "súlyos" csoport (n=90)
60
40
59
52. 7
20
14. 5
22. 4
0
sertralin
placebo
CV esemény = új MI, új vagy súlyosbodó angina, fájdalom, ritmuszavar, ortosztázis, tenzióemelkedés, ödéma, keringési elégtelenség, stb
SADHART: sertralin hatása a kardiovaszkuláris kockázatra ESEMÉNY
Relatív kockázat (95% konfidencia)
Halál
0.39 (0.08–1.39)
Infarktus
0.70 (0.23–2.16)
Stroke
0.98 (0.14–6.93)
Romló angina 0.85 (0.53–1.38) Keringési elégtelenség
0.70 (0.23–2.16)
Együtt
0.77 (0.51–1.16) 0
0.5
1
1.5
2.0
2.5
SADHART: antidepresszív hatékonyság Átlagos 0 HAMD csökkenés
186
183
90
96
50
40
-2 -4 -6 -8
-8.4
-7.6
-8.9 P<0.14
-10 -12
-7.6 -9.8 P<0.009
sertralin placebo
-12.3 P<0.012
-14
Teljes minta
Rekurrens MDD
Súlyos MDD
SADHART: globális javulás 100 %javult (CGI-I ≤ 2)
sertralin placebo
80
60
P<0.001 P<0.003
P<0.01
78
72
67 53
51
40
45
20
0
186
183
Teljes minta
90
96
Rekurrens MDD
50
40
Súlyos MDD
SADHART: konklúzió Kardiovaszkuláris biztonság:
A sertralin kardiális hatásai (LVEF, ritmus, ingerképzés,
ingervezetés, vérnyomás, stb) nem különböznek a placebo-tól Súlyos kardiális események ritkábban fordultak elő, mint placebo mellett Egyéb mellékhatások sem voltak gyakoribbak Antidepresszív hatékonyság:
Szignifikánsan felülmúlja a placebo hatását A különbség súlyosabb depresszióban még kifejezettebb
