Oponentský posudek disertačnípráce "Predikce pozdních nežádoucíchefektů radioterapie prostaty na základě DVII',, předložena Ing. Matějem Navrátilem která byla k obhajobě na Fakultě jaderné a ffzikálně inženýrskéČVUr v Praze Cíle práce zformulovrány v kapitole 4 na straně 30 takto: ,,Cílem práce je nalezení statisticlql mezi definovaným parametrem DVH a vznikem pozdních nežádoucích účinků vztahu ýznamného radioterapie prostaty, které se projevují v rehu. Takto nalezený parametr resp. jeho mezní hodnoty by sloužily jako přímó zpětnó vazba pro vyhodnocení kvality ozařovacího plánu."
Cíle práce jsou
Aktuálnost tématu Autorem zpracované téma zoblasti na pomezi klinické dozimetrie a radiobiologie je vysoce aktuální jak z pohledu teoretického tak i klinického. Důvody, proč je velmi dtiežitékvantitativně studovat vúah mezi dávkovou distribucí a nežádoucími klinic§mi účinkyradioterapie, jsou autorem přehledně shrnuty v prvních třech kapitolách předložené práce.
Struktura práce Práce včetně příloh a bibliografic§ich odkazů je sepsána na 105 stranách. Rozsah práce odpovídá zvolenému tématu, práce je přiměřeně ilustrována obráal
První ěást práce (kapitoly 1 až 3) je věnována úvodu do problematiky,má charakter rešerše a neobsahuje vlastní ýsledky, V kapitole 4 jsou formulovány cíle práce. V kapitole 5 jsou pak popsány základní klinické údaje a podrobné dozimetrické charakteristiky qýkajícíse použitéhosouboru klinic§ých dat. Postupy statistické ana|ýzy dat a výsledky těchto analýz jsou uvedeny v kapitole 6. Práce je lzavřena stručným shrnutím qýsledků, jejich interpretací azávétem (kapitoly 1 a8).
Metody, postupy
1.
Splnitelnost stanoveného cíle
Kvantitativní vztah mezi roz|oženim radioterapeutické dáv§ (v prostoru i čase) a pozorovanými nežádoucími účinkyradioterapie je předmětem intenzivního ýzkumu na celém světě již po řadu desetiletí. V literatuře lze nalézt stovky publikací s ýsledky klinic§ch studií, znichž každá zahrnuje stovky nebo i tisíce pacientů. Základní qýzkumnou metodou v této oblasti je metaanalýza, tedy metoda, která souhrnně porovnává a analyzuje publikované ýsledky velkého počtu klinichých studií. Příkladem metaanalýzy je rczsáhlý projekt QUANTEC (Quantitative Analysis of Normal Tissue Effects in the Clinic) a jeho qýsledky publikované v roce 2010 [1].
Ani tyto metaana|ýzy zahmljici data o ozáíení desetitisíců pacientů si ale nedávají za cil přesně vymezit univerzálně platnou ostrou hranici mezi bezpeéným ozářením a ozáíenim s příliš vysokým rizikem nežádoucích účinků.Příěina spočíváv tom, že qýskyt nežádoucích účinkůu ozařovaných pacientu je silně ovlivněn nejen aplikovanou dávkou, ale i řadou dalšíchfaktorů (genetická predispozice, jiná onkologická léěba aplikovaná souěasně s ozářením nebo v krátkém ěasovém odstupu, nejsou v dostupných datech podchyceny.
celkoý
stav pacienta aj,), které
Nelze proto v žádnémpřípadě oěekávat, že takováto jednoznaěná hranice by mohla byt nalezenav jednotlivé klinické studii s několika stovkami pacientů, byť byla tato studie provedena peělivě a mgtodicky správně, Cíl, kteqý si autor stanovil, je proto nutno hodnotit jako nereálný, a splnění tohoto cíle neQylo v žádném případě možné.Je škoda, že korekce tohoto cíle nebyla provedenajiž na počátku doktorského studia nebo ve fázi rešerše, to ale není možno klást za vinu doktorandovi.
2.
Rešerše publikovaných prací, hypotéza (ý zklmná teze)
Vpředložené práci je dobře zpracována rešeršníčást ýkajícíse obecných radiobiologických poznatkŮ, poškození. Za ne zcela dostatečnou -Ód"t,i TCpAiTCp a způsobů hodnocení klinického stupně radiaěního kriterií (dose-volume tématu dávkově-objemových je ovšem nutno považovat rešerši publikací věnujících se publikaci [1] význaěnou constraints). tedý hlavnímu tématu předložené dizeftaění práce. Ačkoli autor uvádí v seznamu použitéliteratury, nikde ve své práci se nezabývá hodnotami kriterií (constraints), které jsou vtétopublikacinavrženy prorektumjakohodnotykonzervativní(V59 <50oÁ,Y69<35Yo,Y65<25%o,Y.o< 20Yo,Yr < l5%). Jediné dávkově-objemové kriterium, které je v rešeršníčásti práce podrobněji diskutováno, je kriterium používanéna pracovišti autora Úno FNB), a to Vro < 25Yo. Vkapitole 6.1.1 autor ukazuje, Že toto kriterium (Vro < 25%) je dob4ým prediktorem úskyru pozdních úěinků.K tomuto závéru nedospívá autor exaktní statistickou analýzou použiqých dat, ale jednoduchým porovnáním frekvence ýskYtu neŽádoucích úěinků ve dvou skupinách pacientů: (a) pacienti splňující kriterium; (b) pacienti nesplňující kriterium. Autor uvádí všechny potřébné údaje, můžeme proto účinnosttohoto kriteria sami posoudit. Porovnáme-li ýský komplikací (například stupeň 0 versus stupeň > 0) v těchto dvou skupinách pacientŮ 12 testem, dostaneme tuto kontingenčnítabulku: krit Tabulka č.1: Kontingenění tabulka l"ýskrtu kompltkaci pro krrtenum
V V79 <
z5%
Yra>
Yrn <25%o
25%o
stupeň 0
335
|27
stupně 1"2.3
l13
l06
Výpočet vede khodnotě 72:28,8, tedy p < 0,00001 na hladině qýznamnosti 0,05. Potvrzuje se tedy závěr autora, že toto kriterium ie statistichy raíznamným prediktorem nežádoucíchÚČinkŮ. oěekávali bychom na tomto místě, že autor bude obdobným způsobem testovat na souboru pacientŮ ÚRO FNB použitěhost dalšíchobecně akceptovaných kriterií, například výše uvedených konzervativních hodnot zpráóe [1]. Namísto toho autor vyslovuje hypotézu (výzkumnou tezi) o nevhodnosti měření relativního obi"-u Óiarene části rekta a o vYhLdě nitruŽ"ni této veiičiny absolutním objemem rl,jádřeným v cm'. Pro tuio hypotézu (ýzkumnou tezi) ale nejsou v práci uvedeny přesvědčivé důvody ani ve formě rešeršních odkazÚ, ani ve formě vlastního zdůvodnění, ane|zeji tedy považovat za odůvodněnou, Návrhy panelu [1] přitom směřují ke standardizaci postupů konturování rekta a lrymezeni příslušnýchanatomických hranic, nikoli k na\tazeni relativního objemu objemem absolutním pro úěely stanovení dávkově-objemoých kriterií (c on s tr aint s).
3,
Analýzadat pacientů ÚnO PNg
- ordinální logistická analýza V kapitole 6.2.3 shrnuje autor ve struěnosti ýsledky ordinální logistické regresní analýzy vňahl pozdních neŽádoucích ÚČinkŮ v rektu. 3eanóttivyctr testovaných DVH parametrů (D25"7", Dr až Dls) a výskytu D7 a D3, jak je vidét z tabul§ 6.9 parametry nejýznamnější statisticky vycházejijako 2 tohoto-porovnání jako je velmi ýznamné (Z> 4) statisticky že zíejmé, ovšem tabul§ Ztéže (pro D7 á o, platí Z-- 5,58). lrychép;eji všeóhny teštovanéparametry. Tuto skuteěnost autor ovšem žádným zpŮsobem nekomentuje a v předložené prácije dále studována pouze souvislost pozorovaných účinkŮzáŤení s hodnotami Parametru D6.
4.
Analýzadat pacientů Úno FXB
- hledání statisticky
významné meze parametru D3 ftap, 6.3)
Tato kapitola, která je vyústěním provedených ana|ýz, obsahuje bohužel nejasnosti a nepodloženézávéry. Kprovedeným analýzám a jejich interpretaci by bylo možno vznést řadu dotazů a námitek, pro stručnost uvedu pouze dvé zásadnínámitky. 4.a) Autor na straně 84 uvádí (cituji): ,§a základě uvedených ýstedků je tedy možnérrci, Ze pro vznik jakéhokoliv nežádoucího účinkuhranice hodnota parametru Da : 60Gy a dodržení tohoto limitu by mělo s
95 %
pr av d ěp o do b no s t í z ab r án it v zn iku j aké hoko l iv
Toto tvrzení je ovšem v rozporu
s
n e žád o
uc ího efe
h u"
.
prezentovanými klinichými daty. Porovnáme-li výslqrt komplikací ýše provedli pro kriterium V7g <
u pacientů, kteří splňují / nesplňují uvedené kriterium, stejně jako jsme to 25oÁ, dostaneme následuj ícíkontingenění tabulku:
Tabulka č.2: Kontingenční tabulka v,íshrtu komplikací pro kriterium D3 Dn <
/
<
Dx > 60Gy
60Gy
stupeň 0
8
454
stupně 1.2.3
4
215
Výpočet vede k hodnotě x2 = 0,00'77, což znamená, že p = 0,93 na hladině ýznamnosti 0,05. Ke stejnému záiéru vede Fisheruv test. Mezi skupinami tedy není žádný pozorovatelný rozdíl v celkové frekvenci ýskytu komplikací a v obou skupinách se komplikace r,yskYují s ěetností cca Il3.Y žádnémpřípadě tedy nénímožno kriterium D8 < 60Gy oznaéovat za statisticky významný prediktor vzniku jakýchkoli nežádoucíchefektů ozářeni v rektu.
tabul§ ě.2 zde ýše a také napříklaď z Grafu 6.3 v předložené práci, autorem nawŽené kriterium D3 < 60Gy dělí studovaný soubor pacientů na dvě skupiny s řádově rozdílnou velikostÍ. Kriterium splňuje pouze 12 hodnotitelných pacientů, nesplňuje pak 469 pacientu. Kriterium je tedy zjevně tak přísné, ie béžnélživanéozařovaci ptány ajejich dávkové distribuce toto kriterium vnaprosté většině případŮ nesplňují, Kriterium je podstatně přísnějšínež obecně akceptovaná podmínka z publikace [1] Voo < 35Vo. Z distribuce zakreslených objemů rekta, kterou autor prezentuje (Graf 5.1, Tabulka 5.2), přitom vyplývá, Že nejvíce jsou zastoupeny zakreslené objemy od 40 do 80 cm3. Absolutní objem 8 cm] tak u většiny pacientu odpovídá relativnímu objemu I0oÁ až 20%o, Autorem navrženékriterium D3 < 60Gy je tedy moŽno pro věišinu pacientů přeformulovat jako Voo < 10-20% a jde tedy o mnohem přísnějšípodmínku, neŽ je konzervativní podmínka ze studie [1] V, <35Yo. 4.b) Jak je vidět z
Z uvedeného je zřejmé, že autorem navržené kriterium je pro klinické potlžiti nesplnitelně přísnéa jeho dodrženínení slučitelnés dostatečným pokrytím cílovéhoobjemu terapeutickou dávkou. Přes svou přísnost neprokázalo ale toto kriterium na studovaném souboru pacientů schopnost predikovat úskyt postiradiaěních komplikací (viz odstavec 4.a qýše).
Literatura Seznam literatury obsahuje na 70 citaci. Kromě relevantních odkazu jsou zde ale uvedeny i odkary spíŠe okrajové a dále řaďa citací a autocitací odkazujících na nedostupné sborní§ z konferencí lokálního ýznaml. Seznam je obsahově i graficky dosti nejednotný a obsahuje i faktické chyby.
Tabulky, obrázky obrázky
a
tabulky přiměřeným způsobem ilustrují použité metody a shrnují dosťené ýsledky.
Přínos práce Jak bylo řečeno qýše, práce se věnuje důležitémutématu z oblasti radiobiologie / klinické dozimetrie. Práce sama nepřináší žádnépřevratné výsledky, to ale ani není možno u takovéto izolované klinické studie očekávat. Hlavní přínos této práce (stejně jako je tomu u desítek obdobných publikovaných klinických studií) spočívávtom, že m:ůžebyt ryúita vnásledných souhrnných statistic§ých analýzách, které díky agregaci ohromného množstvíklinických dat mohou potvrdit či lyvrátit validitu obecně uznávaných Či nově navrhovaných kriterií (c on s tr aint s) pro hodnocení ozařovacích plánů,
Jaryk, úprava, typografická a formální stránka Po §pografické a formální stránce je práce zpracována na dobré úrovni, množsfvípřeklepů a drobných chyb
přijatelné. Výjimkou je přehled použitéliteratury, obsahuje i faktické chyby.
je
kteý je
obsahově
i
graficky dosti nejednotný a
Otázlry a konkrétnípřipomínky (en podstatné)
1.
kapitola 3,1.1, str.25 ,,...pro pozdní účinley.... je ď§ typiclry < 5Gy a je silně zóvislé nafrakcionaci." Poměr ulB je charakteristikou tvaru Kivky buněčnéhopíežitipři jednorázovém ozáíenía nemŮŽe proto žádnýmzpůsobem závisetna frakcionaci. Vysvětlete prosím použitou formulaci,
2.
str. 52, poslední věta + graf 5.2
je rovnoměrně rozděleno v celém intervalu ..." práci se vyslgrtují histogramy, u kteých je v rámci jednoho histogramu proměnlivá předložené V velikost binu na ose x (nezávisle proměnná). Při proměnlivé velikosti binu pak můžeopticky působit ,,rovnoměrným dojmem" i rozdělení, které je ve skutečnosti velice nerovnoměrné (a naopak). Není ,,...a jinak
iT[Hi'*'iXl.};iii'i.Í.l;:ř;ť*TTř;J,",*Ť"níosy x a
a podle jakého klíčejsou u jednotlivých
str,75
J.
"pro hodnoý
mediánu
v daných kategoriích byl určen kollačlí koeficient mezi tímto mediánem .,.. neprokizala vÝazný korelačnívztah...'' Je zde sfudována korelace T-"'i 'ň;Íoulrroměnnou 1meaián dozimetrickJ vefičiny) a kategoriální Proměnnou (stuPeň neŽádoucího ,iei,"r.rj- ni9..i1 ;;J;;i;resnějších údajůo způsobu statistického " |.'., ur, nT"ai", významnosti, iru;:.Xff'-'j.""',".l;ríU'5:.nť?r!,Y ^or"n.;áta
," a stupněm nežádoucíhoúčinku. Ána$za
ffifi;
4.
str. 81
"Proto byly pomocí myltin9ry.iakí bgistické regr_ese
hledány krilické hodnoý parametru,... ..... j'i,š#ťor,r*,, nln",, p;;;;;,;;;'účinek,hodnotu 7,Í^j;?;';U:"í,i#:!;16:,i;;;;;,, ....
0
Multinomiální logisticka i"g'é'" je vhodná pro analýzu vztahllmezi několika nezávisle proměnnými a Pozorovaným ÚČinkem Pro PříPád, kdy nezávist" p.o,nc-nn"lsou spojité veličiny a účinek(závisle Proměnná) je kategoriálni a ob'áhuJ. a"t ;í.; řuř;.,,.'Ár".", prováděná inalýza.tedy hraniČnídávkY Pró vznik u,.e i'Y'r'' ""o" hledání inřa..n..prru;e pržapotIuay pro'p"rrl;i;é,; Jtatistické metody, 'ie nezávislý'li i::"#"ÍX;ffif,'j-,"""1ffifne "";;"ii;iňřnny"h. prosím o vysvětlení, proč byla
5.
str. 88
parametr
D3 byly nalezeny hraniČyÍ.!_9dnoty, jejichž "Pro nepřekročení zaručís 95% pravděpodobností, že nevznilrrtou dotčenépozdni iezaio,ucr ú!.i:b,'
jiúť"ň
efek; 60Gy.'' Toto tvrzení je ve_zjevném rozporu s použiýÁir.rl"i"'{ái'a áty girráuurcu č.2 v}še v tomto posudku) a zřejměje dŮsledkem chYbné interPátace n"uhodně zvolenéstaŇcú metody ýsfupů (viz předchozí PřiPomínka), Prosím Protó o uytuor'"ni tonting"n?n.r, i"i"r"t z^z p.",J"""ňšedě podbarvěné tabulek v kaPitole o,:, o p,ouÚ*i.r,i-t*a.i řádky k";;;r'ňjrii"u|,l., (případně Fisherova testu Při malém PoČtu Pacientů v některé podskupině) u o ji.m.i wrřátiiic"ňáiestů pri obhajobě. str. 102
;il-ň,il
6.
';:!,,#,,::;;:;:r';í^i{::#:;iry^j;ť;::"Z:{,í:?;;rin patient
Prosím o upřesnění této autocitace, nepodarir"
positioning on resulting dose
.. *i;i ,"Ú".
Některé méně významné nepřesnosti a překlepy str.
11
str.
1
1
str. 1 8
str.38
,za cenu podstatně nižšíintegrální dávky'' Nevhodná formulace fiedná ř o ýhodíhadronové terapie). .,...způsobíkompilace v okolních zdraých tkáních. ''
Tabulka 5.2 Součet relativních zastoupení jednotlivých rozpětíobjemů je
1
2 0. g 1
%.
str. 50
,,viz 3"
Literatura
tl]
Int J Radiat Oncol
Biol Phys, Volume 76, Issue 3, Supplement, pp 5l-5160, March 2010
Závěr Autor předložil disertačnípráci zoblasti
z oblasti na pomezí klinick3
ao"i-"i"i"
*ťi"|:gl"§ fyzi§
u radiobiologie.
zabýv ajícíse ktinicky důležitým tématem
V práci jsou podrobena různým druhům dozimetrických a statistických analýz data rozsáhlého souboru pacientů ozařovaných v ÚRO FNB pro karcinom prostaty. Autor se těmito analýzami pokouší potvrdit či vyvrátit pracovní hypotézu (výzkumnou tezi) o existenci jednoduchého dozimetrického kriteria, které by mohlo pro rektum jako kritický orgán sloužit coby prediktor nežádoucích pozdních účinků radioterapie. Pracovní hypotéza (výzkumná teze) ale není vhodně zvolena a její přesvědčivé potvrzení či vyvrácení prostřednictvím jedné retrospektivní klinické studie zahrnující cca 800 pacientů není možno očekávat. Pokud lze z práce usuzovat, převážná část analýz byla provedena pečlivě a metodicky správně. Tvrzení z posledních kapitol (6.3 až 7) ale nejsou dostatečně statisticky podložena. V práci se projevuje na jednu stranu velká praktická zkušenost autora z práce v klinickém prostředí, na druhou stranu nedostatečná zkušenost a místy malá kritičnost při aplikaci statistických metod a při interpretaci jejich výsledků. Přes uvedené dílčí nedostatky dokládá předložená práce, že autor je schopen tvůrčí a samostatné vědecké práce. Práce splňuje (byť s výše uvedenými výhradami) požadavky kladené na disertační práci a mohu proto doporučit, aby po uspokojivém zodpovězení výše položených otázek a po úspěšné obhajobě byla Ing. Matěji Navrátilovi udělena vědecká hodnost doktora (Ph.D.).
V Praze 27.11.2014
RNDr. Libor Judas, PhD.
