Rozvoj biomedicínského inženýrství

Pokroky v biomedicínském inženýrství 23. leden 2017

Rozvoj biomedicínského inženýrství prof. Ing. Peter Kneppo, DrSc. [email protected]

Co je to inženýrství? • ... použití vědeckých i matematických principů k praktickým realizacím jako jsou vývoj, výroba, i operace s výkonnými a ekonomickými systémy, stroji, procesy, i systémy….

http://dictionary.reference.com/ 2

Co je to biomedicínské inženýrství? • Biomedicínské inženýrství je interdisciplinární obor který technické principy inženýrství aplikuje na řešení problému biologie a medicíny. • Aplikuje kvantitativní, analytické, i integrační metody od molekulární úrovni až po celý organismus – pro podporu pochopení základních biologických procesů a – pro vývoj inovačních přístupů, metod a přístrojů pro prevenci, diagnosu a léčení nemoci.

3

Joseph D. Bronzino: The Biomedical Engineering Handbook. 2nd ed. Boca Raton: CRC Press, 2000. 3024 s. ISBN 0-8493-0461-X Vol. I, ISBN 08493-0462-8, Vol.II

http://www.beaconalliance.org/pdfs/Beacon_Brochure_2010.pdf

Aspects of Biomedical Engineering Clinical Engineering

Tissue Engineering

Biomechanics

Biomaterials

Bioinstrumentation

Systems Physiology

Medical Imaging

6

6 hlavních oblastí biomedicínského inženýrství • • • • • •

Systémová fyziologie a modelování Zpracování biosignalů Lékařské přístroje Zobrazovací systémy Biomateriály Biomechanika a rehabilitační inženýrství 7

Interdisciplinární průnik fyziky a techniky se medicínou a biologii

bioelektromagnetismus

MEN = lékařská technika, BPH = biofyzika, MPH = lékařská fyzika,

BEN = bioinženýrství, BEM = bioelektromagnetismus, MEL = lékařská elektronika

System Physiology and Modeling • In the context of biomedical engineering, modeling refers to the use of scientific and engineering principles to predict the behavior of a system of interests. Systems of interest may include the human body, particular organs or organ systems and medical devices. • This aspect of biomedical engineering used to gain a comprehensive and integrated understanding of the function of living organisms. These organisms range from bacteria to humans. Modeling is used in the analysis of experimental data and in formulating mathematical descriptions of physiological events. In research, modeling is used as a predictive tool in designing new experiments to refine our knowledge. • Examples are the biochemistry of metabolism and the control of limb movements. 9

Biosignal Processing • Signal processing involves the collection and analysis of data from patients or experiments in an effort to understand and identify individual components of the data set or signal. The manipulation and dissection of the data or signal provides the physician and experimenter with vital information on the condition of the patient or the status of the experiment. Biomedical Engineers apply signal-processing methods to the design of medical devices that monitor and diagnose certain conditions in the human body. • Examples include heart arrhythmia detection software and brain activity. 10

Medical Instrumentation • Medical instrumentation is the application of electronics and measurement techniques to develop devices used in diagnosis and treatment of disease. Computers are an important and increasingly essential part of medical instrumentation, from the microprocessor in a single-purpose instrument to the microcomputer needed to process the large amount of information in a medical imaging system. • Examples of medical instrumentation include: heart monitors, microelectrodes, defibrillators and glucose monitoring machines. 11

Medical Imaging • Medical Imaging combines knowledge of a unique physical phenomenon (sound, radiation, magnetism etc.) with high-speed electronic data processing, analysis and display to generate an image. Often, these images can be obtained with minimal or completely non-invasive procedures, making them less painful and more readily repeatable than invasive techniques. • Examples include Magnetic Resonance Imaging (MRI), ultrasound and Computed Tomography (CT). 12

Biomaterials • A biomaterial is any substance that has been engineered to interact with biological systems for a medical purpose - either a therapeutic (treat, augment, repair or replace a tissue function of the body) or a diagnostic one. As a science, biomaterials is about fifty years old. The study of biomaterials is called biomaterials science or biomaterials engineering. It has experienced steady and strong growth over its history, with many companies investing large amounts of money into the development of new products. Biomaterials science encompasses elements of medicine, biology, chemistry, tissue engineering and materiál science. • Note that a biomaterial is different from a biological material, such as bone, that is produced by a biological system. Additionally, care should be exercised in defining a biomaterial as biocompatible, since it is application-specific. A biomaterial that is biocompatible or suitable for one application may not be 13 biocompatible in another.

Biomechanics and Rehabilitation Engineering • This area is comprised of two related parts: biomechanics and rehabilitation engineering. • Biomechanics applies both fluid mechanics and transport phenomena to biological and medical issues. It includes the study of motion, material deformation, flow within the body, as well as devices, and transport phenomena in the body, such as transport of chemical constituents across biological and synthetic media and membranes. • Efforts in biomechanics have developed the artificial heart, replacement heart valves and the hip replacement. • Rehabilitation engineering uses concepts in biomechanics and other areas to develop devices to enhance the capabilities and improve the quality of life for individuals with physical and cogitative impairments. They are involved in prosthetics, the development of the home and/or workplace, 14 and transportation modifications.

Zdravotní systém • • • •

Zdraví je nejdůležitější hodnota v životě člověka Zdraví je také veřejný statek, produkční faktor Stát je povinen chránit zdraví „Ve financování či poskytování zdravotní péče není žádný prostor pro neomezený trh“ (Konference Světové zdravotnické organizace z Ljubljaně, 1996)

16

Klíčový problém zdravotnictví • Stejně jako jinde: najít rovnováhu mezi omezený/limitovanými zdroji a neomezenými potřebami • Zdravotnictví není a nemůže být zadarmo!!

Dostupnost (je péče pro všechny?)

Omezené zdroje

Kvalita (je péče v dostatečné kvalitě?)

Pokud se zaměříme pouze na dva vrcholy daného trojúhelníka, nutně se třetí vrchol dostane do nerovnováhy

Definice jakosti • Celkový souhrn vlastností a znaků výrobku nebo služby, které mu/jí dávají schopnost uspokojovat předem stanovené nebo předpokládané potřeby.

Kvalita = Jakost

Schéma zdravotního systému v ČR

Subjekty pohybující se ve zdravotnictví (česká realita) Přehled subjektů: • - pacienti (uživatelé zdravotnických služeb) - poskytovatelé zdravotnických služeb (jak organizace, tak osoby v nich pracující) - plátci zdravotních služeb (zdravotní pojišťovny) - přispěvatelé plátců (zaměstnanci, zaměstnavatelé, OSVČ, stát …) - regulující orgány (součásti státu – parlament, ministerstvo, kraje …) - dodavatelé do zdravotnictví (farmaceutické firmy, dodavatelé techniky ….) • Každý z těchto subjektů má jiné zájmy, informace, znalosti, mocenské postavení, vliv …. Skloubit všechny faktory je obtížné a složité -› legislativa a normy

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění Poskytovatelé zdravotnických služeb Smluvní vztahy

Zdravotnické služby Úhrady služeb

Zdravotní pojišťovny

Pojištěnci, pacienti Platby pojistného

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění

Smluvní vztahy

Zdravotnické služby Úhrady služeb

Pojištěnci, pacienti Platby pojistného

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění Poskytovatelé zdravotnických služeb Zdravotnické služby

Očekává: Smluvní vztahy Úhradyfinanční zdroje při uzdravování • 1) Neomezené služeb pacienta • 2) Přiměřenou odměnu za odvedenou práci • 3) Finanční reservu pro další rozvoj výzkumných a pracovních aktivit, technického Platby pojistnéhovybavení

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění

Vztahy mezi subjekty veřejného zdravotního pojištění Očekává: • 1) Dostatek finančních zdrojů od pacientů pro poskytování základní zdravotní péči • 2) Jasná pravidla pro optimální alokaci finančních Smluvní zdrojů vztahy Úhrady • 3) Možnost dalšího připojištění pacienta na služeb nepokrytou zdravotní péči

Zdravotní pojišťovny Platby pojistného

Vliv makroekonomických veličin Zatím jsme analyzovali podíl HDP na zdravotnictví a jeho vlivu na úroveň zdravotní péče. Je potřebné uvažovat i další vlivy na úroveň zdraví jedince, nebo zdravotní stav obyvatelstva je na úrovni zdravotní péče závislý cca 20 % - 80 % vlivu tvoří ostatní faktory (výživa a stravovací návyky, životní styl, kvalita životního prostředí, genetické faktory, individuální přístup ke zdraví, přístup ke sportu, konzumaci tabáku a alkoholu apod.) + vliv příjmu jedince a to, k jaké sociální skupině náleží, jeho vzdělanost.

Státy OECD vydávají cca 9 % svého HDP na zdravotnictví Tento podíl se pohybuje od 16 % v USA až k 6 % v Mexiku a Turecku

% GDP

Source: OECD Health Data 2009, OECD (http://www.oecd.org/health/healthdata).

Celkové výdaje na zdravotnictví 2010 – 2014 (mil. Kč)

Nejistota zdravotních trhu dle K. J. Arrowa V minulém století mnozí významní ekonomové koncipovali ekonomii zdravotní péče jako samostatnou ekonomickou disciplínu. Tito vědci hledali vysvětlení a zdůvodnění zásahu vlády, které se projevovaly prakticky ve všech zdravotních systémech. Za základní příčinu intervence státu považují selhání trhu zdravotní péče. Ekonomové vycházeli z analýz, které porovnávaly alokace zdrojů zdravotní péče za podmínek působících na standardních trzích. Mezi nejčastěji citované ekonomy tohoto období patří bezesporu americký ekonom Kenneth J. Arrow. V prosinci roku 1963 byl vydán v „The American Economic Review“ jeho článek „Uncertainity and the Welfare Economics of Medical Care“.

Trh zdravotní péče • trh zdravotní péče nedisponuje množstvím poskytovatelů zdravotní péče na sobě nezávislých, chybí suverenita spotřebitele, cena neplní kriteriální funkci • jestliže je komodita heterogenní a jedinci nemají dokonalé informace, potom je pro ně velmi složité zjistit, zda nižší cena komodity je signálem informujícím o výhodnější koupi nebo její nižší kvalitě • pokud nejsou spotřebitelé informováni o cenách, mohou firmy zvýšit cenu nad konkurenční hladinu a ztratí jen omezenou část zákazníků

Tržní selhání jakožto důvod státních intervencí • nedokonalá konkurence na trhu zdravotnických služeb • informační převaha poskytovatele zdravotní péče nad pacientem • faktor nejistoty na trhu zdravotnických služeb a nekomplexnost tohoto trhu • pacient neumí anebo umí jen v omezené míře předpovědět svůj zdravotní stav a potřebu zdravotní péče • neumí odhadnout náklady spojené s potřebou zdravotní péče • zdravotnické služby jsou smíšené kolektivní statky • zdraví je hodnota nejenom individuální (soukromá), ale i společenská • zdraví je statek nezbytný a při jeho náhlé ztrátě může být zdraví spojeno se značnými a nepředvídatelnými náklady na jeho obnovení

Tržní selhání jakožto důvod státních intervencí • důležitý faktor ekonomické stability, sociálního smíru a ekonomického růstu • externality vyplývající ze spotřeby zdravotnických služeb • existence pozitivních externalit z hlediska produkce a spotřeby zdravotnických služeb automaticky vytváří předpoklad vzniku alokační neefektivnosti vyplývající ze skutečnosti, že tržní regulace vyprodukuje nedostatečný rozsah pozitivních externalit • celá řada nemocí, zvláště nakažlivých, s sebou nese negativní externality, které si vynucují státní zásahy a regulaci. • některé zdravotnické služby jsou tzv. statky pod ochranou • povinná očkování, kontrola, restrikce léčiv

Nedokonalé informace • pacient nakupuje u poskytovatele zdravotní péči, který disponuje značnou informační převahou nad spotřebitelem

• pacient musí spoléhat na úsudek lékaře • současně je postup lékaře ovlivněn momentálním stavem organismu pacienta

• při stejném onemocnění a při stejném léčebném postupu reaguje každý organismus jinak • proto je mnohem složitější ocenit různé lékaře než ocenit různé komodity • informační převaha poskytovatele se na trhu zdravotnických služeb projevuje jako selhání tržního chování spotřebitele s následky selhání mechanismu cenové tvorby • to je důvod, proč na sebe vláda již dávno vzala některé úlohy

Nedokonalá konkurence • nedokonalé informace snižují stupeň efektivnosti konkurence

• potenciální pacienti, kteří vidí lékaře s nižší cenou než jeho konkurence, mohou usuzovat, že o takového lékaře není velký zájem, a proto se snižováním cen své nabídky snaží nalákat více zákazníků • nedostatek poptávky po jeho službách se může jevit, že není dobrým lékařem • k srovnání ceny a kvality, heterogenita zdravotnických služeb brání efektivnímu rozšiřování informací • k redukci konkurenčních tlaků vede i skutečnost, že lékaři potebují často vzájemně konzultovat a že se dělí o nemocniční zařízení

• další problém vyplývá z hustoty sítě zdravotnických zařízení – územní dostupnost zdravotnických služeb • v regionech s nízkou hustotou osídlení by bez zásahů vlády lůžková zařízení buď vůbec nevznikala nebo jejich síť by byla velmi řídká

Platby třetích stran • spotřebitelé jsou v době spotřeby izolováni od hrazení nákladů • spotřebitel nemá zájem získat levnějšího lékaře, jestliže je z pojistného uhrazeno např. 90% ceny lékařské péče (úspora je ve chvíli spotřeby pro spotřebitele zanedbatelná)

Nepřítomnost stimulů k vytváření zisku • nemocnice jakožto neziskové organizace nemají svůj cíl v minimalizaci nákladů nebo maximalizaci zisku a při poskytování zdravotní péče nešetří

Trh zdravotnických služeb

(vyplývá z Arrowovy charakteristiky zdravotnického trhu):

Nekonkurenčnost trhu zdravotnických služeb Standardní trh s konkurencí • mnoho prodávajících • firmy podnikají pro maximalizaci zisku • homogenní komodity • dobře informovaný kupující • přímé platby spotřebitelů

Trh ve zdravotnictví omezený počet nemocnic většina nemocnic je neziskových heterogenní komodity neinformovaný pacient neadresní platby pacientů, jenom část nákladů přímo

Střet zájmů Z uvedených vztahů vyplývá uplatnění teorie dvou inkonzistentních cílů: • medicínského (profesionálního) cíle, lékař se snaží uzdravit pacienta bez ohledu na vynaložené finance, • ekonomického cíle, kdy plátce, manager se snaží o vynaložení co nejmenšího množství peněz, které ještě vede k uzdravení pacienta.

Kvalita života • Kvalita života je vzájemné spolupůsobení kvality hlavních složek existence člověka, které se podílejí na uspokojování jeho základních potřeb vědomých i nevědomých, materiálních i duchovních. • Co to ale znamená? • Umíme vyprojektovat a dostupnými nástroji (politickými, legislativními, ekonomickými či jinými) prosadit vysokou kvalitu života pro každého? • A jak se potřeby liší u jednotlivých sociálních a věkových skupin či mezi různými etniky; jaké faktory je ovlivňují? 38

Kvalita života Kvalita života je výsledkem vzájemného působení  sociálních,  zdravotních,  ekonomických a  environmentálních podmínek, týkajících se lidského a společenského rozvoje. Na jednej straně představuje  objektivní podmínky na dobrý život a na straně druhé  subjektivní prožívaní dobrého života. 39

Definice zdraví • Stav úplné tělesné, duševní a sociální pohody, a ne jen pouhou nepřítomnost nemoci či slabosti (WHO 7. 4. 1948) • Vymezuje zdraví jako ideální stav, neumožňuje však objektivní měření zdraví • Doplněk definice – snížení úmrtnosti, nemocnosti a postižení v důsledku zjistitelných nemocí a nárůst pociťované úrovně zdraví (WHO 2001) 40

Definice zdraví • Stav úplné tělesné, duševní a sociální pohody, a ne jen pouhou nepřítomnost nemoci či slabosti (WHO 7. 4. 1948) • Vymezuje zdraví jako ideální stav, neumožňuje však objektivní měření zdraví • Doplněk definice – snížení úmrtnosti, nemocnosti a postižení v důsledku zjistitelných nemocí a nárůst pociťované úrovně zdraví (WHO 2001) 41

Průměrná očekávaná délka života při narození • Nikoliv překonání délky života a věčné mládí, ale kvalita života stojí v popředí našeho zájmu. • Zdravé stáří bez osteoporózy, aterosklerózy a Alzheimerovy nemoci znamená výzvu. • Antiaging medicína je preventivní medicína 21. století. Je známo, že preventivní opatření působí tím lépe, čím dříve se s nimi začne. • Jestliže má člověk v 50 letech srdeční infarkt, v 60 letech osteoporózu nebo v 70 letech mu začíná Alzheimerova nemoc, je jasné, že příčina těchto onemocnění začaly již dávno předtím. • Proto se musí s osobním preventivním programem začít co nejdříve, jak je to jen možné.

Měření v medicíne

43

Typy biosignálů Podle původu či vzniku je možné biosignály členit do následujících typů : • Elektrické biosignály Tyto biosignály jsou generovány nervovými a svalovými buňkami. Jsou výsledkem elektro-chemických procesů uvnitř buněk a mezi buňkami. Pokud na nervovou nebo svalovou buňku působí stimul silnější než prahová hodnota dráždění, buňka generuje akční potenciál. Celkový akční potenciál, reprezentující tok iontů buněčnou membránou, můžeme měřit užitím nitrobuněčných mikroelektrod. Akční potenciály excitovaných buněk jsou přenášeny na přilehlé buňky a mohou vytvořit elektrické pole v odpovídající biologické tkáni. Změny v mezibuněčných potenciálech lze snímat elektrodami na povrchu orgánu nebo organismu jako časový průběh biosignálu. Příkladem jsou signály EKG, EEG, EMG, FEKG, EGG, ENG a další. •

Impedanční biosignály Impedance tkání nesou významné informace o jejich skladbě, perfusi, objemu krve, nervové a endokrinní aktivitě apod. Impedanční biosignál se získává povrchovými nebo vpichovými elektrodami při aplikaci malých proudů (20 μA  2 mA) na frekvencích 50 kHz  1 MHz. Frekvence bývá volena s ohledem na minimalizaci polarizace elektrod, proud s ohledem na tepelné poškození tkání. Tato impedanční měření se obvykle provádí se 4 elektrodami – dvě zdrojové a dvě měřicí. Metoda bývá označována 44 jako impedanční pletysmografie nebo reografie.

Typy biosignálů •

Magnetické biosignály Řada orgánů v těle, jako srdce, mozek a některé další, generuje velmi slabá magnetická pole. Snímání těchto polí poskytuje informace, které jsou spojovány se specifickými fyziologickými aktivitami, ale nejsou obsaženy v jiných biosignálech. Měření těchto biosignálů je však velmi náročné, protože se jedná o úrovně intenzit magnetických polí o několik řádů nižších než je pole geomagnetické.

•

Akustické biosignály Mnoho fyziologických jevů je provázeno nebo vytváří akustické signály nebo akustický šum. Měření těchto signálů přináší další informace při hodnocení funkce významných orgánů. Tok krve srdečními chlopněmi nebo cévami vytváří typické akustické signály. Stejně tak průtok vzduchu horními i dolními dýchacími cestami v plicích vytváří akustické signály známé jako šelesty dýchání, kašel, chrápání. Zvuky jsou také generovány v zažívacím traktu a v kloubech. Snímání akustických biosignálů se provádí mikrofony nebo akcelerometry. 45

Typy biosignálů •

Optické biosignály Optické biosignály jsou výsledkem pozorování optických vlastností biologického systému – organismu vyskytujících se samovolně nebo indukovaně při měření. Je známo, že okysličení krve, saturace kyslíkem, může být hodnocena měřením přímého a odraženého světla (různých vlnových délek) po průchodu tkání. Metoda je označována jako oximetrie. Významnou informací o stavu plodu je rovněž změřená charakteristika amniotické tekutiny. K hodnocení srdečního výdeje je možné také užít barvivovou diluční techniku, která využívá monitorování výskytu recirkulujícího barviva v krevním toku.

•

Tepelné biosignály Tepelné biosignály spojitého nebo diskrétního charakteru nesou informace o teplotě tělesného jádra nebo rozložení teplot na povrchu organismu. Měřené teploty jsou výrazem fyzikálních a biochemických procesů probíhajících v organismech. Měření probíhá obvykle kontaktním způsobem užitím nejrůznějších typů teploměrů. Speciální oblastí je využití signálů z oblasti infračerveného záření, které jsou snímány bezkontaktně ve 2D formátu termovizní kamerou. 46

Typy biosignálů •

Radiologické biosignály Tyto biosignály vznikají interakcí ionizujícího záření s biologickými strukturami. Na všech aplikovaných vlnových délkách i úrovních energií nesou informace o vnitřních anatomických strukturách organismu. Jsou snímány speciálními snímači, zpracovávány a zobrazovány ve 2D, někdy i 3D formátu. Mají zásadní význam v diagnostice a při plánování radiační terapie.

•

Ultrazvukové biosignály Vznikají interakcí ultrazvukového vlnění s tkáněmi organismu. Nesou informace o akustických impedancích biologických struktur a jejich anatomických změnách. Snímány jsou sondami s piezoelektrickými měniči, zpracovávány a zobrazovány ve 2D nebo 3D formátu. Speciální formou ultrazvukových biosignálů jsou dopplerovské signály nesoucí informace o velikosti, směru a charakteru toku krve ve významných cévách nebo dutinách srdce. 47

Typy biosignálů •

Chemické biosignály Za chemické biosignály považujeme výsledky chemických měření provedených na živých tkáních nebo na vzorcích analyzovaných v klinických laboratořích. Jedná se o stanovení koncentrací nejrůznějších iontů (K, Ca) uvnitř buněk, ale i v jejich okolí pomocí speciálních iontově citlivých elektrod. Významné jsou i parciální tlaky kyslíku pO2 a oxidu uhličitého pCO2 v krvi nebo respiračním systému. Zásadní význam má i pH krve. Chemické biosignály jsou nejčastěji velmi nízkých frekvencí, stejnosměrné nebo pomalu se měnící.

•

Mechanické biosignály Každý mechanický biosignál má původ v některé z mechanických funkcí či činností biologického systému – organismu. Tyto signály jsou odvozené z pohybu, přemísťování, z tlaku a mechanického napětí nebo průtoku. Měření těchto biosignálů vyžaduje užití nejrůznějších snímačů. Typickým příkladem je nepřímý způsob měření tlaku krve, fonokardiografie, snímání karotidogramu a další. 48

Typické hodnoty vybraných elektrických biosignálů Biosignál

napěťový rozsah

frekvenční rozsah

EKG

0,5 - 5 mV

0,05 - 100 Hz

plošná

Elektroencefalogram EEG

2 - 200 μV

0,5 - 200 Hz

plošná

Elektrokardiogram

delta vlny

0,5 - 4 Hz

theta vlny

4

alfa vlny

8 - 13 Hz

beta vlny

13 - 22 Hz

Elektromyogram Elektrogastrogram

EMG EGG

elektroda

- 8 Hz

plošná - sval

0,05 - 5 mV

2 - 500 Hz

0,01 - 2 mV

5 Hz - 10 kHz

10 - 1000 μV

0 - 1 Hz

plošná - kůže

0,5 - 80 mV

0 - 1 Hz

plošná - žaludek

jehlová - vlákno

Elektrookulogram

EOG

10 μV - 3,5 mV

0 - 100 Hz

plošná

Elektroretinogram

ERG

0,5 - 1 mV

0 - 200 Hz

mikroelektroda

FEKG

10 - 300 μV

0,2 - 100 Hz

Fetální EKG

plošná

Pasivní elektrické vlastnosti • Pasivní elektrické vlastnosti – chování organismu v elektrickém poli; proud se do organismu dostává ze zevních zdrojů • Heterogenní prostředí tkání je komplikovaným vodičem el. proudu (makroskopická i mikroskopická nehomogennost) → každé prostředí je charakterizováno určitou měrnou vodivostí. • Vodivost některých struktur – membrány – z celkového proudu prochází membránami jen asi 2 až 3 % stejnosměrného nebo nízkofrekvenčního střídavého proudu – mezibuněčné prostředí a cytoplazma - vodiče II. řádu – vedení el. proudu pomocí iontů = elektrolyticky – krev, mozkomíšní mok - nejlepší vodiče stejnosměrného proudu

• elektrický proud se do organismu dostává cestou nejmenšího odporu → tkáň má tím menší odpor, tj. větší vodivost, čím více elektrolytů obsahuje.

Elektrické vlastnosti organismu • Aktivní elektrické vlastnosti – elektrické jevy vznikající na membránách excitabilních buněk (nervových a svalových) – membránový potenciál – dán rovnoměrným rozložením iontů po obou stranách membrány – význam v excitaci svalové tkáně a procesech kódování a přenosu informace nervovými buňkami – klidový membránový potenciál vykazují všechny živé bunky organismu, vzrušivé buňky (nervové, svalové) mají schopnost reagovat na podnět změnami propustnosti membrány pro ionty, což má za následek významné změny potenciálu.

Bioelektrické jevy • Elektrické signály hrají klíčovou roli při řízení všech životně důležitých orgánů. Zabezpečují rychlý přenos informací v organismu. Šíří se vlákny buněk nervového systému i svalovými buňkami, kde spouštějí řetězec dějů, vedoucí k jejich kontrakci. Jsou zahrnuty v základních mechanizmech funkce smyslových a jiných orgánů. • Vznikají na buněčné úrovni v membránových systémech, jejich šíření je doprovázeno vznikem elektromagnetického pole v okolním prostředí.

Biologická membrána • Předpokladem k pochopení vzniku klidového i činnostního napětí je znalost struktury a vlastností biologické membrány. • Jejím základem je elektricky nevodivá tenká dvojvrstva (6-8 nm) molekul fosfolipidů. Do této membrány jsou zabudovány makromolekuly bílkovin, které plní různé funkce. • Z hlediska elektrických jevů jsou zcela podstatné dva druhy, které podle jejich funkce budeme označovat jako – kanály a – přenašeče.

• V obou případech se jedná o transportní mechanizmy, umožňující přenos iontů přes nevodivou fosfolipidovou membránu.

Funkce biologických membrán • Tvoří rozhraní mezi buňkami i uvnitř buněk. • Udržují stálé chemické složení uvnitř ohraničených prostorů, a to selektivními transportními mechanismy. • Jsou prostředím pro rychlou biochemickou transformaci pomocí enzymových systémů. • Specifická struktura a selektivní iontová propustnost je základem bioelektrických jevů

Přenašečové systémy • V membránách buněk bylo odhaleno více přenašečových systémů. Jeden z nich, označovaný jako sodíková-draslíková pumpa (Na/K pumpa) má však pro vytvoření podmínek vzniku membránového napětí zcela základní význam. Vytěsňuje Na-ionty z buňky výměnou za K-ionty a tím zajišťuje, že koncentrace obou zúčastněných iontů v intracelulárním a extracelulárním prostředí (budeme je značit [Na+], [K+] a odlišíme je indexy i, e) jsou rozdílné, přičemž platí: 



[ Na ]e  [ Na ]i ,





[ K ]i  [ K ]e .

Funkce Na/K pumpy vyžaduje stálý přísun energie, kterou molekulám přenašeče poskytují v intracelulárním prostředí přítomné molekuly adenosintrifosfátu (ATP).

Princip sodíko - draslíkové pumpy

Na vnější straně membrány dojde k uvolnění sodných iontů a ke konformační změně přenašečové molekuly, na níž se naváží draselné ionty, které jsou přeneseny dovnitř buňky

Sodíko-draslíková pumpa

Distribuce iontů na membráně Membránový potenciál vzniká díky tenké vrstvě iontů (<1nm) v těsné blízkosti membrány, které jsou ve své poloze drženy elektrickým přitahováním k opačně nabitým iontům na druhé straně membrány. Počet iontů, které musí procházet membránou, aby se ustávil membránový potenciál, představuje nepatrný podíl přítomných iontů. (6000 iontů K+ procházející jedním čtverečním mikrometrem membrány stačí ke změně membránového potenciálu asi o 100 mV; počet iontů K+ v jednom m3 cytoplazmy je 70 000krát vyšší.)

Klidové membránové napětí Jeho hodnoty závisí na: typu buňky druhu živočicha, z něhož buňka pochází u identických buněk – na skladbě a koncentraci iontových složek roztoků obklopujících buňky Hodnota klidového membránového napětí při normálním iontové skladbě IC a EC tekutiny: (-100 mV; -50 mV)

tloušťka membrány ~ 10 nm intenzita elektrického pole v membráně ~ 107 V/m intenzita elektrického pole na povrchu Země ~ 102 V/m

Klidové membránové napětí • Na základě aktivních přenašečových systémů (ATP-dependentní iontové kanály) a odlišné propustnosti plazmatické membrány pro různé ionty • propustnost pro intracelulární K+ je 50-100 krát větší než pro extracelulární Na+) • uvnitř buňky malá převaha - nábojů a vně + • membrána se tak stává polarizovanou • Kladné náboje jsou uloženy vně, záporné uvnitř.

Membránový potenciál Na+

++++++++

- - - - - - - - +K

axoplazma

---------

++++++++ membránový potenciál je vyvolán asymetrickou distribucí Na+ a K+ iontů a vyjadřuje rozdíl mezi elektrochemickým potenciálem při intracelulární a extracelulární straně buněčné membrány

Membránový potenciál • V živočišné buňce se membránový potenciál pohybuje mezi – 50 mV až – 100mV • Znaménko „-“, minus, signalizuje, že vnitřek buňky nese záporný náboj Neuron v klidu má membránový potenciál okolo – 70 mV Tento potenciál je jmenován klidový potenciál

Dráždivost • Specifická vlastnost všech živých systémů reagovat určitým způsobem na podráždění. • Důležitá podmínka adaptace živého organizmu na prostředí. • Zvláště významná je tato vlastnost u smyslových buněk a u tzv. vzrušivých tkání (nervové a svalové). • Každý typ vzrušivé tkáně reaguje nejsnáze na určitý energetický impuls (adekvátní podnět). Jiným energetickým impulsem lze sice také vyvolat podráždění, ale při mnohem vyšší energii (neadekvátní podnět).

Vzruch je jev každé buňky vzrušivé tkáně, který probíhá typicky (t.j. v jednotlivém elementu vždy stejně, v různých odchylně), zhruba podle zákona „všechno nebo nic“, jako jev předem připravený a opakující se a je doprovázený energetickými projevy. Z energetických projevů, které doprovázejí vzruch, zajímá elektrofyziologii především projev elektrický. Vilém Laufberger: „Vzruchová teorie“ (1947).

neurón

64

Stavba nervové buňky • Tělo - jádro a další organely • výběžky – dendrity (dendron = strom) - přijímají impulsy a vedou je dovnitř těla buňky – axon - obvykle mnohem delší než dendrity. Axon vede impulsy směrem ven z nervové buňky dendrity neuron myelinová pochva

Ranvierův zářez

axon synapse

Akční potenciál • Depolarizace membrány je ovšem graduovaná pouze k určitému bodu, zvanému prahový potenciál • pokud depolarizace dosáhne tohoto prahového potenciálu, vznikne nový typ odpovědi, zvaný akční potenciál • Akční potenciál je negraduovaný; jedná se o odpověď typu vše-nebo-nic • velikost akčního potenciálu je tedy nezávislá na velikosti depolarizace, která jej vyvolala. • Jakmile je jednou akční potenciál spuštěn, membránový potenciál prochází stereotypní sekvencí změn

Akční potenciál • Při akčním potenciálu dojde k rychlému přepólování membrány, s kladným nábojem uvnitř a záporným nábojem vně buňky • tento převrat je následován repolarizací, kdy se náboje vrátí na svou původní hodnotu • celá událost netrvá déle než milisekundy • akční potenciál je příkladem pozitivní zpětné vazby - depolarizace vedoucí k prahovému potenciálu spustí ještě mohutnější depolarizaci akční potenciál

Akční potenciál Akční potenciál může v neuronu vzniknout pouze v axonu. Může jej spustit depolarizace dendritu nebo těla buňky, odkud se rozšíří až do axonu Prahový potenciál je typicky o 15 až 20 mV menší než klidový potenciál. V axonu se tedy jedná o potenciál v rozmezí -50mV až -55mV

• Schopnost generovat impulzy akčního napětí je lokální vlastností membrán vzrušivých buněk. U buněčných vláken vznikne nejprve akční napětí v místě nadprahového podráždění. • Odtud se pak šíří podél vlákna tím způsobem, že vybuzený úsek je vždy zdrojem nadprahového podráždění pro sousední, doposud nevybuzený úsek. Různá polarizace membrány v sousedních úsecích vyvolá lokální elektrické proudy, které depolarizují membrány nepodrážděného úseku až k prahové hodnotě. • Typickými představiteli excitabilních buněčných vláken jsou axony neuronů, kterými jsou prostřednictvím akčních napětí přenášeny v organizmu informace i na velké vzdálenosti.

Nervový impuls postupuje axonem Akční potenciál ve skutečnosti nepostupuje, ale opakovaně se regeneruje v průběhu axonového vlákna • regenerace akčního potenciálu je způsobena tím, že vpád Na+ iontů do buňky způsobí elektrický proud, který depolarizuje i sousední oblasti, a to tak silně, že dojde i zde ke vzniku prahového potenciálu, čímž se spustí nový akční potenciál

Nervový impuls postupuje axonem • Akční potenciál lze přirovnat k shození první kostky domina. • Hyperpolarizace refraktorní periody zabraňuje tomu, aby se akční potenciál šířil směrem vzad. Axon tedy lze přirovnat k ulici, po které jezdí auta jen jedním směrem

Modely klidového membránového potenciálu (1): elektrodifuzní: - popisují procesy fenomenologicky na základě termodynamiky - spojují vznik napětí s difuzí iontů přes membránu - Nernstův a Donnanův model, model transportu iontů

(2): na bázi ekvivalentních elektrických obvodů: - popisují chování buněk v klidu a při jejich excitaci - využívají elektrické vlastnosti buněk v souladu s elektrodifuzními a pevnolátkovými modely

• Z hlediska biofyziky nás zajímají fyzikálně chemické mechanizmy, na jejichž základě můžeme bioelektrické jevy vysvětlit. Při nesmírné složitosti stavby buňky je nutné především rozpoznat, které buněčné struktury jsou pro vysvětlení elektrických projevů podstatné. • Jednoduchý model, v němž jsou vynechány všechny buněčné struktury, které není nutné z hlediska elektrických jevů uvažovat, zahrnuje pouze povrchovou membránu a vodní roztoky ve vnějším (extracelulárním) a vnitřním (intracelulárním) prostředí buňky. • Hlavní anorganické ionty, obsažené v obou prostředích, jsou kationty Na+, K+, Ca2+ a aniont Cl-. Ve vnitřním prostředí se uplatní navíc organické anionty, které označíme A-.

ELEKTRICKÝ & KONCENTRAČNÍ GRADIENT > síly, které působí na ionty při membráně

(A) koncentrační gradient - vzniká na základě rozdílné koncentrace příslušného iontu v intra- a extracelulární tekutině - ionty se pohybují po koncentrační spádu z místa o vyšší koncentraci do místa s nižší koncentrací

(B) elektrický gradient - vzniká sekundárně při pohybu elektricky nabitých iontů po koncentračním spádu, kdy pohyb kationtů (K+) není sledován anionty (nízká permeabilita) a obě strany membrány se tak polarizují

75

ELEKTROCHEMICKÝ ROVNOVÁŽNÝ POTENCIÁL V okamžiku, kdy se působení elektrického a koncentračního gradientu vyrovná, pak dojde k ustavení dynamické rovnováhy - tj. intracelulárně se přesune přesně stejný počet určitých iontů jako extracelulárně

Membránový potenciál, při němž se dynamická rovnováha ustavuje označujeme jako elektrochemický rovnovážný potenciál.

> jeho hodnotu lze vypočítat pomocí Nernstovy rovnice

Nernstova rovnice Jak spočítat membránový potenciál Klidový membránový potenciál, je rovnovážný potenciál, při kterém existuje rovnováha, tedy platí : chemický (koncentrační) gradient (K+ z buňky) = elektrickému gradientu (K+ do buňky)

lze vypočíst z Nernstovy rovnice

Odvození Nernstovy rovnice: Předpoklad: chemický (koncentrační) gradient (K+ z buňky)

= elektrickému gradientu ( K+ do buňky )  práce Aa spojená převodem 1molu látky z koncentrace ce na koncentraci ci

= práce Ae spojená s převodem 1 molu ionizované látky přes potenciální rozdíl V

Práce spojená převodem 1 molu látky z koncentrace ce na koncentraci ci

 ce  Aa  R  T  ln ci  Aa……práce R…… univerzální plynová konstanta (R= 8,3 J. K-1 . mol –1) T…… absolutní teplota v K ce …. vnější koncentrace (extracelulární) ci…… vnitřní koncentrace (intracelulární)

Práce spojená s převodem 1 molu ionizované látky přes potenciální rozdíl E

Ae  V  n  F Ae……práce V……napětí n…… náboj ( K+  n=1; Na+  n= 1; Ca2+  n=2; Cl-  n=-1) F…… Faradayova konstanta F = NA . Qe = 9,65 . 104 C . mol-1 NA=6,023 1023 mol-1 Qe= 1,6 10-19 C

Nernstova rovnice Aa  Ae

 ce  Aa  R  T  ln ci  Ae  V  n  F  ce  R  T  ln   ci   V  nF

V……napětí n…… náboj F…… Faradayova konstant. F = 9,65 . 104 C . mol-1 R… univerzální plynová kon. (R= 8,3 J. K-1 . mol –1) T…… absolutní teplota v K ce …… vnější koncentrace ci…… vnitřní koncentrace

• V rovnováze se ustaví takový rozdíl potenciálů (membránové napětí), při němž elektrický proud protékající membránou je nulový. Toto rovnovážné napětí (v uvedeném případě pro draslíkové ionty VK) závisí na poměru koncentrací K+ v obou prostředích a je vyjádřeno tzv. Nernstovým vzorcem

• R je plynová konstanta (8,314 J mol-1K-1), T absolutní teplota a F Faradayův náboj (96 485 C mol-1). n…… náboj ( K+  n=1; Na+  n= 1; Ca2+  n=2; Cl-  n=-1)

Výpočet hodnoty rovnovážného elektrochemického potenciálu pro draselné ionty Cex = 150,0 mmol/l

R = 8,314 J/kgK

cin =

5,5 mmol/l

F = 96500 C.mol-1

t

37,0 °C

n = 1 mol

=

T = 310

K

> Obecný tvar Nernstovy rovnice lze zjednodušit dosazením konstant a převedením přirozeného logaritmu na dekadický:

V VK = 61,5 log(cin/cex) VK = -90 mV

při 37 °C

Hodnota rovnovážného potenciálu draselných iontů by by měla mít díky hlavnímu podílu těchto iontů na utváření KMP největší podíl na velikosti hodnotě samotného KMP!

• Předpokládejme nyní, že v daném okamžiku se membrána stala propustnou nikoliv pro draslíkové, ale pro sodíkové ionty. Vzhledem k předtím uvedené podmínce budou nyní kladné ionty vstupovat do buňky a vnitřek buňky získá naopak pozitivní potenciál vzhledem k vnějšímu prostředí. Rovnovážné napětí pro sodíkové ionty je opět dáno Nernstovým vzorcem

n…… náboj ( K+  n=1; Na+  n= 1; Ca2+  n=2; Cl-  n=-1)

Elektrický model • Pro vyjádření velikosti klidového membránového napětí vyjdeme z jednoduchého elektrického náhradního schématu membrány, které můžeme sestavit na základě toho, co bylo doposud řečeno o její struktuře a funkci. • Tenká fosfolipidová membrána má isolační vlastnosti a v elektrickém náhradním schématu se uplatní jako kapacita (C). • Kanálové systémy pro jednotlivé druhy iontů tvoří paralelní cesty pro transport iontů. V náhradním schématu vyjádříme každý z nich sériovou kombinací elektromotorického napětí velikosti příslušného rovnovážného napětí (Vx) a vodivosti (Gx).

Elektrický model buněčné membrány: V jsou rovnovážné potenciály příslušných iontů, G jejich vodivosti, i iontové proudy, Vm membránový potenciál a Cm kapacita membrány vnější strana membrány membrána

vnitřní strana membrány

Elektrický model buněčné membrány • Tento model membrány vysvětluje přechod ze stavu fysiologického klidu do aktivity časovou změnou vodivosti sodíkového a draslíkového kanálu. • Jednotlivé kanály jsou charakterizovány sériovým zapojením zdroje rovnovážného potenciálu a příslušné iontové vodivosti.

Modelování elektrických vlastností buněčné membrány Buněčná membrána se chová v podmínkách fyziologického klidu jako RC obvod. Proud i přivedený na takovýto obvod se rozdělí na ohmický ir a kapacitní proud ic. Z Ohmova zákona platí

Vm

Cm

rm Vr

m

Kapacitní složku ic určíme z velkosti náboje na kondenzátoru Cm m

Derivováním podle času dostaneme m

Potom celkový proud se rovná m

m

Řešením předcházející diferenciální rovnice za určitých okrajových podmínek dostaneme výraz pro potenciálový rozdíl: m kde je τ = rm Cm časová konstanta, která vyjadřuje dobu, za kterou poklesne amplituda na hodnotu 1/e (asi 36.8 %). Membránový odpor nahrazujeme vodivostí buněčné membrány:

Celkovou membránová vodivost můžeme však považovat za součet parciálních vodivostí tří základních fyziologických iontů:

Pro jednotlivé iontové vodivosti platí vztahy:

Modelování elektrických vlastností buněčné membrány

Hodnota membránového potenciálu je potom určená vztahem

> rovnice ukazuje, že čím je vodivost (permabilita) membrány pro daný iont větší, tím více se hodnota klidového membránového potenciálu bude blížit k rovnovážnému potenciálu daného iontu > význam pro posuzování změn klidového membránového potenciálu na základě změn permeability membrány

GOLDMANOVA rovnice konstantního pole ... alternativní vyjádření klidového membránového potenciálu Goldman – Hodgkin – Katz

[GHK] equation):

> zde je permeabilitia vyjádřena koeficientem permeability P > popisuje velikost klidového membránového potenciálu Um= Em v jakémkoli časovém úseku na základě okamžitých koncentrací iontů na membráně

> z rovnice opět plyne, že čím je permabilita (P) membrány pro daný iont větší, tím více se hodnota klidového membránového potenciálu bude blížit k rovnovážnému potenciálu daného iontu

Tabulka koncentrací pro typickou savčí buňku intracelulárně

extracelulárně

Na+

5-15 mmol/l

145 mmol/l

K+

140 mmol/l

5 mmol/l

Ca2+

10-7 mmol/l

2 mmol/l

Ostatní kationty ClHCO3AKlidový membránový potenciál

-------------------

5 mmol/l

5-15 mmol/l

120 mmol/l

8 mmol/l

27 mmol/l

155 mmol/l

-----------

-90 mV

0V

SHRNUTÍ (1) Vznik KMP vysvětluje nerovnoměrná distribuce iontů po obou stranách buněčné membrány daná působením koncentračního a elektrického gradientu. (2) Primárně zodpovědné za vznik KMP jsou vysoce permeabilní kanál pro draselné kationty a elektrogenní sodno-draselná pumpa, která vytváří chemický gradient pro sodné a draselné ionty > antagonistický vztah (3) Princip vzniku: tok draselných kationtů po koncentračním spádu ven z buňky nestíhá být kompenzován přítokem sodných iontů do buňky, neboť pro ně je membrána 50-100 méně propustná. Dochází k polarizaci obou stran membrány a ke vzniku elektrického gradientu. (3) Napětí (rovnovážný elektrochemický potenciál), které je potřeba pro zastavení toku iontů přes membránu po koncentračním spádu vyjadřuje Nernstova rovnice. Jedná se pak o stav dynamické rovnováhy, kdy se vyrovná působení elektrického a koncentračního gradientu. (4) Čím je permabilita (P) membrány pro daný iont větší, tím více se hodnota KMP bude blížit k rovnovážnému potenciálu daného iontu (Goldmanova rovnice konst. pole). (5) KMP vykazují všechny živé buňky, jeho hodnota kolísá v závislosti na typu buňky od -9 mV (erytrocyty) až k -100 mV (neurony). Záporné znaménko vyjadřuje, že cytoplazmat. strana membrány je polarizována záporně.

Průběh zkoušky: •

• • 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Písemní příprava odpovědi k zadané otázce. Vztah tématu k biomedicínskému inženýrství. Podstata obsahu přednesené přednášky (ne detaily, vzorce apod.). Ústní část – vysvětlení napsaného textu v rámci písemní přípravy, další doplňující otázky. Otázky (jednotlivé přednášky - http://www.fbmi.cvut.cz/vyzkum/doktorske-studium/predmety): Chytré nanostruktury pro biomedicínské aplikace Aplikace laserových tenkých vrstev v lékařství na FBMI ČVUT Současné trendy vývoje zobrazovacích systémů v lékařství Optické metody pro diagnostiku v medicíně Nové požadavky na výzkumné studie a publikace zahrnující klinický výzkum Perspektivní aplikace mikrovlnných technologií v lékařské diagnostice a terapii Skluz gastrointestinálním toboganem: telemetrie trávicí motility Možnosti využití mapování a modelování elektrického pole srdce v kardiologické diagnostice Využití biotelemetrických systémů v medicíně Elektromagnetické záření a jeho využití v medicíně HTA - hodnocení zdravotnických technologií Škálováni v biomechanice - od Gallilea po OpenSim Rozvoj biomedicínského inženýrství