Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel

Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel 2007

Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel

INITIATIEF Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie ORGANISATIE Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO MANDATERENDE VERENIGINGEN/INSTANTIES Nederlands-Belgische Vereniging voor Kunstmatige Inseminatie (NBVKI) Nederlands Instituut van Psychologen (NIP) Nederlandse Vereniging van Klinisch Embryologen (KLEM) Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie (NVOG) Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVH) Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde (NVK) Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) Nederlandse Vereniging voor Psychosociale Oncologie (NVPO) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) FINANCIERING: Deze richtlijn is tot stand gekomen met financiële steun van het ministerie voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport.

Dit document is opgesteld aan de hand van het ‘Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation’ (AGREE) instrument. Dit instrument is in een Europees verband opgesteld om de kwaliteit van richtlijnen te kunnen beoordelen. Door de aspecten van AGREE te verwerken in de inleiding van de richtlijn, wordt duidelijk aan welke kwaliteitseisen is voldaan.

COLOFON RICHTLIJN CRYOPRESERVATIE VAN OVARIUMWEEFSEL ISBN: 978-90-6910-246-7 © 2007 Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie Postbus 20075 3502 LB Utrecht Tel: 030-2823812 Fax: 030-280 3956 www.nvog.nl

Alle rechten voorbehouden. De tekst uit deze publicatie mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch door fotokopieën of enige andere manier, echter uitsluitend na voorafgaande toestemming van de uitgever. Toestemming voor gebruik van tekst(gedeelten) kunt u schriftelijk of per e-mail en uitsluitend bij de uitgever aanvragen. Adres en e-mailadres: zie boven.

Het Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO, gevestigd in Utrecht, heeft tot doel individuele beroepsbeoefenaren, hun beroepsverenigingen en zorginstellingen te ondersteunen bij het verbeteren van de patiëntenzorg. Het CBO biedt via programma’s en projecten ondersteuning en begeleiding bij systematisch en gestructureerd meten, verbeteren en borgen van kwaliteit van de patiëntenzorg. De Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie bewaakt als wetenschappelijke vereniging de kwaliteit van de vrouwengezondheidszorg in het algemeen en van de gynaecologische en obstetrische (sub)specialisten in het bijzonder. Als belangenbehartiger stimuleert en onderbouwt zij de maatschappelijke positie van deze specialismen en hun professionele beoefenaren.

INHOUDSOPGAVE Samenstelling van de Werkgroep.............................................................................. 1 Hoofdstuk 1. Inleiding................................................................................................. 3 Hoofdstuk 2. Ethische en juridische aspecten......................................................... 9 2.1

Betekenis van het normatieve kader ........................................................................... 10

2.2

Terugplaatsing............................................................................................................... 14

2.3

Toekomstige alternatieve technieken ......................................................................... 16

Hoofdstuk 3. Oncologische in- en exclusiecriteria voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende technieken ........................ 19 3.1

Verlies van ovariumfunctie door chemoen radiotherapie....................................... 19 3.1a Chemotherapie en ovariumfunctieverlies ............................................................. 19 3.1b Bestraling en ovariumfunctieverlies ..................................................................... 21 3.1c Tumoren en bijbehorende behandelstrategieën en ovariumfunctieverlies........... 23

3.2

Leeftijd als prognostische factor voor ovariumfunctieverlies door chemo- of radiotherapie.................................................................................................................. 26

Hoofdstuk 4. Stand van zaken met betrekking tot het invriezen en het terugplaatsen van ovariumweefsel voor het behoud van vruchtbaarheid........... 35 4.1

Effectiviteit en risico’s .................................................................................................. 35 4.1a Herstel van vruchtbaarheid na het terugplaatsen van gecryopreserveerd ovariumweefsel .................................................................................................... 35 4.1b Prognostische factoren voor klinische effectiviteit................................................ 39 4.1c Risico’s bij het verwijderen van ovariumweefsel ten behoeve van cryopreservatie van ovariumweefsel .................................................................... 41 4.1d Kans op aangeboren afwijkingen en andere problemen bij het nageslacht in samenhang met het invriezen van ovariumweefsel ............................................. 43

4.2

Alternatieven.................................................................................................................. 45 4.2a Invriezen van embryo’s ........................................................................................ 46 4.2b Invriezen van eicellen........................................................................................... 47 4.2c Ovariumsuppressie .............................................................................................. 49 4.2d Ovariumtranspositie ............................................................................................. 50 4.2e Ovariumtransplantatie .......................................................................................... 51

4.3

Ongewenste verwikkelingen ........................................................................................ 53

4.4

Optimaal behoud van eicelvoorraad ........................................................................... 57

4.5

Optimale lokalisatie in het lichaam bij terugplaatsing............................................... 58

Hoofdstuk 5. Logistiek van het bewaren van ovariumweefsel.............................. 65 5.1

Normen voor kwaliteit en veiligheid ............................................................................ 65

5.2. Methoden van invriezen en ontdooien ........................................................................ 67 5.3

Bewaartermijnen van gecryopreserveerd (ovarium)weefsel .................................... 71

Hoofdstuk 6. Psychologische aspecten en informatievoorziening ...................... 79

Hoofdstuk 7. Verzamelde aanbevelingen................................................................ 85 Aanbevelingen hoofdstuk 2. Ethische en juridische aspecten ..........................................85 2.1 Betekenis van het normatieve kader ....................................................................85 2.2 Terugplaatsing......................................................................................................85 Aanbevelingen hoofdstuk 3. Oncologische in- en exclusiecriteria voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende technieken ............................85 3.1 Verlies van ovariumfunctie door chemoen radiotherapie ...................................85 3.2 Leeftijd als prognostische factor voor ovariumfunctieverlies door chemo- of radiotherapie.........................................................................................................86 Aanbevelingen hoofdstuk 4. Stand van zaken met betrekking tot het invriezen en het terugplaatsen van ovariumweefsel voor het behoud van vruchtbaarheid...............86 4.1 Effectiviteit en risico’s ...........................................................................................86 4.2 Alternatieven.........................................................................................................87 4.3 Ongewenste verwikkelingen .................................................................................88 4.4 Optimaal behoud van eicelvoorraad.....................................................................88 4.5 Optimale lokalisatie in het lichaam bij terugplaatsing ...........................................88 Aanbevelingen hoofdstuk 5. Logistiek van het bewaren van ovariumweefsel .................89 5.1 Normen voor kwaliteit en veiligheid ......................................................................89 5.2. Methoden van invriezen en ontdooien..................................................................89 5.3 Bewaartermijnen van gecryopreserveerd (ovarium)weefsel.................................89 Aanbevelingen hoofdstuk 6. Psychologische aspecten en informatievoorziening .........89 Aanbevelingen Bijlage IIIA. Verslag focusgroep .................................................................90

Bijlage I. Uitgangsvragen ......................................................................................... 91 Bijlage II. Eventuele belangenconflicten ................................................................. 93 Bijlage IIIA. Verslag focusgroep, op 24 april 2006.................................................. 95 Bijlage IIIB. Verslag telefonisch interview 9 mei 2006.......................................... 103 Bijlage IV. Literatuurzoekacties ............................................................................. 105 Bijlage V. Aanbevolen onderwerpen voor nader onderzoek ............................... 111 Bijlage VI Model Bewaarovereenkomst ovariumweefsel ..................................... 113

SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP

-

hr. prof.dr. M.J. Heineman, gynaecoloog, Groningen/Amsterdam, voorzitter mw. dr. C.J.E. Kaandorp, arts, Kwaliteitsinstituut CBO, secretaris mw. dr. C.C.M. Beerendonk, gynaecoloog, Nijmegen, namens NVOG mw. dr. A. Brewaeys, psycholoog, Leiden/Amsterdam, namens NIP hr. dr. M.H.J.M. Curfs, klinisch embryoloog, Zwolle, namens KLEM hr. dr. G.A.J. Dunselman, gynaecoloog, Maastricht, namens NBVKI mw. dr. J. van Echten-Arends, klinisch embryoloog, Groningen, namens KLEM mw. dr. C.G.J.M. Hilders, gynaecoloog, Leiden/Delft, namens NVOG mw. drs. Th.M. Hoogeveen, psycholoog, Wassenaar, namens de NVPO mw. prof.dr. C.C.E. Koning, radiotherapeut, Amsterdam, namens NVRO hr. prof.dr. M.H.J. van Oers, hematoloog, Amsterdam, namens NVH mw. mr. E.T.M. Olsthoorn-Heim, gezondheidsjurist, Amsterdam hr. dr. W.J.E. Tissing, kinderhematoloog-oncoloog, Groningen, namens NVK hr. prof.dr. G.M.W.R. de Wert, ethicus, Maastricht hr. prof.dr. P.H.B. Willemse, medisch oncoloog, Groningen, namens NVMO

Mw. drs. H.W.J. Deurenberg, informatiespecialist, CBO, verrichtte de systematische literatuurzoekacties voor hoofdstuk 3 en 4. Hr. dr. J.B.A. Kipp, radiobioloog, verzamelde literatuur voor hoofdstuk 3. Mw. drs. H.C. van de Steeg, adviseur Kwaliteitsinstituut CBO, organiseerde en beschreef de patiëntenfocusgroepen.

Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

1

2


HOOFDSTUK 1. INLEIDING M.J. Heineman Aanleiding Twee casussen van meisjes en jonge vrouwen bij wie ovariumweefsel werd gecryopreserveerd Bij een 4-jarig meisje werd een Wilms-tumor met longmetastasen (stadium IV) gediagnosticeerd. Zij onderging een nefrectomie met aansluitend radio- en chemotherapie. Tijdens de laparotomie i.v.m. de nefrectomie werd het rechter ovarium verwijderd en gecryopreserveerd. Een 17-jarig meisje met een homozygote ß-thalassemie en een heterozygote αthalassemie type II kwam in aanmerking voor een allogene beenmergtransplantatie na totale lichaamsbestraling. Voorafgaand hieraan werd laparoscopisch het rechter ovarium verwijderd en gecryopreserveerd. De behandeling van kanker bij kinderen en jongvolwassenen door middel van een operatie, radiotherapie en/of chemotherapie, leidt steeds vaker tot genezing. Het negatieve effect van deze behandelingen op de vruchtbaarheid wordt echter als een ernstige bijwerking ervaren. Was overleven voorheen het belangrijkste doel dat bereikt moest worden, thans kijkt men steeds vaker, dankzij succesvolle behandelingen, ook naar de kwaliteit van leven op de langere termijn. Onvruchtbaarheid tast de kwaliteit van leven aan. Bij postpuberale jongens en mannen kan, voorafgaand aan een voor de spermatogenese schadelijke behandeling, semen worden ingevroren voor later gebruik. Bij meisjes en jonge vrouwen kan de oplossing voor verminderde vruchtbaarheid of onvruchtbaarheid na een voor de eierstokken schadelijke behandeling eruit bestaan dat voorafgaand aan deze behandeling eierstokweefsel wordt gecryopreserveerd. Op een later tijdstip zou dan gekozen kunnen worden voor terugplaatsing van eierstokweefsel bij de patiënt of voor het volgen van een ivf-procedure. Experimentele ingreep. De belangstelling voor het invriezen van ovariumweefsel van meisjes en jonge vrouwen, ten behoeve van de eventuele toekomstige voortplanting, is niet nieuw. In Nederland werd in 1997 in het UMCG op bescheiden schaal begonnen met een cryopreservatieprogramma. In 2004 verscheen een Signalering van de Gezondheidsraad getiteld ‘Vruchtbaarheidsverzekering: medische en niet-medische redenen’.1 De Gezondheidsraad concludeert: ‘Cryopreservatie van testis- of eierstokweefsel is een experimentele ingreep die vraagt om zorgvuldige selectie van patiënten en hoge eisen stelt aan informed consent en counseling, zeker als het gaat om toepassing bij kinderen. Er is geen reden te veronderstellen dat het bij de aanbieding en uitvoering van cryopreservatie van eierstokweefsel in ons land aan de vereiste zorgvuldigheid zou ontbreken. Wel lijken nadere consensusvorming en landelijke protocollering gewenst, ook om te voorkomen dat cryopreservatie van testis- of ovariumweefsel wordt aangeboden door centra die niet over de vereiste deskundigheid beschikken’.


3

Het rapport vervolgt met de constatering: ‘Hoewel in ons land nog niet om terugplaatsing is verzocht, is het van belang dat er ook afspraken komen over de voorwaarden waaronder (de besluitvorming over) autotransplantatie en reproductief gebruik van ingevroren reserve verantwoord kan plaatsvinden. Nader onderzoek is nodig naar de behoefte aan cryopreservatie bij (ondermeer) kankerpatiënten, naar de dynamiek van de besluitvorming en naar (verdere) psychosociale aspecten, ook op langere termijn’.1 Initiatief voor richtlijn. De techniek van cryopreservatie is meer in de belangstelling komen te staan, nu onlangs werd bericht over de geboorte van een kind na transplantatie van ontdooid ovariumweefsel.2,3 Deze geboorte draagt bij aan hooggespannen verwachtingen, ook onder patiënten met een oncologische ziekte, die bezorgd zijn over het dreigende verlies van vruchtbaarheid t.g.v. de kankerbehandeling. Bovendien roept dit voor behandelend artsen de vraag op of en, zo ja, onder welke voorwaarden zij deze technieken mogen of moeten aanbieden. Op verzoek van het Ministerie voor Volksgezondheid, Welzijn en Sport, heeft de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie het initiatief genomen om een richtlijn over cryopreservatie van ovariumweefsel op te stellen. Doelstelling en doelgroep Deze richtlijn moet antwoord geven op de vraag wat de stand van de wetenschap is t.a.v. cryopreservatie van ovariumweefsel en de transplantatie daarvan, of artsen deze procedure mogen aanbieden en zo ja, welke meisjes en vrouwen daarvoor dan in aanmerking komen, wat de effectiviteit is van deze procedure, welke risico’s er zijn voor de vrouw en haar nageslacht, wat de psychosociale problemen zijn waarop geanticipeerd moet worden, welke informatie de behandelend arts aan de patiënt moet geven, welke rechten en plichten moeten worden vastgelegd in bewaarcontracten, welke wettelijke voorschriften van toepassing zijn, wat de beste organisatievorm is van de zorg, en welke normatieve vragen en aspecten een rol spelen bij cryopreservatie van ovariumweefsel. De richtlijn is geschreven voor artsen en andere hulpverleners die vrouwelijke patiënten met kanker behandelen en begeleiden, zoals oncologen, kinderoncologen, hematologen, radiotherapeuten, gynaecologen, psychologen en medisch maatschappelijk werkenden. De richtlijn is ook bedoeld voor zorgverleners die vrouwen behandelen met goedaardige bloedziekten (bijvoorbeeld homozygote β-thalassemie) bij wie een allogene beenmergtransplantatie wordt uitgevoerd. Hoewel een aantal overwegingen in de richtlijn ook van toepassing is op aandoeningen zoals galactosemie en (mozaiek)syndroom van Turner, ontstaan daarbij additionele vragen, die aparte bestudering vergen. Instellingen die cryopreservatie van ovariumweefsel aanbieden en uitvoeren, zullen op basis van deze richtlijn een lokaal protocol schrijven waarin zij de gang van zaken vastleggen rond de selectie van patiënten, het uitnemen van ovariumweefsel en de opslag van ovariumweefsel. Dit protocol wordt getoetst door de METC en zonodig door de CCMO. Uitgangsvragen Tijdens het ontwikkelen van de richtlijn zijn de uitgangsvragen beantwoord die in Bijlage I staan vermeld.

4


Samenstelling van de werkgroep Bij het samenstellen van de multidisciplinaire werkgroep is zoveel mogelijk rekening gehouden met de geografische spreiding van de werkgroepleden en een evenredige vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen, ‘scholen’ en academische achtergrond. De werkgroepleden hebben onafhankelijk gehandeld. Zij waren gemandateerd door hun vereniging. Eventuele belangenconflicten staan vermeld in bijlage II. Werkwijze van de werkgroep De werkgroep werkte gedurende oktober 2005-februari 2007 (11 vergaderingen) aan de totstandkoming van de conceptrichtlijn. De werkgroepleden zochten systematisch literatuur en beoordeelden de kwaliteit en inhoud ervan. Vervolgens schreven de werkgroepleden een paragraaf of hoofdstuk voor de conceptrichtlijn, waarin zij de beoordeelde literatuur verwerkten. Tijdens vergaderingen lichtten zij hun teksten toe, dachten mee en discussieerden over andere hoofdstukken. Ook hebben zij zich geïnformeerd over adviezen ter zake van buitenlandse wetenschappelijke verenigingen.4,5 Patiënteninbreng werd verkregen door middel van focusgroepen; de resultaten daarvan staan in bijlage III. De uiteindelijke teksten vormden samen de conceptrichtlijn die in de zomer van 2007 ter becommentariëring was van alle relevante (beroeps)groepen, namelijk KLEM, NBVKI, NHG, NIP, NVH, NVK, NVMO, NVOG, NVPO, NVRO, VOKK en VIKC. De commentaren werden door de werkgroep besproken (november 2007) en in de conceptrichtlijn verwerkt tot voorliggend document. Dit document is in de maanden erna geautoriseerd door de genoemde verenigingen. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. De zoekacties staan vermeld in bijlage IV. Er werd gezocht tussen oktober 2005 en oktober 2006 in Medline, Cochrane en Embase. Daarnaast werden artikelen gevonden in referentielijsten van opgevraagde literatuur. Ook werden andere richtlijnen geraadpleegd. Na selectie door de werkgroepleden bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende concludsies staan vermeld. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens door de werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. Hierbij is onderstaande indeling gebruikt. Niveau van bewijs van artikelen over therapie A1 systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn A2 gerandomiseerd, dubbelblind, klinisch onderzoek van goede kwaliteit van voldoende omvang en consistentie B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang, of ander vergelijkend onderzoek C niet-vergelijkend onderzoek D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Niveau van daarop gebaseerde conclusies 1 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A2


5

2 3 4

tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B 1 onderzoek van niveau A2 of B, of onderzoek van niveau C mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

De beoordeling van de verschillende artikelen staat in de verschillende teksten onder het kopje ‘wetenschappelijke onderbouwing’. Het wetenschappelijk bewijs is vervolgens kort samengevat in een ‘conclusie’. De belangrijkste literatuur waarop deze conclusie is gebaseerd, staat bij de conclusie vermeld, inclusief de ‘mate van bewijs’. Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs vaak nog andere aspecten van belang, bijvoorbeeld: patiëntenvoorkeuren, kosten, beschikbaarheid of organisatorische aspecten. Deze aspecten worden vermeld onder het kopje ‘overige overwegingen’. De ‘aanbevelingen’ zijn het resultaat van het beschikbare bewijs en de overige overwegingen. Het volgen van deze procedure verhoogt de transparantie van de richtlijn. Het biedt ruimte voor een efficiënte discussie tijdens de werkgroepvergaderingen en vergroot bovendien de helderheid voor de gebruiker van de richtlijn. Implementatie Wetenschappelijk onderzoek De introductie van cryopreservatie van ovariumweefsel, een nieuwe medische technologie, behoort zorgvuldig en stapsgewijs te verlopen conform een algemeen aanvaarde fasering.6 7 De eerste ontwikkelingsfase is die van fundamenteel wetenschappelijk onderzoek, gevolgd door de fase van proeven met dieren. In een volgende fase kan worden gedacht aan medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen, vooruitlopend op toepassing op beperkte schaal, een fase van onderzoek gericht op eventuele invoering in de zorg en tenslotte een fase van ruimere verspreiding. De multidisciplinair samengestelde werkgroep ‘Cryopreservatie van ovariumweefsel’ heeft unaniem geconcludeerd dat er over de effectiviteit van de nieuwe technologie van cryopreservatie van ovariumweefsel nog zoveel vragen en onzekerheden bestaan, dat daarom eerst medisch-wetenschappelijk onderzoek moet worden verricht. Daarmee kan tevens worden voorkomen dat bij patiënten te hoge verwachtingen worden gewekt. De centrale vraagstelling van het te verrichten medisch wetenschappelijk onderzoek zal luiden: hoe kan bij meisjes en vrouwen die een ovariumbeschadigende behandeling ondergaan het cryopreserveren van ovariumweefsel bijdragen aan het behouden van de vruchtbaarheid? Verspreiding De richtlijn wordt verspreid onder de leden van de wetenschappelijke verenigingen die hebben geparticipeerd in het maken van de richtlijn en onder alle ivf-vergunninghoudende instellingen, via de websites van de verenigingen, het ministerie van VWS en het CBO. Daarnaast wordt er een samenvatting van de richtlijn ter publicatie aangeboden aan een Nederlandstalig medisch tijdschrift.

6


Juridische betekenis van richtlijnen Richtlijnen zijn geen wettelijke voorschriften, maar op ‘evidence’ gebaseerde inzichten en aanbevelingen waaraan zorgverleners moeten voldoen om kwalitatief goede zorg te verlenen. Aangezien deze aanbevelingen hoofdzakelijk gebaseerd zijn op de ‘gemiddelde patiënt’, kunnen zorgverleners op basis van hun professionele autonomie zonodig afwijken van de richtlijn. Afwijken van richtlijnen is, als de situatie van de patiënt dat vereist, zelfs noodzakelijk. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd en gedocumenteerd te worden. Herziening Uiterlijk in 2013 bepaalt de opdrachtgever en verantwoordelijke instantie (NVOG) of deze richtlijn nog actueel is. Zonodig wordt een nieuwe werkgroep geïnstalleerd om de richtlijn te herzien. De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten. Literatuur 1.

2. 3.

4.

5.

6. 7.

Dondorp WJ. ‘Vruchtbaarheidsverzekering’: medische en niet-medische redenen. In: Signalering Ethiek en Gezondheid. Publicatienr. 2004/12. Den Haag: Gezondheidsraad; 2004. p. 11-29. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10. Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353:318-21. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology Recommendations on Fertility Preservation in Cancer Patients. J Clin Oncol 2006;24:2917-31. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine and the Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive technology. Fertil Steril 2006;86 Suppl 4: S142-S147. Gezondheidsraad IVF: afrondende advisering. Publicatienr 1998/08. Rijswijk: Gezondheidsraad; 1998. Olsthoorn-Heim ETM. Nieuwe medische technologie. Tijdschr Gezondheidsrecht 2001;(nr 1):16-21.


7

8


HOOFDSTUK 2. ETHISCHE EN JURIDISCHE ASPECTEN E.T.M. Olsthoorn-Heim, G.M.W.R. de Wert De belangstelling voor het invriezen van ovariumweefsel van oncologische patiënten ten behoeve van (eventuele) toekomstige voortplanting is niet nieuw. Echter, de belangstelling is toegenomen toen in 2004 werd bericht over de geboorte van een kind na transplantatie van ontdooid ovariumweefsel (zie hoofdstuk 4). Dit draagt bij aan hooggespannen verwachtingen, ook onder oncologische patiënten die bezorgd zijn over het dreigende verlies van vruchtbaarheid ten gevolge van de behandeling van de kanker. Bovendien roepen deze ontwikkelingen voor behandelend artsen de vraag op of en zo ja, onder welke voorwaarden, zij deze techniek mogen of moeten aanbieden. Aan het invriezen van ovariumweefsel kleven ook normatieve – ethische en juridische – vragen en aspecten. Deze komen aan de orde in dit hoofdstuk. Overigens gelden de aanbevelingen in dit hoofdstuk niet alleen voor vrouwelijke patiënten met kanker, maar ook voor meisjes en vrouwen met niet maligne bloedziekten bij wie een beenmergtransplantatie wordt verricht. Wat betreft de normatieve aspecten kunnen twee verschillende vragen worden onderscheiden.1 Ten eerste de vraag of de wens om de vruchtbaarheid te behouden een procedure als het invriezen en terugplaatsen van ovariumweefsel kan rechtvaardigen. Het antwoord op deze vraag kan kort zijn. In brede kring wordt het belang erkend van het kunnen krijgen van een genetisch eigen kind. Analoog aan de reeds lang bestaande praktijk van het invriezen van sperma van mannen met kanker, zou het invriezen van ovariumweefsel uitkomst kunnen bieden voor vrouwelijke kankerpatiënten die in de toekomst mogelijk een genetisch eigen kind willen. Ook al is er een belangrijk verschil tussen beide technieken (de noodzaak van een operatieve ingreep), toch kan het belang van de kinderwens ook deze techniek in principe rechtvaardigen. Vervolgens rijst de vraag onder welke voorwaarden het invriezen van ovariumweefsel met het oog op behoud van de vruchtbaarheid verantwoord is. Een zorgvuldige en verantwoorde introductie van nieuwe medische technologie verloopt in het algemeen in fasen: (1) ontwikkeling: fundamenteel wetenschappelijk onderzoek; (2) onderzoek in dierproeven; (3) medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen; (4) onderzoek gericht op eventuele adoptie in de zorg; (5) ruimere verspreiding.2 Idealiter komt de volgende fase pas aan de beurt als de resultaten van het onderzoek uit de vorige fase daartoe aanleiding geven. In het verleden zijn bij de introductie van sommige nieuwe technieken, waaronder ivf, wel eens stappen in het onderzoekstraject overgeslagen. Ook bij het invriezen van ovariumweefsel bestaat hier en daar de neiging, mede als gevolg van het onlangs gemelde succes, om deze techniek te beschouwen als een reguliere behandeling en – gezondheidszorgvoorziening en als zodanig aan te bieden. De successen tot nu toe zijn echter uiterst beperkt en er zijn nog veel vragen en onzekerheden rond deze technologie. De fase van dierproeven is nog nauwelijks afgerond. Daarom moet eerst voldoende medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen worden verricht. Ook al is de techniek van het uitnemen van ovariumweefsel op zichzelf niet experimenteel, de ingreep als onderdeel van de procedure van uitnemen, invriezen, bewaren en terugplaatsen met het oog op behoud van de vruchtbaarheid is dat wel. Het is daarom aan te bevelen de gehele


9

procedure, met inbegrip van het uitnemen en invriezen, in het kader van medisch wetenschappelijk onderzoek te laten plaatsvinden. Met het uitvoeren van medisch wetenschappelijk onderzoek kan ook worden voorkomen dat bij patiënten te hoge verwachtingen worden gewekt. Een setting van medisch-wetenschappelijk onderzoek bevordert een zorgvuldige introductie, kan valse hoop voorkomen en leidt bovendien tot extra bescherming van de betrokken meisjes en vrouwen. Deugdelijk wetenschappelijk onderzoek waarbij de onderzoeksprotocollen op deskundige wijze worden getoetst is daarom nodig. De centrale vraagstelling van het te verrichten onderzoek luidt dan: hoe kan bij meisjes en vrouwen die een ovariumbeschadigende behandeling ondergaan het invriezen van ovariumweefsel bijdragen aan het bewaren van de vruchtbaarheid? Aanbeveling De procedures van het uitnemen, invriezen, bewaren en terugplaatsen van ovariumweefsel van vrouwelijke oncologische patiënten met het oog op behoud van vruchtbaarheid zijn nog geen reguliere patiëntenzorg, maar onderwerp van medisch-wetenschappelijk onderzoek. 2.1

Betekenis van het normatieve kader

Het normatieve kader voor het invriezen, bewaren en terugplaatsen van ovariumweefsel met het oog op behoud van vruchtbaarheid is dat van medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen. Daaruit vloeit een aantal regels voort. Allereerst zijn er de regels van de Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO). Daarnaast hebben de EUrichtlijn Weefsels en cellen, de Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal (WVKL) en het Eisenbesluit lichaamsmateriaal betekenis, evenals de Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) en de Embryowet. Deze implicaties van het geldend recht worden hieronder in grote lijnen aangeduid voor de procedure als geheel en voor zover nodig voor de 3 verschillende fasen: de fase van uitnemen, de fase van invriezen en bewaren, en de (toekomstige) fase van het terugplaatsen. Wet medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen Kernbegrip in de WMO is de bescherming van de proefpersoon. De wet schrijft om te beginnen voor dat voor elk wetenschappelijk onderzoek een protocol wordt opgesteld, waarin onder meer het doel, de organisatie, de omgang met proefpersonen en de overige gang van zaken van het onderzoek moeten zijn omschreven. In dit onderzoeksprotocol moeten in beginsel alle fasen van de procedure zijn omschreven, in dit geval: uitnemen, invriezen, bewaren en terugplaatsen (deze richtlijn beperkt zich tot het invriezen van ovariumweefsel met het oog op terugplaatsing bij dezelfde patiënte als bij wie het eerder is uitgenomen). Het is overigens gezien het te verwachten tijdsinterval goed te verdedigen om de toekomstige fase van terugplaatsing onder te brengen in een apart tweede onderzoeksprotocol. Elk onderzoeksprotocol wordt vervolgens onderworpen aan medischethische toetsing. Deze toetsing – ter bescherming van de proefpersonen zonder wie het onderzoek niet kan plaatsvinden – is een beoordeling van de toelaatbaarheid van het wetenschappelijk onderzoek. Daarbij maakt de toetsingscommissie een afweging tussen het belang en de noodzaak van het onderzoek enerzijds en de bezwaren en de risico’s voor de proefpersoon anderzijds (het proportionaliteitsbeginsel, waarover hieronder meer). Een

10


ander belangrijk punt in de toetsing is de waarborg van de vrijwillige toestemming van de geïnformeerde proefpersonen. De onderzoeksgroep wordt gevormd door die oncologische patiënten die voldoen aan inclusiecriteria waarvoor hoofdstuk 4 de basis vormt. Omdat het bij het invriezen van ovariumweefsel om handelingen met geslachtscellen gaat, is een centrale beoordeling vereist ‘gelet op de aan het onderzoek verbonden maatschappelijke, ethische of juridische aspecten’.3 Dit betekent dat de betreffende onderzoeksprotocollen niet door een lokale medisch-ethische toetsingscommissie kunnen worden getoetst, maar ter toetsing moeten worden voorgelegd aan de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Proportionaliteit Bij de afweging tussen baten en lasten van het onderzoek zullen om te beginnen de volgende uitgangspunten behoren te gelden: het wetenschappelijke onderzoek moet belangrijke nieuwe kennis opleveren over behoud of herstel van vruchtbaarheid bij de betrokken patiënten, de ingreep van het uitnemen van ovariumweefsel mag niet te belastend zijn en invriezen en bewaren moeten zinvol zijn in het licht van de kans op het te zijner tijd veilig kunnen realiseren van de eventuele kinderwens. Ook ware rekening te houden met de kans op schade van de oncologische behandeling en de aanwezigheid van mogelijke alternatieven. Deze uitgangspunten zijn geconcretiseerd in hoofdstuk 4 en kunnen aldus de inclusiecriteria vormen voor het te verrichten medisch wetenschappelijk onderzoek. Het advies in de voorliggende richtlijn is om deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel in overweging te geven aan meisjes en vrouwen met een aanzienlijk risico op verminderde fertiliteit door een in opzet curatieve behandeling, ook bij een kleine kans op genezing. De arts zal dit minder snel doen bij vrouwen en meisjes bij wie de kans op schade heel klein is. Bij vrouwen die beter af zouden zijn met spoed-ivf (een procedure met bewezen effectiviteit), zal de arts uiteraard de voorkeur geven aan die behandeling. Het beginsel van de proportionaliteit vereist dat deze criteria telkens voor elke patiënte opnieuw worden beoordeeld. De oncoloog behoort voor elke patiënte opnieuw een inschatting te maken van het risico van onvruchtbaarheid en de gezondheidstoestand, afgezet tegen de risico’s op en de belasting van cryopreservatie en, alles afwegende, te besluiten om deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie aan een patiënte in overweging te geven of niet. Heeft de arts gewetensbezwaren tegen hulp bij voortplanting in dergelijke situaties, dan kan hij of zij verwijzen naar een collega. De hulp bij behoud van vruchtbaarheid zal echter geen negatieve invloed (zoals onverantwoord uitstel) mogen hebben op de behandeling van de ziekte. Bij de afweging van voordelen en risico’s in de toekomstige fase van terugplaatsen behoren tevens de verschillende manieren een rol te spelen waarop ovariumweefsel na ontdooiing kan worden gebruikt voor een veilige realisering van de eventuele kinderwens. Bij de eerste mogelijkheid, het terugplaatsen van het ovariumweefsel, is dat vooral het risico dat men kanker herintroduceert. De afweging van dit risico is uitgewerkt in de criteria in hoofdstuk 4 en deze afweging moet telkens voor elke individuele patiënte worden gemaakt. Op termijn worden wellicht ook andere technieken mogelijk om de vruchtbaarheid te bewaren of te herstellen. Hieraan wordt aan het einde van dit hoofdstuk aandacht besteed.


11

Informed consent Een tweede belangrijk punt voor de bescherming van de proefpersoon bij medischwetenschappelijk onderzoek is het informed consent, in deze context te geven door de patiënte die vanwege kanker een behandeling moet ondergaan met een aanzienlijke kans op verlies van vruchtbaarheid. Deze patiënte zal soms een minderjarige zijn. Medischwetenschappelijk onderzoek met minderjarige proefpersonen is volgens de WMO verboden, tenzij het mede aan de persoon zelf ten goede kan komen. In dat geval is sprake van ‘therapeutisch onderzoek’, waarvoor het verbod niet geldt. Aangezien het invriezen van ovariumweefsel bij uitstek gericht is op het behoud van vruchtbaarheid van de betreffende (minderjarige) patiënten, betreft het hier therapeutisch – en daarmee in beginsel toelaatbaar – wetenschappelijk onderzoek. Bij minderjarigen jonger dan 12 jaar zijn het de ouders of voogd die toestemming geven en tussen 12 en 18 jaar is het de minderjarige samen met de ouders of voogd (zie ook de ‘Gedragscode bij verzet van minderjarigen die deelnemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek’, in 2001 opgesteld door de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en te vinden op www.ccmo.nl). De informatie aan de patiënte behoort alle onderdelen van de procedure te bestrijken: het uitnemen van het weefsel en alles wat daarmee samenhangt, het invriezen en het bewaren, de eventuele terugplaatsing in de toekomst en mogelijke alternatieven voor de procedure van cryopreservatie. Dat alles in de vorm van een aanbod aan de patiënte om deel te nemen aan medischwetenschappelijk onderzoek. De inhoudelijke vereisten aan de te geven informatie zijn uitgewerkt in hoofdstuk 6. De WMO schrijft voor dat de informatie naast mondeling schriftelijk gegeven moet worden en zo moet worden verstrekt dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze naar haar inhoud heeft begrepen. Daarnaast moet er voldoende bedenktijd worden gegeven om een zorgvuldig overwogen beslissing over het geven van toestemming mogelijk te maken. Deze bedenktijd zal in de context van het invriezen van ovariumweefsel veelal onder druk staan. Toch is het belangrijk daaraan zoveel mogelijk tegemoet te komen. Bij het geven van informatie is speciale aandacht nodig voor het onderzoekskarakter van de cryopreservatie en de onzekerheden die dat met zich meebrengt. Ook moet de betrokkene er nadrukkelijk op worden gewezen dat er geen garantie is dat het ingevroren weefsel later ook echt gebruikt zal worden. Dat hangt immers af van tal van onvoorziene factoren en omstandigheden. Verantwoordelijkheden Naast de WMO gelden ook de ‘gewone’ regels voor medisch handelen zoals neergelegd in de WGBO. Uitgangspunt in deze regels is ‘de zorg van een goed hulpverlener’. De betrokken hulpverleners behoren de vereiste deskundigheid en bekwaamheid te hebben en dienen goede zorg te verlenen. Daarnaast is ook hier de informatieplicht van groot belang, niet alleen om een goede wilsvorming te bevorderen, maar ook om de verwachtingen te expliciteren die partijen van elkaars prestaties hebben. Wie is verantwoordelijk voor het uitvoeren van de procedure en de te geven informatie? Als de weefselinstelling onderdeel is van het ziekenhuis waar de medische behandeling wordt verricht, dan kunnen het invriezen en het bewaren van het ovariumweefsel worden begrepen onder de behandelingsovereenkomst tussen ziekenhuis en patiënt.4 De WGBO vormt dan het kader voor het geheel aan ‘diensten’ die de verschillende hulpverleners verzorgen. Maakt de weefselinstelling geen deel uit van dat ziekenhuis, dan heeft de patiënt/proefpersoon een 12


behandelrelatie met het ziekenhuis en een ‘bewaarrelatie’ met de weefselinstelling, namelijk als partij in de bewaarovereenkomst. Het moet voor alle betrokkenen duidelijk zijn wie het wetenschappelijk onderzoek entameert, wie het uitvoert en wie er verantwoordelijk zijn voor de behandeling van de patiënte. De behandelend oncoloog zal in eerste instantie de aangewezen persoon zijn voor het geven van informatie over de mogelijkheid van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel. De weefselinstelling die het invriezen en het bewaren uitvoert, is primair verantwoordelijk voor de informatie over dat proces. Het lijkt echter het meest praktisch als de behandelend arts ook deze informatie geeft, nadat deze zich heeft vergewist van de juistheid ervan. Welke informatie de oncoloog behoort te geven en welke de gynaecoloog wordt nader geconcretiseerd in hoofdstuk 6. De weefselinstelling zal op basis van de voorliggende richtlijn de technische voorwaarden moeten omschrijven die gelden voor het weefsel zelf, de manier van uitnemen en het ter bewaring aanbieden ervan. In de latere fase van wetenschappelijk onderzoek naar de mogelijkheden van terugplaatsing gelden wederom de vereisten van informatie en toestemming volgens WMO en WGBO. Veiligheid en kwaliteit Het invriezen en het bewaren van ovariumweefsel worden vooral beheerst door de regels over veiligheid en kwaliteit van weefsel dat voor geneeskundige behandeling wordt gebruikt. De instelling die ovariumweefsel bewaart, heeft daarvoor op grond van de WVKL een erkenning nodig als orgaanbank. Deze wet is bedoeld om mensen te beschermen tegen de risico’s van het gebruik van lichaamsmateriaal van menselijke oorsprong voor een geneeskundige behandeling (therapeutisch gebruik).5,6 De WVKL is (onder meer) van toepassing op geslachtscellen. Er is daarnaast een Europese Richtlijn Weefsels en cellen (hierna: de Richtlijn), die beoogt hoge kwaliteits- en veiligheidsnormen te waarborgen bij het verkrijgen, testen, bewerken, bewaren en distribueren van weefsels en cellen. Lidstaten van de EU moeten deze Richtlijn in hun nationale wetgeving implementeren, in ons land gebeurt dat in de WVKL.7 Na implementatie heeft een instelling die handelingen verricht met geslachtscellen of embryonale stamcellen bestemd voor toepassing op de mens, een erkenning nodig als ‘weefselinstelling’. De betekenis van de hier genoemde wetgeving is uitgewerkt in hoofdstuk 5. Embryowet Het invriezen en bewaren van ovariumweefsel zullen plaatsvinden in een fertiliteitslaboratorium. De Embryowet schrijft voor dat elke ivf-instelling een instellingsprotocol vaststelt en hanteert. Daarin moet dan tevens zijn beschreven hoe de instelling ovariumweefsel bewaart en beheert en hoe de herkomst wordt vastgelegd in de administratie van de instelling. Het is aan te bevelen een bewaarovereenkomst te sluiten met degene van wie ovariumweefsel wordt bewaard. Daarin kan worden afgesproken hoe lang het weefsel wordt bewaard en wat er gebeurt bij overlijden. Een voorbeeld is opgenomen in bijlage VI. Ook het Eisenbesluit lichaamsmateriaal bevat de verplichting om bepaalde gegevens te registreren van personen van wie lichaamsmateriaal afkomstig is. De ivf-instelling die een weefselinstelling is, moet een administratie bijhouden met daarin de relevante persoonsgegevens van degene van wie het weefsel afkomstig is, alsmede van de ontvanger. Daar het bij ingevroren ovariumweefsel uitsluitend om autoloog gebruik gaat, is Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

13

er geen andere ontvanger. Dit ontslaat de instelling echter niet van de verplichting een persoonsregistratie bij te houden. De bewaartermijn van de gegevens is tenminste dertig jaar. Bevoegdheid De Wet op de Beroepen individuele gezondheidszorg (BIG) wijst handelingen met geslachtscellen (en embryo’s) aan als voorbehouden handelingen, zodat uitsluitend artsen dergelijke handelingen op eigen gezag mogen uitvoeren. Niet-artsen mogen onder bepaalde voorwaarden de handelingen in opdracht van de arts verrichten. Klinisch embryologen hebben dus volgens de wet alleen een afgeleide bevoegdheid. De Europese Richtlijn laat – anders dan de Wet BIG – wel toe dat klinisch-embryologen bedoelde handelingen verrichten, maar stelt als voorwaarde dat de personen die verantwoordelijk zijn voor het verkrijgen van materiaal, een gedegen opleiding en ervaring hebben. De eisen uit de Richtlijn zijn opgenomen in het aangepaste Eisenbesluit bij de WVKL. Het probleem van het ontbreken van een eigen bevoegdheid voor klinisch embryologen om handelingen met geslachtscellen te verrichten, wordt met die implementatie echter niet opgelost. Aanbevelingen De behandelend artsen geven deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel in overweging op basis van een inschatting van de risico’s en mogelijke baten bij elke kankerpatiënte. De behandelend artsen dragen er zorg voor dat de patiënte adequaat wordt geïnformeerd over alle onderdelen van de procedure van cryopreservatie van ovariumweefsel, met inbegrip van het bewaren in de weefselinstelling, de onzekerheden rondom later gebruik van het weefsel, mogelijke alternatieven, en het onderzoekskarakter. De weefselinstelling beschrijft de procedure van cryopreservatie van ovariumweefsel in het instellingsprotocol en sluit in geval van cryopreservatie een bewaarovereenkomst met de betreffende patiënte en/of haar wettelijke vertegenwoordiger(s). 2.2

Terugplaatsing

Bij de beslissing of op een geëigend moment na de oncologische behandeling inderdaad gebruik wordt gemaakt van het opgeslagen ovariumweefsel is niet alleen de leeftijd van de vrouw van belang, maar ook de prognose voor haar gezondheid. Artsen zullen in de regel terughoudender zijn als de prognose voor de vrouw somberder is of als daarover meer onduidelijkheid bestaat. Daarbij spelen ook de belangen van het eventuele toekomstige kind een rol: als de vrouw (alsnog) overlijdt, blijft het kind achter zonder moeder. Tegen deze achtergrond rijst de vraag of een gunstige prognose voor de behandelde vrouw als voorwaarde mag of moet worden gesteld voor medische hulp bij voortplanting. Er zal immers vaak een groter of kleiner risico zijn om op kortere of langere termijn opnieuw kanker te krijgen. De vraag hoe recht te doen aan de belangen van het eventuele kind zal met name spelen bij een grotere kans op terugkeer van de ziekte of overlijden. Een onvoorwaardelijke ethische afwijzing van medische hulp bij voortplanting lijkt echter ook in

14


dat geval niet gerechtvaardigd. Al is het ontijdig overlijden van een van de ouders voor kinderen een ernstige gebeurtenis, het is niet zo dat daarmee het uitzicht op een ‘redelijk gelukkig’ leven verdwijnt. Veel zal afhangen van de draagkracht van de nabestaande ouder. Dat zal dan ook in de counseling en besluitvorming terzake een belangrijk aandachtspunt moeten zijn. Deze opvatting sluit aan bij de praktijk van ivf en preïmplantatie genetische diagnostiek (PGD) voor paren waarvan een van de partners een dodelijke erfelijke ziekte onder de leden heeft, zoals de ziekte van Huntington, en bij de richtlijn inzake medische hulp bij postume voortplanting.8 Aanbeveling De gynaecoloog laat bij de medische besluitvorming over terugplaatsing ovariumweefsel het belang van het toekomstige kind een belangrijke rol spelen.

van

Preïmplantatiegenetische diagnostiek Als erfelijke vormen van kanker in het geding zijn, rijst in verband met terugplaatsing de vraag naar de genetische risico’s voor het nageslacht. Dit zal vooral een punt van zorg zijn wanneer het gaat om hoge risico’s voor het nageslacht. Voorbeelden zijn erfelijke borsten ovariumkanker (HBOC), familiaire adenomateuze polyposis (FAP) en het li-fraumenisyndroom (LFS).9,10 Een aantal wensouders zal het erfelijke risico voor het nageslacht willen elimineren of althans beperken. Prenatale diagnostiek, gevolgd door een selectieve abortus, en preïmplantatiegenetische diagnostiek, gevolgd door een selectieve implantatie van embryo’s zonder de betreffende genmutatie (PGD), bieden hiertoe in principe de mogelijkheid. Volgens de Gezondheidsraad kan PGD bij erfelijke vormen van kanker onder omstandigheden verantwoord zijn.11 Dit zou per geval moeten worden bekeken en is mede afhankelijk van de kans op ziekte, de leeftijd waarop de ziekte zich gemiddeld manifesteert en de belasting van eventuele oncologische behandelingen. De regering heeft het standpunt ingenomen dat voor het toestaan van PGD in geval van afwijkingen met een onvolledige penetrantie onvoldoende grond bestaat, omdat er ‘slechts sprake (is) van de mogelijkheid dat iemand gedurende zijn of haar leven een ziekte ontwikkelt’. De regering wijst in dit verband expliciet op erfelijke tumoren.12 Dit standpunt is bekritiseerd omdat het onvoldoende recht doet aan de problemen waarmee de betreffende paren zich geconfronteerd kunnen zien.13 Er heeft bij het ter perse gaan van deze Richtlijn in het parlement nog geen discussie over het regeringsstandpunt plaatsgevonden. Draagmoederschap In een aantal situaties zal een zwangerschap niet mogelijk of medisch gecontraïndiceerd zijn, bijvoorbeeld wanneer de hormonale veranderingen van een zwangerschap aanmerkelijke gezondheidsrisico’s impliceren voor de vrouw. In dat geval kan eventueel draagmoederschap worden overwogen. Commercieel draagmoederschap is in ons land verboden. Niet-commercieel draagmoederschap is onder voorwaarden toegestaan en moreel aanvaardbaar. Richtlijnen terzake zijn ontwikkeld door de NVOG.14


15

2.3

Toekomstige alternatieve technieken

Alternatief voor cryopreservatie van ovariumweefsel Een mogelijk toekomstig alternatief voor ovariumcryopreservatie is het invriezen van onbevruchte eicellen door middel van in-vitrovitrificatie. Dit zou een alternatief kunnen zijn voor terugplaatsen van ovariumweefsel. Het risico op het herintroduceren van kwaadaardige cellen zou zodoende worden geëlimineerd. Aan de veiligheid van deze methode wordt hieronder aandacht besteed. Alternatief voor terugplaatsing van ovariumweefsel Het wordt wellicht in de toekomst mogelijk om onrijpe eicellen te laten rijpen door invitromaturatie (IVM), waardoor het risico op het herintroduceren van kwaadaardige cellen wegvalt. Deze procedure zou door later gebruik van eicellen een alternatief kunnen zijn voor terugplaatsing van ovariumweefsel. Veiligheid Over de veiligheid van de twee bovengenoemde alternatieve methoden (vitrificatie van onbevruchte eicellen en IVM) voor het nageslacht is nog weinig bekend. IVM en vitrificatie moeten eerst proefondervindelijk worden onderzocht. Voortijdige toepassing in de kliniek, in de context van ivf, zonder het nodige preklinische onderzoek zou kinderen en aanstaande ouders blootstellen aan mogelijk vermijdbare risico’s. De KLEM en de NVOG hebben als standpunt gefomuleerd dat eerst meer dierexperimenteel onderzoek nodig is en dat, mocht het tot IVM komen, deze techniek uitsluitend mag worden onderzocht in combinatie met langdurige follow-up van het kind en met goedkeuring van de CCMO. Een probleem is hier, net als bij eventuele bevruchting van gevitrificeerde en ontdooide eicellen, dat de Embryowet het noodzakelijke preklinische onderzoek in de weg staat, omdat deze wet het speciaal tot stand brengen van embryo’s voor wetenschappelijk onderzoek op dit moment verbiedt. In de evaluatie van de wet is gepleit voor tijdige opheffing van dat verbod, vooral vanwege het belang van adequaat preklinisch onderzoek naar experimentele, mogelijk riskante, voortplantingstechnologie.15 In een voorstel tot wijziging van de Embryowet (31 046 Nr.2) dat in november 2007 in behandeling is in de Eerste Kamer, wordt de wettelijke termijn waarbinnen het verbod zou worden opgeheven echter geschrapt. Daarmee komt het tijdelijke karakter van het verbod te vervallen. Dit betekent dat preklinisch onderzoek met gevitrificeerde of via IVM gerijpte eicellen in ons land voorlopig onmogelijk blijft. In het buitenland vindt wel (pre)klinisch onderzoek plaats. Zolang er geen nadere gegevens beschikbaar zijn over de veiligheid van vitrificatie van onbevruchte eicellen of IVM, zijn deze opties met veel onzekerheden omgeven. Het is niet bekend of in de toekomst via deze methoden een kinderwens op een veilige manier kan worden vervuld. Anderzijds is ook niet uit te sluiten dat vitrificatie van eicellen op termijn een grotere kans op succes kan hebben dan cryopreservatie van ovariumweefsel. Het zou om die reden ethisch verantwoord kunnen zijn om de optie van vitrificatie van onbevruchte eicellen – in de vorm van deelname aan wetenschappelijk onderzoek – desondanks in overweging te geven aan oncologische patiënten, naast de optie van cryopreservatie van ovariumweefsel. Uiteraard zal men bij de toekomstige beslissing over daadwerkelijk gebruik voor de voortplanting rekening moeten houden met inmiddels beschikbare gegevens over de risico’s van deze techniek. Dit betekent dat het daadwerkelijk gebruiken van gevitrificeerde cellen voor de voortplanting 16


vooraf niet kan worden gegarandeerd. Dit voorbehoud zal, naast andere onzekerheden, bij de informed-consent-procedure expliciet aan de orde moeten komen. Xenotransplantatie als alternatief voor terugplaatsing van ovariumweefsel Een ander mogelijk toekomstige alternatief in dit verband is xenotransplantatie. Hier valt te denken aan het terugplaatsen van ovariumweefsel in een dier, ter voorkoming van het risico op herintroduceren van kankercellen bij de vrouw. Deze techniek is in ons land voorlopig om veiligheidsredenen verboden. De methode kan dus pas overwogen worden – en daarmee een rol spelen in de keuze voor een van de mogelijkheden om vruchtbaarheid te behouden – als in de toekomst blijkt dat de procedure veilig is en het verbod is opgeheven. Literatuur 1 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

Wert G de, Beaufort ID de. Cryopreservatie van ovariumweefsel ter discussie. Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:692-94. Gezondheidsraad. IVF: afrondende advisering. Publicatienr 1998/08. Rijswijk: Gezondheidsraad; 1998. Besluit centrale beoordeling medisch wetenschappelijk onderzoek met mensen van 1999 zoals geldend per 1 februari 2006. Staatsblad 2006, 39. Legemaate J. De Personal Cell Bank: juridische aspecten. Tijdschrift voor Gezondheidsrecht 2003;(nr 4):242-53. Wet van 6 februari 2003, houdende regels inzake de veiligheid en kwaliteit van lichaamsmateriaal dat kan worden gebruikt bij een geneeskundige behandeling. Staatsblad 2003, 90 Eisenbesluit 2006 van 17 januari 2007. Staatsblad 2007, 59. Wet van 21 december 2006 tot aanpassing van de Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal aan richtlijn 2004/23/EG. Staatsblad 2007, 58. Kwaliteitsinstituut voor de Gezondheidszorg CBO. Modelreglement Embryowet. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2003. Offit K, Sagi M, Hurley K. Preimplantation genetic diagnosis for cancer syndromes: a new challenge for preventive medicine. JAMA 2006;296:2727-30. Niermeijer MF, Wert G de, Dondorp W. Preimplantation genetic diagnosis for cancer. The Lancet Oncology 2006;7:794-5. Gezondheidsraad. Preïmplantatie genetische diagnostiek en screening. Publicatienr 2006/01. Den Haag: Gezondheidsraad; 2006. Kamerstukken II, 2006-2007, 30 800 XVI, nr. 45. Niermeijer MF, Fauser BCJM, Geraedts JPM, Wert G de. Het geheven vingertje. Morele gestrengheid van VWS bij pre-implantatiediagnostiek. Med Contact 2006;61:1436-9. Hoog-technologisch draagmoederschap. Richtlijn no.18. Utrecht: Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie; 1999. Olsthoorn-Heim ETM, Wert GMWR de, Winter HB. Evaluatie Embryowet. Den Haag: ZonMw; 2006.


17

18


HOOFDSTUK 3. ONCOLOGISCHE IN- EN EXCLUSIECRITERIA VOOR DEELNAME AAN WETENSCHAPPELIJK ONDERZOEK NAAR FERTILITEITSPARENDE TECHNIEKEN W.J.E. Tissing. C.C.E. Koning, M.H.J. van Oers, P.H.B. Willemse, A. Brewaeys 3.1

Verlies van ovariumfunctie door chemoen radiotherapie

3.1a Chemotherapie en ovariumfunctieverlies Wetenschappelijke onderbouwing De kennis over de incidentie van het optreden van het verlies van ovariumfunctie bij vrouwen behandeld met chemotherapie is beperkt. Kinderen. Er zijn enkele patiënt-controlestudies waarin patiënten werden onderzocht die als kind chemotherapie hadden gehad. Daarnaast zijn er veel studies waarbij na bepaalde chemotherapiekuren de ovariumfunctie wordt besproken, maar hierbij wordt niet vergeleken met een controlegroep. Als uitkomstmaat voor ovariumfunctie wordt in de diverse studies gebruikt: het aantal voldragen zwangerschappen, endocriene maten en premature menopauze. In twee grote retrospectieve patiënt-controlestudies werden vrouwen die als kind waren behandeld voor kanker vergeleken met vrouwen zonder deze voorgeschiedenis. Premature menopauze werd in deze studies als uitkomstmaat gebruikt. Vrouwen die met alkylerende chemotherapeutica waren behandeld, hadden een verhoogde kans op vervroegde menopauze (RR: 9,2) (tabel 3.1, na dit hoofdstuk).1 2 In de verschillende studies werd geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende alkylerende middelen. Er lijkt een oplopende schade te zijn bij een hogere cumulatieve dosis.2 Volwassenen. Er bestaan geen patiënt-controlestudies waarin de ovariumfunctie werd bestudeerd van vrouwen die op volwassen leeftijd chemotherapie kregen. Wel zijn er diverse studies die rapporteren over het effect van verschillende behandelprotocollen op vervroegde menopauze en fertiliteit, maar zonder controlegroep. Hieruit blijkt dat alkylerende middelen ook bij deze patiëntengroep leiden tot een vervroegde menopauze en verminderde fertiliteit.3 4 Een hogere cumulatieve dosis hangt samen met een verhoogde kans op een vervroegde menopauze.3 Over het gonadotoxisch effect van chemotherapie zijn er verschillende reviews en expertopinions beschikbaar, zoals van de American Society of Clinical Oncology (ASCO).5 In tabel 3.2 (aan het einde van de paragraaf) staan verschillende chemotherapeutica genoemd met een hoog, matig of laag risico op gonadotoxiciteit; deze tabel is gebaseerd op een expert-opinion.6 Er zijn geen data over het effect van de nieuwere middelen zoals taxanen, oxaliplatine, irinotecan, monoklonale antilichamen (zoals cetuximab) en tyrosinekinaseremmers (zoals imatinib en erlotinib), en vasculaire-endotheelgroeifactor-remmers.


19

Conclusie Het is aannemelijk dat vrouwen na behandeling met alkylerende chemotherapeutica een aanzienlijk verlies van ovariumfunctie hebben, waarbij een hogere dosis correleert met meer ovariumfunctieverlies. Niveau 2 B C D

Byrne 1992,1 Sklar 2006.2 Behringer 2005,3 Franchi-Rezgui 2003.4 Lee 2006,5 Sonmezer, 2004.6

Overwegingen Er is onvoldoende onderzoek gedaan naar de precieze kans op fertiliteitverlies na de behandeling met specifieke alkylerende middelen met specifieke doseringen. Hoewel de klinische ervaring lijkt te leren dat lagere doseringen (zoals bij de behandeling van acute lymfatische leukemie bij kinderen met cyclofosfamide totaal 2 g/m2) geen fertiliteitsverlies geeft, zijn hiervoor geen data van clinical trials voorhanden. Aangezien het twijfelachtig is dat bij gebruik van alkylerende chemotherapeutica in dergelijk lage doseringen fertiliteitsverlies optreedt, lijkt inclusie van deze patiënten in interventiestudies naar bijvoorbeeld cryopreservatie van ovariumweefsel niet geïndiceerd. Aanbevelingen Er dient verder onderzoek te gebeuren naar het effect op de fertiliteit van zowel de reeds gebruikte als ook de nieuwe generaties chemotherapeutische middelen zoals taxanen en oxaliplatine. Bij het gebruik van alkylerende middelen worden fertiliteitsparende interventies overwogen. Voor deze patiëntengroep is wetenschappelijk onderzoek nodig naar de mogelijkheden van behoud van vruchtbaarheid, met name naar cryopreservatie van ovariumweefsel. Literatuur 1. 2.

3.

4.

5.

6.

20

Byrne J, Fears TR, Gail MH, Pee D, Connelly RR, Austin DF, et al. Early menopause in longterm survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 1992;166:788-93. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2006;98:890-6. Behringer K, Breuer K, Reineke T, May M, Nogova L, Klimm B, et al. Secondary amenorrhea after Hodgkin's lymphoma is influenced by age at treatment, stage of disease, chemotherapy regimen, and the use of oral contraceptives during therapy: a report from the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2005;23:7555-64. Franchi-Rezgui P, Rousselot P, Espie M, Briere J, Pierre Marolleau J, Gisselbrecht C, et al. Fertility in young women after chemotherapy with alkylating agents for Hodgkin and nonHodgkin lymphomas. Hematol J 2003;4:116-20. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:2917-31. Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update 2004;10:251-66.


Tabel 3.2 Chemotherapeutica en de kans op gonadotoxiciteit6* hoog risico cyclofosfamide chloorambucil melfalan busulfan chloormethine procarbazine matig risico cisplatine doxorubicine laag of geen risico methotrexaat fluorouracil vincristine bleomycine dactinomycine *Deze lijst is verre van volledig. Er zijn onvoldoende data over andere chemotherapeutica; dit geldt voor zowel de middelen die al langer in gebruik zijn als de nieuwe generatie middelen zoals monoclonale antilichamen.

3.1b Bestraling en ovariumfunctieverlies Wetenschappelijke onderbouwing Met het mathematische model dat werd ontwikkeld door Faddy en Gosden, kan worden voorspeld hoeveel follikels nog beschikbaar zijn als functie van de leeftijd, tot op het moment dat de menopauze intreedt.1 Dit model kan worden gebruikt om terug te rekenen hoeveel follikels resteren na een radiotherapeutische behandeling.1 Volgens deze gedachtegang is een LD50-waarde van 2 Gy voor niet-uitgerijpte oöcyten berekend, gebaseerd op gegevens over gefractioneerde bestraling.2 Voor enkelvoudige bestraling moet dus een lagere LD50 worden gehanteerd. In een retrospectieve patiënt-controlefollow-upstudie hing het geven van bestraling op het kleine bekken op de kinderleeftijd samen met een verhoogde kans op een vervroegde menopauze (relatief risico: 3,66; tabel 3.3, na dit hoofdstuk).3 In een andere grote patiëntcontrolefollow-upstudie van kinderen met kanker blijkt dat er een verhoogde kans is voor het optreden van een premature menopauze indien de ovaria in het bestralingsgebied liggen.4 Er is een duidelijke relatie met de cumulatieve dosis: 1-99 cGy: RR: 4,30; 100-999 cGy: RR: 5,7; > 1000 cGy: RR: 110. Na totale lichaamsbestraling in het kader van een


21

beenmergtransplantatie (10, 12 en 15,75 Gy) werd een verhoogde kans op ovariumfalen gerapporteerd 7 jaar na de transplantatie (RR resp. 7,0, 8,3 en 9,2).5 Er zijn aanwijzingen dat het geven van craniospinale radiotherapie bij de behandeling van acute lymfatische leukemie, vooral als de behandeling plaatsvindt rond de menarche, een aanzienlijke vermindering van het aantal zwangerschappen op latere leeftijd veroorzaakt (maximum relatief fertiliteitrisico (RF): 0,27). Het is onduidelijk of dit komt door (subtiele) hormonale afwijkingen of dat psychosociale factoren van belang zijn.6 Herstel treedt zelden op, maar een jonge leeftijd ten tijde van de behandeling is gunstig. Een patiënt-controlefollow-upstudie na het gebruik van 131jodium voor de behandeling voor een schildkliercarcinoom(n = 627 vs. n = 187) liet geen vermindering zien van de fertiliteit.7 Naast een verminderde ovariumfunctie is ook de functie van de uterus gestoord indien de uterus in het bestralingsgebied heeft gelegen. Door een verminderde groei en bloeddoorstroming is er een verhoogde kans op miskramen en laag geboortegewicht.8,9 Conclusies Radiotherapie waarbij de ovaria in het bestralingsveld liggen en de dosis > 10 Gy is, gaat gepaard met een aanzienlijke kans op premature menopauze, maar Niveau 2

ook bij lagere doses is het risico beduidend. B

Byrne 1992,3 Sklar 2006.4

C

Wallace 2003.2

Indien de uterus in het bestralingsgebied heeft gelegen, treedt tevens schade van de uterus op, resulterend in een verhoogde kans op miskramen en een laag Niveau 3

geboortegewicht. C

Holm 1999.8

Totale lichaamsbestraling leidt tot een aanzienlijk ovariumfunctieverlies. Niveau 3 C

Sanders 1988.5

Craniospinale bestraling in het kader van de behandeling van acute lymfatische Niveau 3

leukemie op de kinderleeftijd leidt tot een aanzienlijke afname van de fertiliteit. B

22

Byrne 2004.6


Overwegingen Aangezien de kans op een verminderde fertiliteit bij een lage dosis radiotherapie (< 10 Gy) onduidelijk is en de LD50 op theoretische grond op ongeveer 2 Gy moet worden geschat, is verder onderzoek nodig naar de effecten op de vruchtbaarheid. Aanbeveling Bij patiënten bij wie de ovaria in het bestralingsgebied liggen, of die een craniospinale bestraling ondergaan, is wetenschappelijk onderzoek nodig naar de mogelijkheden om hun vruchtbaarheid te behouden, met name naar cryopreservatie van ovariumweefsel. Literatuur 1. 2. 3. 4.

5. 6.

7.

8. 9.

Faddy MJ, Gosden RG. A model conforming the decline in follicle numbers to the age of menopause in women. Hum Reprod 1996;11:1484-6. Wallace WH, Thomson AB, Kelsey TW. The radiosensitivity of the human oocyte. Hum Reprod 2003;18:117-21. Byrne J, Fears TR, Gail MH, Pee D, Connelly RR, Austin DF, et al. Early menopause in longterm survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 1992;166:788-93. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2006;98:890-6. Sanders JE, Buckner CD, Amos D, Levy W, Appelbaum FR, Doney K, et al. Ovarian function following marrow transplantation for aplastic anemia or leukemia. J Clin Oncol 1988;6:813-8. Byrne J, Fears TR, Mills JL, Zeltzer LK, Sklar C, Nicholson HS, et al. Fertility in women treated with cranial radiotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer 2004;42:589-97. Dottorini ME, Lomuscio G, Mazzucchelli L, Vignati A, Colombo L. Assessment of female fertility and carcinogenesis after iodine-131 therapy for differentiated thyroid carcinoma. J Nucl Med 1995;36:21-7. Critchley HO, Wallace WH. Impact of cancer treatment on uterine function. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:64-8. Holm K, Nysom K, Brocks V, Hertz H, Jacobsen N, Muller J. Ultrasound B-mode changes in the uterus and ovaries and Doppler changes in the uterus after total body irradiation and allogeneic bone marrow transplantation in childhood. Bone Marrow Transplant 1999;23:25963.

3.1c Tumoren en bijbehorende behandelstrategieën en ovariumfunctieverlies Wetenschappelijke onderbouwing Goede gerandomiseerde studies over het verlies van ovariumfunctie na de behandeling voor bepaalde maligniteiten ontbreken. Wel is er veel niet-vergelijkend onderzoek verschenen, waarbij de bijwerkingen van bepaalde chemotherapieprotocollen worden gerapporteerd. Daarbij zijn er vooral veel studies over het fertiliteitverlies na de behandeling wegens een hodgkinlymfoom. Daaruit kan geconcludeerd worden dat een behandeling bestaande uit alkylerende chemotherapeutica of bestraling van het kleine bekken de fertiliteit vermindert, waarbij de combinatie van beide het effect versterkt.1,2 Een veelgebruikte kuur bij patiënten met een hodgkinlymfoom, namelijk de combinatie van


23

doxorubicine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine (ABVD), dus zonder alkylerende middelen, vermindert de fertiliteit niet.3 De ASCO deed aanbevelingen omtrent fertiliteit bij kankerpatiënten.3 Hierin wordt ook een lijst met behandelprotocollen genoemd, met een hoog, matig of laag risico op permanente amenorroe (tabel 3.4, aan het einde van de paragraaf).4 Conclusies

Niveau 4

Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van alkylerende middelen en/of bestraling van het kleine bekken of het hoofd de fertiliteit verminderen. Het is aannemelijk dat de toepassing van een behandelprotocol dat een of meer van deze behandelmodaliteiten bevat, de fertiliteit vermindert. D

Lee 2006.2

Overwegingen Aangezien de behandelprotocollen voor de diverse maligniteiten voortdurend aan verandering onderhevig zijn, is het weinig zinvol de toxiciteit van nieuwe behandelingsprotocollen te evalueren voordat een advies omtrent de wenselijkheid van wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende technieken wordt gegeven. Omdat het aannemelijk is dat behandelprotocollen die gebruik van alkylerende middelen, bestraling van het kleine bekken of craniospinale bestraling omvatten, de fertiliteit in bepaalde mate verminderen, dient men in die gevallen wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende technieken te overwegen. Aanbeveling Voor toekomstige, nieuw te ontwikkelen behandelprotocollen of protocollen waarvoor geen expliciete data zijn, kan ervan worden uitgegaan dat gebruik van alkylerende middelen en bestraling van het kleine bekken of craniospinale bestraling de fertiliteit aanzienlijk verminderen. Het effect van bovenstaande behandelprotocollen op de fertiliteit dient verder onderzocht te worden, evenals de mogelijkheden om de vruchtbaarheid te behouden, met name cryopreservatie van ovariumweefsel. Literatuur 1.

2.

3.

4.

24

Kreuser ED, Xiros N, Hetzel WD, Heimpel H. Reproductive and endocrine gonadal capacity in patients treated with COPP chemotherapy for Hodgkin's disease. J Cancer Res Clin.Oncol 1987;113:260-6. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:2917-31. Seshadri T, Gook D, Lade S, Spencer A, Grigg A, Tiedemann K, et al. Lack of evidence of disease contamination in ovarian tissue harvested for cryopreservation from patients with Hodgkin lymphoma and analysis of factors predictive of oocyte yield. Br J Cancer 2006;94:1007-10. Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update 2004;10:251-66.


Tabel 3.4 Risico op permanente amenorroe voor vrouwen behandeld met specifieke chemoen/of radiotherapieprotocollen3* hoog risico (> 80%) hematopoëtische stamceltransplantatie met cyclofosfamide, totale lichaamsbestraling of cyclofosfamide-busulfan bestraling met de ovaria in het bestralingsveld CMF, CEF, CAF (6 cycli) als adjuvante behandeling bij borstkanker en leeftijd 40 jaar of ouder matig risico CMF, CEF, CAF (6 cycli) als adjuvante behandeling bij borstkanker en leeftijd 30-39 jaar laag risico (< 20%) ABVD, CHOP (4-6 cycli) CVP antracycline-cytarabine bij acute myeloïde leukemie multi-agent chemotherapie bij acute lymfatische leukemie CMF, CEF, CAF (6 cycli) als adjuvante behandeling bij borstkanker en leeftijd < 30 jaar AC (4 cycli) als adjuvante behandeling bij borstkanker en leeftijd < 40 jaar erg laag of geen risico vincristine methotrexaat fluorouracil onbekend risico taxanen oxaliplatine irinotecan monoklonale antilichamen, bijvoorbeeld trastuzumab, bevacizumab, cetuximab tyrosinekinaseremmers, bijvoorbeeld erlotinib, imatinib ABVD = doxorubicine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine; AC = cyclofosfamide en doxorubicine; CAF = cyclofosfamide, doxorubine en fluorouracil; CEF = cyclofosfamide, epirubicine en fluorouracil; CHOP = cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison; CMF = cyclofosfamide, methotrexaat en fluorouracil; CVP = cyclofosfamide, vincristine en prednison. *Deze opsomming is niet compleet.


25

3.2 Leeftijd als prognostische factor voor ovariumfunctieverlies door chemo- of radiotherapie Wetenschappelijke onderbouwing Naar het effect van de leeftijd op het verlies van ovariumfunctie door het toxische effect van chemotherapie en radiotherapie zijn verschillende studies verricht. Er zijn 2 retrospectieve patiënt-controlestudies verricht, waarbij kinderen behandeld vóór de leeftijd van 12 jaar minder vaak een vroege menopauze bleken te hebben dan kinderen behandeld na deze leeftijd (OR: 1,8) (tabel 3.5, na dit hoofdstuk).1,2 In een andere patiënt-controlestudie werd geen beschermend effect van jonge leeftijd op het optreden van premature menopauze gevonden (voor kinderen behandeld met chemoen radiotherapie).3 In een vierde studie hadden kinderen die vóór de menarche waren behandeld, minder vaak een dreigend ovariumfalen (bepaald op basis van een verhoging van de FSH-spiegel of een verhoging van de oestradiolspiegel op dag 3 van de menstruele cyclus) dan kinderen die na de menarche waren behandeld.4 Aangezien de pool van primordiale follikels afneemt met het toenemen van de leeftijd, bestaat er op theoretische gronden bij oudere volwassen vrouwen een hoger risico op het ontstaan van ovariumfalen dan bij jongere. In verschillende observationele studies wordt bij gelijke dosering bij een toenemende leeftijd een hoger aantal patiënten met premature menopauze gezien. Bij COPP-kuren voor hodgkinlymfoom hebben patiënten jonger dan 24 jaar bij diagnose minder kans op ovariumfalen (28%) dan vrouwen ouder dan 24 jaar (86%).5 Andere studies laten een toenemende kans op premature menopauze zien bij vrouwen ouder dan 30, 36 of 40 jaar bij diagnose.6-8 Permanente schade wordt bij toenemende leeftijd ook geïnduceerd door lagere doseringen van het chemotherapeuticum of de radiotherapie.9 Conclusies Met het toenemen van de leeftijd is er een verhoogde kans op ovariumschade na chemoen/of radiotherapie. Niveau 3

B

Byrne 1992.1

C

Chemaitilly 2006,2 Kreuser 1987,5 Shamberger 1981,8 Elis 2006,6 Lantinga 2006,4 Franchi-Rezgui 2003.7

Hoewel sommige onderzoeken laten zien dat er minder vaak ovariumschade optreedt van chemoen/of radiotherapie als de behandeling plaatsvindt voor de leeftijd van 12 jaar, wordt dit door andere onderzoeken niet bevestigd. Niveau 3

26

B

Byrne 1992,1 Sklar 2006.3

C

Chemaitilly 2006.2


Overwegingen Aangezien er geen goede evidence is dat er geen fertiliteitverlies optreedt bij alkylerende chemotherapie en/of bestraling bij kinderen onder de 12 jaar, is er ook bij deze patiëntencategorie een reden voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende interventies. Aanbeveling Hoewel bij een toenemende leeftijd een toenemende kans bestaat op fertiliteitverlies na alkylerende chemotherapie en/of bestraling, is er in alle leeftijdscategorieën een kans op fertiliteitverlies, en dus een reden voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende interventies. Literatuur 1. 2. 3.

4. 5.

6. 7.

8.

9.

Byrne J, Fears TR, Gail MH, Pee D, Connelly RR, Austin DF, et al. Early menopause in longterm survivors of cancer during adolescence. Am J Obstet Gynecol 1992;166:788-93. Chemaitilly W, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Yasui Y, et al. Acute ovarian failure in the childhood cancer survivor study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1723-8. Sklar CA, Mertens AC, Mitby P, Whitton J, Stovall M, Kasper C, et al. Premature menopause in survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Inst 2006;98:890-6. Lantinga GM, Simons AH, Kamps WA, Postma A. Imminent ovarian failure in childhood cancer survivors. Eur J Cancer 2006;42:1415-20. Kreuser ED, Xiros N, Hetzel WD, Heimpel H. Reproductive and endocrine gonadal capacity in patients treated with COPP chemotherapy for Hodgkin's disease. J Cancer Res Clin Oncol 1987;113:260-6. Elis A, Tevet A, Yerushalmi R, Blickstein D, Bairy O, Dann EJ ,et al. Fertility status among women treated for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Leuk Lymphoma 2006;47:623-7. Franchi-Rezgui P, Rousselot P, Espie M, Briere J, Pierre Marolleau J, Gisselbrecht C, et al. Fertility in young women after chemotherapy with alkylating agents for Hodgkin and nonHodgkin lymphomas. Hematol J 2003;4:116-20. Shamberger RC, Sherins RJ, Ziegler JL, Glatstein E, Rosenberg SA. Effects of postoperative adjuvant chemotherapy and radiotherapy on ovarian function in women undergoing treatment for soft tissue sarcoma. J Natl Cancer Inst 1981;67:1213-8. Dnistrian AM, Schwartz MK, Fracchia AA, Kaufman RJ, Hakes TB, Currie VE. Endocrine consequences of CMF adjuvant therapy in premenopausal and postmenopausal breast cancer patients. Cancer 1983;51:803-7.


27

tabel 3.1 Ovariumfunctieverlies bij chemotherapie studie patiënten e

1 auteur; jaar publicatie 1 Byrne; 1992 Sklar; 2006

2

Behringer; 2005 Franchi4 Rezgui; 2003

28

3

interventie

uitkomst

studietype

aandoening

aantal patiënten

leeftijd t.t.v. behandeling

chemotherapie radiotherapie

mediane follow upduur

ovariumfunctie

patiëntcontrole

divers

1067 vs 1599 (siblings)

kinderen

divers

divers

patiëntcontrole

divers


kinderen

divers

divers

gemiddelde leeftijd bij follow-up: 32,2 jaar mediane leeftijd bij follow-up: 27 jaar

patiëntenserie

hodgkinlymfoom

405

volwassenen

divers

nee

3,2 jaar

patiëntenserie

hodgkinlymfoom; non-hodgkinlymfoom

84

mediaan: 27,4 jaar (uitersten: 15-40)

divers

nee

8,3 jaar (uitersten: 3,315)

behandeling met radiotherapie of alkylerende middelen verhoogde de kans op een vroege menopauze; een leeftijd < 13 jaar lijkt beschermend verhoogde kans op ovariumfunctieverlies na alkylerende middelen (RR: 2,3-5,8, dosisafhankelijk) en bestraling alkylerende middelen leiden tot vervroegde menopauze, hogere doses leiden tot meer schade hogere leeftijd (> 30 jaar) ten tijde van behandeling met alkylerende middelen vergroot de kans op ovariumfalen

niveau van bewijs B

B

C C


tabel 3.3 Ovariumfunctieverlies bij radiotherapie studie patiënten e 1 auteur; studietype aandoening jaar publicatie 3 patiëntdivers Byrne; 1992 controle

4

interventie chemotherapie radiotherapie

uitkomst mediane followupduur

kinderen

divers

divers

(gemiddelde leeftijd bij followup: 32,2 jaar)

aantal patiënten

leeftijd t.t.v. behandeling


patiëntcontrole

divers


kinderen

divers

divers

(mediane leeftijd bij follow-up: 27 jaar)

patiëntcontrole

acute lymfatische leukemie


kinderen

divers

divers

Dottorini; 1995 2 Wallace; 2003

patiëntcontrole patiëntenserie

gedifferentieerd schildkliercarcinoom divers

627 vs 187

fertiele leeftijd alle leeftijden

geen

131

12 jaar (gemiddelde leeftijd bij followup: 22,6 jaar) 5 jaar

5

patiëntenserie

aplastische anemie en leukemie

43 cyclofamide; 144 cyclofamide en TBI

alle leeftijden

patiëntenserie

leukemie en lymfomen

12,.7

kinderen

Sklar; 2006

Byrne; 2004

6

7

Sanders; 1988

Holm; 1999

9

27

jodium

divers

ovariumfunctie

niveau van bewijs

behandeling met radiotherapie of alkylerende middelen verhoogde de kans op een vroege menopauze. Een leeftijd < 13 jaar lijkt beschermend. verhoogde kans op ovariumfunctieverlies na behandeling met alkylerende middelen (RR: 2,3-5,8, dosisafhankelijk) en bestraling verminderde fertiliteit bij de patiëntengroep

B

normale fertiliteit

B

B

B

TBI en abdominale bestraling cyclofosfamide TBI: 9,2-15,7 Gy

onbekend

LD50 humane oöcyt na bestraling: < 2Gy

C

4 jaar (uitersten: 1-15)

C

divers

4-10,9 jaar

cyclofosfamide: ovariumfunctie hersteld bij alle patiënten behandeld voor 26 jaar en bij 5/16 behandeld na 26 jaar; TBI en cyclofosfamide: ovariumfunctie hersteld bij 9 van de 144 patiënten echografisch vastgelegd verminderd uterusvolume en verminderde bloeddoorstroming. verminderd aantal follikels.

TBI

C

TBI = totale lichaamsbestraling


29

tabel 3.5 Leeftijd als prognostische factor voor ovariumfunctieverlies door chemo- of radiotherapie studie patiënten interventie e 1 auteur; studietype aandoening aantal leeftijd t.t.v. chemotherapie jaar patiënten behandeling publicatie 1 patiëntdivers 1067 vs Byrne; kinderen divers 1992 controle 1599 (verwanten)

Sklar; 2006

3

Chemaitilly; 2006

Lantinga; 2006 Kreuser; 1987

4

5

6

Elis; 2006

Dnistrian; 1983

Franchi7 Rezgui; 2003

30

9

2

radiotherapie

uitkomst mediane upduur

follow- ovariumfunctie

divers


patiëntcontrole

divers

2819 vs 1065 (verwanten)

kinderen

divers

divers

(mediane leeftijd bij follow-up: 27 jaar)

patiëntenserie

divers

3390

kinderen

divers

divers


patiëntenserie

divers

124

kinderen

divers

divers

20,0 jaar (uitersten: 5-24)

patiëntenserie

hodgkinlymfoom

14

mediaan: 31 jaar (uitersten: 19-39)

3 van de 14

5 jaar (uitersten: 1-17)

patiëntenserie

non-hodkgin lymfoom

36

gemiddeld: 28 jaar (uitersten: 17-40)

patiëntenserie

borstkanker

20

volwassen

patiëntenserie

ziekte van 84 hodgkin; nonhodgkin-lymfoom

cyclofosfamide, vincristine, procarbazine en prednison divers, alle bevatten cyclofosfamide en adriamycine, vnl CHOP kuren CMF kuren (cyclofosfamide, methotrexaat en fluoro-uracil) divers

mediaan: 27,4 jaar (uitersten: 15-40)

nee

nee

behandeling met radiotherapie of alkylerende middelen verhoogde de kans op een vroege menopauze; een leeftijd < 13 jaar lijkt beschermend verhoogde kans op ovariumfunctieverlies na behandeling met alkylerende middelen (RR: 2,3-5,8, dosisafhankelijk) en bestraling acuut ovariumfalen 6,3% (binnen 5 jaar na de therapie); risicofactoren: leeftijd > 12 jaar, hogere dosis en evt. combinatie met radiotherapie dreigend ovariumfalen stijgend met de leeftijd en frequenter als behandeling na de menarche ovariumfalen vaker als behandeling op latere leeftijd (> 24 jaar)

niveau van bewijs B

B

C

C

C

gemiddeld: 7 jaar

leeftijd rond 40 jaar ten tijde van behandeling geeft grotere kans amenorroe

C

observatie ovariumfunctie tijdens chemotherapie 8,3 jaar (uitersten: 3,3-15)

jongere leeftijd pas na hogere cumulatieve dosering ovariumdisfunctie

C

hogere leeftijd (> 30 jaar) ten tijde van behandeling met alkylerende middelen vergroot de kans op ovariumfalen.

C


Studies die niet worden genoemd in hoofdstuk 3 (omdat ze minder goed of minder recent zijn dan de wel gebruikte studies), en die ook leiden tot de conclusies in hoofdstuk 3 studie patiënten interventie uitkomst e leeftijd in jaren 1 auteur; studietype aandoening aantal chemotherapie radiotherapie mediane ovariumfunctie t.t.v. behandeling jaar patiënten follow publicatie upduur Byrne; patiënt-controle divers 2283 vs 3270 kinderen divers divers vroege menopauze als 1987 behandeling na start puberteit en met gebruik van alkylerende middelen en RT onder het diafragma Horning; patiëntenserie hodgkinlymfoom 15 mediaan: 22 (n = VBM: vinblastine, 17 alle 15 patiënten hadden 1988 6 > 25 jaar, wel bleomycine, methotrexaat maanden voortdurende menses, er premenopauzaal) traden 4 zwangerschappen op bij 3 vrouwen Andrieu; patiëntenserie hodgkinlymfoom 68, van wie MOPP: chloormethine, er traden 30 1982 50 vincristine, prednison, zwangerschappen op bij 22 menstruerend procarbazine van de [aantal niet vermeld] vrouwen die na de therapie nog menstueerden Bacci; patiëntenserie niet gemetastaseerd 54 mediaan: 14 methotrexaat, cisplatine, 11,5 jaar volledig endocrien herstel bij 2000 osteosarcoom doxorubicine, ifosfamide, alle vrouwen etoposide Horning; patiëntenserie hodgkinlymfoom 53 mediaan: 28 stanford V: vinblastine, n = 49 para65 43 regelmatige menses, 10 2002 doxorubicine, vincristine, aortaal, milt maanden onregelmatig, er traden 24 bleomycine, chloormethine, en kleine zwangerschappen op bij 19 etoposide, prednison bekken, 36vrouwen 44 Gy Warne; patiëntenserie mammacarcinoom 22 22-43 cyclofosfamide 19 van de 22 hadden 1973 amenorroe; 1 van de 12 patiënten bij wie cyclofosfamide voortijdig bij optreden van de amenorroe gestopt werd, toonde herstel Koyama; patiëntenserie mammacarcinoom 18 premenopauzaal cyclofosfamide 15 van de 18 vrouwen 1977 hadden permanente amenorroe. Een jongere leeftijd en een lagere dosis gaven een mindere kans op (permanente) amorroe


niveau van bewijs B

C

C

C C

C

C

31

Studies die niet worden genoemd in hoofdstuk 3 (omdat ze minder goed of minder recent zijn dan de wel gebruikte studies), en die ook leiden tot de conclusies in hoofdstuk 3 studie patiënten interventie uitkomst e leeftijd in jaren 1 auteur; studietype aandoening aantal chemotherapie radiotherapie mediane ovariumfunctie t.t.v. behandeling jaar patiënten follow publicatie upduur Chiarelli; retrospectieve divers 719 kinderen divers divers > 5 jaar alleen vrouwen behandeld 1999 patiëntna de puberteit hadden controle-studie. verminderde fertiliteit; chemo-/ minder zwangerschappen radiotherapie en vaker premature vs. alleen menopauze voor vrouwen chirurgie behandeld met alkylerende middelen (dosisgerelateerd) en radiotherapie op het kleine bekken Durrieu; patiëntenserie divers 16 fertiele leeftijd minstens 1 alkylerend normaal 2004 middel Fisher; patiëntenserie hodgkinlymfoom 51 alle leeftijden divers divers 1984 Gaffan; patiëntenserie kiemceltumoren 28 alle leeftijden POMP/ACE: cisplatine, 13,3 jaar 2003 vincristine, methotrexaat, bleomycine/dactinomycine, cyclofosfamide, etoposide Leung; patiëntenserie AML 77 kinderen divers divers > 10 jaar 6 van de 6 vrouwen 2000 behandeld met o.a. TBI was infertiel 131 18,7 jaar het aantal patiënten met Sarkar; patiëntenserie papillair-folliculair 33 (man en mediaan: 14,6 I infertiliteit was hetzelfde als 1976 schildkliercarcinoom vrouw) in de algemene poputlatie Singhals; patiëntacute 4 vs 53 15-30 Melfalan TBI > 2 jaar 7 zwangerschappen bij 4 1996 controle: leukemie/lymfoom patiënten behandeld met melfalan vs. melfalan; 0 TBI zwangerschappen bij 53 patiënten behandeld met TBI 131 16,8 jaar infertiliteit: 8,6%, zelfde als Smith; patiëntenserie schildklierkanker 154 mediaan: 18,3 I in de algemene populatie 1994 131 18 jaar 8% had een voorbijgaande Vini; 2002 patiëntenserie schildklierkanker 496 < 40 I amenorroe; fertiliteit was als in de algemene populatie Mackie; patiëntenserie hodgkinlymfoom 101 gemiddeld 13 ChlVPP: Chlorambucil, 53% van de patiënten had 1996 (uitersten: 9-15,2) Vinbalstine, Procarbazine, verhoogde prednison gonadotrofinewaarden; er was ook een hoge prevalentie van ovariumfalen bij pre- en postpuberale kinderen Fryer; patiëntenserie hodgkinlymfoom 17 2-18 ABVD: N=7 3-5 jaar ovariumfalen: 0% na alleen

32

niveau van bewijs C

C C C

C C C

C C C

C


Studies die niet worden genoemd in hoofdstuk 3 (omdat ze minder goed of minder recent zijn dan de wel gebruikte studies), en die ook leiden tot de conclusies in hoofdstuk 3 studie patiënten interventie uitkomst e leeftijd in jaren 1 auteur; studietype aandoening aantal chemotherapie radiotherapie mediane ovariumfunctie t.t.v. behandeling jaar patiënten follow publicatie upduur 1990 doxorubicine, bleomycine, chemoen 100% na chemovinblastine, dacarbazine en radiotherapie en geen oöforopexie Watson; patiëntenserie nefrotisch syndroom 18 vrouwen gemiddeld 10,7 cyclofosfamide gemiddeld regelmatige cycli bij 16 van 1986 14,5 jaar de 18 patiënten; er waren 8 zwangerschappen bij 5 patiënten Coutopatiëntenserie diverse maligniteiten 34 vrouwen kinderen cyclofosfamide, busulfan, 6 x 2 Gy 5 jaar 65% van de vrouwen had Silva; melfalan, carboplatin 1 x 10 Gy een compleet ovariumfalen; 2001 1 x 6 Gy wel was er herstel mogelijk. rest geen RT Zwangerschappen eindigden vaak in een abortus of een laag gewicht Stillman; patiëntenserie diverse maligniteiten 182 kinderen divers divers ovariumfalen als 1981 radiotherapie op het kleine bekken; oddsratio: 19,7, vergelijken met geen bestraling Ortin; patiëntenserie hodgkinlymfoom 240 kinderen < 15 divers divers 9 jaar meisjes minder vaak 1990 (86 meisjes) verminderde fertiliteit dan jongens Teinturier; patiëntenserie divers 21 kinderen busulfan en diverse 7 jaar busulfan-monotherapie gaf 1998 (uitersten: ovariumfalen, ook bij 1,2-13) prepuberale meisjes


niveau van bewijs

C

C

C

C C

33


34

HOOFDSTUK 4. STAND VAN ZAKEN MET BETREKKING TOT HET INVRIEZEN EN HET TERUGPLAATSEN VAN OVARIUMWEEFSEL VOOR HET BEHOUD VAN VRUCHTBAARHEID C.C.M. Beerendonk, G.A.J. Dunselman, C.G.J.M. Hilders, W.J.E. Tissing 4.1

Effectiviteit en risico’s

4.1a Herstel van vruchtbaarheid na het terugplaatsen van gecryopreserveerd ovariumweefsel Wetenschappelijke onderbouwing Studies bij mensen. Gegevens over de kans op zwangerschap na terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij vrouwen die onvruchtbaar zijn als gevolg van chemoen/of radiotherapie, zijn afkomstig uit casuïstische mededelingen (tabel 4.1, na dit hoofdstuk).1-10 Van de 12 vrouwen bij wie het terugplaatsen van gecryopreserveerd ovariumweefsel is beschreven, zijn er 4 zwanger geworden.4,5,9,10 Uit deze zwangerschappen zijn 2 kinderen voortgekomen. Van één van de zwangerschappen is het niet zeker of de zwangerschap was ontstaan uit het getransplanteerde ovariumweefsel of uit het achtergebleven ovariumweefsel, waarin een enkele ovulatie had plaatsgevonden in de jaren voor de transplantatie.4 Alle publicaties over terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel maken melding van groei van follikels of endocrien herstel.1-10 Studies bij dieren. Studies naar zwangerschap en geboorte na terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel zijn bij 4 diersoorten beschreven: apen, schapen, muizen en ratten (tabel 4.2, na dit hoofdstuk).11-23 Bij apen is geen zwangerschap na invriezen en terugplaatsen van ovariumweefsel beschreven. In één studie ontstond groei van follikels bij 2 van de 4 Cynomolgus-apen waarbij gecryopreserveerd ovariumweefsel heterotoop was teruggeplaatst.11 Hieruit werd 1 oöcyt verkregen die niet werd geïnsemineerd. Van de 51 schapen waarbij gecryopreserveerd ovariumweefsel orthotoop werd teruggeplaatst, werden er 14 tenminste 1 maal zwanger.12-20 Van de 21 geboren lammeren overleden er 6 postnataal. Van 2 zwangerschappen was de uitkomst ten tijde van de publicatie nog niet bekend. In een RCT bij 11 muizen waren er na orthotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel 8 zwangerschappen.21 De worpen waren wel statistisch significant kleiner dan bij de muizen met vers getransplanteerd autoloog ovariumweefsel en muizen met een simulatieoperatie. De 2 studies bij ratten laten bij pathologisch onderzoek na het opofferen van de dieren, herstel van groei van follikels zien en embryo-ontwikkeling.23,24 De studies geven onvoldoende informatie over de kans op zwangerschap.


35

Conclusies Zwangerschappen Er zijn aanwijzingen dat vrouwen die onvruchtbaar zijn als gevolg van chemoen/of radiotherapie, zwanger kunnen worden na orthotope en heterotope Niveau 3 terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. C

Donnez 2004,4 Meirow 2005,5 Demeestere 2006,9 Rosendahl 2006.10

Er zijn aanwijzingen dat schapen zwanger kunnen worden na orthotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. C

Gosden 1994,12 Salle 2002 en 2003,14-15 Gutierrez 2003,16 Almodin 2004,17 Bordes 2005,18 Imhof 2006.20

Er zijn aanwijzingen dat muizen zwanger kunnen worden na orthotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. B

Gunasena 1997.21

Ovariumfunctie Er zijn aanwijzingen dat bij vrouwen die onvruchtbaar zijn geworden na chemoen/of radiotherapie, herstel van follikelgroei en ovariële hormoonproductie optreedt na ortho- of heterotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. Niveau 3 C

Oktay 2000 en 2004,1 3 Radford 2001,2 Donnez 2004 en 2006,4 8 Meirow 2005,5 Wølner-Hanssen 2005,6 Schmidt 2005,7 Demeestere 2006,9 Rosendahl 2006.10

Er zijn aanwijzingen dat bij Cynomolgus-apen de ovariumfunctie herstelt na heterotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. C

Schnorr 2002.11

Er zijn aanwijzingen dat bij ratten de ovariumfunctie herstelt na orthotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. C

Aubard 1998,23 Yin 2003.24

Overige overwegingen Er is geen duidelijkheid over de kans op zwangerschap bij terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij mensen. Het lijkt waarschijnlijk dat onderzoeken met negatieve uitkomsten niet zijn gepubliceerd. Waarschijnlijk is het aantal vrouwen dat in aanmerking komt voor terugplaatsing, nog beperkt, omdat invriezen bij vrouwen pas sinds circa 10 jaar wordt toegepast. Veel vrouwen en meisjes van wie ovariumweefsel is

36


gecryopreserveerd, zijn nog niet genezen van hun kanker of hebben nog geen kinderwens. Waarschijnlijk is de kans op herstel van de vruchtbaarheid na terugplaatsing van ontdooid gecryopreserveerd ovariumweefsel groter naarmate de vrouw bij invriezen jonger is (en een grotere eicelvoorraad heeft). In analogie aan eiceldonatie hangt de kans op herstel van de vruchtbaarheid bij terugplaatsing van ovariumweefsel waarschijnlijk meer samen met de leeftijd ten tijde van het invriezen dan met de leeftijd van de vrouw bij het terugplaatsen. Bij de aanwezigheid van zoveel onduidelijkheden aangaande veiligheid en effectiviteit ligt het voor de hand om zowel het cryopreserveren als het terugplaatsen van (ontdooid) ovariumweefsel in het kader van wetenschappelijk onderzoek te laten plaatsvinden. Omdat de duur van het vruchtbaarheidsherstel na terugplaatsing van het ontdooide gecryopreserveerde ovariumweefsel moeilijk is te voorspellen, dient dit pas overwogen te worden wanneer er kinderwens bestaat. Momenteel is verwachte onvruchtbaarheid na chemoen/of radiotherapie ook de enige indicatie waarop tot invriezen wordt overgegaan. Bij een verzoek tot terugplaatsing ligt het voor de hand om de conditie van de vrouw met het oog op een eventueel toekomstige zwangerschap in multidisciplinair verband te beoordelen. Aanbevelingen Er is wetenschappelijk onderzoek nodig naar de veiligheid en effectiviteit van terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. Bij patiënten die door chemoen/of radiotherapie onvruchtbaar zijn geworden en die tevoren ovariumweefsel hebben laten invriezen, kan terugplaatsing van dit ovariumweefsel in het kader van wetenschappelijk onderzoek overwogen worden wanneer er kinderwens is. Literatuur 1. 2.

3. 4. 5.

6.

7.

8.

Oktay K, Karlikaya G. Ovarian function after transplantation of frozen, banked autologous ovarian tissue. N Engl J Med 2000;342:1919. Radford JA, Lieberman BA, Brison DR, Smith ARB, Critchlow JD, Russell SA, et al. Orthotopic reimplantation of cryopreserved ovarian cortical strips after high-dose chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2001;357:1172-5. Oktay K, Buyuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363:837-40. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10. Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353:318-21. Wølner-Hanssen P, Häggland L, Ploman F, Ramirez A, Manthorpe R, Thuring A. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue to the right forearm 4½ years after autologous stem cell transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:695-8. Schmidt KLT, Yding Andersen C, Loft A, Byskov AG, Ernst E, Nyboe Andersen A. Follow-up of ovarian function post-chemotherapy following ovarian cryopreservation and transplantation. Hum Reprod 2005; 20:3539-46. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Restoration of ovarian function after orthotopic (intraovarian and periovarian) transplantation of cryopreserved


37

9.

10.

11.

12. 13. 14. 15.

16.

17.

18.

19.

20.

21. 22.

23.

24.

38

ovarian tissue in a woman treated by bone marrow transplantation for sickle cell anaemia: case report. Hum Reprod 2006;21:183-8. Demeestere I, Simon P, Buxant F, Robin V, Fernandez-Aguilar S, Centner J, et al. Ovarian function and spontaneous pregnancy after combined heterotopic and orthotopic cryopreserved ovarian tissue transplantation in a patient previously treated with bone marrow transplantation: Case Report. Hum Reprod 2006;21:2010-4. Rosendahl M, Loft A, Byskov AG, Ziebe S, Schmidt KTL, Nyboe Andersen A, et al. Biochemical pregnancy after fertilization of an oocyte aspirated from a heterotopic autotransplant of cryopreserved ovarian tissue: Case Report. Hum Reprod 2006;21:2006-9. Schnorr J, Oehninger S, Toner J, Hsiu J, Lanzendorf S, Williams R, et al. Functional studies of subcutaneous ovarian transplants in non-human primates: steroidogenesis, endometrial development, ovulation, menstrual patterns and gamete morphology. Hum Reprod 2002;17:612-9. Gosden RG, Baird DT, Wade JC, Webb R. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian autografts stored at –196 degrees C. Hum Reprod 1994;9:597-603. Aubard Y, Piver P, Cogni Y, Fermeaux V, Poulin N, Driancourt MA. Orthotopic and heterotopic autografts of frozen-thawed ovarian cortex in sheep. Hum Reprod 1999;14:2149-54. Salle B, Demirci B, Franck M, Rudigoz RC, Guerin JF, Lornage J. Normal pregnancies and live births after autograft of frozen-thawed hemi-ovaries into ewes. Fertil Steril 2002;77:403-8. Salle B, Demirci B, Franck M, Berthollet C, Lornage J. Long-term follow-up of cryopreserved hemi-ovary autografts in ewes: pregnancies, births, and histologic assessment. Fertil Steril 2003;80:172-7. Gutierrez-Gutierrez A, Vargas-Aguirre MA, Corona-Martha A, Becerra E, Gonzalez-Ortega C, Mendoza-Hurtado S, et al. Gestaciones en ovejas autotrasplantades con tejido ovarico criopreservado : evidencia de viabilidad ovacitaria posterior al proceso de congelacion y trasplante. Ginecol Obstet Mex 2003;71:5-11. Almodin CG, Minguetti-Camara VC, Meister H, Ceschin AP, Kriger E, Ferreira JO. Recovery of natural fertility after grafting of cryopreserved germinative tissue in ewes subjected to radiotherapy. Fertil Steril 2004;81:160-4. Bordes A, Lornage J, Demirci B, Franck M, Courbiere B, Guerin JF, et al. Normal gestations and live births after orthotopic autograft of vitrified-warmed hemi-ovaries into ewes. Hum Reprod 2005;20:2745-8. Arav A, Revel A, Nathan Y, Bor A, Gacitua H, Yavin S, et al. Oocyte recovery, embryo development and ovarian function after cryopreservation and transplantation of whole sheep ovary. Hum Reprod 2005;20:3554-9. Imhof M, Bergmeister H, Lipovac M, Rudas M, Hofstetter G, Huber J. Orthotopic microvascular reanastomosis of whole cryopreserved ovine ovaries resulting in pregnancy and live birth. Fertil Steril 2006;85:1208-15. Gunasena KT, Villines PM, Critser ES, Critser JK. Live births after autologous transplant of cryopreserved mouse ovaries. Hum Reprod 1997;12:101-6. Lee RK, Ho HY, Yu SL, Lu CH. Blastocyst development after cryopreservation and subcutaneous transplantation of mouse ovarian tissue. J Assist Reprod Genet 2005;22:95101. Aubard Y, Newton H, Scheffer G, Gosden R. Conservation of the follicular population in irradiated rats by the cryopreservation and orthotopic autografting of ovarian tissue. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;79:83-87. Yin H, Wang X, Kim SS, Chen H, Tan SL, Gosden RG. Transplantation of intact rat gonads using vascular anastomosis: effects of cryopreservation, ischaemia and genotype. Hum Reprod 2003;18:1165-72


4.1b Prognostische factoren voor klinische effectiviteit Wetenschappelijke onderbouwing Bij het aanbieden van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen van ovariumweefsel zijn de momenteel (2007) gehanteerde inclusiecriteria aangaande klinische effectiviteit niet eenduidig van aard. Er bestaan nog geen grote gerandomiseerde studies waaruit de gevraagde criteria op wetenschappelijke wijze gedistilleerd kunnen worden. Publicaties over de uitvoering van invriezen en eventuele terugplaatsing betreffen casuïstische mededelingen. Leeftijd. Naarmate de leeftijd vordert, neemt de eicelvoorraad (ovariumreserve) af. Dit leidt tot een verminderde vruchtbaarheid met het toenemen van de leeftijd. Het is vooralsnog niet duidelijk tot welke leeftijd deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen van ovariumweefsel nog zinvol is. In de patiëntenseries werden maximale leeftijdsgrenzen gehanteerd die uiteenliepen van 35 tot 50 jaar (tabel 4.3, na dit hoofdstuk).1-3 De serie waarin vrouwen tot 50 jaar geïncludeerd werden, was puur als experiment opgezet en was bedoeld om de hormonale functie na terugplaatsing te monitoren. Het was dus niet de bedoeling dat deze vrouwen nog zwanger werden. De ovaria werden verwijderd tijdens een baarmoederverwijdering in verband met vleesbomen.3 In de gepubliceerde opiniërende artikelen wordt een maximale leeftijd variërend van 30 tot 40 jaar voorgesteld.4-6 Deze leeftijdsgrens lijkt arbitrair gesteld op basis van de veronderstelde verminderde ovariumreserve op hogere leeftijd. Een leeftijdsondergrens voor het invriezen van ovariumweefsel bij kinderen wordt in slechts 1 artikel aanbevolen.5 Premature menopauze. Aanwezigheid van premature menopauze voorafgaand aan invriezen wordt regelmatig als exclusiecriterium gehanteerd. De biochemische en klinische parameters voor het vaststellen van premature menopauze worden echter niet standaard beschreven. Om de ovariumreserve op individuele basis beter te kunnen inschatten zijn er in de loop der tijd veel tests ontwikkeld. De betrouwbaarste hiervan is de zogenoemde antrale follikeltelling (echoscopische telling van eiblaasjes), die via transvaginale echoscopie wordt uitgevoerd.10 Overigens is gebleken dat de procedure van invriezen en terugplaatsen van ovariumweefsel gepaard gaat met een verlies van 50-90% van de follikels.7-9 Conclusie

Niveau 4

Op theoretische basis lijkt invriezen met het oog op latere vruchtbaarheid niet effectief bij vrouwen die ouder dan 40 jaar zijn en/of tekenen van verminderde ovariumreserve hebben. C D

Poirot 2002,1 Demeestere 2003.2 Oktay 2002,4 Al-Fozan 2004,5 en Wallace 2005.6

Overige overwegingen In een lokaal onderzoeksprotocol kunnen leeftijdsgrenzen naar keuze vastgelegd worden. De verwachte ovariumreserve dient bij de overwegingen betrokken te worden. Wanneer overwogen wordt om een maximale leeftijd vast te leggen, dient onderscheid gemaakt te worden tussen de leeftijd ten tijde van afname van het weefsel en die bij terugplaatsing van het weefsel. Voor deze leeftijdsgrenzen kan men aansluiting zoeken bij bestaande Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

39

richtlijnen op het gebied van ivf en eiceldonatie in Nederland (anno 2007: tot 40, respectievelijk 45 jaar). Er is geen geldige reden te bedenken om een leeftijdsondergrens in te stellen. Er zijn ook geen aanwijzingen voor een maximale bewaartermijn op basis van technische beperkingen in de cryobiologie.11-13 Daarom moet ook bij zeer jonge kinderen de afweging gemaakt worden of fertiliteitspreservatie zinvol is. Omdat er nog weinig bekend is over de effectiviteit van de behandeling ligt het niet in de rede om deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen van ovariumweefsel te overwegen wanneer er goede alternatieven zijn (zie paragraaf 4.2, ‘Alternatieven’). Patiënten dienen niet alleen aan een aantal medische criteria te voldoen, maar zij moeten ook cognitief en emotioneel voldoende goed functioneren om te kunnen komen tot een autonome beslissing over deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar uitnemen en invriezen van ovariumweefsel. Ernstige psychische comorbiditeit geldt dan ook als exclusiecriterium. Bij de afweging om al dan niet deelname van dergelijk onderzoek voor te stellen, moet ook het welzijn van een eventueel toekomstig kind worden meegewogen. Indien de behandelend arts twijfelt aan het psychisch functioneren van de betrokken patiënte, verdient het aanbeveling een onafhankelijke counselor in te schakelen met deskundigheid op het gebied van psychodiagnostiek. Aanbevelingen Vanwege het experimentele karakter wordt invriezen van ovariumweefsel met het oog op latere vruchtbaarheid alleen overwogen wanneer er geen goede alternatieven zijn. Het verdient de voorkeur om de leeftijdsgrenzen bij deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen van ovariumweefsel en bij het terugplaatsen ervan vast te leggen in een lokaal onderzoeksprotocol. Om op goede gronden een maximale leeftijd of een ander criterium aangaande ovariumreserve voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar het invriezen van ovariumweefsel te kunnen vastleggen, dient dit een van de onderzoeksvraagstellingen te zijn. Ook bij zeer jonge kinderen moet de afweging gemaakt worden om onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel toe te passen. Daarom is het niet wenselijk om bij voorbaat een leeftijdsondergrens voor het invriezen van ovariumweefsel in te stellen. Literatuur 1. 2.

3.

4.

40

Poirot C, Vacher-Lavenu MC, Helardot P, Guibert J, Brugière L, Jouannet P. Human ovarian tissue cryopreservation: indications and feasibility. Hum Reprod 2002;17:1447-52. Demeestere I, Simon P, Englert Y, Delbaere A. Preliminary experience of ovarian tissue cryopreservation procedure: alternatives, perspectives and feasibility. Reprod Biomed Online 2003;7:572-9. Callejo J, Salvador C, Miralles A, Vilaseca S, Lailla JM, Balasch J. Long-term ovarian function evaluation after autografting by implantation with fresh and frozen-thawed human ovarian tissue. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4489-94. Oktay KH, Yih M. Preliminary experience with orthotopic and heterotopic transplantation of ovarian cortical strips. Semin Reprod Med 2002;20:63-74.


5. 6. 7.

8.

9.

10.

11. 12.

13.

Al-Fozan HM, Tulandi T. Fertility preservation in children and young adults undergoing treatment form malignancy. Saudi Medical Journal 2004;25:141-4. Wallace WH, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol 2005;6:209-18. Baird DT, Webb R, Campbell BK, Harkness LM, Gosden RG. Long-term ovarian function in sheep after ovariectomy and transplantation of autografts stored at –196 0C. Endocrinology 1999;140:462-71. Nisolle M, Casanas-Roux F, Qu J, Motta P, Donnez J. Histologic and ultrastructural evaluation of fresh and frozen-thawed human ovarian xenografts in nude mice. Fertil Steril 2000;74:1229. Demirci B, Salle B, Frappart L, Frank M, Guerin JF, Lornage J. Morphological alterations and DNA fragmentation in oocytes from primordial and primary follicles after freezing-thawing of ovarian cortex in sheep. Fertil Steril 2002;77:595-600. Scheffer GJ, Broekmans FJM, Looman CWN, Blankenstein M, Fauser BCJM, De Jong FH, et al. The number of antral follicles in normal women with proven fertility is the best reflection of reproductive age. Hum Reprod 2003;18:700-6. Machtinger R, Dor J, Levron J, Mashiach S, Levran D, Seidman DS. The effect of prolonged cryopreservation on embryo survival. Gynecol Endocrinol 2002;16:293-8. Clarke GN, Liu DY, Baker HW. Recovery of human sperm motility and ability to interact with the human zona pellucida after more than 28 years of storage in liquid nitrogen. Fertil Steril 2006;86:721-2. Feldschuh J, Brassel J, Durso N, Levine A. Succesful sperm storage for 28 years. Fertil Steril 2005;84:1017.

4.1c Risico’s bij het verwijderen van ovariumweefsel ten behoeve van cryopreservatie van ovariumweefsel Wetenschappelijke onderbouwing Er zijn onvoldoende medisch-wetenschappelijke gegevens voorhanden om te bepalen wanneer een vrouw door het verwijderen van ovariumweefsel risico loopt als gevolg van een onderliggend lijden (lichamelijk en geestelijk). De algemene risico’s van anesthesie en laparoscopie of –tomie zijn hier aanwezig. Bij gynaecologische laparoscopie zijn een laparotomie in de voorgeschiedenis en obesitas bekende risicofactoren voor complicaties.1 Bij een maligne aandoening als inclusiecriterium voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen moet de gynaecoloog in overleg met de oncoloog een acceptabele tijdspanne kiezen waarbinnen ovariumweefsel moet zijn verkregen, indien uitstel van de primaire chemoen/of radiotherapie vermeden dient te worden.2 Voor het inschatten van de risico’s wat betreft het psychisch functioneren moet de behandelend arts (oncoloog en/of gynaecoloog) zich ervan vergewissen of de patiënt over de emotionele en cognitieve vaardigheden beschikt om in een kort tijdsbestek zowel de confrontatie met een levensbedreigende ziekte als de keuze voor een experimentele vruchtbaarheidsparende behandeling te kunnen verwerken. Bij blijvende twijfel na uitvoerige (aanvullende) counseling dient het behandelend team te besluiten af te zien van verder ingrijpen.


41

Conclusies De extra fysieke en psychische belasting die een vrouw ervaart bij het uitnemen van ovariumweefsel voor invriezen is moeilijk te meten. Niveau 4 D

Niveau 4

de mening van de werkgroep.

Als uitnemen van ovariumweefsel leidt tot uitstel van chemoen/of radiotherapie, zou de levensverwachting van de patiënt ongunstig kunnen worden beïnvloed. D

Ethics Committee Report ASRM,2 en de mening van de werkgroep.

Overige overwegingen Invriezen van ovariumweefsel is onderwerp van medisch-wetenschappelijk onderzoek. De uitvoering ervan moet daarom extra zorgvuldig worden afgewogen. Iedere patiënt is uniek wat betreft de combinatie van fysieke, psychische en sociale factoren die de risico’s en de voordelen van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen bepalen. Een individuele afweging van deze factoren binnen een multidisciplinair kader is daarom aangewezen. Het voorstellen van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen van ovariumweefsel nadat de betreffende vrouw recent een eerste gonadotoxische chemokuur heeft ondergaan, lijkt niet wenselijk wegens de reeds toegebrachte schade aan de voorraad eicellen. Bovendien zijn de risico’s voor aangeboren afwijkingen bij het nageslacht, geïnduceerd door deze chemotherapie, onduidelijk na autotransplantatie van dit gecryopreserveerde ovariumweefsel. Aanbevelingen De selectie en de risicoanalyse voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar het verwijderen van ovariumweefsel ten behoeve van cryopreservatie dienen te geschieden op individuele basis binnen een deskundig multidisciplinair team. De samenstelling van dit team wordt in een lokaal protocol vastgelegd. Het psychische effect van het voorstel om deel te nemen aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel voor het behoud van vruchtbaarheid, voorafgaand aan chemoen/of radiotherapie, dient onderdeel van een onderzoeksvraagstelling te zijn. Literatuur 1.

2.

42

Jansen FW, Kapiteyn K, Trimbos-Kemper T, Hermans J, Trimbos JB. Complications of laparoscopy: a prospective multicentre observational study. Br J Obstet Gynaecol 1997;104:595-600. The Ethics Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility preservation and reproduction in cancer patients. Fertil Steril 2005;83:1622-8.


4.1d Kans op aangeboren afwijkingen en andere problemen bij het nageslacht in samenhang met het invriezen van ovariumweefsel Wetenschappelijke onderbouwing Onderzoek bij de vrouw. Door het proces van invriezen, ontdooien en terugplaatsen van ovariumweefsel ontstaat theoretisch een risico van schade aan de eicellen met als mogelijk gevolg een verhoogde kans op congenitale afwijkingen wanneer deze eicellen leiden tot een zwangerschap. Een onderzoeksgroep meldde aneuploïdie bij 1 van de 2 embryo’s die waren ontstaan na punctie van follikels en bevruchting van eicellen nadat gecryopreserveerd ovariumweefsel heterotoop was teruggeplaatst.1 Zoals in paragraaf 4.1.a (‘Herstel van vruchtbaarheid na terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel’) genoemd, zijn er 2 levendgeboren kinderen beschreven na invriezen en terugplaatsen van ovariumweefsel. In de eerste publicatie over een zwangerschap en de geboorte van een levend kind na orthotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel, wordt geen melding gemaakt van de conditie van het kind.2 In een commentaar meldden de bij de partus betrokken perinatologen dat gedurende de zwangerschap een tripeltest werd verricht, die een kans van 1 op 236 op het syndroom van Down aangaf.3 Postnatale karyotypering liet geen afwijkingen zien. Ook in de tweede publicatie over de geboorte van een gezond kind na orthotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel ontbreekt verdere informatie over het kind.4 Een derde publicatie betreft de zwangerschap en een spontane abortus bij een vrouw na gecombineerde ortho- en heterotope terugplaatsing van ovariumweefsel.5 In het abortusmateriaal werden triploïdie en tetrasomie van chromosoom 10 aangetroffen. Het is onduidelijk wat de rol van de voorafgaande eenmalige chemokuur hierin is geweest. Op basis van de gepubliceerde gegevens is onduidelijk of deze bevindingen samenhangen met invriezen van het ovariumweefsel. Een laatste publicatie maakt melding van alleen een positieve zwangerschapstest en mogelijk een uitgestelde menstruatie.6 Abortusmateriaal was hierbij niet beschikbaar voor onderzoek. Deze zwangerschap ontstond na ivf bij heterotoop teruggeplaatst ovariumweefsel. De kwaliteit van het teruggeplaatste embryo was redelijk. Een tweede ivfpoging bij dezelfde patiënte leverde een embryo met een slechtere kwaliteit op, en geen zwangerschap. Studies bij dieren. Zoals in paragraaf 4.1.a is vermeld, zijn er 21 lammeren beschreven die na invriezen en terugplaatsen van ovariumweefsel zijn geboren.7-9 Daarvan zijn er 6 perinataal overleden; bij 2 was dit ten gevolge van vroeggeboorte. Van de andere 15 lammeren waren 4 macrosoom en 1 daarvan had bovendien een palato-agenesie en een misvormde poot. Van 2 zwangerschappen was de afloop ten tijde van de publicatie nog niet bekend.10 Bij muizen zijn er 8 zwangerschappen na orthotope terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel gedocumenteerd.11 Er waren geen aanwijzingen voor meer congenitale afwijkingen dan normaal. Wel waren de worpen kleiner. De vruchtbaarheid van de tweede generatie was goed. Bij apen en ratten zijn geen doorgaande zwangerschappen gerapporteerd na terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel.12-14


43

Conclusies Er bestaat geen duidelijkheid over het vóórkomen van congenitale afwijkingen bij kinderen geboren na invriezen van ovariumweefsel, terugplaatsing hiervan en herstel van de vruchtbaarheid, in samenhang met het invriezen van het Niveau 3 ovariumweefsel. C

Donnez 2004,2 Meirow 2005.4

Bij lammeren die zijn geboren uit teruggeplaatst gecryopreserveerd ovariumweefsel, zijn perinatale sterfte, macrosomie en congenitale afwijkingen gerapporteerd. C

Salle 2002 en 2003,7 8 Bordes 2005.9

Het is onduidelijk of congenitale afwijkingen bij apen en ratten meer voorkomen dan normaal – na invriezen van ovariumweefsel, terugplaatsing hiervan en herstel van de vruchtbaarheid – in samenhang met het invriezen van het ovariumweefsel. C

Schnorr 200212, Aubard 199813, Yin 2003.14

Bij muizen die zijn geboren uit teruggeplaatst gecryopreserveerd ovariumweefsel, zijn geen aanwijzingen voor meer congenitale afwijkingen dan normaal. Wel zijn de worpen kleiner. B

Gunasena 1997.11

Aanbevelingen Er dient onderzoek gedaan te worden naar het risico op (congenitale) afwijkingen bij nageslacht ontstaan na invriezen van ovariumweefsel, terugplaatsing hiervan en herstel van de vruchtbaarheid. Strikte en langdurige follow-up van de kinderen die zijn geboren nadat gecryopreserveerd ovariumweefsel is teruggeplaatst, dient plaats te vinden. Literatuur 1. 2. 3. 4.

44

Oktay K, Buyuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;363:837-40. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10. Hubinont C, Debieve F, Biard JM, Debauche C, Bernard P. Livebirth after cryopreserved ovarian tissue autotransplantation. Lancet 2004;364:2093. Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353:318-21.


5.

6.

7. 8.

9.

10.

11. 12.

13.

14.

4.2

Demeestere I, Simon P, Buxant F, Robin V, Fernandez-Aguilar S, Centner J, et al. Ovarian function and spontaneous pregnancy after combined heterotopic and orthotopic cryopreserved ovarian tissue transplantation in a patient previously treated with bone marrow transplantation: case report. Hum Reprod 2006;21:2010-4. Rosendahl M, Loft A, Byskov AG, Ziebe S, Schmidt KTL, Nyboe Andersen A, et al. Biochemical pregnancy after fertilization of an oocyte aspirated from a heterotopic autotransplant of cryopreserved ovarian tissue: case report. Hum Reprod 2006;21:2006-9. Salle B, Demirci B, Franck M, Rudigoz RC, Guerin JF, Lornage J. Normal pregnancies and live births after autograft of frozen-thawed hemi-ovaries into ewes. Fertil Steril 2002;77:403-8. Salle B, Demirci B, Franck M, Berthollet C, Lornage J. Long-term follow-up of cryopreserved hemi-ovary autografts in ewes: pregnancies, births, and histologic assessment. Fertil Steril 2003;80:172-7. Bordes A, Lornage J, Demirci B, Franck M, Courbiere B, Guerin JF, et al. Normal gestations and live births after orthotopic autograft of vitrified-warmed hemi-ovaries into ewes. Hum Reprod 2005;20:2745-8. Gutierrez-Gutierrez A, Vargas-Aguirre MA, Corona-Martha A, Becerra E, Gonzalez-Ortega C, Mendoza-Hurtado S, et al. Gestaciones en ovejas autotrasplantades con tejido ovarico criopreservado: evidencia de viabilidad ovacitaria posterior al proceso de congelacion y trasplante. Ginecol Obstet Mex 2003;71:5-11. Gunasena KT, Villines PM, Critser ES, Critser JK. Live births after autologous transplant of cryopreserved mouse ovaries. Hum Reprod 1997;12:101-6. Schnorr J, Oehninger S, Toner J, Hsiu J, Lanzendorf S, Williams R, et al. Functional studies of subcutaneous ovarian transplants in non-human primates: steroidogenesis, endometrial development, ovulation, menstrual patterns and gamete morphology. Hum Reprod 2002;17:612-9. Aubard Y, Newton H, Scheffer G, Gosden R. Conservation of the follicular population in irradiated rats by the cryopreservation and orthotopic autografting of ovarian tissue. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;79:83-7. Yin H, Wang X, Kim SS, Chen H, Tan SL, Gosden RG. Transplantation of intact rat gonads using vascular anastomosis: effects of cryopreservation, ischaemia and genotype. Hum Reprod 2003;18:1165-72.

Alternatieven

Naast het invriezen van ovariumweefsel zijn er verschillende andere mogelijkheden om de vruchtbaarheid te beschermen dan wel te behouden bij vrouwen die vanwege een maligniteit chemo- of radiotherapie krijgen en daar mogelijk een verminderde vruchtbaarheid aan overhouden.1 Het toepassen van de alternatieven is uiteraard afhankelijk van de kans op verminderde vruchtbaarheid bij een gegeven oncologische behandeling. Voor zover van toepassing dienen de volgende mogelijkheden besproken te worden met patiënte of, in het geval van minderjarigheid, met patiënte en de ouders: bij onvoldoende zekerheid over een mogelijk vervroegde menopauze: niet te lang uitstellen van het krijgen van kinderen afwachten of herstel van vruchtbaarheid optreedt indien herstel van vruchtbaarheid mogelijk niet optreedt: acceptatie van kinderloosheid, eiceldonatie en adoptie invriezen van embryo’s na een spoed-ivf-behandeling invriezen van eicellen


45

-

tijdens chemotherapie: onderdrukken van de ovariumfunctie bij radiotherapie: het chirurgisch verplaatsen van de ovaria (transpositie of transplantatie) naar een locatie buiten het bestralingsgebied Een realistische inschatting dient gegeven te worden van de verschillende mogelijkheden en onmogelijkheden. In de volgende paragrafen wordt een aantal alternatieven nader besproken. Literatuur 1.

Roberts JE, Oktay K. Fertility preservation: a comprehensive approach to the young woman with cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:57-9.

4.2a Invriezen van embryo’s Wetenschappelijke onderbouwing Het invriezen van embryo’s is een bewezen effectieve en veilige procedure bij de gewone ivf-behandeling, wanneer er een overtallig aantal embryo’s is ontstaan. Deze embryo’s kunnen in een latere cyclus in utero worden geplaatst en kunnen resulteren in een zwangerschap (www.nvog.nl/files/landelijkeivfcijfers2005.pdf). Daarmee heeft deze behandeling waar mogelijk de voorkeur boven cryopreservatie van ovariumweefsel.1 Een nadeel van het invriezen van embryo’s is dat het 2 tot 6 weken duurt tot er een follikelpunctie kan plaatsvinden en er embryo’s kunnen worden gevormd. Daarnaast is een dergelijke behandeling minder wenselijk bij oestrogeenafhankelijke maligniteiten omdat er als gevolg van de hormonale stimulatie kortdurend een hoge oestrogeenspiegel is. Een mogelijke oplossing hiervoor is een alternatieve manier van stimulatie met behulp van tamoxifen en letrozol.2 Ook moet er op het moment van ivf een mannelijke partner dan wel donorzaad aanwezig zijn. Er moet in een schriftelijke overeenkomst worden vastgelegd wat er dient te gebeuren met de embryo’s in het geval van overlijden of een scheiding (conform de Embryowet). In de literatuur zijn enkele casusbeschrijvingen verschenen over ivf en invriezen van embryo’s in het kader van behoud van vruchtbaarheid bij chemoen/of radiotherapie.2-6 Conclusies Voorafgaand aan chemo- of radiotherapie is het mogelijk embryo’s tot stand te laten komen in een ivf-procedure en in te vriezen ten behoeve van latere Niveau 3 plaatsing in utero. C: Oktay 2005,2 Braat 2000,3 Ginsburg 2001,4 Juretzka 2005,5 Oktay 2005.6

Niveau 3

Bij oestrogeenafhankelijke tumoren dienen alternatieve stimulatieprotocollen voor ivf overwogen te worden. C: Oktay 2005.2

46


Niveau 4

Door te kiezen voor invriezen van embryo’s gaat mogelijk kostbare tijd verloren voor chemo- of radiotherapie kan starten. D

mening werkgroepleden

Overige overwegingen De kans op zwangerschap bij terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel is nog niet te voorspellen, maar lijkt relatief laag (paragraaf 4.1.a). Daarom moet een beproefde methode, zoals invriezen van embryo’s na ivf, zeker besproken worden met de vrouw en haar eventuele partner. Natuurlijk is het van belang dat de gynaecoloog verifieert bij de oncoloog of uitstel van de oncologische therapie tot de mogelijkheden behoort. Aanbeveling Aan volwassen vrouwen die door chemo- of radiotherapie onvruchtbaar kunnen worden, wordt ivf met invriezen van alle embryo’s aangeboden als een beproefd alternatief voor invriezen van ovariumweefsel, wanneer de tijd en de omstandigheden dit toelaten. Literatuur 1.

2.

3. 4. 5.

6.

Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patrizio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patients. J Clin Oncol 2006;24:2917-31. Oktay K. Further evidence on the safety and success of ovarian stimulation with letrozole and tamoxifen in breast cancer patients undergoing in vitro fertilization to cryopreserve their embryos for fertility preservation. J Clin Oncol 2005;23:3858-9. Braat DDM, Schattenberg AVMB. Kan een vrouw na stamceltransplantatie nog zwanger worden? Ned Tijdschr Geneeskd 2000;144:689-91. Ginsburg ES, Yanushpolsky EH, Jackson KV. In vitro fertilization for cancer patients and survivors. Fertil Steril 2001;75:705-10. Juretzka MM, O’Hanlan KA, Katz SL, El-Danasouri I, Westphal LM. Embryo cryopreservation after diagnosis of stage IIB endometrial cancer and subsequent pregnancy in a gestational carrier. Fertil Steril 2005;83:1041. Oktay K, Buyuk E, Libertella N, Akar M, Rosenwaks Z. Fertility preservation in breast cancer patients: a prospective controlled comparison of ovarian stimulation with tamoxifen and letrozole for embryo cryopreservation. J Clin Oncol 2005;23:4347-53.

4.2b Invriezen van eicellen Wetenschappelijke onderbouwing Als alternatief kan men eicellen invriezen en ze in een later stadium bevruchten. Een van de belangrijkste redenen om hieraan te denken is het ontbreken van een mannelijke partner. Dezelfde problemen als beschreven in paragraaf 4.2.a (‘Invriezen van embryo’s’) wat betreft de benodigde periode van 2 tot 6 weken bestaan ook hier. Over de effectiviteit van het invriezen van eicellen is recent een meta-analyse gepubliceerd waarin de resultaten van alle gerapporteerde cycli ivf/ICSI met ingevroren eicellen in de jaren 1996-2004 werden vergeleken met die van de cycli ivf/ICSI met verse eicellen in 2002-2003. Ivf/ICSI met verse eicellen resulteerde in een statistisch significant betere bevruchting en implantatie.1


47

Conclusies Invriezen van eicellen ten behoeve van uitgestelde bevruchting en implantatie voorafgaande aan chemo- of radiotherapie is mogelijk. Niveau 3 C

Niveau 3

Invriezen van eicellen leidt tot een verminderde kans op bevruchting en implantatie na ICSI vergeleken met de bevruchting en implantatie na ICSI van verse eicellen. B

Niveau 4

Oktay 2006.1

Oktay 2006.1

Door te kiezen voor invriezen van eicellen gaat mogelijk kostbare tijd verloren voor chemo- of radiotherapie kan starten. D

mening werkgroepleden

Overige overwegingen Een helder overzicht van de alternatieven en de (morele) afwegingen die daarbij een rol spelen, kan een grote steun zijn voor de professional. In een lokaal onderzoeksprotocol valt bijvoorbeeld te denken aan een stroomdiagram op basis waarvan bepaald wordt welke mogelijkheid voor behoud van vruchtbaarheid het meest in aanmerking komt. Het optreden van DNA-schade, zoals puntmutaties of translocaties, tijdens het invriezen van eicellen kan erop wijzen dat er een verhoogd risico is op aangeboren afwijkingen bij het nageslacht.2 Vitrificatie is een geavanceerde invriesmethode waarbij de vorming van ijskristallen vrijwel wordt voorkomen. Deze methode geeft dus naar verwachting minder schade. Sinds de toepassing van vitrificatie is het mogelijk geworden invriezen van eicellen verder te ontwikkelen. Verder kunnen gevitrificeerde eicellen na ontdooien alleen succesvol bevrucht worden d.m.v. ICSI omdat de zona pellucida stug is geworden. Over de veiligheid van deze methode voor het nageslacht is weinig bekend (zie ook paragraaf 2.3). Aanbevelingen In de vorm van deelname aan wetenschappelijk onderzoek kan vitrificatie van eicellen aangeboden worden als alternatief voor cryopreservatie van ovariumweefsel. Hierbij dient er aandacht te zijn voor de veiligheid bij het nageslacht. Een strikte en langdurige follow-up van de kinderen geboren uit geassisteerde voortplantingstechnieken met ingevroren eicellen is noodzakelijk in de vorm van een wetenschappelijk onderzoek.

48


Literatuur 1. 2.

Oktay K, Cil AP, Bang H. Efficiency of oocyte cryopreservation: a meta-analysis. Fertil Steril. 2006;86:70-80. Mandelbaum J, Anastasiou O, Levy R, Guerin JF, de Larouziere V, Antoine JM. Effects of cryopreservation on the meiotic spindle of human oocytes. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004;113S:S17-23.

4.2c Ovariumsuppressie Ovariumsuppressie betekent het hormonaal onderdrukken van de eierstokactiviteit. Wetenschappelijke onderbouwing Ovariumsuppressie tijdens chemotherapie met als doel verlies van de eicelvoorraad te voorkomen of te beperken, is controversieel. Het mechanisme waardoor het gebruik van GnRH-analogen de ovariumreserve zou beïnvloeden, is niet opgehelderd. De primordiale follikels die het grootste gedeelte vormen van de ovariumreserve, zijn niet hormoonafhankelijk. Een kleine retrospectieve studie waarin 54 patiënten die GnRH-analogen gebruikten tijdens chemotherapie wegens lymfomen werden vergeleken met een historische controlegroep, liet een bescherming zien tegen het ontstaan van prematuur ovarieel falen.1 Een kleinere, prospectieve studie liet dit beschermende effect niet zien.2 Een kleine gerandomiseerde studie bij adolescenten liet een beschermend effect zien van GnRH-analogen tijdens chemotherapie; vanwege het kleine aantal patiënten in de studiearmen is een betrouwbare conclusie niet te trekken.3 Kleine observationele studies en studies met een historische controlegroep laten een beschermend effect van de ovariumfunctie zien van het gebruik van orale contraceptiva tijdens chemotherapie,4 5 of tonen geen verschil.6 In het buitenland lopen enkele gerandomiseerde studies naar het beschermend effect van GnRH-analogen en orale contraceptiva tijdens chemotherapie op de ovariumreserve, waar nog patiënten kunnen worden geïncludeerd (www.clinicaltrials.gov). Conclusie Het is onduidelijk of gebruik van een GnRH-analoog of een oraal contraceptivum de negatieve invloed van chemotherapie op de ovariumreserve vermindert. Niveau 3 C

Waxman 1987,2 Blumenfeld 1996,1 Pereyra Pacheco 2001,3 Behringer 2005,4 Chapman 1981,5 Longhi 2003.6

Aanbeveling Om duidelijkheid te verkrijgen over de effectiviteit van ovariumsuppressie in de vorm van GnRH-analogen of orale contraceptiva ter voorkoming van ovariumschade bij chemotherapie, dient wetenschappelijk onderzoek naar de effecten van deze behandelingen plaats te vinden. Literatuur 1.

Blumenfeld Z, Avivi I, Linn S, Epelbaum R, Ben-Shahar M, Haim N. Prevention of irreversible chemotherapy-induced ovarian damage in young women with lymphoma by a gonadotrophinreleasing hormone agonist in parallel to chemotherapy. Hum Reprod 1996;11:1620-6.


49

2. 3.

4.

5. 6.

Waxman JH, Ahmed R, Smith D, Wrigley PF, Gregory W, Shalet S, et al. Failure to preserve fertility in patients with Hodgkin’s disease. Cancer Chemother Pharmacol 1987;19:159-62. Pereyra Pacheco B, Mendez Ribas JM, Milone G, Fernandez I, Kvicala R, Mila T, et al. Use of GnRH analogs for functional protection of the ovary and preservation of fertility during cancer treatment in adolescents: a preliminary report. Gynecol Oncol 2001;81:391-7. Behringer K, Breuer K, Reineke T, May M, Nogova L, Klimm B, et al. Secondary amenorrhea after Hodgkin’s lymphoma is influenced by age at treatment, stage of disease, chemotherapy regimen, and the use of oral contraceptives during therapy: a report from the German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2005;23:7555-64. Chapman RM, Sutcliffe SB. Protection of ovarian function by oral contraceptives in women receiving chemotherapy for Hodgkin’s disease. Blood 1981;58:849-51. Longhi A, Pignotti E, Versari M, Asta S, Bacci G. Effect of oral contraceptive on ovarian function in young females undergoing neoadjuvant chemotherapy treatment for osteosarcoma. Oncol Rep 2003;10:151-5.

4.2d Ovariumtranspositie Ovariumtranspositie betekent het verplaatsen van een eierstok buiten het bestralingsveld zonder onderbreking van de oorspronkelijke vaatverbinding Wetenschappelijke onderbouwing Wanneer radiotherapie noodzakelijk is en de ovaria in het veld van bestraling liggen, is het verplaatsen van de ovaria uit het veld van bestraling denkbaar. Transpositie van de ovaria is mogelijk tijdens de laparotomie die noodzakelijk is voor de initiële behandeling, of door laparoscopie. In het algemeen interfereert de operatie niet met de te starten behandeling voor de maligniteit. Er zijn verschillende patiënten beschreven bij wie transpositie van de ovaria was verricht voorafgaande aan radiotherapie. De beschrijvingen tonen een positief effect op het verminderen van ovariumfalen van ongeveer 50%.1-4 Een prospectieve studie die de effectiviteit, de uitvoerbaarheid en de veiligheid van de transpositie van de ovaria voorafgaande aan radiotherapie onderzoekt, wordt binnenkort gestart in de VS (www.clinicaltrials.gov). Conclusie

Niveau 3

Transpositie van de ovaria voorafgaand aan radiotherapie op het kleine bekken vermindert de mogelijke schade aan de ovaria. C

Clough 1996,1 Damewood 1990,2 Zinger 2004,3 Farber 2005.4

Overige overwegingen Over zwangerschapskansen na transpositie van de ovaria is weinig te zeggen wegens het ontbreken van grote studies. Mogelijk dat de binnenkort te starten prospectieve studie hier duidelijkheid over kan geven. Bij het ontbreken van gegevens over de effectiviteit met betrekking tot de voortplanting is het onzeker of de transpositie van één ovarium wellicht ook een optie is. Wanneer een patiënte niet alleen radiotherapie, maar ook chemotherapie moet ondergaan, kan transpositie slechts beperkt zinvol zijn. Een ovarium kan namelijk na transpositie nog strooistraling oplopen. Daarnaast kan de gegeven chemotherapie een negatieve invloed hebben. Andere bijwerkingen na transpositie zijn ischemie en cystevorming. Tevens kan bij

50


radiotherapie de uterus worden beschadigd zodat de afloop van een eventuele, toekomstige zwangerschap negatief beïnvloed kan worden.5 Een verhoogd aantal abortussen en vroeggeboorten is beschreven.6 Radiotherapie op het hoofd kan de functie van de hypothalamus-hypofyse-ovariumas negatief beïnvloeden en zodoende ook een negatieve invloed hebben op de ovariumfunctie (zie verder paragraaf 3.1.b).6 Aanbevelingen Wetenschappelijk onderzoek naar de effectiviteit van transpositie van ovaria dient te worden verricht. Om potentiële schade aan de ovaria door radiotherapie te verminderen, kan deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar transpositie van de ovaria overwogen worden wanneer deze in het bestralingsveld liggen en de conditie van de betrokken patiënte deze procedure toelaat. Literatuur 1.

2. 3. 4.

5.

6.

Clough KB, Goffinet F, Labib A, Renolleau C, Campana F, de la Rochefordiere A, et al. Laparoscopic unilateral ovarian transposition prior to irradiation: prospective study of 20 cases. Cancer 1996;77:2638-45. Damewood MD, Hesla HS, Lowen M, Schultz MJ. Induction of ovulation and pregnancy following lateral oophoropexy for Hodgkin’s disease. Int J Gynaecol Obstet 1990;33:369-71. Zinger M, Liu JH, Husseinzadeh N, Thomas MA. Successful surrogate pregnancy after ovarian transposition, pelvic irradiation and hysterectomy. J Reprod Med 2004;49:573-4. Farber LA, Ames JW, Rush S, Gal D. Laparoscopic ovarian transposition to preserve ovarian function before pelvic radiation and chemotherapy in a young patient with rectal cancer. Med Gen Med 2005;7:66. Holm K, Nysom K, Brocks V, Hertz H, Jacobsen N, Müller J. Ultrasound B-mode changes in the uterus and ovaries and Doppler changes in the uterus after total body irradiation and allogeneic bone marrow transplantation in childhood. Bone Marrow Transplant 1999;23:25963. Critchley HOD, Wallace WHB. Impact of cancer treatment on uterine function. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:64-8.

4.2e Ovariumtransplantatie Ovariumtransplantatie betekent het verplaatsen van een eierstok buiten het bestralingsveld met onderbreking van de oorspronkelijke vaatverbinding en het tot stand brengen van een nieuwe vaatverbinding. Wetenschappelijke onderbouwing In geval van een maligniteit in het kleine bekken die lokale bestraling behoeft, of van baarmoederhalskanker met een indicatie voor postoperatieve bestraling, is het denkbaar om profylactisch een ovarium te transplanteren. Hierbij bevindt de vaatanastomose zich buiten het bestralingsveld. Transplantatie van een ovarium is beschreven in dierexperimentele studies waarbij vaatanastomosen zijn gemaakt van de ovariumvaten met buikwand- of halsvaten bij respectievelijk apen,1 konijnen2 en honden.3 Er zijn 2 studies bij mensen gepubliceerd waarin een ovarium succesvol in de bovenarm werd getransplanteerd. In de eerste studie


51

werd de transplantatie voorafgegaan door het implanteren van prothesemateriaal,4 in de tweede studie werd het ovarium direct met een ‘end-to-side’-vaatanastomose getransplanteerd.5 Conclusie

Niveau 3

Transplantatie van een ovarium buiten het radiatieveld vóór radiotherapie op het kleine bekken, voorkomt potentiële bestralingsschade aan dat ovarium. Door directe vaatanastomosen aan te leggen, kan de ischemische schade beperkt blijven. C

Leporrier 1987,4 Hilders 2004.5

Overige overwegingen Over de mogelijkheden van het verkrijgen van eicellen uit een getransplanteerd ovarium bestaat vooralsnog geen informatie wegens het ontbreken van studies. Ovariumactiviteit van een getransplanteerd ovarium is reeds gedocumenteerd, maar alleen in casusbeschrijvingen. Het transplanteren van een ovarium om het te beschermen tegen radiatieschade bij lokale radiotherapie op het kleine bekken lijkt echter wel een reële optie. De transplantatietechniek behoort in een derdelijnscentrum, met expertise op dit gebied, uitgevoerd te worden in het kader van wetenschappelijk onderzoek. Verdere studies naar het verkrijgen van eicellen uit een getransplanteerd ovarium en implementatie van bovengenoemde techniek zijn wenselijk in de nabije toekomst. Aanbevelingen Om mogelijke schade aan de ovaria door radiotherapie te verminderen, kan transplantatie van een ovarium naar buiten het bestralingsveld in studieverband overwogen worden indien de conditie van de betrokken vrouw dit toelaat. De transplantatie van een ovarium behoort vooralsnog uitgevoerd te worden in onderzoeksverband in een derdelijnscentrum met expertise op dit gebied. Verdere implementatie van ovariumtransplantatie dient in studieverband plaats te vinden. Hierbij wordt ook de effectiviteit van de behandeling t.a.v. het behoud van vruchtbaarheid onderzocht. Literatuur 1. 2. 3. 4. 5.

52

Scott JR, Keye WR, Poulson AM. Microsurgical ovarian transplantation in the primate. Fertil Steril 1981;36:512-5. Denjean R, Boeckx S, Gordts S, Brosens I. Ovarian transplantationby selective microvascular anastomoses in the rabbit. Br J Obstet Gynaecol 1982;89:652-6. Paldi E, Gal D,Barzilai A, Hampel N, Malberger E. Genital argans:auto and homotransplantation in forty dogs. Int J Fertil 1975;20:5-12. Leporrier M, von Theobald P, Roffe JL, Muller G. A new technique to protect ovarian function before pelvic irradiation: heterotopic ovarian autotransplantation. Cancer 1987;60:2201-4. Hilders CGJM, Baranski AG, Peters L, Ramkhelawan A, Trimbos JB. Successful human ovarian autotransplantation to the upper arm. Cancer 2004;101:2771-8.


4.3

Ongewenste verwikkelingen

Wetenschappelijke onderbouwing Vanwege het experimentele karakter van fertiliteitpreserverende behandeling in het algemeen en invriezen van ovariumweefsel in het bijzonder, wordt deze behandeling (nog) niet op grote schaal en als routinezorg toegepast. Over eventuele ongewenste verwikkelingen bestaat nog weinig literatuur. Eventuele ongewenste verwikkelingen die optreden bij deze medische behandeling, zijn derhalve nog minimaal beschreven. Op basis van theoretische kennis en klinische ervaring zijn bijvoorbeeld de volgende verwikkelingen te verwachten. Operatierisico’s. Het uitnemen en het terugplaatsen van ovariumweefsel geschieden meestal laparoscopisch, echter indien noodzakelijk zal er een laparotomie plaatsvinden. De operatieve ingreep kan gepaard gaan met intra- of postoperatieve complicaties zoals bloedingen, infecties, darm-, vaat- of zenuwlaesies en trombose.1 Voor de laparoscopische ingreep zijn als complicaties de perforatie van een hol orgaan (blaas, darm, maag) of solide orgaan of ureter- en zenuwletsel nog te noemen,2 maar in de praktijk komen deze complicaties bij deze ingreep weinig voor. Anaesthesierisico’s. De meeste complicaties die tijdens een endoscopische operatie optreden, zijn cardiovasculair of pulmonaal van aard. Als cardiovasculaire complicaties kunnen genoemd worden: gasembolie, hypotensie, hypertensie en ritmestoornissen. Pulmonale complicaties zijn onder andere hypoxie, hypercarbie-acidose, aspiratie en pneumothorax, -mediastinum en -pericardium. Ze ontstaan voornamelijk in de trendelenburg-positie van de patiënt en bij het aanleggen van het pneumoperitoneum. Echter, bij gynaecologische laparoscopische ingrepen worden weinig cardiovasculaire en pulmonale complicaties beschreven. Deze ingrepen duren kort en het betreft meestal een jonge patiëntengroep.2 Weefselschade. Naast deze algemene operatieve bijwerkingen treedt bij uitnemen van ovariumweefsel, invriezen en ontdooien beschadiging van het weefsel op. Er is 70% resterend functioneel ovariumweefsel na dit proces.3 De grootste schade treedt op in de ischaemische periode gedurende de revascularisatie van het transplantaat.4 5 Er treedt dan een verlies van 60-70% van de primordiale follikels op.6 Er zal te allen tijde een afweging gemaakt moeten worden tussen de ovariumschade die optreedt als gevolg van de primaire behandeling, en de weefselschade die er zal zijn na het invriezen, ontdooien en transplanteren. Hierbij zullen vooral de leeftijd en de ovariumreserve voor behandeling als parameters betrokken moeten worden in de afweging. Oncologische risico’s. Twee grote knelpunten die een belangrijke rol spelen in de gedachten over invriezen van ovariumweefsel zijn herintroductie van de primaire tumor dan wel metastasen en maligne transformatie van het ovariumweefsel.7 8 Deze ongewenste verwikkelingen kunnen uiteraard alleen optreden indien tot autologe transplantatie wordt overgegaan. In dierstudies is transmissie van maligne cellen via ovariumweefsel beschreven.9 Het risico op transmissie van maligne cellen is afhankelijk van het tumortype, de ziekteactiviteit, het ziektestadium en het aantal maligne cellen in het ovariumweefsel.1 Het risico op maligne cellen in ovariumweefsel, bij jonge patiënten met een maligniteit, lijkt laag bij afwezigheid van systemische metastasen.8 In een retrospectieve studie naar secundaire ovariumtumoren op de kinderleeftijd werden als oorspronkelijke tumoren gevonden: coloncarcinoom, burkitt-lymfoom, rabdomyoRichtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

53

sarcoom, retinoblastoom, neuroblastoom en wilms-tumor (tabel 4.4, aan het einde van het hoofdstuk).10 Bij deze studie werd gezocht naar de primaire tumor bij een metastase in het ovarium. Wat betreft het risico dat een bepaalde tumor naar het ovarium metastaseert, bestaan er weinig goede studies. In een recente studie naar het voorkomen van de hodgkinlymfoomcellen in 26 ovaria, afgenomen voor cryopreservatie, werd in geen van de ovaria maligne infiltratie aangetroffen.11 Dit werd in andere studies bevestigd.12 13 In 1 studie werd bij vrouwen met een non-hodgkin-lymfoom (NHL) ovariumweefsel gecryopreserveerd voordat met de therapie werd gestart. Een deel van dit gecryopreserveerd weefsel werd aangebracht op in een NOD-SCID-muis (xenograft). Hierbij werd geen tumorgroei gezien, waarbij geconcludeerd werd dat ovariumweefsel van NHL-patiënten gebruikt kan worden voor cryopreservatie en eventuele terugplaatsing om zwangerschappen te bewerkstelligen. Het betreft hier slechts 5 patiënten.12 Overigens zijn er geen goede studies gedaan naar de kans op maligne infiltratie bij leukemiën en non-hodgkin-lymfomen, terwijl deze kans op theoretische basis aanzienlijk is. In een recent review worden burkitt-lymfomen, leukemieën en neuroblastomen genoemd als tumoren met een hoog risico voor betrokkenheid van of metastasering naar het ovarium.14 Als tumoren met matig risico worden genoemd adenocarcinomen van de cervix, coloncarcinomen, mammacarcinoom stadium IV en mammacarcinoom met als histologische subtype infiltratief lobulair. Er worden geen duidelijke literatuurverwijzingen gegeven waarop deze risico-indeling is gebaseerd (tabel 4.5).14 Behalve directe transmissie van maligne cellen is maligne transformatie van ovariumweefsel ook een mogelijke bijwerking. Hieraan moet met name gedacht worden bij mammacarcinoompatiënten met DNA-mutaties die leiden tot een verhoogd risico op ovariumcarcinoom, zoals BRCA1 en -2-genmutaties.7 Tabel 4.5 Maligniteiten ingedeeld naar risico van metastasering naar het ovarium14 laag risico wilms-tumor ewing-sarcoom borstkanker: stadium I-III of histologisch subtype ‘infiltratief ductaal’ non-hodgkin-lymfoom ziekte van Hodkgin non-genitaal rabdomyosarcoom osteosarcoom plaveiselcelcarcinoom van de cervix matig risico adenocarcinoom van de cervix coloncarcinoom borstkanker: stadium IV of histologisch subtype ‘infiltratief lobulair’ hoog risico leukemie neuroblastoom burkitt-lymfoom

54


Conclusies Het grootste verlies aan follikels treedt op door ischemie revascularisatiefase na terugplaatsing van het ovariumweefsel. Niveau 3 C

Niveau 4

in

de

Aubard 1999,4 Baird 1999,6 Jeremias 2003.5

Bij invriezen en terugplaatsen van ovariumweefsel is de kans op reïntroductie van tumorcellen of maligne transformatie van ovariumweefsel aanwezig, afhankelijk van het tumortype. D

Sonmezer 2004,7 Lee 2006,8 Kim 2006.1

Bij dieren is transmissie van maligne cellen via ovariumweefsel beschreven. C

Niveau 3

Shaw 1996.9

Er zijn geen aanwijzingen dat er bij hodgkinlymfoom tumorinfiltratie van de ovaria plaatsvindt. C: Seshadri 2006,11 Kim 2001,12 Meirow 1998.13

Overige overwegingen Van groot belang is te beseffen dat minimale ervaring aanwezig is met de ongewenste verwikkelingen die optreden tijdens transplantatie, gezien de zeer beperkte schaal (wereldwijd circa 20 procedures) waarop transplantatie nu is uitgevoerd.8 Bij een hoog risico op ovariële metastasering ligt het niet voor de hand om ovariumweefsel in te vriezen voor autologe transplantatie. Een andere visie is dat men wel ovariumweefsel kan invriezen in afwachting van toekomstige mogelijkheden van toepassing zonder risico van reïntroductie van kanker. In die gevallen wordt de optie van xenotransplantatie bij een immuungecompromitteerde muis genoemd. Met ivf zouden na stimulatie van de muis humane eicellen kunnen worden geoogst. Behoudens de nog onbekende risico’s op de overdracht van dierlijke virussen op de mens, is nadere ethische discussie over deze techniek nodig. Deze behandeling is experimenteel te noemen en is in Nederland verboden. Gemetastaseerde cellen zijn in vitro met bispecifieke antistoffen uit humaan ovariumweefsel te verwijderen.15 Mogelijk kunnen dergelijke methoden in de toekomst bij invriezen van ovariumweefsel toegepast worden. Mogelijk is ook in-vitromaturatie van gecryopreserveerd weefsel bij een hoog risico op ovariële metastasering in de toekomst een optie. Bij bijvoorbeeld BRCA1- of -2gendraagsters bestaat een verhoogde predispositie op het ontstaan van ovariumcarcinoom. Bij hen zal in geval van kinderwens na invriezen van ovariumweefsel de mogelijkheid van een tijdelijke autotransplantatie overwogen dienen te worden. Hierbij zullen na vervulling van de kinderwens de ovaria weer verwijderd worden ter preventie van bovengenoemd risico.


55

In situaties waarin niet onomstotelijk vaststaat dat de chemo- of radiotherapie zal leiden tot uitval van de ovariumfunctie ligt het voor de hand om slechts één ovarium te verwijderen voor het invriezen. Bij het invriezen van ovariumkapselstrips is een alternatief om biopten te nemen van een ovariumkapsel en de ovaria verder in situ te laten. Zo wordt voorkomen dat vrouwen onnodig klachten krijgen van prematuur ovarieel falen. Aanbevelingen Indien een hoog risico op ovariële metastasen bestaat of indien micrometastasen geobjectiveerd kunnen worden in het te transplanteren weefsel, wordt van autotransplantatie afgezien. Bij patiënten met een genetische predispositie voor het ontstaan van ovariumcarcinoom weegt men de individuele risico’s af en kan men eventueel een tijdelijke terugplaatsing overwegen na aanvankelijke verwijdering. Het verdient de voorkeur slechts één ovarium te verwijderen voor het invriezen zodat eventuele restfunctie van het achtergebleven ovarium en daarmee herstel van vruchtbaarheid na chemotherapie of radiotherapie mogelijk blijft, indien niet zeker is of de gegeven therapie de ovariumfunctie volledig zal uitschakelen. Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7. 8.

9.

10. 11.

56

Kim SS. Fertility preservation in female cancer patients: current developements and future directions. Fertil Steril 2006;85:1-11. Go PMNYH, Froeling FMJA, Cilissen LAM, Ijzerman A. Endoscopische chirurgie. Utrecht: Bunge; 1995. Hilders CGJM. Ovariumpreservatie en fertiliteit bij kankerpatiënten. Ned Tijdschr Oncol 2006;3:78-84. Aubard Y, Piver P, Cogni Y, Fermeaux V, Poulin N, Driancourt MA. Orthotopic and heterotopic autografts of frozen-thawed ovarian cortex in sheep. Hum Reprod 1999;14:2149-54. Jeremias E, Bedaiwy MA, Nelson D, Biscotti CV, Falcone T. Assessment of tissue injury in cryopreserved ovarian tissue. Fertil Steril 2003;79:651-2. Baird DT, Webb R, Campbell BK, Harkness LM, Gosden RG. Long-term ovarian function in sheep after ovariectomy and transplantation of autografts stored at –196°C. Endocrinology, 1999;140:462-71. Sonmezer M, Shamonki MI, Oktay K. Ovarian tissue cryopreservation: benefits and risks. Cell Tissue Res 2005;322:125-32. Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patricio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patiënts. J Clin Oncol 2006;24:2917-31. Shaw JM, Bowles J, Koopman P, Wood EC, Trounson AO. Fresh and cryopreserved ovarian tissue samples from donors with lymphoma transmit the cancer to graft recipients. Hum Reprod 1996;11:1668-73. McCarville MB, Hill DA, Miller BE, Pratt CB. Secondary ovarian neoplasms in children: imaging features with histopathologic correlation. Pediatr Radiol 2001;31:358-64. Seshadri T, Gook D, Lade S, Spencer A, Grigg A, Tiedemann K, et al. Lack of evidence of disease contamination in ovarian tissue harvested for cryopreservation from patients with Hodgkin lymphoma and analysis of factors predictive of oocyte yield. Br J Cancer 2006;94:1007-10.


12.

13. 14. 15.

4.4

Kim SS, Radford J, Harris M, Varley J, Rutherford AJ, Lieberman B, et al. Ovarian tissue harvested from lymphoma patients to preserve fertility may be safe for autotransplantation. Hum Reprod 2001;16:2056-60. Meirow D, Ben Yehuda D, Prus D, Poliack A, Schenker JG, Rachmilewitz EA, et al. Ovarian tissue banking in patients with Hodgkin’s disease: is it safe? Fertil Steril 1998;69:996-8. Sonmezer M, Oktay K. Fertility preservation in female patients. Hum Reprod Update 2004;10:251-66. Schröder CP, Timmer-Bosscha H, Wijchman JG, De Leij LFMH, Hollema H, Heineman MJ, et al. An in vitro model for purging of tumour cells from ovarian tissue. Hum Reprod 2004;19:1069-75.

Optimaal behoud van eicelvoorraad

Wetenschappelijke onderbouwing Een tijdsinterval van maximaal 4 uur tussen het verwijderen van humaan ovariumweefsel en het invriezen van strips ovariumkapsel lijkt geen extra verlies van follikels op te leveren.1 Het is echter onduidelijk wat het effect van een lang tijdsinterval op de zwangerschapskansen is. De eerste opvang van het ovariumweefsel lijkt van belang.Ook hier is het onduidelijk wat de winst is van het direct prepareren van het weefsel, liefst nog op de operatiekamer, door een ervaren laboratoriummedewerker en het in de juiste media op ijs vervoeren. Het grootste verlies van eicellen na autotransplantatie van strips ovariumkapsel wordt veroorzaakt door ischemische schade ten tijde van de revascularisatie. Bij het verkrijgen van het ovariumweefsel kan men hierop anticiperen door een heel ovarium met vaatsteel in te vriezen.2-4 Bij de terugplaatsing kan men een vaatanastomose maken waardoor de revascularisatie direct een feit is en men het verlies door ischemische schade beperkt. Overigens is het technisch lastig om een geheel ovarium in te vriezen zonder vorming van grote ijskristallen die het weefsel beschadigen. Het invriezen van kleine strips ovariumkapsel levert minder technische problemen op. Hoe en of het tijdsinterval tussen het verwijderen en invriezen van een heel ovarium van invloed is op de functie van het weefsel en de zwangerschapskansen, moet nog onderzocht worden. Conclusies Bij een maximaal tijdsinterval van 4 uur lijkt het verlies van follikels bij het verkrijgen van ovariumweefsel voor invriezen niet beïnvloed te worden door de tijdsduur tussen het uitnemen van het ovariumweefsel en het starten van de Niveau 3 invriesprocedure. C

Niveau 3

Schmidt 2003.1

Het invriezen van een geheel ovarium met vaatsteel kan de gevolgen van ischemische schade door revascularisatie bij terugplaatsing beperken. C

Martinez-Madrid 2004,2 Revel 2004,3 Imhof 2006.4


57

Overige overwegingen Invriezen van ovariumweefsel wordt in Nederland momenteel op kleine schaal toegepast en er zijn nog vele vragen onbeantwoord. Onder andere is het nog onduidelijk welke consequenties een lang tijdsinterval heeft voor de kans op zwangerschap na ontdooien en terugplaatsen. Daarom lijkt het voor de hand te liggen dit tijdsinterval voorlopig zo kort mogelijk te houden. Dit kan alleen wanneer de patiënte geopereerd wordt in het centrum waar ook het invriezen plaatsvindt. Aanbevelingen Het uitnemen van ovariumweefsel voor invriezen gebeurt in een centrum waar ook het laboratorium aanwezig is dat de invriesprocedure uitvoert. Er dient een goede en veilige methode ontwikkeld te worden om een geheel ovarium met vaatsteel uit te nemen en in te vriezen. Literatuur 1.

2. 3. 4.

4.5

Schmidt KLT, Ernst E, Byskov AG, Nyboe Andersen A, Yding Andersn C. Survival of primordial follicles following prolonged transportation of ovarian tissue prior to cryopreservation. Hum Reprod 2003;18:2654-9. Martinez-Madrid B, Dolmans MM, Van Langendonckt A, Defrère S, Donnez J. Fertil Steril 2004;82:1390-4. Revel A, Elami A, Bor A, Yavin S, Natan Y, Arav A. Whole sheep ovary cryopreservation and transplantation. Fertil Steril 2004;82:1714-5. Imhof M, Bergmeister H, Lipovac M, Rudas M, Hofstetter G, Huber J. Orthotopic microvascular reanastomosis of whole cryopreserved ovine ovaries resulting in pregnancy and live birth. Fertil Steril 2006;85:1208-15.

Optimale lokalisatie in het lichaam bij terugplaatsing

Wetenschappelijke onderbouwing In de literatuur over zwangerschappen na invriezen van ovariumweefsel en autologe terugplaatsing van dit weefsel na ontdooien, lijkt orthotope terugplaatsing de meeste kans op succes op te leveren (zie tabel 4.1 en 4.2). De twee doorgaande humane zwangerschappen zijn ontstaan uit orthotoop teruggeplaatst ovariumweefsel, al dan niet na stimulatie.1 2 Waarschijnlijk heeft dit te maken met de snelheid van revascularisatie en andere milieufactoren. Een ander, bijkomend voordeel is dat spontane conceptie mogelijk is bij orthotope terugplaatsing.1 3 Bij heterotope terugplaatsing lijken follikels zich minder goed te ontwikkelen.4 Er is echter ook een positieve zwangerschapstest geweest na ivf uit heterotoop teruggeplaatst ovariumweefsel bij de mens.5 Het is nog onduidelijk of een combinatie van orthotope en heterotope terugplaatsting extra voordeel oplevert.

58


Conclusie

Niveau 3

Orthotope terugplaatsing van ontdooid ovariumweefsel lijkt de beste kansen op een doorgaande zwangerschap te geven. C

Donnez 2004,1 Meirow 2005,2 Demeestere 2006,3 Rosendahl 2006.5

Aanbeveling Ook de uitkomsten na orthotope versus heterotope terugplaatsing van ontdooid ovariumweefsel dienen onderwerp te zijn van wetenschappelijk onderzoek. Literatuur 1. 2.

3.

4.

5.

Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10. Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E, Zalel Y, et al. Pregnancy after transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a patient with ovarian failure after chemotherapy. N Engl J Med 2005;353:318-21. Demeestere I, Simon P, Buxant F, Robin V, Fernandez-Aguilar S, Centner J, et al. Ovarian function and spontaneous pregnancy after combined heterotopic and orthotopic cryopreserved ovarian tissue transplantation in a patient previously treated with bone marrow transplantation: case report. Hum Reprod 2006;21:2010-4. Wølner-Hanssen P, Häggland L, Ploman F, Ramirez A, Manthorpe R, et al. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue to the right forearm 4½ years after autologous stem cell transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:695-8. Rosendahl M, Loft A, Byskov AG, Ziebe S, Schmidt KTL, Nyboe Andersen A, et al. Biochemical pregnancy after fertilization of an oocyte aspirated from a heterotopic autotransplant of cryopreserved ovarian tissue: case report. Hum Reprod 2006;21:2006-9.


59

Tabel 4.1 Herstel van vruchtbaarheid na terugplaatsing van autoloog gecryopreserveerd ovariumweefsel: resultaten bij mensen (beschreven in casuïstische mededelingen; bewijsklasse: 1-9 C) e 1 auteur; jaar aantal leeftijd (in ziekte leeftijd (in hetero- of follikelgroei endocrien embryo zwangerschap bijzonderheden van publicatie patiënten jaren) bij jaren) bij orthotoop herstel invriezen terugplaat sen 1 1 28 dermoïdcystes en Oktay; 29 orthotoop ja; ovulatie met hMG + hCG ja, met nvt; geen ivf neen 2000 menstruatiestoorniss stimulatie en 2 e 1 36 hodgkinlymfoom, 3 Radford; 38 orthotoop ja, spontaan ja, nvt; geen ivf neen 2001 recidief kortdurend, spontaan 3 1 30 mammacarcinoom 36 heterotoop ja, spontaan + stimulatie, ja, spontaan ja, 1 Oktay; neen 20 eicellen uit 8 cycli, 5 2004 stamceltransplantatie meerdere cycli + stimulatie afwijkend en IVM 1 x 4-cellig goed 4 1 25 hodgkinlymfoom 29 orthotoop ja, spontaan ja, spontaan nvt ja gezond meisje Donnez; 2004 5 Meirow; 1 26 non-Hodgkin28 orthotoop ja, spontaan ja, spontaan ja, 1 x 4ja ivf in spontane cyclus 2005 lymfoom cellig (gemanipuleerd), kind 1 24 aplastische anemie 30 heterotoop ja, na stimulatie maar ja neen neen FSH-support; eigen Wølner6 abnormaal trage groei cyclus mislukt Hansen; 2005 7 3 25-32 hodgkinlymfoom of Schmidt; 27-34 1 ortho- en ja, alle spontaan + na ja ja, neen 2005 non-hodgkin2 heterotoop stimulatie 1 x 2-cellig lymfoom, 2 x recidief meerdere cycli 1 x 4-cellig 8 1 21 stamceltransplantatie 26 orthotoop ja, spontaan ja neen neen Donnez; 2006 sikkelcelanemie 9 Demeestere; 1 24 hodgkinlymfoom, 29 beide ja, spontaan ja nvt; geen ivf ja 1 x ABVD vooraf, 2006 stamceltransplantatie spontane abortus; triploïdie en tetrasomie van chromosoom 10 10 1 28 hodgkinlymfoom, 30 beide ja, spontaan ja ja, ja 2 cycli ivf, heterotoop 1 Rosendahl; 2006 stamceltransplantatie 1x 4-cellig x positieve 1x 5-cellig zwangerschapstest ABVD = doxorubicine, bleomycine, vinblastine en dacarbazine; FSH = follikelstimulerend hormoon; hCG = humaan choriongonadotrofine; hMG = humaan menopauzegonadotrofine; ivf = invitrofertilisatie; IVM = in-vitromaturatie; nvt = niet van toepassing.

60


Tabel 4.2 Herstel van vruchtbaarheid na terugplaatsing van autoloog gecryopreserveerd ovariumweefsel: resultaten van dierexperimenteel onderzoek e 1 auteur; jaar studietype en hetero- of follikelgroei endocrien herstel eicellen embryo zwangerschap congenitale van publicatie groepen orthotoop afwijkingen aap 11 vergelijkend: Schnorr; heterotoop ja, met stimulatie; ja ja, 1 van nvt, eicellen niet nvt 2002 simulatie-operatie (n 50% bij cryo geïnseminerd = 5; later cryo bij 4/5), cryopreseratie, 64% vers zonder VEGF (n bij vers = 6), vers met VEGF (n = 5) schaap Gosden;12 1994

Aubard; 1999 Salle; 2002

14

Salle; 2003

15

13

16

Gutierrez; 2003 17 Almodin; 2004 18 Bordes; 2005 Arav; 2005

19

20

Imhof; 2006

vergelijkend (n = 6): cryo versus vers

orthotoop

ja, spontaan

ja, bij alle 6

in vivo

in vivo

ja, 2 (1 vers, 1 cryo)

vergelijkend (n = 15): heterotoop versus orthotoop serie (n = 6)*

Beide

ja, spontaan + met stimulatie

ja

ja, vers = cryo

neen

orthotoop

niet gemonitord

ja, bij 5/6

in vivo

ja, maar stop ontwikkeling bij 4-cellig stadium in vivo

serie, vervolg (n = 4/6)*

idem

idem

ja, bij alle 4

in vivo

in vivo

alle (progenituur: 5)

serie (n = 8)

orthotoop

niet gemonitored

ja

in vivo

in vivo

2

vergelijkend: cryo (n = orthotoop 2) versus vers (n = 2) serie (n = 6) orthotoop

niet gemonitored

in vivo

in vivo

niet gemonitored

ja, alle 2 getransplanteerd ja, alle

in vivo

in vivo

2 (progenituur: 3) 3 (progenituur: 4)

serie (n = 8)

orthotoop

niet gemonitored

ja

in vitro

serie (n = 9)

orthotoop

niet gemonitored

ja

in vivo

8-cellig na stimulatie onbevruchte eicel in vivo

4 (progenituur: 6)

10-23

3 dood waarvan 2 prematuur en 1 macrosoom 2 dood: macrosoom; e 2 x 2 zwangerschap 2 jaar nadien nog niet geboren ten tijde van publicatie Allen gezond

nee

1 dood: macrosoom klomppoot, palatoagenesie Nvt

1

Neen

bijzonderheden

VEGF geen waarde voor vascularisatie

PA nadien: geen verschil gewicht ovaria na verse of cryoterugplaatsing slechts 5% overleving; primordiale follikels vooral door ischemie “slow cooling” half ovarium idem + drastische reductie follikels na transplantatie

goede overleving follikels na cryo vitrificatie half ovarium; reductie follikels na transplantatie

microchirugische anastomose

Muis


61

10-23

Tabel 4.2 Herstel van vruchtbaarheid na terugplaatsing van autoloog gecryopreserveerd ovariumweefsel: resultaten van dierexperimenteel onderzoek e 1 auteur; jaar studietype en hetero- of follikelgroei endocrien herstel eicellen embryo zwangerschap congenitale van publicatie groepen orthotoop afwijkingen 21 RCT: simulatieGunasena; orthotoop nvt vaginal smear in vivo in vivo 14 na simulatie- geen significante 1997 operatie (n = 14); operatie toename congenitale ovariëctomie (n = 11), 12 na verse afwijkingen; goede e vers (n = 12), cryo (n transplantatie vruchtbaarheid van 2 generatie = 11) 8 na cryo 22

Lee; 2005

rat 23 Aubard; 1998

24

Yin; 2003

bijzonderheden significant kleinere worpen na transplantatie (vers + cryo) versus simulatie operatie

serie (16 PA en 16 ivf)

heterotoop

ja, bij 88% bij PA

nvt

ja, onbekend n per muis

ja, totaal 6 (incl. 2 tot blastocyste stadium)

nvt, geen embryotransfer

Nvt

2 experimenten ivf bij 16 muizen

vergelijkend (n = 30): cryo versus radiotherapie

orthotoop

ja, spontaan, na radiotherapie meer dan na cryo, bij PA na opofferen ratten ja, 57%

nvt

ja

nvt, geen embryotransfer

Nvt

PA-studie na opofferen ratten; na radiotherapie niet steriel

ja, vaginal smear

in vivo

ja, na radiotherapie meer dan na cryo, bij PA ja, in vivo

1 van cryo; 0 van vers

voor zover te beoordelen geen congenitale afwijkingen

PA-studie na opofferen ratten; resultaten testis zeer slecht

vergelijkend: cryo (n = orthotoop 7) versus vers (n = 8) versus intacte controles (n = 7)

cryo = invriezen; ivf = in-vitrofertilisatie; nvt = niet van toepassing; PA = pathologisch-anatomisch onderzoek; VEGF = vasculair endotheliale groeifactor.

62


1-6

Tabel 4.3 In- en exclusiecriteria voor invriezen van ovariumweefsel e 1 auteur; jaar studietype aantal patiënten van publicatie geëvalueerd geïncludeerd Poirot; 2002

1

Demeestere; 2003 Callejo; 2001 4

3

Oktay; 2002 5 Al-Fozan; 2004 6 Wallace; 2005

2

leeftijd (in jaren)

biochemie (FSH/E2)

prognose

gonadotoxiciteit

overige criteria

geen bijzonderheden

onafhankelijk van prognose

risicovol voor toekomstige vruchtbaarheid hoog risico op POF

klinische tekenen van prematuur ovariumfalen exclusiecriterium

patiëntenserie; invriezen

51

31

≤ 35

patiëntenserie; invriezen

34

19

< 35

patiëntenserie; invriezen en terugplaatsing opiniërend artikel

14

4

< 50

FSH < 15

0

0

< 40

geen bijzonderheden

opiniërend artikel

0

0

14-35

5-jaarsoverleving > 50%

opiniërend artikel

0

0

≤ 30

realistische kans op lange termijn survival

geen, uterus myomatosus

intact cavum uteri, aanwezigheid van 2 ovaria; 2 BMI > 40 kg/m (exclusiecriterium); geen toxische therapie in voorgeschiedenis 2 BMI < 30 kg/m

uitgebreid lichamelijk onderzoek en psychologische evaluatie aanzienlijk risico op permanente steriliteit hoog risico; > 50 % POF

pariteit 0; geen chemo- of radiotherapie in voorgeschiedenis

BMI = body mass index; POF = prematuur ovarieel falen.


63

Tabel 4.4 Kans op metastasering naar het ovarium als exclusiecriterium voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel studie patiënten interventie uitkomst e 1 auteur; jaar studietype aandoening aantal leeftijd in jaren chemotherapie ovariumfunctie publicatie patiënten t.t.v. behandeling 10 patiëntenserie divers 18 kinderen geen bij kinderen met secundaire ovariumtumoren werd McCarville; 2001 gezocht naar de oorspronkelijke tumor. Het betrof coloncarcinoom, burkitt-lymfoom, alveolair rabdomyosarcoom, wilms-tumor, neuroblastoom en retinoblastoom 11 patiëntenserie hodgkinlymfoom 24 mediaan: 22 Seshadri; ABVD: doxorubicine, geen verschil in follikeldichtheid in uitgenomen ovaria van 2006 (uitersten: 13bleomycine, voorbehandelde (n = 7) vs. nieuwe patiënten; geen 29) vinblastine, hodgkinlymfoomcellen gevonden in het ovarium dacarbazine 12 patiëntenserie hodgkinlymfoom; 18 mediaan: 25 geen ovariumweefsel werd getransplanteerd naar NOD/SCIDKim; 2001 non-hodgkin (uitersten: 19muizen. In geen van de muizen groeide een tumor lymfoom 34) 13 patiëntenserie hodgkinlymfoom 7 uitersten: 13-28 geen histologische beoordeling van preparaten van Meirow; 1998 ovariumweefsel van patiënten met hodgkinlymfoom liet geen tumorinfiltratie zien

64

niveau van bewijs

C

C

C

C


HOOFDSTUK 5. LOGISTIEK VAN HET BEWAREN VAN OVARIUMWEEFSEL J. van Echten-Arends, M.H.J.M. Curfs, E.T.M. Olsthoorn-Heim 5.1

Normen voor kwaliteit en veiligheid

De logistiek van het bewaren van ovariumweefsel heeft betrekking op twee fasen: de fase direct vóór de cryopreservatie en de fase van de cryopreservatie en de bewaring zelf. Voor beide fasen ontbreekt een wetenschappelijk basis waarop conclusies en aanbevelingen over de logistiek te formuleren zijn. Wel is er wetgeving op het gebied van de kwaliteit en de veiligheid van weefsel dat is bestemd voor geneeskundige toepassing bij mensen. Ovariumweefsel valt onder die wettelijke regels. Bij gebrek aan medisch-wetenschappelijk bewijs vormt het juridisch kader een aangrijpingspunt voor aanbevelingen over de logistiek van cryopreservatie. In dit verband is met name de Europese Richtlijn 2004/23/EG ‘weefsels en cellen’ van belang.1 Deze Richtlijn legt aan de lidstaten kwaliteits- en veiligheidsnormen op voor het doneren, verkrijgen, testen, bewerken, bewaren en distribueren van menselijke weefsels en cellen. De Richtlijn kent twee uitvoeringsrichtlijnen.2,3 De eerste bevat voorschriften voor de verkrijging van weefsels en cellen, de tweede geeft regels voor de traceerbaarheid, de melding van ernstige bijwerkingen en de procedures voor preparatietechnieken. Lidstaten zijn verplicht de Richtlijnen om te zetten in nationale wetgeving. Dit gebeurt in ons land door middel van implementatie in de Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal (WVKL) en het Eisenbesluit lichaamsmateriaal. De wetgever heeft gekozen voor volledige harmonisatie, met uitzondering van twee punten waarop de nationale regels strenger blijven (de kanalisatie geldt in ons land ook voor weefsel dat wordt ingevoerd uit een andere lidstaat; en een orgaanbank mag in ons land geen winst maken met lichaamsmateriaal dat om niet is afgestaan). De volledige harmonisatie betekent dat na voltooiing van de implementatie de WVKL het geldende regelkader is. Deze wet beoogt de overdracht van besmettelijke ziekten tot een minimum te beperken en de ontvangers van lichaamsmateriaal te beschermen tegen kwalitatief slechte producten. Om dat te bereiken is gekozen voor verplichte kanalisatie van menselijk materiaal via weefselinstellingen - dat zijn weefselbanken, ziekenhuisafdelingen of andere instellingen (zoals laboratoria) waar werkzaamheden met menselijke weefsels en cellen worden uitgevoerd en die zijn erkend door de minister. Ook autoloog materiaal moet worden gekanaliseerd via een weefselinstelling, tenzij het in één en dezelfde operatie wordt verkregen en gebruikt. De wet legt de verantwoordelijkheid voor de veiligheid en de kwaliteit van menselijke cellen en weefsels in handen van de weefselinstelling. De minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport verleent uitsluitend erkenning als zo’n instelling voldoet aan inhoudelijke en technische eisen en aan opleidingsvoorschriften. Deze voorschriften voor erkenning worden vastgesteld in het nieuwe Eisenbesluit.4 Een voorwaarde voor erkenning als weefselinstelling is dat het betreffende laboratorium een gecertificeerd of geaccrediteerd kwaliteitssysteem hanteert. Volgens de Inspectie voor de Gezondheidszorg voldoen laboratoria die zijn geaccrediteerd door de Stichting voor de bevordering van de kwaliteit van het laboratoriumonderzoek en voor de accreditatie van laboratoria in de gezondheidszorg (CCKL) aan de wettelijke eisen voor erkenning. De


65

CCKL is in Nederland de instantie waar medisch georiënteerde laboratoria zich kunnen laten accrediteren op basis van de CCKL-praktijkrichtlijn voor een Kwaliteitssysteem voor Laboratoria in de Gezondheidszorg (Loeber en Slagter, 4e gewijzigde druk, 2005; www.cckl.nl). De Praktijkrichtlijn komt overeen met de internationale norm ISO-15189 (Medical laboratories: particular requirements for quality and competence, 2003; www.iso.org). De CCKL stelt normen met betrekking tot het laboratorium en de professionele leiding zoals de organisatie, het personeel, de ruimten, de apparatuur, de laboratoriumwerkzaamheden, de administratie, registratie en verslaglegging. Daarnaast zijn er regels voor de registratie en de afhandeling van klachten en afwijkingen en de wijze van beoordeling van het kwaliteitssysteem. Degene die in de weefselinstelling verantwoordelijk is voor de cryopreservatie van ovariumweefsel dient expertise te hebben in het bewerken en bewaren van ovariumweefsel. Hij of zij dient volgens de EU-richtlijn 2004/23/EG houder te zijn van een diploma, certificaat of ander bewijsstuk van afsluiting van een universitaire opleiding op het gebied van geneeskunde of biologie, of van een opleiding die door de betrokken lidstaat als gelijkwaardig wordt erkend met ten minste twee jaar praktijkervaring op de relevante gebieden. In Nederland voorziet de driejarige postdoctorale opleiding tot klinisch embryoloog in het verwerven van onder meer de noodzakelijke deskundigheid op het gebied van de voortplantingsbiologie, cel- en weefselkweek en cryobiologie. De weefselinstelling geeft de behandelend artsen die verantwoordelijk zijn voor het uitnemen van ovariumweefsel, duidelijk en schriftelijk aan welke weefsels zij precies moeten verkrijgen en welke protocollen zij moeten volgen bij uitname en transport. Aanbevelingen De behandelend arts/onderzoeker biedt ovariumweefsel ter cryopreservatie en bewaring uitsluitend aan aan een laboratorium met een vergunning voor ivf en een erkenning als weefselinstelling. De weefselinstelling die ovariumweefsel cryopreserveert en bewaart, werkt volgens de eisen van de WVKL, het Eisenbesluit en de Praktijkrichtlijn van de CCKL. De weefselinstelling geeft de behandelend artsen die verantwoordelijk zijn voor het uitnemen van ovariumweefsel, duidelijk en ook schriftelijk aan welke weefsels zij precies moeten uitnemen en welke protocollen zij moeten volgen bij uitname en transport. De verantwoordelijke persoon in de weefselinstelling die ovariumweefsel cryopreserveert en bewaart, is een laboratoriumspecialist die is ingeschreven in het register van klinisch embryologen van de Vereniging van Klinisch Embryologen. Literatuur 1.

2.

66

Richtlijn 2004/23/EG tot vaststelling van kwaliteits- en veiligheidsnormen voor het doneren, verkrijgen, testen, bewerken, bewaren en distribueren van menselijke weefsels en cellen, 31 maart 2004. L102/48. Publicatieblad van de Europese Unie, 7 april 2004. Richtlijn 2006/17/EG ter uitvoering van Richtlijn 2004/23/EG wat betreft bepaalde technische voorschriften voor het doneren, verkrijgen en testen van menselijke weefsels en cellen, 8 februari 2006. L38/40. Publicatieblad van de Europese Unie, 9 februari 2006.


3.

4.

Richtlijn 2006/86/EG ter uitvoering van Richtlijn 2004/23/EG wat betreft de traceerbaarheidsvereisten, de melding van ernstige bijwerkingen en ernstige ongewenste voorvallen en bepaalde technische voorschriften voor het coderen, bewerken, preserveren, bewaren en distribueren van menselijke weefsels en cellen, 24 oktober 2006. L294/32. Publicatieblad van de Europese Unie, 24 oktober 2006. Wet van 21 december 2006 tot aanpassing van de Wet veiligheid en kwaliteit lichaamsmateriaal aan richtlijn 2004/23/EG. Staatsblad 2007, 58.

5.2. Methoden van invriezen en ontdooien Wetenschappelijke onderbouwing Studies bij mensen. De procedure van invriezen en ontdooien van ovariumweefsel geeft schade aan het weefsel. Herstel van endocriene functie, follikelgroei en vooral een zwangerschap en een levendgeborene na transplantatie van het ovariumweefsel vormen het bewijs dat de schade aan het weefsel niet onoverkomelijk hoeft te zijn. In 4 van de 10 publicaties over transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij vrouwen die een oncologische behandeling hadden gehad, werd een zwangerschap beschreven: 2 vrouwen hadden een gezond kind ter wereld gebracht,1,2 bij 1 vrouw was de zwangerschap geëindigd in een miskraam,3 en bij 1 vrouw werd een positieve zwangerschapstest vastgesteld, maar geen klinische zwangerschap.4 De gebruikte invriesen ontdooimethode die in deze artikelen is beschreven, is het invriezen van ovariumweefsel waarvan het stroma was verwijderd (cortexstukjes) volgens een zogenaamd ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’-protocol waarbij een programmeerbaar invriesapparaat werd gebruikt (tabel 5.1, na dit hoofdstuk).1-4 De overige publicaties maken melding van follikelgroei en/of herstel van endocriene functie na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel. Ook deze artikelen beschrijven het invriezen van cortexstukjes met behulp van een ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’-methode en het gebruik van een programmeerbare invriezer (tabel 5.2, na dit hoofdstuk).5-10 Studies bij dieren. Er zijn 9 studies bij dieren gepubliceerd waarin gerapporteerd wordt over zwangerschappen en levendgeborenen na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel, namelijk 7 studies bij schapen, 1 studie bij muizen en 1 bij ratten (tabel 5.3, na dit hoofdstuk).11-19 De meest gebruikte invriesen ontdooimethode is de ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’methode waarbij stukjes ovariumcortex worden ingevroren (5 studies; schapen),11-15 het gehele ovarium wordt ingevroren (1 studie; muizen),18 of waarbij het gehele ovarium wordt ingevroren na een zogenaamde perfusiebehandeling (2 studies; schapen en ratten).17 19 Bij perfusie wordt voorafgaand aan het ‘langzaam-invriezen’-protocol het ovarium onder gecontroleerde druk met cryoprotectantmedium via de bloedvaten doorgespoeld. Bij het ontdooien volgens de ‘snel ontdooien’-methode wordt het ovarium via de bloedvaten onder gecontroleerde druk doorgespoeld met medium. In 1 artikel wordt gerapporteerd over de zogenaamde vitrificatie-invriesmethode.16 Hierbij worden stukjes ovariumweefsel na incubatie in een oplopende concentratiereeks cryoprotectantmedium direct ondergedompeld in vloeibare stikstof. Bij ontdooien is de ‘snel ontdooien’-methode toegepast.16 Er zijn 5 artikelen die melding maken van follikelgroei en/of endocrien herstel na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel: 1 studie bij apen, 2 studies bij


67

schapen, 1 studie bij muizen en 1 bij ratten (tabel 5.4, na dit hoofdstuk).20-24 In al deze studies werden stukjes ovariumweefsel volgens de ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’methode ingevroren en ontdooid. In 1 studie bij schapen wordt het invriezen en ontdooien van een geheel ovarium met behulp van vasculaire perfusie beschreven.22 Conclusies Studies bij mensen Er zijn aanwijzingen dat een methode van ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’ van ovariumcortexstukjes na transplantatie kan resulteren in een zwangerschap en levendgeborene of kan leiden tot herstel van endocriene functie en/of follikelgroei. Niveau 3 C

Donnez 2004,1 Meirow 2007,2 Demeestere 2006,3 Rosendahl 2006,4 Donnez 2006,10 Oktay 2000 2004,5 7 Radford 2001,6 Schmidt 2005,9 Wølner-Hanssen 2005.8

Studies bij dieren Er zijn aanwijzingen dat bij schapen een methode van ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’ van ovariumcortexstukjes na transplantatie kan resulteren in een zwangerschap en een levendgeborene. C

Almodin 2004,15 Gosden 1994,11 Gutierrez 2003,14 Salle 2002 en 2003.12 13

Er zijn aanwijzingen dat bij schapen, muizen en ratten een methode van ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’ van een geheel ovarium, al dan niet met perfusiebehandeling, na transplantatie kan resulteren in een zwangerschap en een levendgeborene of kan leiden tot herstel van endocriene functie en/of follikelgroei. C

Gunasena 1997,18 Imhof 2006,17 Yin 2003,19 Arav 2005.22

Er zijn aanwijzingen dat bij het schaap een vitrificatie-invriesprocedure en een snelle ontdooimethode van ovariumstukjes na transplantatie kan resulteren in een zwangerschap en een levendgeborene. C

Bordes 2005.16

Er zijn aanwijzingen dat bij apen, schapen, muizen en ratten een methode van ‘langzaam invriezen-snel ontdooien’ van ovariumcortexstukjes na transplantatie kan resulteren in herstel van endocriene functie en/of follikelgroei . C

68

Aubard 1998,24 Aubard 1999,21 Lee 2005,23 Schnorr 2002.20


Overige overwegingen In de meeste studies wordt een langzame invriesmethode beschreven. Beschreven is een succesvolle invriesen ontdooiprocedure van een schapenovarium met behulp van vitrificatie (zie tabel 5.3).16 Volgens anderen is de vitrificatie-invriesmethode minder efficiënt dan de ‘langzaam invriezen’-methode.25 Zij baseren hun conclusie op een histologische vergelijking van follikelmorfologie van vers en gecryopreserveerd ovariumweefsel van mens, rund en varken, dat was ingevroren m.b.v. ‘langzaam invriezen’- en vitrificatiemethode. Wat betreft de invriesen ontdooimethode bestaat er geen duidelijkheid over de keuze van het te gebruiken medium. In de 24 publicaties wordt Leibovitz L15-medium 7 keer beschreven en M2-medium 2 keer. Voor het invriezen van ovariumweefsel lijkt de voorkeur uit te gaan naar het cryoprotectant DMSO (19 keer beschreven) (zie tabel 5.1-5.4). Aanbevelingen Voor de keuze van een invriesen ontdooimethode van ovariumweefsel moet wetenschappelijk onderzoek zich richten op het invriezen van ovariumcortexstukjes met behulp van een langzame invriesprocedure, gebruikmakend van het cryoprotectant DMSO en een programmeerbaar invriesapparaat, gevolgd door een snelle ontdooimethode. Naar de effectiviteit van de verschillende invriesmethoden (langzaam invriezen en vitrificatie) dient meer onderzoek te worden gedaan. Meer onderzoek is nodig naar de effectiviteit van het invriezen van ovariumcortexstukjes of van een geheel ovarium. Literatuur 1. 2.

3.

4.

5. 6.

7. 8.

Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Sqauifflet J, et al. Livebirth after orthotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue. Lancet 2004;364:1405-10. Meirow D, Levron J, Eldar-Geva T, Hardan I, Fridman E,Yemini Z, et al. Monitoring the ovaries after autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue: endocrine studies, in vitro fertilization cycles, and live birth. Fertil Steril 2007;87:418.e7-418.e15. Demeestere I, Simon P, Buxant F, Robin V, Fernanadez-Aguilar S, Centner J, et al. Ovarian function and spontaneous pregnancy after combined heterotopic and orthotopic cryopreserved ovarian tissue transplantation in a patient previously treated with bone marrow transplantation: Case report. Hum Reprod 2006;21:2010-4. Rosendahl M, Loft A, Byskov AG, Ziebe S, Schmidt KTL, Nyboe Andersen A, et al. Biochemical pregnancy after fertilization of an oocyte aspirated from a heterotopic autotransplant of cryopreserved ovarian tissue: Case report. Hum Reprod 2006;21:2006-9. Oktay K, Karlikaya G. Ovarian funcion after transplantation of frozen, banked autologous ovarian tissue. N Engl J Med 2000;342:1919. Radford JA, Lieberman BA, Brison DR, Smith ARB, Critchlow JD, Russel SA, et al. Othotopic reimplantation of cryopreserved ovarian cortical strips after high-dose chemotherapy for Hodgkin’s lymphoma. Lancet 2001;357:1172-5. Oktay K, Buyuk E, Veeck L, Zaninovic N, Xu K, Takeuchi T, et al. Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreseved ovarian tissue. Lancet 2004;363:837-40. Wølner-Hanssen P, Hägglund L, Ploman F, Ramirez A, Manthorpe R, Thuring A. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue to the right forearm 41/2 years after autologous stem cell transplantation. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:695-8.


69

9.

10.

11. 12. 13.

14.

15.

16.

17.

18. 19.

20.

21. 22.

23.

24.

25.

70

Schmidt KLT, Yding Andersen C, Loft A, Byskov AG, Ernst E, Nyboe Andersen A. Follow-up of ovarian function post-chemotherapy following ovarian cryopreservation and transplantation. Hum Reprod 2005;20:3539-46. Donnez J, Dolmans MM, Demylle D, Jadoul P, Pirard C, Squifflet J, et al. Restoration of ovarian function after orthotopic (intraovarian an periovarian) transplantation of cryopreserved ovarian tissue in a woman treated by bone marrow transplantation for sickle cell anaemia: Case report. Hum Reprod 2006;21:183-8. Gosden RG, Baird DT, Wade JC, Webb R. Restoration of fertility to oophorectomized sheep by ovarian autografts stored at -196 oC. Hum Reprod 1994;9:597-603. Salle B, Demirci B, Franck M, Rudigoz RC, Guerin JF, Lornage J. Normal pregnancies and live births after autograft of frozen-thawed hemi-ovaries into ewes. Fertil Steril 2002;77:403-8. Salle B, Demirci B, Franck M, Berthollet C, Lornage J. Long-term follow-up of cryopreserved hemi-ovary autografts in ewes: pregnancies, births, and histologic assessment. Fertil Steril 2003;80:172-7. Gutierrez-Gutierrez A, Vargas-Aguirre MA, Corona-Martha A, Becerra E, Gonzalex-Ortega C, Mendoza-Hurtado S, et al. Gestaciones en ovejas autotrasplantades con tejido ovarico criopreservado: evidencia de viabilidad ovacitaria posterior al proceso de congelacion y trasplante. Ginecol Obstet Mex 2003;71:5-11. Almodin CG, Minguetti-Camara VC, Meister H, Ceschin AP, Kriger E, Ferreira JO. Recovery of natural fertility after grafting of cryopreserved germinative tissue in ewes subjected to radiotherapy. Fertil Steril 2004;81:160-4. Bordes A, Lornage J, Demirci B, Franck M, Courbiere B, Guerin JF, et al. Normal gestations and live births after orthotopic autograft of vitrified-warmed hemi-ovaries into ewes. Hum Reprod 2005;20:2745-8. Imhof M, Bergmeister H, Lipovac M, Rudas M, Hofstetter G, Huber J. Orthotopic microvascular reanastomosis of whole cryopreserved ovine ovaries resulting in pregnancy and live birth. Fertil Steril 2006;85:1208-15. Gunasena KT, Villines PM, Critser ES, Critser JK. Live births after autologous transplant of cryopreserved mouse ovaries. Hum Reprod 1997;12:101-6. Yin H, Wang X, Kim SS, Chen H, Tan SL, Gosden RG. Transplantation of intact rat gonads using vascular anastomosis: effects of cryopreservation, ischaemia and genotype. Hum Reprod 2003;18:1165-72. Schnorr J, Oehninger S, Toner J, Hsiu J, Lanzendorf S, Williams R, et al. Functional studies of subcutaneous ovarian transplants in non-human primates: steroidogenesis, endometrial development, ovulation, menstrual patterns and gamete morphology. Hum Reprod 2002;17:612-9. Aubard Y, Piver P, Cogni Y, Fermeaux V, Poulin N, Driancourt MA. Orthotopic and heterotopic autografts of frozen-thawed ovarian cortex in sheep. Hum Reprod 1999;14:2149-54. Arav A, Revel A, Nathan Y, Bor A, Gacitua H, Yavin S, et al. Oocyte recovery, embryo development and ovarian function after cryopreservation and transplantation of whole sheep ovary. Hum Reprod 2005;20:3554-9. Lee RK, Ho HY, Yu SL, Lu CH. Blastocyst development after cryopreservation and subcutaneous transplantation of mouse ovarian tissue. J Assist.Reprod Genet 2005;22:95101. Aubard Y, Newton H, Scheffer G, Gosden R. Conservation of the follicular population in irradiated rats by the cryopreservation and orthotopic autografting of ovarian tissue. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998;79:83-7. Gandolfi F, Paffoni A, Papasso Brambilla E, Bonetti S, Tiziana AL, Brevini D, et al. Efficiency of equilibrium cooling and vitrification procedures for the cryopreservation of ovarian tissue: comparative analysis between human and animal models. Fertil Steril 2006;85, suppl1:1150-6.


5.3

Bewaartermijnen van gecryopreserveerd (ovarium)weefsel

Wetenschappelijke onderbouwing De bewaartermijn van gecryopreserveerd humaan ovariumweefsel varieert in de literatuur van 19 maanden tot 6 jaar (tabel 5.1 en 5.2; zie paragraaf 5.2).1-10 De 2 transplantaties van gecryopreserveerd ovariumweefsel waarbij een zwangerschap en een levendgeborene zijn beschreven, zijn uitgevoerd na een bewaarperiode in vloeibare stikstof van 4 jaar,1 respectievelijk 2 jaar.2 Het ovariumweefsel van de 2 vrouwen die zwanger waren geworden na transplantatie van dit weefsel, was 5 jaar,3 respectievelijk 2 jaar,4 in vloeibare stikstof bewaard geweest. De literatuur van studies bij dieren laat een bewaartijd van ovariumweefsel in vloeibare stikstof zien van 1 nacht tot 9 maanden (tabel 5.3 en 5.4).11-24 Conclusies

Niveau 3

Vrouwen kunnen zwanger worden na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel dat 5 jaar bewaard is geweest in vloeibare stikstof. C

Niveau 3

Demeestere 2006.3

Na transplantatie van gecryopreserveerd humaan ovariumweefsel dat 6 jaar bewaard is geweest in vloeibare stikstof, kan endocrien herstel en/of follikelgroei optreden. C

Oktay 2000, 2004.5 7

Overige overwegingen Algemeen geldt dat cryopreservatie en ontdooien van weefsel, en mogelijk ook een langdurige bewaarperiode in vloeibare stikstof, kunnen leiden tot weefselschade en/of functieverlies. In de voortplantingsgeneeskunde wordt veelvuldig en succesvol gebruik gemaakt van cryopreservatie van semen en embryo’s. Zwangerschappen kunnen ontstaan met behulp van ontdooid cryosemen waarmee een inseminatie of een ivf/ICSI-behandeling is uitgevoerd, of met het in utero plaatsen van ontdooide cryo-embryo’s, die ontstaan zijn uit een eerdere ivf/ICSI-behandeling. Meestal is de bewaartermijn van embryo’s in vloeibare stikstof relatief kort. Van semen zijn langere bewaartermijnen in vloeibare stikstof bekend, bijvoorbeeld als semen ingevroren is bij jongens of mannen voordat zij een oncologische behandeling ondergaan. In één gepubliceerde studie naar de bewaartermijn van cryo-embryo’s in vloeibare stikstof werd geen verschil gevonden tussen zwangerschapspercentage van cryo-embryo’s die langdurig waren opgeslagen in vloeibare stikstof (2-9 jaar) en zwangerschapspercentages van cryo-embryo’s die een kort (circa 6 maanden) waren bewaard.25 Verder zijn 2 publicaties bekend over langdurige opslag van semen in vloeibare stikstof waarbij de zaadcellen beperkte schade en functieverlies hebben opgelopen. In de ene publicatie is behoud van motiliteit en eicelbindingscapaciteit van zaadcellen beschreven die 28 jaar in vloeibare stikstof bewaard waren.26 In de andere zijn een zwangerschap en een


71

levendgeborene beschreven na een IUI-behandeling met ontdooid cryosemen dat 28 jaar bewaard was in vloeibare stikstof.27 Aanbevelingen Ovariumweefsel kan tenminste 5 jaar in vloeibare stikstof bewaard worden. Meer onderzoek is nodig naar het effect van langduriger opslag van ovariumweefsel in vloeibare stikstof. Literatuur 1-24 zie paragraaf 5.2 25. Machtinger R, Dor J, Levron J, Mashiach S, Levran D, Seidman DS. The effect of prolonged cryopreservation on embryo survival. Gynecol Endocrinol 2002;16:293-8. 26. Clarke GN, Liu DY, Baker HW. Recovery of human sperm motility and ability to interact with the human zona pellucida after more than 28 years of storage in liquid nitrogen. Fertil Steril 2006;86:721-2. 27. Feldschuh J, Brassel J, Durso N, Levine A. Succesful sperm storage for 28 years. Fertil Steril 2005;84:1017.

72


Tabel 5.1 Zwangerschap en levendgeborenen na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij mensen, 2004-2006 e Invriesmethode 1 auteur; jaar weefsel transportbewerking van publicatie medium weefsel Invriesmedium methode 1 ovariumLeibovitz L15 + verwijderen Donnez; Leibovitz L15 + 4 ‘langzaam invriezen’: ampullen; 2004 biopten Glutamax stroma; snijden: mg/ml HSA + 1,5 programmeerbare invriezer (Kryo 10; o o 2 x 2 mm (70 x) mmol/l DMSO Planer): 0→-8 C (2 C/min), o o ‘handseeden’,-8→-40 C (0,3 C/min), 12 x 4 mm (1 x) o o -40→-150 C (30 C/min), onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 4 jaar 2 deel van ivf oocyte wash verwijderen Meirow; oocyte washbuffer + ‘langzaam invriezen’: ampullen; o 2007 ovarium buffer stroma; 10 x 1,5 M DMSO + 0,1 M programmeerbare invriezer: →-9 C o o cortextstukjes 5 x sucrose + 15% (1 C/min), ‘handseeden’,-9→-36 C o o o (0,3 C/min), -36→-140 C (5 C/min), 5 x 1-2 mm synthetisch serum onderdompelen in vloeibare stikstof supplement bewaartijd: 2 jaar

3

Demeestere; 2006 (=patiënt 9 Schmidt et al. 9 uit 2005)

Rosendahl; 2006

4

ovarium

Leibovitz L15

verwijderen stroma; 40 x cortexstukjes

Leibovitz L15 + 1,5 M DMSO + 0,1 M sucrose + 10% patiëntenserum

ovarium

isotone zoutoplossing

cortexstukjes 5 x 5 x 1 mm

0,1 mol/l sucrose + 1,5 mol/l ethyleenglycol in PBS

o

30 min incubatie invriesmedium 4 C; ampullen; programmeerbare invriezer (Planer Kryo 360-3.3): 4→o o 7 C (2 C/min),10 min ‘soaking’, o o ‘handseeden’, -7→-40 C (0,3 C/min), o o -40→-140 C (10 C/min), onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 5 jaar ‘langzaam invriezen’; stukjes in 30 ml medium; 30 min incubatie ‘kanteltafel’; ampullen + 1 ml medium; programmeerbare invriezer o o o (Planer): -9 C (2 C/min), 5 min -9 C, o o ‘handseeden’, -9→-40 C (0,3 C/min), o o -40→-140 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 2 jaar

ontdooimethode ontdooimedium Leibovitz L15

ontdooireeks: oocyte washbuffer+ 15% synthetisch serumsupplement + 0.1M sucrose + 1,0/0,5/0 M DMSO

Leibovitz L15

nv

methode ‘snel ontdooien’; 2 min o kamertemperatuur (21-23 C); 2 o min waterbad 37 C; weefsel overbrengen in kweekschaaltje + medium; 3 x wassen met medium; transport naar OK in steriel medium ‘snel ontdooien’: 0,5 min kamertemperatuur; 2 min o waterbad 37 C en mengen; 5 min wassen in resp 1,0, 0,5, en 0% DMSO ontdooireeks, ovariumstrips snijden in kleine stukjes en in klein volume ontdooimedium in spuit naar OK ‘snel ontdooien’; 2 min kamertemperatuur; 2 min o waterbad 25 C; 5 min wassen in 1,5, 1,0, 0,5, 0 M invriesmedium resp.

o

‘snel ontdooien’; waterbad 37 C

nv= niet vermeld.


73

Tabel 5.2 Follikelgroei en/of endocrien herstel na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij mensen, 2000-2006 e Invriesmethode ontdooimethode 1 auteur; transportbewerking weefsel jaar van medium (geheel Invriesmedium methode ontdooimedium publicatie ovarium) 5 nv cortexstukjes: 2 x 2 mm en 1,5 M propanediol ‘ langzaam invriezen’ ; ampullen; Oktay; nv o o 2000 5 x 10 mm programmeerbare invriezer: 0 C→-7 C o (2 C/min), 10 min’ soaking’, o o ‘handseeden’, -7→-40 C (0,3 C/min), o o 40→-140 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 6 jaar 6 hartmannverwijderen stroma Radford; Leibovitz-L15 Leibovitz L15 + 2,5% ‘langzaam invriezen’; cortexstukjes 30 o 2001 oplossing (koud) snijden: 10 x 5 mm HSA + 1,5 mol/l DMSO min incubatie bij 4 C op rollerbank; o 2 x wassen in Hartmann’s + ampullen; prog. invriezer: 0→-9 C o o (2 C/min), ‘handseeden’, -9→-40 C 1 x wassen in ijskoud o o o (0,3 C/min), -40→-140 C (10 C/min); Leibovitz-L15 onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 19 maanden 7 nv cortexstukjes DMSO ‘ slow-freezing’; Oktay; 2004 bewaartijd: 6 jaar gamete-100 verwijderen stroma; WølnerCryosolution no. 2 ‘langzaam invriezen’; rietjes; ontdooireeks: αMEM 8 medium snijden; transportmedium: Hanssen; (Vitrolife) (= 1,5 M programmeerbare invriezer (CTE 920; + 1,5, 1,0 of 0,5 M 2005 Gamete-100 medium, propanediol + 0,1 M cryotechnik-erlangen, slow freeze + DMSO o 37 C; snijden: 1-2 x 1-2 mm sucrose in PBS) self-seeding system) αMEM + 20% serum x 1 mm opslag in vloeibare stikstof bewaartijd: 5 jaar 9

Schmidt; 2005 (n = 3 patiënten)

Donnez; 2006

isotone zoutoplossing

10

cortexstukjes 5 x 5 x 1 mm

0,1 mol/l sucrose + 1,5 mol/l ethyleenglycol in PBS

verwijderen stroma + snijden

Leibovitz L15 + 4 mg/ml HSA + 1,5 mmol/l DMSO

‘langzaam invriezen’; stukjes in 30 ml medium; 30 min incubatie ‘kanteltafel’; ampullen + 1ml medium; programmeerbare invriezer o o o (Planer): -9 C (2 C/min), 5 min -9 C, o o ‘handseeden’, -9→-40 C (0,3 C/min), o o 40→-140 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 2 en 3 jaar ‘langzaam invriezen’; ampullen; programmeerbare invriezer (Kryo 10; o o Planer):0→-8 C (2 C/min), o o ‘handseeden’, -8→-40 C (0,3 C/min), o o 40→-150 C (30 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 5 jaar

nv

Leibovitz L15

methode nv

‘snel ontdooien’; 30 s kamertemperatuur:, ca 1 min waterbad o 37 C; weefsel 3 x wassen (rollerbank); snijden (trimmed); transport naar OK in steriel medium nv ‘snel ontdooien’; 30 s o kamertemperatuur; 2 min 37 C; wassen in 1,5 M, 1,0 M en 0,5 M DMSO αMEM medium resp.; 5 min incubatie in αMEM + 20% serum + 10µg/ml cefuroxim + 0.26 IU/ml FSH; o kweekbakjes op ijs (max temp: 8 C) o ‘snel ontdooien’; waterbad 37 C

‘snel ontdooien’; 2 min o kamertemperatuur (21-23 C); 2 min o waterbad 37 C ; weefsel uit cryovial overbrengen in kweekschaaltje + medium; 3 x wassen met medium; transport naar OK in steriel medium

nv= niet vermeld.

74


Tabel 5.3 Zwangerschap en levendgeborenen na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij dieren, 1994-2006 e Invriesmethode 1 auteur; jaar transportbewerking weefsel van publicatie medium Invriesmedium methode (hele ovarium) schaap 11 Leibovitz L15 verwijderen stroma tot Leibovitz L15 + 10% donor ‘langzaam invriezen’; ampullen; 15 min op ijs; Gosden; o 1994 circa 1 mm dikte kalfserum + 1,5 M DMSO programmeerbare invriezer (Planer): 0→-7 C o o snijden: < 50 mg stukjes (2 C/min), 10 min -7 C, ‘handseeden’, -7→o o o o 40 C (0,3 C/min), -40→-140 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 3 weken 12 nv stukjes: 1 mm dik, 2 x 1 BM1 -medium + 10% ‘langzaam invriezen’; ampullen; incubatie: 10 Salle; o 2002 cm navelstrengserum + 2M min 20 C; programmeerbare invriezer (Minicool 13 o o Salle; 40PC, Air Liquide Santé): →-35 C (2 C/min) DMSO o o 2003 met ‘semiautomatic seeden’ bij -11 C, →-140 C o (25 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 30-45 dagen 14 Gutierrez; schrapen: cortexstukjes, α-MEM + 1,5 M DMSO of ‘langzaam invriezen’; ampullen; 30 min rollen αMEM o 2003 max 2 mm + 1,5 M PrOH + 0,1 g bij 4 C; programmeerbare inviezer (CL 2000); o o o start -6 C; handseeden; 5 min -6 C; -6→-32 C saccharose o (0,5 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof; bewaartijd: 1-6 maanden 15 Almodin; nv schrapen tot 1 mm dik; 10 PBS-medium + 1000 mg/l ‘langzaam invriezen’; 30 min rollen (1 Hz) bij o 2004 x wassen in Dulbecco’s D-glucose en 36 mg/l 4 C; ampullen; programmeerbare invriezer o o PBS, kamertemperatuur; pyruvaat + 1,5 M DMSO + (Biocool freezer): 0→-9 C (2 C/min), 5 min o o o 9 C, ‘handseeden’, -9→-40 C (0,3 C/min); snijden: stukjes circa 1 10% foetaal calf serum 2 onderdompelen in vloeibare stikstof mm totale tijd: 10 min bewaartijd: 11 weken 16 nv stukjes: 1mm dik, 1 x 2 cm BM1-medium + vitrificatie: oplopende concentratiereeks Bordes; 2005 cryoprotectant: 2,62 M cryoprotectant, 12,5%: 5 min DMSO, 2,60 M acetamide, kamertemperatuur, 25%: 5 min o 1,31 M propyleen glycol, of kamertemperatuur, 50%: 15 min 4 C, 100%: 15 o min 4 C; ampullen; direct onderdompelen in 0,0075 M polyethyleen vloeibare stikstof glycol bewaartijd: min. 15 dagen 17 nv perfusie RPMI 1640 medium + 1,5 vasculaire perfusie (≤ 40 mmHg) + ‘langzaam Imhof; 2006 M DMSO + 10% autoloog invriezen’; 1 x spoelen met histidine-tryptophano schapen serum ketoglutarase oplossing 4 C, 1 x spoelen met 20 ml invriesmedium, geheel ovarium 30 min bij o 4 C equilibreren; programmeerbare invriezer o o o (Ice Cube): 4→0 C (2 C/min), 12 min bij 0 C, o o o o 0→-9 C (1.5 C/min), -9→-40 C (0,5 C/min), o o 40→-150 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 3-5 weken


ontdooimethode ontdooimedium

methode

Leibovitz L15

‘snel ontdooien’; 2 min opwarmen aan lucht; waterbad op kamertemperatuur; 3 x wassen

BM1-medium

‘snel ontdooien’; waterbad o 37 C; wassen in BM1 + schudden

α-MEM

‘snel ontdooien’; 2 min opwarmen aan lucht; 5 min o waterbad 20 C, 4x wassen in o α-MEM 37 C

PBS-medium + 1000 mg/l D-glucose en 36 mg/l pyruvaat

‘snel ontdooien’; 2 min o kamertemperatuur (25 C); o waterbad 37 C; 7 x wassen (1 min elk) in ontdooimedium (kamertemperatuur) ‘snel ontdooien’; 10 min o waterbad 37 C; wassen in 50%, 25%, 12,5% en BM1 medium

concentratiereeks cryoprotectant: 50%, 25% en 12,5% en BM1

RPMI 1640 medium

‘snel ontdooien’; 2 min opwarmen aan lucht; ovarium in vers RPMI in waterbad o 25 C 6-7 min; perfusie met RPMI (35-40 mmHg)

75

Tabel 5.3 Zwangerschap en levendgeborenen na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij dieren, 1994-2006 e Invriesmethode 1 auteur; jaar transportbewerking weefsel van publicatie medium Invriesmedium methode (hele ovarium)


methode

muis 18 Gunasena; 1997

TL-HEPES medium

niet

TL-HEPES-medium + 1,4 M DMSO

‘langzaam invriezen’; ovarium direct in ampul + invriesmedium; 5 min kamertemperatuur; o programmeerbare invriezer (Planer): 25→10 C o o o o (1 C/min), 10→-7 C (0,5 C/min), 5 min bij -7 C, o o o ‘handseeden’, 5 min bij -7 C, -7 C→-55 C o (0,5 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 24 uur

TL-HEPES-medium

‘snel ontdooien’ ; 15-20 min bij kamertemperatuur; ovarium overbrengen in 5 ml TL-HEPES en schudden; tot transplantatie in TL-HEPES o 37 C

rat 19 Yin; 2003

nv

perfusie

M2-medium + 0,1 mol/l fructose, + oplopende gradiënt DMSO 0-1,5 M

perfusie 0,35 ml/min, gedurende 30 min: oplopende gradient DMSO + ‘langzaam invriezen’; ampullen; programmeerbare o o invriezer (Cryologie): 0→-7 C (2 C/min), 5 min o o o 7 C, ‘handseeden’, -7→- 40 C (0,3 C/min), o o 40→-85 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: overnacht

aflopende gradiënt DMSO

‘snel ontdooien’; waterbad o 40 C, voortdurend bewegen; perfusie mbv aflopende gradient DMSO; tot transplantatie in wisconsino oplossing bij 4 C

nv= niet vermeld.

76


Tabel 5.4 Follikelgroei en/of endocrien herstel na transplantatie van gecryopreserveerd ovariumweefsel bij dieren, 1999-2006 e Invriesmethode 1 auteur; transportmedium bewerking jaar van (hele ovarium) weefsel invriesmedium methode publicatie aap 20 nv snijden: 1 M2 + 1,5 M DMSO + ‘langzaam invriezen’; ampullen 10 min op ijs; Schorr; 2002 mm 10% fetal calf serum programmeerbare Invriezer (Kryo 10; Planer): 0→o o o 7 C (2 C/min), 10 min -7 C, ‘handseeden’, -7→o o o o 40 C (0,3 C/min), -40→-140 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 9 maanden schaap 21 Aubard; 1999


methode

nv

‘snel ontdooien’ ; 2 min opwarmen aan lucht; waterbad kamertemperatuur; 3 x wassen in vers medium

HEPES-Talp-mediium + 0,5 mol/l sucrose + 10 IU/ml heparine

‘snel ontdooien’; waterbad 68 C o 20 sec; waterbad 37 C 2 min; wassen via arterie met ontdooimedium

Leibovitz L-15

nv

Leibovitz L15 + 10% fetal calf serum + 1,5 M DMSO of EG

nv

perfusie

UW-oplossing + 10% DMSO (v/v)

muis 23 Lee; 2005

M2-medium

snijden: 3 gelijke stukjes

M2-medium + 10% fetal bovine serum + 1,5 M DMSO

‘langzaam invriezen’; 20 min incubatie in invriesmedium; 0,25 ml rietjes + poeder; o programmeerbare invriezer (Cryomed): 0→-7 C o o (2 C/min), 5 min bij -7 C, ‘handseeden’, 5 min bij o o o o 7 C, -7→-40 C (0,3 C/min), -40→-150 C o (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: minimaal 24 uur

M2-medium

‘snel ontdooien’; 20 sec aan lucht o opwarmen; waterbad 37 C, 5 min in 2 ml M2, kamertemperatuur, 2 x wassen met M2, kamertemperatuur o tot transplantatie in M2 37 C

rat 24 Aubard; 1998

Leibovitz L-15 medium

snijden: 2 gelijke stukjes

Leibovitz L15 + 10% fetal calf serum + 1,5 M DMSO of EG

‘langzaam invriezen’; ampullen; 30 min rollen (1 o Hz) bij 4 C; programmeerbare invriezer (Kryo; o o Planer): 0→-9 C (2 C/min), ‘handseeden’, -9→o o o o 40 C (0,3 C/min), -40→-140 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 26-27 dagen

Leibovitz L-15-medium

‘snel ontdooien’, 1-2 min waterbad o 20 C; 3 x wassen steriele zoutoplossing; overbrengen in Leibovitz L-15-medium

Arav; 2005

22

‘langzaam invriezen’; ampullen 30 min rollen (1 o Hz) bij 4 C; programmeerbare invriezer (Kryo; o o Planer): 0→-9 C (2 C/min), ‘handseeden’, -9→o o o o 40 C (0,3 C/min), -40→-140 C (10 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd 1 week ‘langzaam invriezen’; vasculaire perfusie mbv 10 ml koud (4%) invriesmedium gedurende 3 min; o glazen buis (16 mm diameter) → -6 C, ‘seeden’, o o 6→-30 C (0,3 C/min); onderdompelen in vloeibare stikstof bewaartijd: 3-14 dagen

o

nv= niet vermeld.


77

78


HOOFDSTUK 6. PSYCHOLOGISCHE ASPECTEN EN INFORMATIEVOORZIENING A. Brewaeys Oncologische patiënten, onvruchtbaarheid en kinderwens (Attituden, emoties en keuzen van ex-kankerpatiënten) Er bestaat consensus dat vele vormen van kanker en de daaruit volgende behandelingen een negatieve impact hebben op de vruchtbaarheid van de betrokken patiënt. De mate waarin een mogelijke onvruchtbaarheid de kwaliteit van leven bij voormalige kankerpatiënten beïnvloedt, werd tot dusver niet systematisch onderzocht. Door de steeds toenemende overlevingskansen in deze patiëntengroepen, pleit een aantal auteurs ervoor aandacht te besteden aan de kinderwens van ex-kankerpatiënten.1,2 Er zijn 2 studies gepubliceerd over attituden, emoties en keuzen van ex-kankerpatiënten, zowel mannen als vrouwen, met betrekking tot het krijgen van kinderen (n = 126 en n = 201). 3 4 De meeste kinderloze patiënten wensten kinderen in de toekomst. De beleving van hun ziekte versterkte het verlangen naar een toekomstig gezin en gaf hun het gevoel ‘een betere ouder’ te worden. Meer dan 90% van de ondervraagden voelde zich zowel psychisch als fysiek geschikt voor het ouderschap en gaf de voorkeur aan een genetisch eigen kind. De gemeten kwaliteit van leven verschilde niet tussen deze groepen en een ‘gezonde’ groep uit een bevolkingssteekproef. Meer dan de helft van de ondervraagden zou doorgaan met proberen zwanger te worden, ook al was hun levensduur beperkt. Ongeveer 30% van de ondervraagden was bezorgd over de impact van hun ziekte op de toekomstige gezondheid van hun kind. De vrouwen in het onderzoek vreesden ook dat een zwangerschap tot een recidief zou kunnen leiden. Gedegen voorlichting over deze onderwerpen is dus een noodzaak. Deze resultaten geven mogelijk een te optimistisch beeld als gevolg van de lage respons (minder dan 50% in beide studies). Het is denkbaar dat de groep van non-responders een lagere algemene kwaliteit van leven hadden, waardoor zij een minder prominente kinderwens zouden kunnen hebben. Replicatieonderzoek in grotere steekproeven is nodig om tot een duidelijk beeld te komen over de kinderwens van voormalige kankerpatiënten. Risico’s voor de kinderen. Zijn kinderen van voormalige kankerpatiënten fysiek en psychisch gezond? Dat is een vraag die meer dan de helft van de kandidaat-ouders bezighoudt.3,4 Het schaarse verrichte onderzoek laat geen ernstige toename zien van het aantal geboortedefecten of congenitale afwijkingen onder kinderen van kankerpatiënten.5,6 De studies zijn echter relatief kleinschalig en betreffen overwegend jonge kinderen. In The Noord-Amerikaanse Childhood Cancer Survival Study werden 4029 zwangerschappen van vrouwelijke ex-kankerpatiënten onderzocht.7 Eerder ondergane chemotherapie was geen indicator voor problemen tijdens de zwangerschap, maar vrouwen die radiotherapie van de onderbuik hadden ondergaan, kregen vaker kinderen met een lager geboortegewicht. Bij deze kinderen leek de prevalentie van kanker niet toe te nemen. Dit is naar verwachting wel het geval bij autosomaal dominante vormen van kanker.8 Nieuwe longitudinale studies, bij


79

uitstek onder ex-kankerpatiënten die gebruikmaken van reproductieve technieken, zijn wenselijk.9 10 De vraag of de gevolgen van de ziekte een effect hebben op de opvoedingskwaliteiten van ouders, is tot dusver niet onderzocht. Dat deze groep een groter risico loopt voortijdig te overlijden, is reëel. Ongeveer de helft van de ondervraagde patiënten met kinderwens zegt door deze wetenschap niet af te zien van kinderen. Toch is het bekend dat het overlijden van een ouder een (tijdelijke) negatieve impact heeft op kinderen en dat kinderen uit eenoudergezinnen relatief vaak psychische en fysieke problemen hebben.11 Tot dusver is er geen reden om op basis van deze feiten af te zien van het aanbieden van fertiliteitsparende interventies in deze patiëntengroep. Informatievoorziening aan de patiënt Bij het aanbieden van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende technieken staat voorop dat dit in het belang hoort te zijn van de patiënt. Een interventie mag geen onverantwoord uitstel van de oncologische behandeling betekenen en niet leiden tot een al te grote psychische belasting van de patiënt. Bekend is echter dat een dergelijk aanbod ook psychische of emotionele voordelen biedt. Omdat de rouw over definitieve onvruchtbaarheid wordt afgewend of uitgesteld, is het aanbod ook een boodschap van hoop. Denken over een mogelijke kinderwens in de toekomst kan de angst voor de levensbedreigende ziekte enigszins reduceren. Verwachtingen moeten echter realistisch blijven. Zoals bij iedere deelname aan wetenschappelijk onderzoek staat ook hier het begrip ‘informed consent’ centraal. Voorwaarden voor het verkrijgen van een valide informed consent zijn: (a) de patiënt moet voldoende en correct zijn geïnformeerd, (b) de garantie moet bestaan dat de beslissing vrijwillig en onafhankelijk wordt genomen, (c) de persoon moet competent zijn wat betreft cognitief, emotioneel en psychisch functioneren, (d) de persoon moet handelingsbekwaam zijn (zie ook hoofdstuk 2).9,10,12 Het experimentele karakter van cryopreservatie voegt aan dit proces een aantal specifieke uitdagingen toe. Het is niet altijd duidelijk of de oncologische behandelingen de vruchtbaarheid aantasten. Bovendien kan het herstel van de fertiliteit niet gegarandeerd worden. De ziekte-uitkomst en de succespercentages zijn onbekend. Neveneffecten van de interventie zijn in beperkte mate bekend. Het is onduidelijk hoe een onderzoeker/behandelaar deze informatie het beste kan verstrekken, op basis van welke feiten de proefpersoon/patiënt beslist, en hoe groot de kans is dat irreële verwachtingen worden gecreëerd. De betrokken patiënt dient een beslissing te nemen kort na de diagnose van kanker. Dit gebeurt in een stressvolle periode, waarin emoties cognitieve functies negatief kunnen beïnvloeden. De confrontatie met een levensbedreigende ziekte tegelijk met de vraag naar preservatie van de vruchtbaarheid (en een impliciete kinderwens) stelt hoge eisen aan de copingsvaardigheden van de proefpersoon/patiënt, temeer daar zij in een kort tijdsbestek moet beslissen. Dit alles maakt dat het informeren en het verkrijgen van toestemming door de behandelaars met de nodige zorgvuldigheid dienen te gebeuren: informatieverstrekking moet aan bepaalde inhoudelijke voorwaarden voldoen. Aangezien er meer dan één behandelaar is betrokken bij dit informatieproces, moet het duidelijk zijn wie wat wanneer vertelt aan de

80


patiënt. Bijzondere aandacht moet worden besteed aan de bejegening van minderjarigen, een groep die bij uitstek baat zou kunnen hebben bij deze techniek. Inhoud van de verstrekte informatie. Het informatie- en besluitvormingsproces is te verdelen in twee relatief onafhankelijke delen, namelijk de keuze om ovariumweefsel in te vriezen en de keuze om het terug te plaatsen.10 Patiënten dienen over deze twee fasen afzonderlijk te worden geïnformeerd met betrekking tot keuzen en risico’s.10 In het tijdsbestek tussen diagnose en behandeling hoeft de patiënt in principe alleen een beslissing te nemen over het al dan niet laten vergaren en invriezen van ovariumweefsel. De afweging van de voor- en nadelen van de ingreep is in dit stadium beperkt tot de impact van deze ingreep op de gezondheid en het behandelingsplan, de kans dat het ovariumweefsel onbeschadigd kan worden ingevroren, ontdooid en teruggeplaatst, en afspraken rond het beheer van het afgestane materiaal. Beslissingen over de uiteindelijke bestemming kunnen worden uitgesteld. Tijdsdruk, stress en onzekerheid over de prognose maken namelijk dat in deze fase vaak niet grondig kan worden doorgedacht over de invulling van een eventuele kinderwens. Ook beslissingen over het terugplaatsen van ovariumweefsel kunnen een aantal jaren worden uitgesteld. Dit is met name van belang voor minderjarigen of voor patiënten die geen stabiele partnerrelatie hebben. Onderwerpen die tenminste aan bod moeten komen, staan in tabel 6.1. Tabel 6.1 Onderwerpen die aan bod moeten komen tijdens informatievoorziening aan patiënten die in aanmerking komen voor wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel -

-

-

het behandelingsplan, het ziekteverloop en de prognose van de oncologische aandoening de mogelijke impact van behandeling op de latere vruchtbaarheid alle (alternatieve) mogelijkheden om kinderwens in de toekomst te realiseren de techniek van cryopreservatie: (a) de risico’s ten aanzien van huidige gezondheid en mogelijke neveneffecten, (b) het experimentele karakter van de behandeling, de onzekerheid over de uitkomst, en het onderzoeksmatige aspect ervan de impact van een eventuele zwangerschap op de gezondheid van de moeder, in het bijzonder de kans op een recidief van de aandoening de gevolgen van de aandoening van de moeder op de gezondheid van een kind de mogelijkheid dat het gebruik van reproductieve technieken zoals ivf en ICSI nodig zal zijn bij de uiteindelijke verwezenlijking van een zwangerschap de te maken afspraken over de bewaring van het ovariumweefsel: Wie beslist over de mogelijke bestemmingen? Wat gebeurt er bij overlijden, ziekte en mogelijke wilsonbekwaamheid? het verloop en het effect van de invriesprocedure (in de periode na de cryopreservatie:) de status van het in bewaring gegeven materiaal en mogelijke nieuwe ontwikkelingen in de wetenschap die van invloed kunnen zijn op de uiteindelijke uitkomst van de cryopreservatie (zie bijlage III, Verslag van patiëntfocusgroepen)

De informatieverstrekkers. In principe zijn minstens 2 behandelaars betrokken bij de informatievoorziening, namelijk de oncoloog en de gynaecoloog. De inhoud van deze gesprekken dient op elkaar te worden afgestemd. In principe brengt de oncoloog de mogelijkheid om deel te nemen aan medisch-wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel het eerst ter sprake. Deze bekleedt in dit proces een poortwachterfunctie en dient alle basisinformatie te verstrekken waardoor een


81

proefpersoon/patiënt kan beslissen al dan niet doorverwezen te worden naar een gespecialiseerd fertiliteitcentrum. Dit centrum is verantwoordelijk voor het verstrekken van meer gedetailleerde informatie over de techniek van vergaren, invriezen en bewaren van ovariumweefsel. Uit de resultaten van de focusgroepgesprekken (zie bijlage III) bleek dat patiënten ook in de periode na de behandeling behoefte hebben aan (1) informatie over hun individuele kansen om zwanger te worden, (2) informatie over de algemene wetenschappelijke voortgang die wordt geboekt op het terrein van cryopreservatie. Beide betrokken behandelaars dienen hiermee rekening te houden in hun toekomstige contacten met de patiënt. Om een aantal redenen kan het raadzaam zijn een derde partij te betrekken bij dit informatie- en begeleidingsproces. Het verkrijgen van informed consent bij een complexe procedure als deze vergt van de betrokken behandelaar specifieke vaardigheden en tijd. Het gaat hier over meer dan een eenmalig kort gesprek. Patiënten horen cognitief, emotioneel en psychisch goed te functioneren om de complexe informatie te kunnen verwerken en tot een autonome beslissing te komen. De behandelaar heeft de taak een mogelijk disfunctioneren op de bovenvermelde gebieden te diagnosticeren en hiermee rekening te houden tijdens het informatieproces. In een aantal gevallen zou ernstige psychische co-morbiditeit er zelfs toe kunnen leiden deelname aan medischwetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie niet aan te bieden. In deze gevallen moet de mogelijkheid bestaan de hulp van een counselor in te schakelen. Bovendien kunnen behandelaars professionele belangen of researchbelangen hebben bij het aanbieden van deze techniek.10 Het voorkómen van eventuele (druk) beïnvloeding vanuit de behandelaar op de patiënt is een tweede argument om een onafhankelijke counselor in te schakelen. Aan de kwaliteiten van de counselor dienen minimaal de volgende eisen te worden gesteld: (a) beschikken over voldoende psychologische kennis om cognitieve en psychische problemen te kunnen diagnosticeren, (b) beschikken over de nodige gesprekstechnische vaardigheden en tijd die nodig zijn voor het welslagen van dit besluitvormingsproces. Een gezondheidszorgpsycholoog die is verbonden aan het ziekenhuis, voldoet aan deze voorwaarden. Er bestaat consensus dat dergelijke informatie ‘op maat’ gegeven dient te worden en automatisch een individueel contact met de behandelaars impliceert, maar tegelijk is het gebruik van gestandaardiseerde schriftelijke en internetinformatie een belangrijk ondersteuning bij het beslissingsproces van de patiënt.14 Informatievoorziening aan minderjarige patiënten. Een aanzienlijk deel van de betreffende populatie is juridisch gezien minderjarig (prepubers, pubers en adolescenten). Aangezien cryopreservatie plaatsvindt in het kader van medisch wetenschappelijk onderzoek, gelden voor de toestemming de volgende regels. Bij een minderjarige die jonger dan 12 jaar is, zijn het de ouders of voogd die hun toestemming moeten geven. Tussen 12 en 18 jaar beslist de minderjarige samen met de ouders. Binnen deze juridische context is het de taak van de arts de informatievoorziening zo goed mogelijk te laten aansluiten op de cognitieve en emotionele mogelijkheden van de minderjarige. Ouders worden altijd betrokken bj de informatievoorziening en de besluitvorming, maar hun rol varieert afhankelijk van de leeftijd en het ontwikkelingsniveau van het kind.

82


De aanbevelingen over informatieverstrekking aan volwassenen blijven in principe geldig, maar zowel de inhoud als de vorm van de voorlichting moet worden aangepast. De meeste kinderen van 12 jaar en ouder beschikken over de cognitieve vaardigheden om de inhoudelijke informatie zoals geschetsts in tabel 6.1 in grote lijnen te bevatten. Echter, rekening houdend met hun sociale en emotionele ontwikkeling, blijft het de vraag of zij over een complexe keuze t.a.v. van hun latere vruchtbaarheid nu reeds adequaat kunnen beslissen. Voor de meerderheid van de meisjes is op deze leeftijd het wel of niet krijgen van kinderen nog niet aan de orde. De ouders bij dit proces betrekken is niet alleen juridisch noodzakelijk, het vergroot bovendien de kans dat de verkregen informatie thuis wordt herhaald en besproken, en dat beslissingen in overleg worden genomen.15 Naarmate een kind ouder wordt, is het beter in staat zelf een keuze te maken. De behandelaar dient altijd te controleren of de ouders geen ongewenste druk uitoefenen op de keuze van de minderjarige. Ook als minderjarigen nog niet in staat zijn om de complexiteit van de interventie te bevatten, behoort de arts niet alleen de ouders maar ook de kinderen te informeren met een aangepast verhaal. Wanneer kinderen jonger zijn dan 12 jaar en de ouders beslissen, is een zorgvuldige inschatting van hun begripsvermogen en aangepast informeren eveneens noodzakelijk. De arts dient ouders er ook op te wijzen dat zij in de loop van de volgende jaren, op gepaste tijden in de psychoseksuele ontwikkeling van hun kind, hun besluit tot cryopreservatie weer bespreekbaar moeten maken. Het is denkbaar dat ouders en kinderen ook later behoefte zullen hebben aan adequate informatie van een professional. Voorwaarden aan de informatievoorziening van minderjarigen staan in tabel 6.2. Tabel 6.2 Voorwaarden aan de informatievoorziening van minderjarigen -

-

Het proces van informatievoorziening is aangepast aan het ontwikkelingsniveau van de minderjarige. De behandelaar heeft voldoende zicht op het emotioneel en cognitief ontwikkelingsniveau van de minderjarige. Indien dit niet het geval is, wordt een andere deskundige ingeschakeld. De betrokken behandelaar weegt de te verwachten positieve en negatieve gevolgen voor de minderjarige zorgvuldig af. De betrokken behandelaar let op signalen bij de minderjarige die aantonen dat zij al dan niet instemt met deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie. Hierbij is mogelijke druk van de ouders een belangrijk aandachtspunt. De betrokken behandelaar maakt de minderjarige duidelijk dat het besluit tot deelname aan medisch-wetenschappelijk onderzoek alleen geldt voor het vergaren en het invriezen van ovariumweefsel. De uiteindelijke beslissing over de bestemming van het materiaal maakt de minderjarige geheel autonoom zodra de volwassenheid is bereikt.

Aanbevelingen Iedere behandelaar bespreekt de toekomstige (on)vruchtbaarheid van de patiënt. Het aanbod van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar vruchbaarheidsparende interventies, zoals de techniek van cryopreservatie, is daar onderdeel van. Zorgvuldigheid bij de informatieverstrekking is een noodzaak. Inhoudelijk moeten minimaal de onderwerpen zoals vermeld in tabel 6.1 aan bod komen. De betrokken behandelaars (oncoloog en gynaecoloog) stemmen hun informatiebeleid op elkaar af. Bij twijfels over de Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

83

vaardigheden van de patiënt om tot een informed consent te komen, wordt een onafhankelijke counselor ingeschakeld. Ook schriftelijke informatie en/of internetinformatie zijn/is nodig als ondersteuning van dit proces. Minderjarige meisjes hebben recht op informatie aangepast aan hun cognitief en emotioneel ontwikkelingsniveau. Ouders worden altijd betrokken bij het informatie- en besluitvormingsproces. Een professionele counselor met deskundigheid op het gebied van de ontwikkelingspsychologie is beschikbaar. Follow-uponderzoek naar de (lange termijn) psychologische effecten van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel, is een noodzaak. Literatuur 1.

2. 3. 4. 5. 6.

7.

8.

9. 10. 11.

12.

13. 14. 15.

84

Lee SJ, Schover LR, Partridge AH, Patricio P, Wallace WH, Hagerty K, et al. American Society of Clinical Oncology recommendations on fertility preservation in cancer patiënts. J Clin Oncol 2006;24:2917-31. Schover LR. Motivation for parenthood after cancer: a review. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:2-5. Schover LR, Rybicki LA, Martin BA, Bringelsen KA. Having children after cancer: a pilot survey of survivors’ attitudes. Cancer 1999:86:697-709. Schover LR, Brey K, Lichtin A, Lipshultz SI, Jeha S. Knowledge and experience regarding cancer, infertility and sperm banking in young male survivors. J Clin Onc. 2002;20:1880-9. Meistrich ML, Byrne J. Genetic disease in offspring of long-term survivors of childhood cancer treated with potentially mutagenic therapies. Am J Hum Genet 2002;70;1069-71. Swerdlow AJ, Jacobs PA, Marks A, Maher EJ, Young T, Barber JC. Fertility, reproductive outcomes, and health of offspring, of patients treated for Hodgkin's disease: an investigation including chromosome examinations. Br J Cancer 1996;74;291-6. Green DM, Whitton JA, Stovall M, Mertens AC, Donaldson SS, Ruymann FB, et al. Pregnancy outcome of female survivors of childhood cancer: a report from the Childhood Cancer Survival Study. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1070-80. Sankila R, Olsen JH, Anderson H, Garwicz S, Glattre E, Hertz H, et al. Risk of cancer among offspring of childhood-cancer survivors. Association of the Nordic Cancer Registries and the Nordic Society of Paediatric Haematology and Oncology. N Engl J Med 1998;338;1339-44. Wallace WHB, Anderson RA, Irvine DS. Fertility preservation for young patients with cancer: who is at risk and what can be offered? Lancet Oncol 2005;6:209-18. Dudzinski DM. Ethical issues in fertility preservation for adolescent cancer survivors: oocyte and ovarian tissue preservation. J Pediatric Adolesc Gynaecol 2004;17:97-102. Ringbäck Weitoft G, Hjern A, Haglund B, Rosen M. Mortality, severe morbidity and injury in children living with single parents in Sweden: a population based study. Lancet 2003;361:28995. Grundy R, Larcher V, Gosden RG, Hewitt M, Leiper A, Spoudeas HA, et al. Fertility preservation for children treated for cancer: ethics of consent for gamete storage and experimentation. Arch Dis Child 2001;84:360-2. Massimo LM, Wiley TJ, Casari EF. From informed consent to shared consent: a developing process in paediatric oncology. Lancet Oncol 2004;5:384-7. Canada AL, Schover LR. Research promoting better patient education on reproductive health after cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2005;34:98-100. Foreman DM. The family rule: a framework for obtaining ethical consent for medical interventions from children. J Med Ethics 1999;25:491-6.


HOOFDSTUK 7. VERZAMELDE AANBEVELINGEN Aanbevelingen hoofdstuk 2. Ethische en juridische aspecten De procedures van het uitnemen, invriezen, bewaren en terugplaatsen van ovariumweefsel van vrouwelijke oncologische patiënten met het oog op behoud van vruchtbaarheid zijn nog geen reguliere patiëntenzorg, maar onderwerp van medisch-wetenschappelijk onderzoek. 2.1

Betekenis van het normatieve kader

De behandelend artsen geven deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel in overweging op basis van een inschatting van de risico’s en mogelijke baten bij elke kankerpatiënte. De behandelend artsen dragen er zorg voor dat de patiënte adequaat wordt geïnformeerd over alle onderdelen van de procedure van cryopreservatie van ovariumweefsel, met inbegrip van het bewaren in de weefselinstelling, de onzekerheden rondom later gebruik van het weefsel, mogelijke alternatieven, en het onderzoekskarakter. De weefselinstelling beschrijft de procedure van cryopreservatie van ovariumweefsel in het instellingsprotocol en sluit in geval van cryopreservatie een bewaarovereenkomst met de betreffende patiënte en/of haar wettelijke vertegenwoordiger(s). 2.2

Terugplaatsing

De gynaecoloog laat bij de medische besluitvorming over terugplaatsing ovariumweefsel het belang van het toekomstige kind een belangrijke rol spelen.

van

Aanbevelingen hoofdstuk 3. Oncologische in- en exclusiecriteria voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende technieken 3.1 3.1a

Verlies van ovariumfunctie door chemoen radiotherapie Chemotherapie en ovariumfunctieverlies

Er dient verder onderzoek te gebeuren naar het effect op de fertiliteit van zowel de reeds gebruikte als ook de nieuwe generaties chemotherapeutische middelen zoals taxanen en oxaliplatine. Bij het gebruik van alkylerende middelen worden fertiliteitsparende interventies overwogen. Voor deze patiëntengroep is wetenschappelijk onderzoek nodig naar de mogelijkheden van behoud van vruchtbaarheid, met name naar cryopreservatie van ovariumweefsel. 3.1b

Bestraling en ovariumfunctieverlies

Bij patiënten bij wie de ovaria in het bestralingsgebied liggen, of die een craniospinale bestraling ondergaan, is wetenschappelijk onderzoek nodig naar de mogelijkheden om hun vruchtbaarheid te behouden, met name naar cryopreservatie van ovariumweefsel.


85

3.1c

Tumoren en bijbehorende behandelstrategieën en ovariumfunctieverlies

Voor toekomstige, nieuw te ontwikkelen behandelprotocollen of protocollen waarvoor geen expliciete data zijn, kan ervan worden uitgegaan dat gebruik van alkylerende middelen en bestraling van het kleine bekken of craniospinale bestraling de fertiliteit aanzienlijk verminderen. Het effect van bovenstaande behandelprotocollen op de fertiliteit dient verder onderzocht te worden, evenals de mogelijkheden om de vruchtbaarheid te behouden, met name cryopreservatie van ovariumweefsel. 3.2 Leeftijd als prognostische factor voor ovariumfunctieverlies door chemo- of radiotherapie Hoewel bij een toenemende leeftijd een toenemende kans bestaat op fertiliteitverlies na alkylerende chemotherapie en/of bestraling, is er in alle leeftijdscategorieën een kans op fertiliteitverlies, en dus een reden voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar fertiliteitsparende interventies. Aanbevelingen hoofdstuk 4. Stand van zaken met betrekking tot het invriezen en het terugplaatsen van ovariumweefsel voor het behoud van vruchtbaarheid 4.1 Effectiviteit en risico’s 4.1a Herstel van vruchtbaarheid na het terugplaatsen van gecryopreserveerd ovariumweefsel Er is wetenschappelijk onderzoek nodig naar de veiligheid en effectiviteit van terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel. Bij patiënten die door chemoen/of radiotherapie onvruchtbaar zijn geworden en die tevoren ovariumweefsel hebben laten invriezen, kan terugplaatsing van dit ovariumweefsel in het kader van wetenschappelijk onderzoek overwogen worden wanneer er kinderwens is. 4.1b

Prognostische factoren voor klinische effectiviteit

Vanwege het experimentele karakter wordt invriezen van ovariumweefsel met het oog op latere vruchtbaarheid alleen overwogen wanneer er geen goede alternatieven zijn. Het verdient de voorkeur om de leeftijdsgrenzen bij deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen van ovariumweefsel en bij het terugplaatsen ervan vast te leggen in een lokaal onderzoeksprotocol. Om op goede gronden een maximale leeftijd of een ander criterium aangaande ovariumreserve voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar het invriezen van ovariumweefsel te kunnen vastleggen, dient dit een van de onderzoeksvraagstellingen te zijn. Ook bij zeer jonge kinderen moet de afweging gemaakt worden om onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel toe te passen. Daarom is het niet wenselijk om bij voorbaat een leeftijdsondergrens voor het invriezen van ovariumweefsel in te stellen.

86


4.1c Risico’s bij het verwijderen cryopreservatie van ovariumweefsel

van

ovariumweefsel

ten

behoeve

van

De selectie en de risicoanalyse voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar het verwijderen van ovariumweefsel ten behoeve van cryopreservatie dienen te geschieden op individuele basis binnen een deskundig multidisciplinair team. De samenstelling van dit team wordt in een lokaal protocol vastgelegd. Het psychische effect van het voorstel om deel te nemen aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel voor het behoud van vruchtbaarheid, voorafgaand aan chemoen/of radiotherapie, dient onderdeel van een onderzoeksvraagstelling te zijn. 4.1d Kans op aangeboren afwijkingen en andere problemen bij het nageslacht in samenhang met het invriezen van ovariumweefsel Er dient onderzoek gedaan te worden naar het risico op (congenitale) afwijkingen bij nageslacht ontstaan na invriezen van ovariumweefsel, terugplaatsing hiervan en herstel van de vruchtbaarheid. Strikte en langdurige follow-up van de kinderen die zijn geboren nadat gecryopreserveerd ovariumweefsel is teruggeplaatst, dient plaats te vinden. 4.2

Alternatieven

4.2a

Invriezen van embryo’s

Aan volwassen vrouwen die door chemo- of radiotherapie onvruchtbaar kunnen worden, wordt ivf met invriezen van alle embryo’s aangeboden als een beproefd alternatief voor invriezen van ovariumweefsel, wanneer de tijd en de omstandigheden dit toelaten. 4.2b

Invriezen van eicellen

In de vorm van deelname aan wetenschappelijk onderzoek kan vitrificatie van eicellen aangeboden worden als alternatief voor cryopreservatie van ovariumweefsel. Hierbij dient er aandacht te zijn voor de veiligheid bij het nageslacht. Een strikte en langdurige follow-up van de kinderen geboren uit geassisteerde voortplantingstechnieken met ingevroren eicellen is noodzakelijk in de vorm van een wetenschappelijk onderzoek. 4.2c

Ovariumsuppressie

Om duidelijkheid te verkrijgen over de effectiviteit van ovariumsuppressie in de vorm van GnRH-analogen of orale contraceptiva ter voorkoming van ovariumschade bij chemotherapie, dient wetenschappelijk onderzoek naar de effecten van deze behandelingen plaats te vinden. 4.2d

Ovariumtranspositie

Wetenschappelijk onderzoek naar de effectiviteit van transpositie van ovaria dient te worden verricht. Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

87

Om potentiële schade aan de ovaria door radiotherapie te verminderen, kan deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar transpositie van de ovaria overwogen worden wanneer deze in het bestralingsveld liggen en de conditie van de betrokken patiënte deze procedure toelaat. 4.2e

Ovariumtransplantatie

Om mogelijke schade aan de ovaria door radiotherapie te verminderen, kan transplantatie van een ovarium naar buiten het bestralingsveld in studieverband overwogen worden indien de conditie van de betrokken vrouw dit toelaat. De transplantatie van een ovarium behoort vooralsnog uitgevoerd te worden in onderzoeksverband in een derdelijnscentrum met expertise op dit gebied. Verdere implementatie van ovariumtransplantatie dient in studieverband plaats te vinden. Hierbij wordt ook de effectiviteit van de behandeling t.a.v. het behoud van vruchtbaarheid onderzocht. 4.3

Ongewenste verwikkelingen

Indien een hoog risico op ovariële metastasen bestaat of indien micrometastasen geobjectiveerd kunnen worden in het te transplanteren weefsel, wordt van autotransplantatie afgezien. Bij patiënten met een genetische predispositie voor het ontstaan van ovariumcarcinoom weegt men de individuele risico’s af en kan men eventueel een tijdelijke terugplaatsing overwegen na aanvankelijke verwijdering. Het verdient de voorkeur slechts één ovarium te verwijderen voor het invriezen zodat eventuele restfunctie van het achtergebleven ovarium en daarmee herstel van vruchtbaarheid na chemotherapie of radiotherapie mogelijk blijft, indien niet zeker is of de gegeven therapie de ovariumfunctie volledig zal uitschakelen. 4.4

Optimaal behoud van eicelvoorraad

Het uitnemen van ovariumweefsel voor invriezen gebeurt in een centrum waar ook het laboratorium aanwezig is dat de invriesprocedure uitvoert. Er dient een goede en veilige methode ontwikkeld te worden om een geheel ovarium met vaatsteel uit te nemen en in te vriezen. 4.5

Optimale lokalisatie in het lichaam bij terugplaatsing

Ook de uitkomsten na orthotope versus heterotope terugplaatsing van ontdooid ovariumweefsel dienen onderwerp te zijn van wetenschappelijk onderzoek.

88


Aanbevelingen hoofdstuk 5. Logistiek van het bewaren van ovariumweefsel 5.1

Normen voor kwaliteit en veiligheid

De behandelend arts/onderzoeker biedt ovariumweefsel ter cryopreservatie en bewaring uitsluitend aan aan een laboratorium met een vergunning voor ivf en een erkenning als weefselinstelling. De weefselinstelling die ovariumweefsel cryopreserveert en bewaart, werkt volgens de eisen van de WVKL, het Eisenbesluit en de Praktijkrichtlijn van de CCKL. De weefselinstelling geeft de behandelend artsen die verantwoordelijk zijn voor het uitnemen van ovariumweefsel, duidelijk en ook schriftelijk aan welke weefsels zij precies moeten uitnemen en welke protocollen zij moeten volgen bij uitname en transport. De verantwoordelijke persoon in de weefselinstelling die ovariumweefsel cryopreserveert en bewaart, is een laboratoriumspecialist die is ingeschreven in het register van klinisch embryologen van de Vereniging van Klinisch Embryologen. 5.2. Methoden van invriezen en ontdooien Voor de keuze van een invriesen ontdooimethode van ovariumweefsel moet wetenschappelijk onderzoek zich richten op het invriezen van ovariumcortexstukjes met behulp van een langzame invriesprocedure, gebruikmakend van het cryoprotectant DMSO en een programmeerbaar invriesapparaat, gevolgd door een snelle ontdooimethode. Naar de effectiviteit van de verschillende invriesmethoden (langzaam invriezen en vitrificatie) dient meer onderzoek te worden gedaan. Meer onderzoek is nodig naar de effectiviteit van het invriezen van ovariumcortexstukjes of van een geheel ovarium. 5.3 Bewaartermijnen van gecryopreserveerd (ovarium)weefsel Ovariumweefsel kan tenminste 5 jaar in vloeibare stikstof bewaard worden. Meer onderzoek is nodig naar het effect van langduriger opslag van ovariumweefsel in vloeibare stikstof. Aanbevelingen hoofdstuk 6. Psychologische aspecten en informatievoorziening Iedere behandelaar bespreekt de toekomstige (on)vruchtbaarheid van de patiënt. Het aanbod van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar vruchbaarheidsparende interventies, zoals de techniek van cryopreservatie, is daar onderdeel van. Zorgvuldigheid bij de informatieverstrekking is een noodzaak. Inhoudelijk moeten minimaal de onderwerpen zoals vermeld in tabel 6.1 aan bod komen. De betrokken behandelaars (oncoloog en gynaecoloog) stemmen hun informatiebeleid op elkaar af. Bij twijfels over de


89

vaardigheden van de patiënt om tot een informed consent te komen, wordt een onafhankelijke counselor ingeschakeld. Ook schriftelijke informatie en/of internetinformatie zijn/is nodig als ondersteuning van dit proces. Minderjarige meisjes hebben recht op informatie aangepast aan hun cognitief en emotioneel ontwikkelingsniveau. Ouders worden altijd betrokken bij het informatie- en besluitvormingsproces. Een professionele counselor met deskundigheid op het gebied van de ontwikkelingspsychologie is beschikbaar. Follow-uponderzoek naar de (lange termijn) psychologische effecten van deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar cryopreservatie van ovariumweefsel, is een noodzaak. Aanbevelingen Bijlage IIIA. Verslag focusgroep Informatievoorziening: eerlijke, situatie-specifieke en begrijpelijke informatie over vruchtbaarheid is essentieel. Is momenteel nog minimaal. Ook de vorm waarin informatie gegeven wordt, kan worden verbeterd. Begeleiding: gedurende het gehele zorgtraject ontbreekt begeleiding terwijl deze zeer gewenst is (rondom besluitvorming, maar ook psychosociaal, emotioneel). Nazorg: wens om op de hoogte gehouden te worden van successen en ontwikkelingen. Communicatie: tussen ziekenhuizen (behandelcentrum en centrum waar ovariumweefsel wordt verwijderd) is minimaal; tussen kinderoncologie en volwassenenoncologie kan worden verbeterd; tussen behandelaars onderling kan worden verbeterd.

90


BIJLAGE I. UITGANGSVRAGEN Hoofdstuk 3. Oncologische in- en exclusiecriteria voor deelname aan wetenschappelijk onderzoek naar invriezen van ovariumweefsel als methode om de vruchtbaarheid te behouden vraag §nr 1a Bij welke chemotherapeutica is een bepaalde mate van fertiliteitverlies bewezen?

3.1a

1b Bij welke bestraling (lokalisatie en dosering) is een bepaalde mate van fertiliteitverlies 3.1b bewezen? 1c Bij welke tumoren met bijpassende behandelstrategieën is cryopreservatie van

3.1c

ovariumweefsel een zinvolle optie? 2

Is er een leeftijdseffect m.b.t. fertiliteitverlies als beschreven bij vraag 1.

3a Wat is een reële termijn na aanvang van de oncologische behandeling om het

3.2 4.1

terugplaatsen van gecryopreserveerd ovariumweefsel te overwegen? Is er verschil afhankelijk van de prognose? 3b Op welke leeftijd is de vrouw, gezien de behandelen wachttijd voor terugplaatsing

4.1

van ovariumweefsel, te oud voor deze procedure? 4

Zijn er bepaalde aandoeningen met een te groot risico op tumorinfiltratie van de

3.3

ovaria? Zijn er wat betreft dit risico verschillen tussen solide tumoren en hematologische maligniteiten? 5

Is een apart beleid nodig voor erfelijke tumoren?

2.2

Hoofdstuk 4. Stand van zaken met betrekking tot het invriezen en het terugplaatsen van ovariumweefsel voor het behoud van vruchtbaarheid vraag §nr 1a Wanneer is terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel zinvol met het oog 4.1a op herstel van fertiliteit? (Wat is medisch haalbaar vanuit gynaecologisch oogpunt?) 1b Aan welke criteria moet de vrouw voldoen, wil cryopreservatie van ovariumweefsel

4.1b

een zinvolle optie zijn met het oog op het behoud van fertiliteit? 1c Wanneer levert het verwijderen van ovariumweefsel voor cryopreservatie teveel risico 4.1c op voor de vrouw in kwestie met betrekking tot het onderliggend lijden (lichamelijke en geestelijke toestand)? 2

Wat is het risico op congenitale afwijkingen bij het nageslacht na cryopreservatie van

4.1d

ovariumweefsel, terugplaatsing hiervan en herstel van fertiliteit? (ten gevolge van de cryopreservatie) 3a Welke alternatieven van cryopreservatie van ovariumweefsel zijn er om het verlies

4.2

aan oöcyten te reduceren en de fertiliteit te behouden? 3b Wat is hun effectiviteit?

4.2

3c Wanneer zijn ze effectiever dan cryopreservatie van ovariumweefsel?

4.2


91

3d Welke alternatieven zijn er voor het terugplaatsen van mogelijk oncologisch

4.3

gevaarlijk ovariumweefsel? (denk aan: IVM of xenotransplantatie) 4

Welke bijwerkingen kunnen worden verwacht bij cryopreservatie en terugplaatsing

4.3

van ovariumweefsel? 5

Welke mogelijkheden zijn er om het verlies van oöcyten zo laag mogelijk te houden

4.4

bij het verkrijgen van ovariumweefsel voor cryopreservatie? 6

Welke plaats in het lichaam is het meest geschikt voor terugplaatsing van het

4.5

gecryopreserveerde ovariumweefsel met het oog op herstel van fertiliteit?

Hoofdstuk 5. Logistiek van het bewaren van ovariumweefsel vraag 1.1 Welke voorwaarden/eisen zijn er met betrekking tot de logistiek van het bewaren

§nr 5.1

van ovariumweefsel? 1.2 Wie is/zijn (eind)verantwoordelijk voor het uiteindelijke besluit wel/niet uitvoeren van 4.1, ovariumcryopreservatie? (NB de proefpersoon beslist.)

5.1

1.3 Wat zijn de eisen voor afname en transport van het ovariumweefsel?

5.1

2.1 Welke algemene en specifieke eisen gelden voor een laboratorium dat

5.1

gecryopreserveerd ovariumweefsel bewaart? 2.2 Welke algemene en specifieke eisen zijn er voor een laboratorium dat

5.1

verantwoordelijk is voor de bewaarneming van gecryopreserveerd ovariumweefsel? 2.3 Welke laboratoriumfaciliteiten zijn aan te bevelen voor ovariumcryopreservatie van

5.1

het ovariumweefsel? 2.4 Welke laboratoriumfaciliteiten zijn aan te bevelen voor het bewaren van

5.1

ovariumweefsel? 2.5 Wie is verantwoordelijk voor de bewaarneming van het ovariumweefsel?

5.1

3.1 Welke methode(n) van invriezen is aan te bevelen voor ovariumcryopreservatie

5.2

(waarbij verlies van oöcyten zo laag mogelijk gehouden wordt) ? 3.2 Welke methode(n) van ontdooien is aan te bevelen voor gecryopreserveerd

5.2

ovariumweefsel (waarbij verlies van oöcyten zo laag mogelijk gehouden wordt) ? 4.1 Wat is er bekend over kwaliteit van gecryopreserveerd (ovarium)weefsel in relatie

5.3

tot de bewaartermijn? 4.2 Welke voorwaarden/eisen zijn er voor het gebruik van gecryopreserveerd (ovarium)weefsel, ook na overlijden en voor wetenschappelijk onderzoek?

92

2.1, 2.2


BIJLAGE II. EVENTUELE BELANGENCONFLICTEN Eventuele belangenconflicten die de leden van de werkgroep ‘Cryopreservatie van Ovariumweefsel’ hebben gemeld en activiteiten die zij vanaf de 3 jaar voor de start van de werkgroep hebben ontplooid op uitnodiging van of met subsidie van de farmaceutische industrie: Beerendonk

Brewaeys Curfs De Wert Dunselman Heineman

Hilders

Kaandorp Koning Olsthoorn-Heim Tissing Van Echten-Arends

Van Oers Willemse

begeleiding van wetenschappelijk onderzoek op het gebied van fertiliteitpreservatie in het UMC St. Radboud, gesubsidieerd vanuit de stichting Klinisch onderzoek van de afdeling Obstetrie en Gynaecologie; nascholing gegeven voor huisartsen op verzoek van Organon geen gemeld consultatie/advisering voor Organon en auditor voor CCKL geen gemeld wetenschappelijk onderzoek voor Schering en Organon en consultatie/advisering voor Solvay en Serono afspraken van het UMCG over unrestricted grants met Ferring, Organon en Serono ten behoeve van onderzoek op de onderafdeling Voortplantingsgeneeskunde, en over sponsoring van refereeravonden van de afdeling Obstetrie en Gynaecologie van UMCG door Schering begeleiding van wetenschappelijk onderzoek op het gebied van fertiliteitpreservatie uitgaande van het LUMC, gesubsidieerd vanuit de stichting Medigyn namens ziektekostenverzekeraar DSW geen gemeld geen gemeld geen gemeld geen gemeld auditor voor CCKL en afspraken van het UMCG over unrestricted grants met Ferring, Organon en Serono ten behoeve van onderzoek op de onderafdeling Voortplantingsgeneeskunde, en over sponsoring van refereeravonden van de afdeling Obstetrie en Gynaecologie van UMCG door Schering geen gemeld geen gemeld


93

94


BIJLAGE IIIA. VERSLAG FOCUSGROEP, OP 24 APRIL 2006 Verslag focusgroep, op 24 april 2006 bijeenkomst op maandag 24 april 2006, 15.30-18.00 uur, ten kantore van Kwaliteitsinstituut CBO. doel: opstellen van knelpunten vanuit patiëntenperspectief t.b.v. de richtlijnwerkgroep Cryopreservatie van ovariumweefsel methode: kwalitatief d.m.v. focusgroepinterview 9 respondenten: zie respondentenlijst selectie: oncologiepatiënten bij wie al dan niet ovariumweefsel is afgenomen: (a) premenopauzale vrouwen; (b) (jonge) oncologiepatiënten en/of hun ouder(s)/verzorgers(s) werving: via werkgroepleden en patiëntenverenigingen NFK, VOKK, St. Amazone, BVN en Ver. Leukemie gespreksleider en notulist: H.C. van de Steeg, adviseur CBO Respondenten geslacht, leeftijd, opleiding/beroep v, 28 jaar, applicatiebeheerder

v, 35 jaar, havo, purser

v, 27 jaar, verpleegkundige

v, 52 jaar, WO theologie, huishoudlerares

m, 56 jaar, sociale academie/personeelszaken, functiewaarderingsdeskundige v, 54 jaar, WO klassieke talen, directeur non-profit organisatie

achtergrond -borstkanker -3 maanden eerder een eierstok in laten vriezen -momenteel chemokuur -geen kinderen -borstkanker -vanwege familiegeschiedenis erfelijkheidsonderzoek: erfelijke aanleg aanwezig -recent borsten en eierstok laten verwijderen -ovariumweefsel ingevroren -binnenkort start chemokuur -geen kinderen -borstkanker gehad -2 jaar eerder weefsel ingevroren -geen kinderen -moeder van dochter, nu 20 jaar, die op 7-jarige leeftijd chronische myeloïde leukemie kreeg -destijds kreeg zij totale lichaamsbestraling en beenmergtransplantatie -op die leeftijd kunnen geen eicellen worden afgenomen. Was toen waarschijnlijk ook nog niet mogelijk. Is ook nooit besproken. Wel is destijds verteld dat de kans op onvruchtbaarheid groot zou zijn. -vader van dochter, nu 20 jaar, die op 7-jarige leeftijd chronische myeloïde leukemie kreeg; zie boven -moeder van 4 kinderen -dochter van nu 21 jaar kreeg op leeftijd van 7 maanden wilms-tumor -bij dochter is geen weefsel afgenomen, was destijds waarschijnlijk niet mogelijk


95

Respondenten geslacht, leeftijd, opleiding/beroep v, 33 jaar, WO bedrijfskunde, marketing manager

v, 16 jaar, VMBO

v, 54 jaar, Mavo, boekhouding

achtergrond -borstkanker -recent ovariumweefsel ingevroren -binnenkort start chemokuur -geen kinderen -op 12-, 13-jarige leeftijd hodgkinlymfoom gehad -nu genezen. -invriezen van weefsel is nooit ter sprake geweest -moeder van 2 dochters, onder wie dochter die 4 jaar geleden hodgkinlymfoom had -invriezen van weefsel is destijds niet ter sprake geweest -eventuele gevolgen voor vruchtbaarheid door chemokuren is niet ter sprake geweest

Na uitgebreide inventarisatie met 9 respondenten, werden de volgende topics/knelpunten als belangrijkste ervaren: 1. Informatievoorziening: eerlijke, situatie-specifieke en begrijpelijke informatie is essentieel. Is momenteel nog minimaal. Ook de vorm waarin informatie gegeven wordt, kan worden verbeterd. 2. Begeleiding: gedurende het gehele zorgtraject ontbreekt begeleiding, terwijl deze zeer gewenst is (rondom besluitvorming, maar ook psychosociaal, emotioneel). 3. Nazorg: wens om op de hoogte gehouden te worden van successen en ontwikkelingen. Communicatie: tussen ziekenhuizen (behandelcentrum en centrum waar ovariumweefsel wordt verwijderd) is minimaal; tussen kinderoncologie en volwassenenoncologie kan worden verbeterd; tussen behandelaars onderling kan worden verbeterd. Ook leefden er vragen over bijvoorbeeld de ingreep, het invriezen, bewaren en terugplaatsen, maar die werden als minder urgent beleefd. De ruim 2 uur durende bijeenkomst is niet integraal weergegeven. Onderstaand zijn belangrijke aandachtspunten of opvallende uitspraken weergegeven: Informatievoorziening Van de 4 van de 9 respondenten bij wie daadwerkelijk weefsel was verwijderd, kregen niet allen de optie spontaan aangeboden: Ik zag het op televisie en dacht ‘dat wil ik ook’. Ik heb het zelf aangekaart. Bij een aantal respondenten was goed aangegeven dat het om een zeer experimentele behandeling ging met een onbekend slagingspercentage. Je wilt eerlijke, voor jou specifieke informatie over: wanneer, wat, hoe, kansen en cijfers. Zo raken vrouwen die op kinderleeftijd kanker hebben gehad, eerder in de overgang. Ze hebben dus een kortere vruchtbare periode. Dat moeten ze bespreken. Een arts weet dat soort dingen. Bij mij is er erfelijke kanker. Dat betekent dat er nog weer andere kansen en risico’s spelen. Zo heb ik ook een verhoogde kans op ovariumkanker. Je hoopt alle informatie te krijgen van de kennis op dat moment beschikbaar. Ook al zijn de resultaten onzeker, dat wil je wel weten.

96


-

-

-

-

-

Tegelijkertijd word je ook overspoeld met informaties en emoties. Een arts is leading om de rode draad van beslismomenten te volgen en aan te geven. Dat kan je zelf niet overzien. De informatie lijkt ad hoc gegeven te worden, in ieder geval over de behandeling. Eerst zou de ene chemotherapie een optie zijn, maar na enkele uitslagen bleek dat een andere mogelijk toch beter was. Toen moest er opnieuw allerlei overleg plaatsvinden. Ik wilde kiezen voor de effectiefste chemobehandeling en wilde duidelijk weten of die ook andere gevolgen voor mijn eierstokken zou hebben. Het liefst zou je een overzicht zien met verschillende mogelijkheden en de voor- en nadelen ervan. Ook kinderen van 12 of 13 jaar hebben recht op eerlijke informatie. Ook al speelt de kinderwens op dat moment niet. Je wilt duidelijk weten wat de criteria zijn: bij wie kan het wel, bij wie niet. Type kanker, leeftijd, conditie, bloeduitslagen, etc De informatie op papier moet ook mondeling worden besproken en kloppen met wat er op papier staat. Ik heb zitten zoeken op internet. Maar daar is weinig te vinden. Je wilt graag andere mensen spreken die dit ook hebben meegemaakt. Maar ja, er zijn maar zo weinig mensen bij wie het is gedaan. Ze zouden lotgenotencontact moeten aanbieden. Voor de aandoening is dit vaak geregeld, maar voor de cryopreservatie niet. Ouder: Een arts mag niet ongevraagd een naam doorgeven. Maar misschien kunnen jullie zelf vragen aan de dokter dat ze je telefoonnummer noteren en evt. aan iemand geven wanneer die met iemand wil praten. Ik zou graag lotgenotencontact willen. Maar ook voor ouders, kan ik me voorstellen dat ze met andere ouders willen praten. Bij kinderen is er wel lotgenotencontact: ik ben naar kampen geweest. Dat was heel waardevol. Hoe kan een arts zich beter verplaatsen in de patiënt? Het is vaak ingewikkelde materie. Maar de informatie moet makkelijk en begrijpelijk (leesbaar) zijn voor iedereen. Vaak is het taalgebruik te moeilijk. Patiënteninformatie moet ook geschreven zijn vanuit de beleving van de patiënt, niet vanuit de arts. Ik heb gemerkt dat het eigenlijk nog een taboe is. Je krijgt bijna het gevoel dat als je kanker hebt, je blij moet zijn dat je nog leeft. Een kinderwens zou eigenlijk niet meer mogen. Alsof je toekomst stopt.

Begeleiding & counseling Ik heb alleen gesproken met een gynaecoloog en internist. Niet met iemand anders, geen counselor of zo. Ik heb wel een gesprek met de oncologieverpleegkundige gehad. Zij vroeg wel hoe het met me ging. Ik zou ook graag kunnen bellen naar iemand. Dat je even een gesprek kan hebben en als je thuis zit toch je vragen kan stellen. Je wilt graag eerlijke informatie krijgen. Maar met die informatie krijg je ook meer verantwoordelijkheid. Daarin wil je worden begeleid. Juist omdat dit zo experimenteel is, vraagt dit begeleiding van mensen. Ze zouden moeten denken: ‘Hoe gaat het met deze mensen?’ Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

97

-

-

-

-

Na de operatie kwam ik op controle en keken ze of de wondjes goed genezen waren. Ze vroegen niks over mijn ervaring, mijn gedachten, mijn vragen over de toekomst. Er zitten veel kanten aan, niet alleen medische. Ze zouden het breder moeten aanpakken. De toekomst met je bespreken, ingaan op alle twijfels, met je meedenken en je begeleiden. Ze zouden rekening moeten houden of je het emotioneel aan kan, bijvoorbeeld door bij patiënten ‘terug te vragen’. Maar wel met een beetje tact. Bij mij vroegen ze ‘Weet je waarom je hier komt?’. Natuurlijk wist ik waarom ik daar kwam, dat had ik wel begrepen. Het lijkt net of ze dan het boxje kunnen afvinken met ‘checken of de patiënt op de hoogte is en het aankan’. Dat is niet voldoende. Mijn ervaring is dat de begeleiding in de kinderoncologie vele malen beter is dan de informatievoorziening en begeleiding bij volwassenen. De volwassenen-oncologie is opgedeeld in allerlei disciplines die slecht met elkaar overleggen en je wordt als patiënt ook opgedeeld. Er is ook niemand die je kent, dat is in de kinderoncologie heel anders. Daar wordt gekeken naar het totale kind. Als ouder ben je vaak nog met zijn tweeën en kan je overleggen. Maar jonge mensen, zonder partner, hebben eigenlijk niemand die even rustig een luisterend oor biedt, met wie je even kan overleggen.

Besluit Hoe doe je dat, besluiten, hoe gaat dit moment? Je core business is je ziekte. Je leven staat op zijn kop. Je wordt overspoeld met informatie en emoties. In eerste instantie was ik toch bezig met beter worden. Meer kan je nauwelijks behappen. Je moet telkens dingen thuis laten berusten, zelf mensen kiezen om mee te praten, ook met verschillende soort mensen om verschillende ideeën te toetsen en dan toch snel kiezen op basis van onzekere informatie. Overwegingen die meespelen: o De kans van schade van de chemo voor je eierstokken (anders zou ik misschien voor een minder effectieve vorm kiezen) o De inschatting van je kinderwens, nu maar ook later o Inschatting van de belasting van de ingreep o De kans op een gunstige uitkomst van de cryopreservatie, waarbij je altijd de neiging hebt om dingen ‘open te houden’, je neemt daarvoor sneller wat meer pijn en last voor lief. o Het weghalen geeft ook een soort hoop voor de toekomst, iets positiefs in een tijd van ziekte’ o Het risico op terugkerende kanker via het teruggeplaatste weefsel. o ‘Meerdere pijlen op je boog houden’: een eierstok erin laten en eentje invriezen, dan heb ik 2 kansen o Hoe zou het over 5 jaar zijn? Het tijdstraject verschilt per kanker, maar vaak gaat het maar om een paar dagen tussen het stellen van de diagnose en de beslissing dat je eventueel weefsel wil bewaren. Je hebt erg weinig tijd.

98


-

Vaak komt het sparen van weefsel niet eens direct ter sprake, dus dat betekent nog minder bedenktijd. Er wordt duidelijk aangegeven dat resultaten niet bekend zijn. Het is je eigen keuze. Mocht het over 10 jaar niet mogelijk zijn, dan is dat zo.

Ouder & kind Vreemd is dat je - zeker als ouder - na de diagnose meteen bezig bent met de behandeling. Het beter worden is het allerbelangrijkste. Het nadenken over kinderwens is dan heel gek. Als ouder heb ik ook vragen als: o Kan het ook wel echt? o Hoe herstelt mijn kind van de behandeling? o Hoe zit het straks met haar moeheid? o Hoe is de kwaliteit van het weefsel? o Wat zijn mogelijke risico’s voor het kindje? Verwijderen van ovariumweefsel Het ovarium verwijderen wordt als een relatief kleine ingreep ervaren, een soort kijkoperatie. ‘Ik vond het meevallen, niet belastend.’ ‘Ik ook niet.’ De narcose, de 3e in 3 weken, vond ik wel erg belastend. Je zou bijna willen dat dit gecombineerd wordt met een andere ingreep, maar dat kon niet. Ik hoorde pas op de ochtend van de laparoscopie zelf of het die middag door zou gaan. Ze plannen wel, maar dat vond ik wel heel kort. Ik had desnoods gewoon weer naar huis gestuurd kunnen worden. Kan er dan niet iemand zijn die je even opvangt? Over de risico’s van de ingreep lijkt verschillend te worden voorgelicht. Invriezen/bewaren Er zijn onbeantwoorde vragen. Hoe lang is het weefsel houdbaar? Wat betekent ‘houdbaarheid’: slaat dat op het weefsel, op financiën of iets anders? Wat is de kwaliteit van het weefsel? Is er mogelijk een verhoogde kans op afwijkingen bij de baby? Moet bevruchting via ivf? Terugplaatsen Eigenlijk konden de artsen mij over het terugplaatsen nog niets vertellen. Waar, hoe; dat is nog onduidelijk. Eventueel kan wel maligne weefsel worden teruggeplaatst. Dat gaan ze wel van tevoren bekijken. Maar er zit een klein risico aan. Daarover hebben ze verteld. Juridische aspecten Je moet vooraf een soort contractje tekenen over het afstaan van weefsel. Daar staat van alles in, wat er gebeurt bij overlijden, hoe lang het wordt bewaard enzovoort. Ik heb dat contractje helemaal niet gehad. Het contract lijkt wel prima. Maar later dacht ik wel, wat gek dat je achteraf niets krijgt. Je verwacht eigenlijk ook een soort ‘bewijs van inschrijving’, waarin staat dat jouw weefsel in de vriezer zit en informatie over waar het wordt bewaard. Kan ik het bijvoorbeeld ook inzien? Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel, 2007

99

-

Als je er langer over nadenkt, vraag ik me ook wel dingen af. Bijvoorbeeld: wat als nu later blijkt dat mijn zusje onvruchtbaar is, kan zij het weefsel dan ook gebruiken? Als ouder neem je besluiten voor je kind. Als een kind volwassen wordt, dan zal daar wel gewoon het Nederlands recht op van toepassing zijn. Dan gaat het over van ouder op kind.

Ethisch Het is een heel ethisch onderwerp. Er wordt een strohalm geboden. Ze moeten daar zorgvuldig mee omgaan. Eigenlijk ben je een soort proefkonijn. Een arts heeft zijn of haar eigen belangen, wil ook publiceren. Maar het eerste belang moet dat van de patiënt zijn. Daar moeten ze vanuit gaan. Nazorg Het gekke is dat ik nu 2,5 jaar niets meer heb gehoord. Je zou graag op de hoogte gehouden worden van de ontwikkelingen en successen. Kinderwens De diagnose kwam als een donderslag bij heldere hemel. Als ze cryopreservatie dan niet expliciet bespreken, denk je er zelf ook niet aan. Mijn kinderwens speelde al, op dat moment. Maar bij mij stond bovenaan: ik moet beter worden, dat in ieder geval. Ik kon alleen maar denken: dat moet geregeld worden. Dat nemen ze niet ook nog eens af. Daarom heb ik het zelf aangekaart. Ik dacht: ‘Laten we het maar doen, want als ik ooit kinderen wil, heb ik dat tenminste gedaan. Baat het niet, dan schaadt het niet’. Ik heb geprobeerd de kinderwens bewust los te koppelen van verschillende beslissingen. Als ouder is dat anders. Mijn kind was zo jong. Je moet nadenken over de toekomst. Dan denk je: werkt het überhaupt? Destijds niet beschikbaar Toen ik twaalf of dertien was, was ik er niet mee bezig. Het is me nooit verteld. Ik wilde ook alleen maar beter worden. Toen was het ook nog niet mogelijk. Vanaf welke leeftijd kan het überhaupt? Nu mijn dochter ouder wordt, zie je dat de vraag begint te komen naar kinderen. Ben ik echt onvruchtbaar of niet? Bij wie kun je dan terecht voor vragen, op het moment dat je er behoefte aan hebt? Ouders: Wij hebben het er destijds wel met onze dochter over gehad en alles proberen uit te leggen. Door de totale lichaamsbestraling zou de kans heel groot zijn dat ze nooit kinderen zou kunnen krijgen. Wij hebben gezegd dat als ze later kinderen zou willen, we dan samen zouden kijken welke mogelijkheden er dan allemaal zouden zijn, zoals adopteren of een eicel van de moeder bevruchten.

100


Communicatie Ik vind het heel raar dat er nauwelijks overleg is tussen de ziekenhuizen. Ik had net mijn borsten laten verwijderen en er was nipple banking gedaan voor de reconstructie straks. Doordat mijn tepels in mijn lies waren geplaatst kon dat mogelijk in de weg zitten bij de laparoscopie. Ik vroeg of ze daar bij nagedacht hadden. Ze wisten niet dat het was gedaan. Ze wisten niet eens wat het was. Je zou toch verwachten dat ze mijn dossier krijgen? Bij de overgang van de kinder- naar de volwassenenoncologie is de communicatie niet voldoende. Ook de communicatie tussen behandelaars moet verbeterd worden. Ze zijn niet altijd van elkaar op de hoogte.


101

102


BIJLAGE IIIB. VERSLAG TELEFONISCH INTERVIEW 9 MEI 2006 -

doel, methode, selectie, werving: zie bijlage IIIA gespreksleider en notulist: H.C. van de Steeg, adviseur CBO

Respondent geslacht, leeftijd, opleiding/beroep v, 19 jaar; 5 havo

achtergrond -thalassemie -1 jaar eerder een eierstok laten invriezen -vervolgens beenmergtransplantatie gehad -geen kinderen

Belangrijkste aandachtspunten of opvallende uitspraken: Algemeen In mijn familie zit een erfelijke ziekte, thalassemie (bloedarmoede), en dat heb ik ook waardoor ik vroeger elke 4 weken en later elke 3 weken bloed moest krijgen. Daardoor steeg ook het ijzergehalte in mijn bloed en moest ik elke nacht aan de pomp. Mijn moeder werd in 2003 zwanger en er werd een vruchtwaterpunctie gedaan. De dokter vertelde mij dat de baby dezelfde stamcellen had als ik. Ik snapte nog niet precies wat dat betekende. Maar dat betekende dat ik behandeld kon worden. Een half jaar later had ik een gesprek met een arts. Hij vertelde wat beenmergtransplantatie inhoudt. En vertelde ook dat ik onvruchtbaar kon worden. Mijn moeder zei: “Ik heb op tv gezien dat je eierstokken in kunt vriezen.” De arts zei: “Ja, dat is er wel, maar dan moet er naar gevraagd worden. In Nederland is het nog niet heel veel gedaan. En niets is zeker.” Een arts vertelde over 1 vrouw uit België bij wie het was gelukt. Mijn ouders waren heel blij met de beenmergtransplantatie. Ik eerst helemaal niet. Toen de arts het ging uitleggen, werden de rollen omgedraaid. Toen twijfelden mijn ouders. Ik niet meer. Als God wil dat ik leef, dan gebeurt dat. Het was mijn eigen keuze. Besluit Ik houd zoveel van kinderen. Ik moest huilen omdat ik geen kinderen zou kunnen krijgen. Ik dacht: Waarom doe ik het niet? Dat was de enige reden. Het maakte niet uit of de operatie zwaar zou zijn, ja of nee. Ik wilde het toch. Aan het terugplaatsen zit geen risico. Over de uitkomst maak ik me wel een beetje zorgen. Ik dacht: dat gaat wel lukken. Kinderwens Ik wilde heel graag kinderen. De arts zei: als je er aan toe bent, dan kom je terug. Verwijderen Het verwijderen van de eierstok deed wel pijn. Ik bleef nog heel lang slapen, terwijl anderen al naar huis waren. Ik had ook pijn in mijn buik. Dat had ik er wel voor over. Een dag van tevoren kreeg ik uitleg hoe het zou gaan.


103

Bewaren Ik kreeg iets om te tekenen en brieven. Daarin stonden vragen wat er gedaan zou worden bij overlijden en dat het niet aan een andere vrouw gegeven zou worden, want dat mag niet van de islam. Informatievoorziening/begeleiding Ik had niet veel vragen. Ik werd op een afspraak gestuurd met 1 arts. Ik heb verder ook niet naar informatie gezocht. Verder was het klaar. Dat was wel voldoende. Nazorg Nu hoor je helemaal niets van ontwikkelingen. Dat vind ik toch wel zonde. Het zou leuk zijn als je blij wordt gemaakt. Ook vraag ik me af of het weefsel er nog wel is. Ik las over een man bij wie de zaadcellen waren weggegooid. Dat is zo zielig. Ik heb morgen een afspraak bij de dokter. Dan ga ik er naar vragen: gewoon, of het nog wel wordt bewaard.

104


BIJLAGE IV. LITERATUURZOEKACTIES Literatuurzoekacties bij hoofdstuk 3, 4 en 6 Hoofdstuk 3, eind-zoekvraag in Medline over de periode 1966-mei 2006 No. Records Request 1 174878 1966 in py 2 4522 20060428 in ud 3 62788 "Antineoplastic-Combined-Chemotherapy-Protocols"/ all subheadings 4 111 "Antineoplastic-Protocols"/ all subheadings 5 203129 explode "Neoplasms"/ drug-therapy 6 215636 #3 or #4 or #5 7 6009 "Infertility-Female"/ chemically-induced , etiology 8 4296 "Fertility"/ drug-effects , radiation-effects 9 10240 #7 or #8 10 326 #6 and #9 11 30089 explode "Antineoplastic-Agents"/ adverse-effects , toxicity 12 78663 explode "Antineoplastic-Agents"/ adverse-effects , toxicity ,therapeutic-use 13 146972 explode "Antineoplastic-Agents"/ all subheadings 14 287813 #3 or #4 or #5 or #13 15 436 #14 and #9 16 12276668 (dutch or german or french or english) in la 17 404 #14 and #9 and #16 18 12561 META-ANALYSIS in PT 19 18878 meta-anal* 20 780 metaanal* 21 2022 quantitativ* near review* 22 189 quantitativ* near overview* 23 14963 systematic* near review* 24 418 systematic* near overview* 25 2813 methodologic* near review* 26 182 methodologic* near overview* 27 20329 medline 28 1172612 REVIEW- in PT 29 13259 #28 and #27 30 45735 #18 or #19 or #20 or #21 or #22 or #23 or #24 or #25 or #26 or #29 31 214036 randomized-controlled-trial in pt 32 70700 controlled-clinical-trial in pt 33 36547 randomized-controlled-trials 34 54744 random-allocation 35 85344 double-blind-method 36 9830 single-blind-method 37 20883 (random near (selection? or sample?)) in ti,ab 38 378210 #31 or #32 or #33 or #34 or #35 or #36 or #37 39 3204 epidemiologic-studies/all subheadings 40 309090 explode case-control-studies/all subheadings 41 562282 explode cohort-studies/all subheadings 42 119636 case with control 43 84135 cohort near (study or studies)


105

Hoofdstuk 3, eind-zoekvraag in Medline over de periode 1966-mei 2006 No. Records Request 44 8639 cohort near analy* 45 45937 follow-up near (study or studies) 46 86886 longitudinal 47 271461 retrospective 48 96124 cross near sectional 49 65817 cross-sectional-studies/all subheadings 50 16325 observational near (study or studies) 51 270171 prospective 52 1062007 #39 or #40 or #41 or #42 or #43 or #44 or #45 or #46 or #47 or #48 or #49 or #50 or #51 53 18469 explode "Radiotherapy"/ adverse-effects 54 97625 explode "Neoplasms"/ radiotherapy 55 365387 #14 or #53 or #54 56 462 #55 and #9 and #16 57 3 #55 and #9 and #16 and #30 58 22 #55 and #9 and #16 and #38 59 95 #55 and #9 and #16 and #52 60 353 #56 not (#57 or #58 or #59) 61 1246 explode "Ovarian-Diseases"/ chemically-induced 62 8 explode "Ovarian-Diseases"/ radiation-effects 63 160 #55 and #61 and #16 64 141 #63 not #56 65 52 #55 and #61 and #16 and (#30 or #38 or #52) 66 48 #65 not #56 67 93 #63 not (#56 or #66) 68 292026 explode "Age-Factors"/ all subheadings 69 176 (#5 or #54) and ("Infertility-Female"/ all subheadings or "Fertility"/ all subheadings or explode "Ovarian-Diseases"/ all subheadings ) and #68 70 166 (#5 or #54) and ("Infertility-Female"/ all subheadings or "Fertility"/ all subheadings or explode "Ovarian-Diseases"/ all subheadings ) and #68 and #16 71 142 #70 not (#56 or #63) 72 24 #70 and (#56 or #63) 73 509143 explode "Reproduction"/ all subheadings 74 17703 explode "Cryopreservation"/ all subheadings 75 524284 #73 or #74 76 2562 #73 and #74 77 695627 "Time-Factors" in MIME,MJME,PT 78 293 #73 and #74 and #77 79 12 #73 and #74 and #77 and explode "Neoplasms"/ all subheadings 80 5491 cryopreservat* in ti,ab 81 15 #73 and (#74 or #80) and #77 and explode "Neoplasms"/ all subheadings 82 3 #81 not #79 83 133 (#74 or #80) and #77 and explode "Neoplasms"/ all subheadings 84 172664 explode "Pregnancy"/ all subheadings 85 230093 explode "Pregnancy-Complications"/ all subheadings 86 336694 #84 or #85 87 231437 pregnan* in ti,ab 88 418842 #84 or #85 or #87

106


Hoofdstuk 3, eind-zoekvraag in Medline over de periode 1966-mei 2006 No. Records Request 89 8 (#74 or #80) and #77 and explode "Neoplasms"/ all subheadings and #88 90 29 explode "Cryopreservation"/ ethics or ((cryopreservat* near5 ethic*) in ti,ab) 91 246773 (toxicity or poisoning) in sh 92 13285 explode "Ovary"/ drug-effects , radiation-effects 93 1509 #92 and #77 94 51 #92 and #77 and #55 95 46 #92 and #77 and #55 and #16 96 103796 explode "Neoplasm-Metastasis"/ all subheadings 97 56409 explode "Ovary"/ all subheadings 98 55375 explode "Ovarian-Diseases"/ all subheadings 99 105732 #97 or #98 100 2750 #96 and #99 101 515207 explode "Neoplasms"/pathology 102 1631 #96 and #99 and #101 103 0 #96 and #99 and #101 and (explode "Cryopreservation"/ all subheadings or (cryopreservat* in ti,ab)) 104 0 #96 and #99 and #101 and cryopreservat* 105 20 #96 and cryopreservat* 106 78036 transplantation in sh 107 5 #96 and cryopreservat* and #106 108 15 #105 not #107 109 2152 neoplasm-seeding/all subheadings *110 6 #96 and cryopreservat* and (#106 or #109)

Hoofdstuk 4, eind-zoekvraag in Medline over de periode januari 1989-april 2006 No. Records Request 1 382044 1989 in py 2 7848 20060413 in ud 3 374 explode "Ovary"/ transplantation 4 178016 explode "Transplantation"/ all subheadings 5 216 (ovar* near5 transplanta*) in ti,ab 6 12228 "cryopreservation"/ all subheadings or (cryopreserv* in ti,ab) 7 183 #6 and (#3 or #5) 8 2317 baird-* 9 5 #7 and #8 10 24723 martinez-* 11 3 #7 and #10 12 0 callego-* 13 86 callejo-* 14 2 #7 and #13 15 151547 explode "Ruminants"/ all subheadings 16 71647 explode "Swine"/ all subheadings 17 216565 #15 or #16 18 1516 #6 and #17 19 22 #6 and #17 and #7 20 2113407 tg=animals 21 111 #7 and #20


107

Hoofdstuk 4, eind-zoekvraag in Medline over de periode januari 1989-april 2006 No. Records Request 22 121317 swine? or pig? 23 2 #7 and #20 and #22 24 127469 swine? or pig? or porcine 25 2 #7 and #24 26 5 large near5 calf near5 syndrome 27 80510 explode "Embryonic-and-Fetal-Development"/ all subheadings 28 664 #6 and #27 29 4 #6 and #27 and #7 30 148265 explode "Abnormalities"/ all subheadings 31 120228 explode "Pregnancy-Complications"/ all subheadings 32 257883 #30 or #31 33 55 #6 and #27 and #32 34 4 #6 and #27 and #30 and #31 35 25967 explode "Ovary"/all subheadings 36 356 (ovar* near transplanta*) in ti,ab 37 186 #35 and #36 38 106 #37 not #7 39 106 #37 not #7 40 8 #34 or #29 *41 4 #6 and #27 and #7 42 8 #34 or #29 43 1087272 (complications or adverse-effects) in sh 44 363375 explode "Risk"/ all subheadings 45 489377 risk in ti,ab *46 57 #7 and (#43 or #44 or #45)

Hoofdstuk 4, eind-zoekactie in Embase over de periode januari 1989-april 2006 No. Records Request 1 310193 1989 in py 2 15666 20060406 in ud 3 9944 20060302 in ud 4 437685 1999 in py 5 10866 20051110 in UD 6 2485 "organ-preservation"/ all subheadings 7 1811 "tissue-preservation"/ all subheadings 8 8905 "cryopreservation"/ all subheadings or (cryopreservati* in ti,ab) 9 1008 "cryoprotective-agent"/ all subheadings or (cryoprotecti* in ti,ab) 10 12932 #8 or #6 or #7 or #9 11 99115 explode "ovary"/ all subheadings or explode "ovary-disease"/ all subheadings or ((ovary or ovarian) in ti,ab) 12 3799 ("cryopreservation"/ all subheadings in dem) or (cryopreservati* in ti) 13 353 ("cryoprotective-agent"/ all subheadings in dem,drm) or (cryoprotecti* in ti) 14 1403 (#6 or #7 or #8 or #9) and #11 15 626 (#6 or #7 or #8 or #9) and #11 and (#12 or #13) 16 35261 explode "ovary"/ all subheadings 17 239503 explode "transplantation"/ all subheadings 18 96057 explode "pregnancy"/ all subheadings

108


Hoofdstuk 4, eind-zoekactie in Embase over de periode januari 1989-april 2006 No. Records Request 19 24556 explode "infertility-therapy"/ all subheadings 20 352647 #17 or #18 or #19 21 166 #8 and #16 and #17 22 51 #8 and #16 and #17 and (#18 or (pregnan* in ti,ab)) 23 8530 "cryopreservation"/ all subheadings or (cryopreservati* in ti) 24 50 #8 and #16 and #17 and (#18 or (pregnan* in ti,ab)) and #23 25 169511 explode "age"/ all subheadings 26 96092 explode "chemotherapy"/ all subheadings 27 46808 "cancer-radiotherapy"/ all subheadings 28 379999 explode "risk"/ all subheadings 29 626714 #25 or #26 or #27 or #28 30 287634 #25 or #26 or #27 31 69 #8 and #16 and #17 and #30 32 17 #8 and #16 and #17 and #28 33 122616 #26 or #27 34 51 #8 and #16 and #17 and #33 35 31 #8 and #16 and #17 and #25 36 15 #35 not (#34 or #32) 37 1339 #8 and #11 38 208 #8 and #11 and #17 39 196 (ovar* near5 transplanta*) in ti,ab 40 338 #38 or #39 41 Failed (("cryopreservation"/ all subheadings) in dem) or (cryopreservati* in ti) 42 318 #38 or #39 43 210094 explode "congenital-disorder"/ all subheadings 44 4597140 article in dt 45 190 (#38 or #39) and #44 46 6512442 (dutch or german or french or english) in la 47 178 (#38 or #39) and #44 and #46 48 317114 (2006 or 2005) in py 49 35 #42 and #48 and #46 50 9 #42 and #48 and #46 and (review in dt) 51 17 (#38 or #39) and #43 and #46 52 155 #23 and #43 and #46 and #44 53 150 #52 not #47 54 23 #23 and #43 and #46 and #44 and #11 *55 33 #23 and #28 and #46 and #44 and #11


109

Hoofdstuk 5 Voor paragraaf 5.2 is gebruikgemaakt van de literatuur die vermeld staat in tabel 4.1 en 4.2 en van literatuur van andere werkgroepleden. Voor paragraaf 5.3 is gebruikgemaakt van Medline over de jaren 2000-2006, met de volgende trefwoorden: cryopreservation, semen, embryo, ovarian tissue, liqued nitrogen, storage. Hoofdstuk 6 Bronnen: Medline en Psychlit. Trefwoorden: cryopreservation, fertility preservation, infertility and cancer survivors, psychological, ethics, informed consent, childhood cancer.

110


BIJLAGE V. AANBEVOLEN ONDERWERPEN VOOR NADER ONDERZOEK 3.1 -

4.1 -

-

4.2 -

Verlies van ovariumfunctie door chemoen radiotherapie effect op de fertiliteit van tegenwoordig gebruikte en van nieuwe generaties chemotherapeutische middelen zoals taxanen en oxaliplatine effect op de fertiliteit van behandelprotocollen met alkylerende middelen, bestraling van het kleine bekken of craniospinale bestraling Effectiviteit en risico’s veiligheid en effectiviteit t.a.v. vruchtbaarheid van terugplaatsing van gecryopreserveerd ovariumweefsel prognostische factoren aangaande ovariumreserve, voorafgaand aan het invriezen van ovariumweefsel psychische effecten van het aangeboden krijgen van cryopreservatie van ovariumweefsel voor het behoud van vruchtbaarheid, voorafgaand aan chemoen/of radiotherapie risico op (congenitale) afwijkingen bij nageslacht ontstaan na invriezen van ovariumweefsel, terugplaatsing hiervan en herstel van de vruchtbaarheid

-

Alternatieven veiligheid bij het nageslacht van vitrificatie van eicellen effectiviteit van ovariumsuppressie (in de vorm van GnRH-analogen of orale contraceptiva) op ovariumschade bij chemotherapie effectiviteit van transpositie van ovaria effectiviteit van ovariumtransplantatie t.a.v. behoud van vruchtbaarheid

4.4 -

Optimaal behoud van eicelvoorraad methode om een geheel ovarium met vaatsteel uit te nemen en in te vriezen

5.2 -

Methoden van invriezen en ontdooien effectiviteit van de verschillende invriesmethoden (langzaam invriezen en vitrificatie) effectiviteit van het invriezen van ovariumcortexstukjes of van een geheel ovarium

5.3 -

Bewaartermijnen van gecryopreserveerd (ovarium)weefsel effect van langdurige opslag van ovariumweefsel in vloeibare stikstof


111

112


BIJLAGE VI MODEL BEWAAROVEREENKOMST OVARIUMWEEFSEL Bewaarovereenkomst ovariumweefsel De ondergetekenden: 1. ............................................................................, geboren .........................................................................., wonende ........................................................................, te ......................................................................................, en/of de ouder(s) ........................................................, geboren .........................................................................., wonende …………………………………………., te …………………………………………………., en …………………………………………………., geboren ........................................................................., wonende ........................................................................, te ......................................................................................., hierna verder: “de bewaargeefster” en 2. Het fertiliteitslaboratorium ..............................................................................., gevestigd te ........................................................................., ten deze rechtsgeldig vertegenwoordigd door ..................................................................................., hierna verder: “het laboratorium”, de bewaarnemer, hierna verder gezamenlijk aan te duiden als ‘partijen’, In aanmerking nemende: a. dat de bewaargeefster gebruik wil maken van de mogelijkheid tot het in bevroren toestand bewaren van ovariumweefsel (cryopreservatie) door het laboratorium, met het oog op later gebruik daarvan ten behoeve van herstel van de vruchtbaarheid; b. dat het laboratorium bereid is dit weefsel voor de bewaargeefster op zorgvuldige wijze in te vriezen en te bewaren met inachtneming van de stand van de wetenschap; c. dat de bewaargeefster volledig is geïnformeerd over de wijze van cryopreservatie binnen het laboratorium en daarmee akkoord gaat; d. dat de bewaargeefster beseft dat invriezen en ontdooien van ovariumweefsel onvermijdelijk een negatieve invloed heeft op de kwaliteit van het weefsel; e. dat de bewaargeefster erop is gewezen dat een deel van de kosten mogelijk voor eigen rekening zullen komen en niet zijn te verhalen op de verzekering. komen als volgt overeen: Artikel 1. Bewaarneming De bewaargeefster geeft haar ovariumweefsel aan het laboratorium in bewaring. Dit is weefsel dat bij haar is uitgenomen vanwege dreigend verlies van vruchtbaarheid als gevolg van de behandeling van kanker. De bewaring is bedoeld om op een later tijdstip gebruik te maken van het ovariumweefsel door terugplaatsing of door een andere techniek om de vruchtbaarheid te herstellen en zo mogelijk aan een kinderwens tegemoet te komen. Overeenkomstig het protocol van het laboratorium is het weefsel getest op infecties. Artikel 2. Cryopreservatie 1. Het laboratorium zorgt ervoor dat het ovariumweefsel wordt ingevroren en bewaard volgens de methode van cryopreservatie. Het proces van cryopreservatie wordt uitgevoerd door een hiertoe gekwalificeerde medewerker van het laboratorium en volgens de stand van de wetenschap, met als


113

doel de kwaliteit van het ovariumweefsel zo goed mogelijk te (be)houden teneinde dit op een later tijdstip te kunnen gebruiken voor herstel van de vruchtbaarheid. 2. De bewaargeefster aanvaardt dat ondanks de nodige kwaliteitsmaatregelen en buiten de schuld van het laboratorium het proces van cryopreservatie kan leiden tot kwaliteitsverlies van het ovariumweefsel, zodat de kwaliteit van het ovariumweefsel op het moment van ontdooien kan verschillen van die ten tijde van de bewaarneming. 3. Het laboratorium geeft het gecryopreserveerde ovariumweefsel desgevraagd af ten behoeve van herstel van de vruchtbaarheid van bewaargeefster. In voorkomende gevallen draagt het laboratorium het ovariumweefsel voor die bestemming over aan een daartoe door bewaargeefster aangewezen instelling die voldoet aan de wettelijke eisen voor het in bewaring nemen dan wel gebruiken van ovariumweefsel. 4. Het laboratorium vernietigt het ovariumweefsel in geval de toestemming van de bewaargeefster voor verdere bewaring vervalt, in geval van overlijden van de bewaargeefster en in geval van beëindiging van de overeenkomst, voor zover de bewaargeefster geen toestemming heeft gegeven voor een andere bestemming. Artikel 3. Duur van de overeenkomst 1. De overeenkomst wordt aangegaan voor een periode van 10 jaar gerekend vanaf de dag dat het laboratorium heeft vastgesteld dat het ovariumweefsel geschikt is voor cryopreservatie. De overeenkomst kan – behoudens tussentijdse opzegging – door partijen gezamenlijk telkens worden verlengd met een periode van 5 jaar, tot een totale maximale duur van 40 jaar. 2. Na verstrijken van de duur van de overeenkomst stelt het laboratorium de bewaargeefster schriftelijk in de gelegenheid om binnen 3 maanden aan te geven of zij het ovariumweefsel – in overeenstemming met weten regelgeving – ter beschikking wil stellen voor wettelijk toelaatbaar medisch wetenschappelijk onderzoek. Indien de bewaargeefster van deze gelegenheid geen gebruik maakt, zorgt het laboratorium voor vernietiging van het ovariumweefsel. Artikel 4. Opzegging en einde van de overeenkomst 1. Opzegging door bewaargeefster De bewaargeefster is te allen tijde bevoegd om deze overeenkomst op te zeggen bij aangetekende brief met bericht van ontvangst. Na beëindiging door opzegging stelt het laboratorium de bewaargeefster in de gelegenheid om binnen 3 maanden schriftelijk aan te geven dat het in bewaring gegeven ovariumweefsel: a. moet worden afgegeven aan een op grond van weten regelgeving tot handelingen met ovariumweefsel bevoegde andere instelling voor verdere bewaarneming dan wel voor gebruik voor herstel van de vruchtbaarheid; b. kan worden gebruikt voor wettelijk toelaatbaar medisch wetenschappelijk onderzoek; c. moet worden vernietigd. Indien de bewaargeefster van deze gelegenheid geen gebruik maakt, zorgt het laboratorium voor vernietiging van het ovariumweefsel. 2. Opzegging door het laboratorium Het laboratorium is uitsluitend bevoegd eenzijdig met inachtneming van een opzegtermijn van 3 maanden de overeenkomst schriftelijk – per aangetekende brief met bericht van ontvangst – op te zeggen indien: • de bewaargeefster weigert de kosten verbonden aan de bewaarneming te voldoen, na daartoe schriftelijk bij aangetekende brief te zijn aangemaand door de bewaarnemer; • de bewaargeefster de leeftijd heeft bereikt zoals genoemd in het landelijk protocol Cryopreservatie van ovariumweefsel; • op grond van nieuwe wetenschappelijke inzichten het langer bewaren van ovariumweefsel met het oog op herstel van de vruchtbaarheid niet meer zinvol is te achten.

114


Bij opzegging stelt het laboratorium de bewaargeefster in de gelegenheid om binnen 3 maanden schriftelijk kenbaar te maken welke van de in het eerste lid genoemde bestemmingen aan het weefsel moet worden gegeven. Artikel 2, lid 4 is in deze situatie van overeenkomstige toepassing. Indien de bewaargeefster van deze gelegenheid geen gebruik maakt, zorgt het laboratorium voor vernietiging van het ovariumweefsel. Artikel 5. Einde van de overeenkomst 1. Anders dan door eenzijdige opzegging eindigt deze overeenkomst van rechtswege: • door afgifte van het ovariumweefsel door het laboratorium ten behoeve van het doel waarvoor het weefsel door de bewaargeefster was bestemd; • door het verstrijken van de (maximale) duur van de overeenkomst; • door het overlijden van de bewaargeefster; • met wederzijds goedvinden van partijen. Bij beëindiging van de overeenkomst met wederzijds goedvinden van partijen stelt het laboratorium de bewaargeefster in de gelegenheid om binnen 3 maanden gezamenlijk schriftelijk kenbaar te maken welke van de in artikel 4 eerste lid genoemde bestemmingen aan het weefsel moet worden gegeven. Artikel 2, lid 4 is in deze situatie van overeenkomstige toepassing. Indien de bewaargeefster van deze gelegenheid geen gebruik maakt, zorgt het laboratorium voor vernietiging van het ovariumweefsel. Artikel 6. Gebruik na overlijden van bewaargeefster 1. Bewaargeefster kan door het aankruisen van één of meer van onderstaande opties toestemming geven voor gebruik van in bewaring gegeven ovariumweefsel na overlijden voor: o wetenschappelijk onderzoek specifiek gericht op het verwerven van nieuwe inzichten op het terrein van onvruchtbaarheid in verband met de behandeling van kanker en herstel van vruchtbaarheid na cryopreservatie van ovariumweefsel; o wetenschappelijk onderzoek op andere terreinen van de geneeskunde. 2. Indien van de overleden bewaargeefster geen toestemming is verkregen voor gebruik na overlijden, draagt het laboratorium er zorg voor dat binnen 1 maand nadat het laboratorium op de hoogte is geraakt van het overlijden van de bewaargeefster het in bewaring gegeven ovariumweefsel wordt vernietigd Artikel 7. Aansprakelijkheid laboratorium 1. Het laboratorium draagt zorg voor een zorgvuldige wijze van cryopreservatie van het aangeboden ovariumweefsel met inachtneming van de stand van wetenschap. De bewaargeefster aanvaardt het risico van kwaliteitsverlies van het ovariumweefsel door het proces van cryopreservatie, ondanks de nodige kwaliteitsmaatregelen en buiten de schuld van het laboratorium, en daarmee het risico dat de kwaliteit van het ovariumweefsel op het moment van ontdooien kan verschillen van die ten tijde van de bewaarneming. 2. Het laboratorium is jegens de bewaargeefster niet aansprakelijk voor schade toegebracht aan het ovariumweefsel of voor het teloorgaan van het weefsel dan wel voor schade die voortvloeit uit een schending van het persoonlijkheidsrecht van de bewaargeefster, op welke wijze dan ook veroorzaakt, tenzij er opzet of grove schuld van het laboratorium is. 3. Het laboratorium is in ieder geval niet aansprakelijk voor kwaliteitsverlies of het teloorgaan of beschadigen van ovariumweefsel door oorzaken gelegen in de sfeer van overmacht, zoals technische tekortkomingen van de gebruikte apparatuur of oorzaken van buitenaf zoals brand, inbraak en diefstal. Artikel 8. Kosten van cryopreservatie Het laboratorium brengt jaarlijks een bedrag aan administratiekosten in rekening bij bewaargeefster.


115

Artikel 9. Adresgegevens van de bewaargeefster 1. De bewaargeefster is verplicht om in geval van verhuizing gedurende de looptijd van de overeenkomst per aangetekende brief met bericht van ontvangst een verhuisbericht met nieuw adres te sturen aan het laboratorium. 2. Het laboratorium is verplicht om correspondentie uit hoofde van deze overeenkomst te richten aan het adres van de bewaargeefster zoals vermeld in deze overeenkomst, tenzij bewaargeefster een nieuw adres aan het laboratorium heeft kenbaar gemaakt. Het laboratorium heeft geen onderzoeksverplichting naar de woon- of verblijfplaats van de bewaargeefster.

Aldus in tweevoud overeengekomen, plaats ......................................................................................................... datum ........................................................................................................ Het laboratorium, namens deze .................................................. Bewaargeefster: ..................................................................................................,

en/of de wettelijk vertegenwoordigers (ouders), ..................................................................................................., en ……………………………………………………………………..

116


Richtlijn Cryopreservatie van ovariumweefsel

Recommend Documents