··
24 4 2014
Novinky ve farmakoterapii dyslipidemií MUDr. Martina Prusíková, Ph.D.; doc. MUDr. Michal Vrablík, Ph.D.
Souhrn Prusíková M, Vrablík M. Novinky ve farmakoterapii dyslipidemií. Remedia 2014; 24: 285–289. Dyslipidemie představují kategorii onemocnění, která jsou mnoho let známa a léčena více skupinami hypolipidemik. Přes velké množství dostupných přípravků existují pacienti, kteří nedosahují dostatečných výsledků při dosud známé a standardní léčbě nebo tuto léčbu netolerují. Tato práce předkládá aktuální souhrn potenciálně nových léčiv v oblasti farmakoterapie dyslipidemií. Zahrnuty jsou jak naprosto nové, pouze hypotetické možnosti cílových míst, tak jsou charakterizovány léky nacházející se v pokročilých fázích klinického výzkumu, které s velkou pravděpodobností budou brzy uvedeny do praxe.
Přehledy, názory, diskuse
III. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha
Klíčová slova: dyslipidemie – familiární hypercholesterolemie – statiny – lomitapid – mipomersen – inhibitory PCSK9.
Summary Prusikova M, Vrablik M. News in pharmacotherapy dyslipidemia. Remedia 2014; 24: 285–289. Dyslipidemia is the category of disease that has been known for many years and treated with more groups of lipid-lowering drugs. Despite the large amount of products available, there are patients who do not achieve satisfactory results with the previously known and standard treatment or are intolerant. This text presents a summary of the current potential new drugs in pharmacotherapy dyslipidemia. Included are both the completely new, only hypothetical possibilities of target issues, as well as drugs currently being in the advanced stages of clinical research, which is likely to be soon put into practice. Key words: dyslipidemia – familial hypercholesterolemia – statins – lomitapide – mipomersen – PCSK9 inhibitors.
ovlivňujících příznivě lipidogram, existuje nezanedbatelné množství pacientů, kteří ani při kombinační léčbě těmito běžně užívanými přípravky nedosahují cílových hodnot. Obvykle se jedná o nemocné s geneticky podmíněnými primárními dyslipidemiemi, typicky o pacienty s familiární hypercholesterolemií (FH). Pokud byly vstupní hodnoty lipidogramu u pacientů tak vysoké, že i přes užití vysokých dávek statinů v kombinaci s jiným léčivem nejsme schopni dosáhnout dostatečného snížení hladiny LDL cholesterolu, pak je namístě zvážit některou z možností nové léčby (jedná se především o heterozygoty FH, případně o nemocné s těžšími formami polygenní hypercholesterolemie). I s prvně jmenovanými se můžeme poměrně často ve své praxi setkat. Frekvence výskytu pacientů s FH v naší populaci je odhadována na více než 1 : 500. Z toho vyplývá, že v naší republice by mělo být více než 20 tisíc jedinců s heterozygotní konstitucí FH. V této souvislosti nelze nezmínit celonárodní unikátní projekt MedPed, který sdružuje
IA
ED
vysoké KV riziko
celkový cholesterol (mmol/l)
<5
< 4,5
LDLc (mmol/l)
<3
D
LE
velmi vysoké KV riziko
<4 < 1,8 nebo snížení o 50 % vstupní hodnoty
H
< 2,5
KV – kardiovaskulární; LDLc – LDL cholesterol podle [4] – www.athero.cz
R
nízké a středně zvýšené KV riziko
EM
Tab. 1 Cílové hodnoty celkového cholesterolu a LDL cholesterolu podle míry kardiovaskulárního rizika
Á
Kardiovaskulární riziko
Všeobecně lze říci, že celkové riziko rozvoje aterosklerotických komplikací kalkulujeme podle tabulek absolutního rizika úmrtí v důsledku kardiovaskulární příhody v následujících deseti letech. Tuto pomůcku označovanou jako tabulky SCORE máme k dispozici také specificky pro českou populaci, jak bylo opakovaně uvedeno v doporučeních českých odborných společností (například doporučení České společnosti pro hypertenzi z roku 2012) [3]. K farmakologické léčbě dyslipidemie přistupujeme v případě, že vyšetřovaný při nefarmakologické léčbě nedosahuje cílových hodnot LDL cholesterolu pro příslušnou kategorii rizika (tab. 1) [4]. U osob s vysokým nebo velmi vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem (tab. 2) používáme farmakologickou léčbu prakticky vždy, pokud je pacientem tolerována.
Komplexní léčba
Léčbu zahajujeme pokaždé komplexní intervencí životního stylu, která se skládá z edukace o vhodné fyzické aktivitě (všeobecně doporučován je aerobní pohyb v rozsahu 45–60 minut 3krát týdně), ukončení (abstinence) kouření a dietní edukace [5]. Pokud změna životního stylu nevede k uspokojivé úpravě lipidogramu, pak přistupujeme k farmakoterapii. Z dosud běžně známých možností medikace v léčbě dyslipidemií můžeme v tuto chvíli použít léky ze skupiny fibrátů, statinů, pryskyřic a/nebo ezetimib. Začátkem roku 2013 byl z trhu stažen přípravek obsahující kyselinu
nikotinovou a selektivní inhibitor jejích nežádoucích účinků laropiprant.
Důvodem k tomuto kroku byly výsledky studie HPS-2-THRIVE (Heart Protection
Study-2-Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events) [6], které prokázaly nulový přínos této kombinace ke snížení rizika vzniku kardiovaskulárních příhod, ale naopak významné zvýšení rizika nežádoucích účinků. Přestože máme dnes k dispozici poměrně velké množství skupin i jednotlivých léků
N
Úvod
Dyslipidemie je souhrnný název pro skupinu metabolických onemocnění, která se dnes vzhledem ke kombinaci genetických faktorů s vlivy našeho životního stylu vyskytují velmi často. Dle posledních epidemiologických šetření trpělo v ČR dyslipidemií asi 80 % populace [1]. K odhalení velké části poruch také přispívá poměrně propracovaný systém preventivní péče uskutečňovaný praktickými lékaři, podle kterého je doporučeno provádět laboratorní kontroly lipidogramu u jedinců obou pohlaví ve věku 18, 30, 40, 50 a 60 let [2]. Narůstají tedy počty pacientů, u kterých je porucha diagnostikována, a zároveň přibývá pacientů, u kterých je indikována farmakoterapie.
Novinky ve farmakoterapii dyslipidemií
285
··
24 4 2014
s velmi nízkými hladinami HDL cholesterolu, se zvýšením hladin triglyceridů a s překvapivou dlouhověkostí jejích nositelů. Klinickými důsledky přítomnosti mutovaného apolipoproteinu A1 je jeho větší produkce, vyšší aktivita v reverzním transportu cholesterolu a tím daná nižší hladina měřeného HDL cholesterolu v plazmě, antitrombogenní účinky a regrese aterosklerózy včetně snížení rizika restenózy koronární tepny po rekanalizačním výkonu [12]. Širšímu využití brání především nutnost parenterální aplikace a vysoká cena.
Tab. 2 Kategorie kardiovaskulárního rizika příčina
příklad ICHS, ICHDK, AAA, anamnéza revaskularizace apod.
manifestní KVO
subklinická ateroskleróza (pláty karotid) DM 2. typu s alespoň jedním RF, DM 1. typu s MAU CKD stupně 3 a více SCORE > 10 % významné zvýšení izolovaného RF DM 2. typu bez přídatných rizik SCORE 5–10 % středně zvýšené riziko
SCORE 1–5 %
nízké riziko
SCORE < 1 %
AAA – aneurysma abdominální aorty; CKD – chronic kidney disease, chronické onemocnění ledvin; DM – diabetes mellitus; FH – familiární hypercholesterolemie; ICHS – ischemická choroba srdeční; ICHDK – ischemická choroba dolních končetin; KV – kardiovaskulární; KVO – kardiovaskulární onemocnění; MAU – mikroalbuminurie; RF – rizikový faktor aterosklerózy; SCORE – tabulky absolutního rizika úmrtí v důsledku KV příhody v následujících deseti letech podle [5] – Soška, et al., 2011
286
Novinky ve farmakoterapii dyslipidemií
Tab. 3 Možnosti účinku a cílových molekul biologické léčby typ terapie
monoklonální protilátka
apo B (mipomersen)
apo CIII
apo (a)
inhibitory PCSK9 (alirokumab, evolokumab, bococizumab)
anti-IL-12
anti-IL-6
PCSK9
CETP
anti-VEGF
R
antisense terapie
cílové molekuly
alipogene tiparvovec – léčba deficience LPL
vakcinace proti ateroskleróze
vakcína anti-PCSK9
LE
D
genová terapie
apo B – apolipoprotein B; apo CIII – apolipoprotein CIII; apo (a) – apolipoprotein (a); CETP – cholesterylester transfer protein; IL-12 – interleukin 12; IL-6 – interleukin 6; LPL – lipoproteinová lipáza; PCSK9 – proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9; VEGF – vaskulární endoteliální růstový faktor
H
Inhibitory CETP Jednou z již delší dobu zkoumaných skupin nových léků jsou inhibitory CETP (cholesterylester transfer protein). Blokádou CETP se snižuje transfer cholesterolu a triglyceridů mezi částicemi HDL a na triglyceridy bohatými lipoproteiny. Inhibice CETP má za následek vzestup plazmatické koncentrace HDL cholesterolu. Byly popsány případy vrozeného snížení aktivity tohoto proteinu vedoucí ke zvýšení hladiny HDL cholesterolu a k dlouhověkosti [8, 9 ]. Dosud byly studovány čtyři léky z této skupiny. Vývoj torcetrapibu byl v roce 2007 zastaven poté, co bylo ve studii ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic
Mimetika apolipoproteinu A1 Milano Mimetika apolipoproteinu A1 Milano jsou další teoretickou možností léčby. Tato geneticky podmíněná varianta apolipoproteinu A1 s aminokyselinovou záměnou v pozici 173 peptidového řetězce (Cys173-Arg) je spojena
Á
Co můžeme pacientům s těžkými poruchami lipidového metabolismu nabídnout?
Events) prokázáno zvýšení výskytu kardiovaskulárních příhod o 30 % [10]. Dalším ze zklamání byl dalcetrapib, při jehož podávání bylo potvrzeno významné zvýšení hladin HDL cholesterolu, avšak bez prokazatelného vlivu na klinický stav pacienta [11]. Ve fázi klinických studií zůstávají ještě dva zástupci této skupiny – anacetrapib a evacetrapib, jejichž farmakologické vlastnosti se liší od dvou dříve zkoumaných látek, a tak trvá naděje, že by mohly přispět nejen ke zlepšení lipidogramu, ale především k poklesu kardiovaskulárního rizika. Tyto účinky jsou ověřovány v probíhajících studiích.
podle [16] – Vrablík, 2014
N
lékaře poskytující specializovanou péči pacientům s těžkými, převážně dědičnými poruchami metabolismu lipidů. Součástí tohoto projektu je i databáze soustřeďující informace o nemocných postižených FH a snaha vyhledávat jejich příbuzné se stejným onemocněním. Aktuálně je v České republice identifikováno více než 6100 pacientů s diagnózou FH [7]. Dále nemusejí dnešní možnosti farmakoterapie dostačovat u pacientů, kteří mají intoleranci některých léků či celých lékových skupin, typickým příkladem je intolerance statinů pro nežádoucí účinky na svaly (bolest, slabost či nevýkonnost). Z výše uvedeného vyplývá, že zde existuje poměrně velká skupina pacientů, u kterých mohou být dosud běžně dostupné možnosti farmakoterapie neuspokojivé.
IA
vysoké riziko
Inhibitory mikrozomálního triglyceridy transferujícího proteinu Inhibitory mikrozomálního triglyceridy transferujícího proteinu (microsomal triglyceride transfer protein, MTTP) jsou dalším možným směrem ovlivnění dyslipidemie, v současné době se ve fázi klinických studií nachází pouze lomitapid. MTTP je přítomen v hepatocytu a enterocytu. Slouží k lipidaci apolipoproteinu B a formaci chylomikronů a VLDL částic [13]. Je známa deficience MTTP nazývaná klinicky abetalipoproteinemie. Lomitapid v dávce 1 mg/kg prokazatelně snižuje hladinu LDL cholesterolu o 50 %. Nežádoucími účinky léčby jsou dyspepsie, hepatopatie a steatóza jater. Lomitapid prokázal účinnost u jinak prakticky neléčitelných pacientů s homozygotní formou FH, u nichž klesly koncentrace triglyceridů při použití lomitapidu až o 65 % za současného snížení LDL cholesterolu o 50 % a koncentrace apolipoproteinu B o 55 % oproti vstupním hodnotám [14]. Lomitapid je schválen evropskými i severoamerickými autoritami k léčbě homozygotů FH; kromě faktu, že jde o vzácnou formu onemocnění (výskyt v poměru 1 : 1 000 000), však jeho rozšíření brání velmi vysoká cena. Zajímavá je zatím nejdelší zkušenost s lomitapidem publikovaná ve formě kazuistiky. Představuje ji pacientka s recidivujícími, téměř fatálními pankreatitidami, kterými trpěla od svých 15 let. Její hladina triglyceridů se chronicky pohybovala mezi 40 mmol/l a 50 mmol/l, neboť jde o nositelku homozygotní
FH, těžká arteriální hypertenze
ED
velmi vysoké riziko
EM
Přehledy, názory, diskuse
míra KV rizika
··
24 4 2014
Biologická léčba Biologická léčba dyslipidemie je umožněna poslední velmi slibnou skupinou nových látek. Rozlišujeme rozmanité způsoby účinku a velké množství cílových molekul (tab. 3) [16]. Z velkého množství výše nastíněných možností probereme pouze ty, které jsou již v pokročilejší fázi výzkumu, převážně ve vyšších fázích klinického vývoje, a je tedy pravděpodobné, že se s nimi v blízké budoucnosti začneme setkávat v praxi. Specifikem těchto léků je obvykle subkutánní podání lokalizované do stehen, břicha či paží. Obvykle se léky aplikují s větším časovým odstupem, např. jednou za čtrnáct dní či jednou za měsíc. Dle našich vlastních klinických zkušeností toto obvykle nečiní pacientům žádné obtíže (nesetkali jsme se s odmítáním ani s neschopností si lék samostatně aplikovat). Ba naopak bylo překvapením, že většina pacientů tento způsob aplikace vítá z důvodu malé pravděpodobnosti, že zapomenou užít lék (čímž se zvyšuje adherence k léčbě), a v konečném důsledku i kvůli vyššímu pohodlí užívání.
léku. Na jednošroubovici mRNA se naváží části léku přesně kopírující zrcadlový obraz některých úseků mRNA a tím zablokují další průběh translace proteinu (obr. 1). V případě mipomersenu se jedná o blokádu přepisu mRNA pro apolipoprotein B-100. Dále pak nefunkční mRNA pro apolipoprotein B-100 podléhá rozkladu endoribonukleázou H. Takto je docíleno komplexního účinku na všechny lipoproteiny, které apolipoprotein B-100 obsahují. V klinické praxi to znamená, že se snižuje koncentrace apolipoproteinu B a hladina LDL cholesterolu o 25–60 % [18]. Tento lék lze použít u heterozygotů i homozygotů FH. Podobně jako většina nově testovaných hypolipidemik se přípravek obvykle užívá jako přídatná terapie k maximální tolerovatelné dávce statinů. Zatímco americká léková agentura FDA (Food and Drug Administration) schválila použití mipomersenu u nemocných s homozygotní FH, evropská EMA (European Medicine Agency) si vyžádala další výsledky klinických studií a zatím mipomersen v Evropě k použití neautorizovala.
FH. Naopak inaktivační mutace vedou ke snížení hladiny LDL cholesterolu o 0,3–0,5 mmol/l a je prokázáno, že tak snižují celoživotní kardiovaskulární riziko o 70–80 % [21]. Protilátky proti PCSK9 prokázaly svou schopnost zvýšit expresi LDL receptoru a v konečném důsledku snížit hladiny LDL cholesterolu o desítky procent. Ve fázi klinického vývoje jsou doposud tři zástupci: alirokumab, evolokumab a bococizumab. Alirokumab je podáván subkutánně jedenkrát za dva nebo čtyři týdny. Je testován v programu klinických studií ODYSSEY. Snižuje u pacientů s FH koncentraci LDL cholesterolu o 36–58 % v monoterapii nebo v kombinaci se statinem [22]. Evolokumab je testován ve velmi komplexním výzkumném projektu s názvem PROFICIO, který zahrnuje například testování evolokumabu v kombinaci se statinem (LAPLACE-2), při intoleranci statinů (GAUSS-2), v monoterapii (MENDEL-2), u heterozygotů familiární hypercholesterolemie (RUTHERFORD-2) a/nebo homozygotů familiární hypercholesterolemie (TESLA a TAUSSIG). Podobně jako alirokumab prokázal i evolokumab v ukončených studiích (např. RUTHEFORD, LAPLACE) významné snížení hladin sérových lipidů, včetně jinak obtížně ovlivnitelného aterogenního lipoproteinu (a), jehož hladiny poklesly o 20–30 % [23]. Bococizumab je testován v hodnoceních SPIRE-1 a SPIRE-2, kde jsou primárním sledovaným cílem kardiovaskulární mortalita a kardiovaskulární příhody, a jejich výsledky můžeme očekávat až v roce 2016–2017 [24, 25].
Monoklonální protilátky proti PCSK9 Poslední rychle se rozvíjející skupinou nových hypolipidemik jsou monoklonální protilátky proti PCSK9 (proprotein konvertáza subtilisin/kexin typu 9). Jedná se o protein účastnící se intracelulární i extracelulární regulace exprese receptoru pro LDL cholesterol. Jednou z funkcí PCSK9 je tvorba komplexu PCSK9 s LDL receptorem a jeho internalizace v endozomu. Vazba PCSK9 na LDL receptor v buňce brání normálnímu průběhu recyklace receptoru a jeho zpětnému vystavení na plazmatické membráně. Naopak je tento komplex degradován. Počet LDL receptorů na povrchu buněk je tak snižován v závislosti přítomnosti PCSK9 (obr. 2) [19, 20]. 22 na 5 2012 Autozomálně dominantní aktivační mutace 22 5proteinu 2012 je jednou z genetických příčin tohoto
Genová terapie Zvláštní postavení mezi novými přípravky zaujímá alipogene tiparvovec jako první genová terapie schválená lékovými agenturami k léčbě familiární deficience lipoproteinové lipázy (LPDL). Tato léčba využívá principu vnesení správné genetické informace do genomu pomocí adenovirového vektoru – v případě LPDL tedy genu pro lipopro22 5 2012 teinovou lipázu. Po rozsáhlém preklinickém testování byl účinek léčby ověřen v několika studiích s celkem 22 nemocnými a na základě této dokumentace byla léčba jako první DNA genová terapie schválena k použití. Problémem léčby zůstává vysoká cena, náročnost podání (40–60 injekcí do oblasti čtyřhlavého stehenního svalu), a především relativně krátká doba trvání účinku [17].
Vakcinace Na principu blokády účinku PCSK9 působí i zatím experimentálně testovaná vakcinace proti PCSK9. Na rozdíl od podávání blokujících protilátek spočívá v aplikaci imunogenního proteinu, který je schopen indukovat tvorbu vlastních anti-PCSK9 protilátek. hypolipidemiky v pibem [29]. hypolipidemiky proteiny pibem [29]. Agon
·· ··
··
DNA DNA
Přehledy, názory, diskuse
formy deficience lipoproteinové lipázy. Při této experimentální léčbě dosahuje pacientka hodnot triglyceridů okolo 10 mmol/l při dávce 30 mg/kg lomitapidu, a dokonce hodnot 3–5,5 mmol/l při dávce 40 mg/kg. Léčba je z klinického hlediska velmi úspěšná, trvá již 13 let bez recidivy pankreatitidy a bez subjektivních obtíží. Nežádoucím, ale očekávaným následkem je progrese steatózy jater do steatohepatitidy až fibrózy [15].
mRNA mRNA
IA
N
Á
H
LE
D
R
EM
ED
Přehledy-názory-diskuse Přehledy-názory-diskuse
Přehledy-názory-diskuse
Agonisté PPA Ago tazony) patří me hypolipidemiky v komb Agonisté PP márně k terapii d pibem [29]. tazony) patří m koncentraci HbA mRNA proteiny márně k terapii mají i další účinky Agonisté P koncentraci Hb glyceridů o 5–15 Agonisté PPAR-γ (th mají i další účin transkripce translace o 0–4 % tazony)HDL-C patří mezi glyceridů oléčiv 5–1 Agonisté PP márně k HDL-C terapii diabetu o 0–4 % transkripce translace významné koncentraci HbA1cnežád o 0,5P Agonisté volávat aldostero mají i další účinky – sniž významné nežá Antisense terapie tradiční retenci tekutin, v ASO glyceridů o 5–15 % a zv volávat aldoste Ze skupiny antisense terapie si povšimhypolipidemikum hypolipidemikum skytu zlomenin a transkripce translace HDL-C o 0–4 % [30]. retenci tekutin, něme látky mipomersen, která funguje jako ASO skyt infarktu myo Agonisté PPAR-γ hypolipidemikum skytusnižuje zlomenin antisense mRNA (mediátorová ribonukleová tomu výs významné nežádoucí ú skyt infarktu my kyselina) oligonukleotid druhé generace. Jak ProACTIVE, PRO volávat aldosteronem z tomu snižuje vý si takový účinek představit? Při přepisu DNA Clinical Trial In Mk tradiční retenci tekutin, vedou ProACTIVE, PR ASO (deoxyribonukleová kyselina) až na funkční pro- Obr. 3 Místo zásahu antisense oligonukleotidů; podle hypolipidemikum [23] – Toth, 2011. ale mírněazvyšuje skytu zlomenin rosigl Clinical Trial In tein dochází v mezistupni k transkripci dvou- ASO – antisense oligonukleotid, hypolipidemikum DNA – deoxyribonukleová kyselina, mRNA – mediátorová močového měchM skyt infarktu myokardu. kyselina ribonucleic acid) podle Obr.13Funkce Místo zásahu(messenger antisense oligonukleotidů; ale mírně zvyšu Obr. antisense molekul; podle [18] – Kastelein, 2006.[23] – Toth, 2011. šroubovice DNA na jednošroubovici mRNA, ribonukleová malému hypolipid tomu snižuje výskytměc KV ASO– –antisense antisense oligonukleotid, DNA – deoxyribonukleová mRNA – mediátorová močového ASO oligonukleotid; DNA – deoxyribonukleová kyselina; mRNAkyselina, – mediátorová ribonukleová kyselina ta se stává cílem oligonukleotidu antisense ným nežádoucím ribonukleová kyselina (messenger ribonucleic acid) ProACTIVE, PROspec malému hypolip Dle zatím dostupných výsledků anastudii zaměřené na funkci endotelu a revětší v Clinicaločekávat Trial Innežádoucí MacroVa nýmhypolipidem centně ve větší studii s 476 pacienty dalcetrapib zvyšuje koncentraci HDL-C jako Obr. 3 Místo antisense oligonukleotidů; – Dle Toth, 2011.dostupných výsledků anaale mírněočekávat zvyšuje riziko zatím studiizásahu zaměřené na funkci endotelu apodle re- [23] větší nebyl prokázán žádný přínos o 90–130 % amRNA snižuje LDL-C Novinky ve farmakoterapii dyslipidemií 287měchýře. ASO – -VESSEL antisense oligonukleotid, DNA – deoxyribonukleová kyselina, – koncentraci mediátorová močového Vz centně ve větší studii s 476 pacienty dalcetrapib zvyšuje koncentraci HDL-C jako hypolipide ribonukleová kyselina (messengerPodobně ribonucleic acid) Agonis z léčby dalcetrapibem. také ve o 30–40 %. Podobně jako dalcetrapib malému hypolipidemické -VESSEL nebyl prokázán žádný kompřínos neovlivňuje o 90–130 %krevní a snižuje LDL-C studii dal-PLAQUE, která pomocí tlakkoncentraci či jiné bezpečJiná skupina ným nežádoucím účinků Agon z léčby dalcetrapibem. Podobně také ve o 30–40 %. Podobně jako dalcetrapib binace pozitronové emisní tomografie nostní parametry u výsledků 1623 pacientů, kteří časní koagonist Dle zatím dostupných anastudii zaměřené na funkci endotelu a reočekávat větší využití s studii dal-PLAQUE, která pomocí komneovlivňuje krevní tlak či jiné bezpečJiná skupin magnetické rezonance hodnotila aterojsouzvyšuje v rámci koncentraci studie DEFINEHDL-C sledovánijako již hypolipidemik. ně muraglitazar, centněave větší studii s 476 pacienty dalcetrapib binace pozitronové emisní tomografie nostní parametry u 1623 pacientů, kteří časní koagonis
··
22 45 2014 2012 24
inhibice vazby LDL-R/PCSK9 na plazmatickou membránu
×
Přehledy, názory, diskuse
Přehledy-názory-diskuse
PCSK9
LDL-R
×
inhibice intracelulární vazby LDL-R/PCSK9
endozom
lyzozom
×
inhibice zpracování PCSK9
Golgiho aparát
nezralý PCSK9 zralý PCSK9
× jádro
endoplazmatické retikulum
snížení PCSK9 mRNA
PCSK9 mRNA
Obr. proteinu PCSK9 v metabolismu LDL receptoru; podle 20]– –Zhang, Horton,etetal., al., 2009, Obr.22Zapojení Možnosti ovlivnění PCSK9 v léčbě dyslipidemie; podle[19, [21] 2012.Qian, et al., 2007. LDL-R receptor;pro mRNA – mediátorová ribonukleová – proprotein konvertáza subtilisin/kexin LDL-R––LDL receptor lipoprotein s nízkou hustotou,kyselina; PCSK9PCSK9 – preprotein konvertáza subtilisin kexin 9typu 9
288 336
H
LE
D
R
EM
ED
IA
Přesto především inhibitory PCSK9solubilitu přinášejí léků, protože zvyšuje saturační velmi zajímavý a novátorský přístup k léčbě (cs). To je konstanta, která za normálních dyslipidemií jak pro svým mechanismem okolností platí částice větší nežúčinku, jeden tak dobrým profilem nežádoucích účinků, mikrometr a závisí na sloučenině, disolučním a nakonec i subkutánní aplikací, kterámenší v léčmédiu a teplotě. U částic s velikostí bě představuje dosud neobvykneždyslipidemií 1–2 mikrometry je saturační solubilita lý způsob podávání. také funkcí velikosti částice a zvyšuje se se zmenšováním částice pod 1000 nm. Práce podpořena IGA MZd ČR č. NT14186. Protobyla mají léčivagrantem ve formě nanokrystalů větší saturační solubilitu a díky zvýšení saturační solubility se zvyšuje koncentrační gradient mezi lumen střeva a krví a s tím i absorpce pasivní difuzí. Obecně řečeno, vstřebávání z lu[6] Landray MJ, Haynes R, Hopewell JC, et al. Effects of menExtended-Release střeva a tím Niacin biologická dostupnost with Laropiprant in High-Risk Patients.závisí The HPS2-THRIVE Group. fenofibrátu na tom,Collaborative zda je paciEngl J Med 2014; 371: 203–212. ent Nnalačno, nebo po jídle. Fenofibrát [7] Projekt MedPed – odborná část; dostupné na: http:// je lipofilní molekula, a proto je prakticky www.athero.cz/cze/projekt-medped Navštíveno nerozpustný 25. 7. 2014. ve vodě. Jeho vstřebávání jeTallvyšší v přítomnosti lipidů dalších [8] AR. CETP inhibitors to increase HDLacholesterol levels. N Engl(tj. J Med 2007; 356: 1364–1366. surfaktantů cholesterolu). Absorpce
Á
k poznatkům medicíny založené na důkaZ důvodu svalové toxicity se však neuzech i vzhledem k rokům platnily a současný trend úspěšného je zaměřen klina nického použití. se ukazují možnosti další typy PPARPřesto (viz níže). uplatnění dalšíchtypů skupin léků,sepřeVedle několika vývoje nových fibrátů ke devším v kombinační léčbě. I přes optimisticslovu hlásí také nanotechnologie. Převedení ký výhled vyplývající z některých recentních léčiv do nanokrystalů mění jejich fyzikálstudií nesmíme zapomenout, ževizí, nejnovější ní vlastnosti a není již pouhou nýbrž skupiny léků budou indikovány jenvyužívají u vybraskutečností. K jejich výrobě se ných a vybraných diagnóz. různéklinických postupy,situací jako je rozmělnění (pearl milling) nebo homogenizace pod vysokým tlakem. Zmenšení velikosti částic vede ke zvětšení jejich povrchu a podle Noyesovy-Whitneyho rovnice zvyšuje rychlost jejich rozpouštění. Mikronizace je proto ideální 2012. Doporučení České společnosti pro hypertenmetodou biologické dostupnosti zi. Vnitř ke Lékzvýšení 2012; 58: 785–801. léků,Doporučení u kterýchpro je diagnostiku limitujícíma léčbu faktorem rych[4] dyslipidemií ČeskáPosunutím společnost pro aterosklerózu; lost v dospělosti, rozpouštění. mikronizace dostupné na: http://www.athero.cz/cze/odbornadále-doporuceni/doporuceni-pro-diagnostiku-a-lecbuk nanonizaci se ještě více zvětší poNavštíveno 7. 8. rozpouštění. 2014. vrch-dyslipidemii.php částice a dále se urychlí [5] Soška V, Vaverková H, Vrablík M, et al. Stanovisko výNanonizace má za následek ovšem boru ČSAT k doporučením ESC/EAS pro diagnostiku 2011. DMEV 2013; 16: 26–31. takéa léčbu další dyslipidemií změny vez roku fyzikálních vlastnostech
N
První pokusy načásticemi zvířecích modelech s remnantními bohatýmiukazují na tridlouhodobou (až 12 akutní měsícůfáze trvající) inhibici glyceridy), proteiny včetně fibPCSK9 s podobnými účinky proteinu na sérové(CRP) lipidy, rinogenu a C-reaktivního jako je tomu u výše uvedených a hemokoagulačních faktorůmonoklonál(plasminoních protilátekinhibitor [26]. 1), ale ovlivňují i řadu gen activator dalších genů. Jejich hlavním účinkem je Závěr a mírné zvýšení snížení hladiny triglyceridů Statiny mají v oblasti léčby dyslipidekoncentrace HDL-C. Fibráty mírně snižují mií nejširší a zásadní roli vzhledem výskyt KVOvyužití (o 10–13 %) v monoterapii [12] a u pacientů s nízkým HDL a zvýšenou hladinou triglyceridů mohou potencovat účinek statinů, i když k formálnímu důkazu Literatura čekáme stále na potvrzení z velké randomizované studie [13]. Fibráty mají rozdíl[1] Cífková R, Skodová Z, Bruthans J, et al. Longitudinal noutrends specificitu tkáňové PPAR, působí in majorpro cardiovascular risk factors in the Czech population between 1985 and 2007/8. Czech hlavně na PPAR-α. Mají dále mikrovaskuMONICA and Czech post-MONICA. Atherosclerosis 211: 676–681. lární2010; a makrovaskulární účinky, u kterých [2] Všeobecná zdravotní pojišťovna, otázkyzda a odpovědosud nebylo přesně stanoveno, soudi; dostupné na: http://www.vzp.cz/otazky-a-odpovisí svedi/zdravotnictvi-a-zdravotni-pece/20/vysetrenijejich hypolipidemickými efekty [14]. -cholesterolu-periodicita Navštíveno 25. 7. 2014. Vývoj přinesl i některé novější, speci[3] Filipovský J, Widimský J Jr., Ceral J, et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální(např. hypertenze – verze fičtější agonisty PPAR-α FF-200).
Novinky farmakoterapii Současnévetrendy, novinkydyslipidemií a vývoj v oblasti hypolipidemické léčby z hlediska jednotlivých skupin léčiv, jejich kombinací a nových technologií
··
24 4 2014 [17] Bryant LM, Christopher DM, Giles AR, et al. Lessons learned from the clinical develompent and market authorization of Glybera. Hum Gene Ther Clin Dev 2013; 24: 55–64. [18] Kastelein JJ, Wedel MK, Baker BF, et al. Potent reduction of apolipoprotein B and low-density lipoprotein cholesterol by short-term administration of an antisense inhibitor of apolipoprotein B. Circulation 2006; 114: 1729–1735. [19] Horton JD, Cohen JC, Hobbs HH. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009; 50 (suppl): S172–S177. [20] Qian YW, Schmidt RJ, Zhang Y, et al. Secreted PCSK9 downregulates low density lipoprotein receptor through receptor-mediated endocytosis. J Lipid Res 2007; 48: 1488–1498. [21] Cohen CJ, Boerwinkle E, Mosley TH, et al. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006; 354: 1264–1272. [22] Swergold G, Smith W, Mellis S, et al. Inhibition of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 with a monoclonal antibody REGN727/SAR236553, effectively reduces low-density-lipoprotein cholesterol, as mono or add-on therapy in heterozygous familial and non familial hypercholesterolemia. Circulation 2011; 124 (21 Suppl.): A16265 (Abstract).
[23] Stein EA, Wasserman SM, Dias C, et al. AMG-145. Drugs Fut 2013; 38: 451–459. [24] New drugs online record for bococizumab; dostupné na: http://www.ukmi.nhs.uk/applications/ndo/ record_view_open.asp?newDrugID=6143 Navštíveno 25. 7. 2014. [25] Bococizumab: Phase III; dostupné na: http://www.biocentury.com/weekinreview/clinicalstatus/2013-11-18/ bococizumab-phase-iii-started-370470 Navštíveno 25. 7. 2014. [26] Galabova G, Juno C, Wanko B, et al. Affitope®-Based Anti-PCSK9 Vaccines. Circulation 2013; 128: A11020.
Doručeno do redakce: 24. 7. 2014 Přijato k publikaci: 12. 8. 2014 MUDr. Martina Prusíková, Ph.D.
Přehledy, názory, diskuse
III. interní klinika VFN a 1. LF UK U Nemocnice 1, 128 08 Praha 2
Á
H
LE
D
R
EM
ED
IA
e-mail:
[email protected]
N
[9] Joy TR, Hegele RA. The failure of torcetrapib: what have we learned? Br J Pharmacol 2008; 154: 1379–1381. [10] Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357: 2109–2122. [11] Fayad ZA, Mani V, Woodward M, et al. Safety and efficacy of dalcetrapib on atherosclerotic disease using novel non-invasive multimodality imaging (dal-PLAQUE): a randomised clinical trial. Lancet 2011; 378: 1547–1559. [12] Nissen SE, Tsunoda T, Tuzcu EM, et al. Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 290: 2292–2300. [13] Stein EA. Other therapies for reducing low-density lipoprotein cholesterol: medications in development. Endocrinol Metab Clin North Am 2009; 38: 99–119. [14] Cuchel M, Bloedon LT, Szapary PO, et al. Inhibition of microsomal triglyceride transfer protein in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2007; 356: 148–156. [15] Sacks FM, Stanesa M, Hegele RA. Severe hypertriglyceridemia with pancreatitis: thirteen years’ treatment with lomitapide. JAMA Intern Med 2014; 174: 443–447. [16] Vrablík M. Co přinese hypolipidemická léčba v roce 2014? Acta Medicinae 2014; 2: 54–56.
Novinky ve farmakoterapii dyslipidemií
289
