Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Focale Segmentale Glomerulosclerose

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Focale Segmentale Glomerulosclerose November 2006

De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat in een individueel geval deze aanbevelingen niet van toepassing zijn. Het is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts te beoordelen of de richtlijn in de praktijk toepasbaar is. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor, in het belang van een goede zorg voor de patiënt, van een richtlijn moet worden afgeweken.

1


Inhoudsopgave Voorwoord

4

Samenstelling werkgroep

5

Definities

6

Samenvatting Oorzaken van FSGS

7

Histologische varianten FSGS

8

Diagnostiek bij FSGS

8

Behandeladvies primaire FSGS

9

Behandeladvies secundaire FSGS

10

Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met proteïnurie ≥ 3 g/dag

11

Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met proteïnurie < 3 g/dag

12

Standaardbehandeling FSGS

13

Immunosuppressieve behandeling primaire FSGS

14

Protocol

15

Inleiding

15

Etiologie

15

Pathologie

16

Epidemiologie

16

Risicofactoren en prognose

17

Diagnostiek

18

Behandeling primaire FSGS

20

standaardbehandeling

20

initiële immunosuppressieve behandeling

23

behandeling bij frequente recidieven en steroïdafhankelijkheid

23

behandeling bij steroïdresistentie

24

behandeladvies primaire FSGS

25

Behandeling secundaire FSGS

26

standaardbehandeling

26

immunosuppressieve behandeling

27

behandeladvies secundaire FSGS

28

2


Referenties

29

Bijlagen

37

Tabel 1. Oorzaken van FSGS

37

Tabel 2. Histologische varianten FSGS

38

Tabel 3. Standaardbehandeling

39

Tabel 4. Immunosuppressive behandeling

40

Figuur 1. Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met

41

proteïnurie ≥ 3 g/dag Figuur 2. Algoritme diagnostiek en behandeling FSGS met

42

proteïnurie < 3 g/dag Appendix A. Overwegingen gebruik serum kreatinine als maat GFR

43

Appendix B. Formules voor schatting GFR

45

Appendix C. Indeling van de literatuur naar bewijskracht

46

3


Voorwoord Deze richtlijn is ontwikkeld om evidence based richtlijnen op te stellen voor de behandeling en diagnostiek van FSGS. De richtlijn is tot stand gekomen met behulp van een subsidie van de Nierstichting Nederland (PV 02)

Doelstelling Doelstelling van deze richtlijn is het geven van adviezen voor de diagnostiek en behandeling van volwassen patiënten met een focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) ter ondersteuning van de dagelijkse nefrologische praktijkvoering. Richtlijngebruikers De richtlijn is bedoeld voor internisten en internist-nefrologen. Wetenschappelijke onderbouwing De richtlijn is voor zover mogelijk gebaseerd op bewijs uit gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Relevante artikelen werden gezocht door het verrichten van systematische zoekacties. Er werd gezocht in MEDLINE en Cochrane-database tot juli 2005. Daarnaast werden artikelen geëxtraheerd uit referentielijsten van opgevraagde literatuur. Na selectie bleven de artikelen over die als onderbouwing bij de verschillende conclusies vermeld staan. De geselecteerde artikelen zijn vervolgens beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van bewijs. De gebruikte indeling van de literatuur naar mate van bewijs is weergegeven in de appendix C. Betekenis van de richtlijn De richtlijn is bedoeld als een leidraad bij de behandeling van patiënten met FSGS; het is geen voorschrift. In individuele gevallen kan het nodig of wenselijk zijn van de richtlijn af te wijken. De werkgroep wil er met nadruk op wijzen dat deze richtlijn niet bedoeld is om aan te geven wanneer een nierbiopsie geïndiceerd is. De richtlijn geeft aanbevelingen voor patiënten met een bekende diagnose. Richtlijnen ten aanzien van uitvoering van een nierbiopsie en bewerking en beoordeling van een nierbiopt zullen in een toekomstige richtlijn worden geformuleerd. In deze richtlijn wordt het serum kreatinine gebruikt als maatstaf voor beleid. De werkgroep is zich bewust van de beperking hiervan. Voor de overwegingen verwijzen wij naar appendix A. Behandeling met (hoge) doseringen corticosteroïden kan gepaard gaan met osteoporose. Voor preventie van osteoporose bij gebruik van corticosteroïden verwijzen wij naar de 2e herziene CBO richtlijn Osteoporose. Hierbij moet men zich realiseren dat over het gebruik van bisfosfonaten bij patiënten met een chronische nierinsufficiëntie weinig bekend is.

4


Samenstelling van de werkgroep Drs. J.K.J Deegens, internist, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. J.F.M. Wetzels, internist-nefroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. J.J. Beutler, internist-nefroloog, Jeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch Dr. P.W.G. du Buf-Vereijken, internist-nefroloog, Amphia Ziekenhuis, Breda Prof. dr. J.W. de Fijter, internist-nefroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Dr. C.A. Stegeman, internist nefroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen Drs. M.G. Vervloet, internist-nefroloog, VU Medisch Centrum, Amsterdam Dr. A.W.L van den Wall Bake, internist-nefroloog, Maxima Medisch Centrum, Veldhoven

5


Definities Nefrotisch syndroom:

proteïnurie > 3 g/dag met hypoalbuminemie (Salbumine < 30 g/l) al dan niet gepaard gaand met oedeem en hypercholesterolemie

Partiёle remissie:

proteïnurie < 2 g/dag en > 0,2 g/dag

Complete remissie:

proteïnurie ≤ 0,2 g/dag

Spontane remissie:

partiёle of complete remissie zonder behandeling met immunosuppressieve medicatie

Recidief:

opnieuw optreden nefrotisch syndroom na partiële of complete remissie

Vroeg recidief:

recidief 1 tot 6 maanden na staken van prednison

Laat recidief:

recidief > 6 maanden na staken van prednison

Frequente recidieven: 2 of meer vroege recidieven Steroïdresistentie:

na 4 maanden behandeling met hoge dosis prednison (1 mg/kg/dag) geen remissie en < 50% daling proteïnurie (1 mg/kg/dag) of geen remissie na 6 maanden behandeling met hoge dosis prednison

Steroïdafhankelijkheid: recidief bij afbouwen prednison of recidief < 1 maand na staken prednison

6


Samenvatting Tabel 1. Oorzaken FSGS

Primaire (idiopathische) FSGS Secundaire FSGS 1.

Familiair A.

2.

Mutaties in α-actinine 4

B.

Mutaties in podocine

C.

Mutaties in WT-1

D.

Mutaties in CD2-associated protein

E.

Mutaties in nefrine

F.

Mitochondriële mutaties

G.

Mutaties TRCP 6

Virus geassocieerd A. HIV-geassocieerde nefropathie B. Parvovirus B19

3.

Medicatie A. Heroïne-nefropathie B. Interferon-α C. Lithium D. Pamidronaat (intraveneus)

4.

Overbelasting van nefronen 4.1

.

5.

4.2

Bij verminderd aantal nefronen A.

Oligomeganefronie

B.

Unilaterale agenesie nier

C.

Nierdysplasie

D.

Corticale necrose

E.

Refluxnefropathie

F.

Nefrectomie

G.

Chronische transplantaatnefropathie

H.

Elke nierziekte die aanleiding geeft tot afname van het aantal functionerende nefronen

Bij initieel normaal aantal nefronen A.

Diabetes mellitus

B.

Hypertensie

C.

(Atherosclerotische) nierarteriestenose

D.

Obesitas

E.

Cyanotische congenitale hartziekten

F.

Sikkelcel anemie

G.

Multipele myeloom/ MGUS*

Maligniteit, met name lymfoom

Niet-specifiek patroon van FSGS bij onderliggende glomerulaire aandoeningen A.

*

Focale proliferatieve glomerulonefritis (IgA nefropathie, lupus nefritis, pauci-immuun glomerulonefritis)

B.

Hereditaire nefritis

C.

Diabetische nefropathie

D.

Hypertensieve arterionefrosclerose

E.

Membraneuze glomerulopathie

F.

Trombotische microangiopathie

Monoclonal gammopathy of undetermined significance

7

Samenvatting


Samenvatting

Tabel 2. Histologische varianten van FSGS Subtype

Kenmerken

Exclusie criteria

FSGS (NOS)

Tenminste 1 glomerulus met obliteratie van het capillaire lumen door segmentale toename van matrix Er mag sprake zijn van een collaps van de glomerulaire capillaire wand zonder hyperplasie van de erboven liggende podocyten

Perihilaire, cellulaire, tip en collaberende variant uitsluiten

Perihilaire variant

Tenminste 1 glomerulus met perihilaire hyalinose, met of zonder sclerose In > 50% van de glomeruli met segmentale laesies moet sprake zijn van perihilaire sclerose en/of hyalinose

Cellulaire, tip en collaberende variant uitsluiten

Cellulaire variant

Tenminste 1 glomerulus met afsluiting van het capillaire lumen door segmentale endocapillaire hypercellulariteit met of zonder schuimcellen en kernfragmentatie

Tip en collaberende variant uitsluiten

Tip variant

Tenminste 1 segmentale laesie in het tip (urinepool) gebied van de glomerulus (=buitenste 25% van de capillaire kluwen nabij de origo van de proximale tubulus) De urinepool moet geïdentificeerd worden in de laesie Er moet een adhesie of versmelting van de podocyten met de pariëtale of tubulaire cellen zijn ter plaatse van het tubulaire lumen

Collaberende en perihilaire variant uitsluiten

Collaberende variant

Ten minste 1 glomerulus met segmentale of globale collaps en hypertrofie of hyperplasie van de erboven liggende podocyten NOS=not otherwise specified

Geen

Diagnostiek •

Anamnese: Vragen naar recidiverende urineweginfecties, operaties urinewegen/nieren, langdurig (onbehandelde) hypertensie of proteïnurie, medicatiegebruik, familieanamnese (nierziekten, dialyse, doofheid, diabetes mellitus, spierziekten, encefalopathie), zwangerschapscomplicaties

•

Lichamelijk onderzoek: Let op bloeddruk, lengte, gewicht en oedeem

•

Aanbevolen laboratoriumonderzoek: Ten minste Hb/Ht, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDL-cholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex, eiwitspectrum, op indicatie HIV serologie (met name bij de collaberende vorm van FSGS)

•

Aanbevolen urineonderzoek: 24-uurs urine op eiwit, kreatinine

•

Aanvullend onderzoek: x-thorax, echo nieren (met speciale aandacht voor niergrootte, schorsintrekkingen en hydronefrose)

•

Nierbiopsie: bij voorkeur benoemen van histologische variant van FSGS. Speciale aandacht voor grootte van de glomeruli en mate van versmelting van de podocyten. Ook letten op afwijkende mitochondriën

8


Samenvatting

BEHANDELADVIES PRIMAIRE FSGS Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met primaire FSGS zoals weergegeven in figuur 1 en 2 en tabel 3 en 4. Alle patiënten met primaire FSGS dienen de standaardbehandeling te krijgen (tabel 3). Patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag hebben een goede prognose en bij deze groep volstaat de standaardbehandeling en is immunosuppressieve therapie in principe niet aangewezen (niveau 3). Bij patiënten met een proteïnurie ≥ 3 g/dag, een serum kreatinine < 115 μmol/l en een selectiviteitsindex < 0,2 is er een redelijke kans op een spontane remissie. Derhalve is het gerechtvaardigd om bij deze groep patiënten alleen de standaard behandeling te geven (niveau 3). Indien het serum kreatinine > 25% stijgt of na 3 maanden standaardbehandeling het serum albumine lager is dan 20 g/l of de proteïnurie groter is dan 8 g/dag moet behandeling met prednison gestart worden. Alle overige patiënten met een proteïnurie ≥ 3 g/dag (serum kreatinine > 115 μmol/l of selectiviteitsindex > 0,2) komen in principe in aanmerking voor behandeling met prednison, al kan ook hier kortdurend het effect van de standaardbehandeling afgewacht worden (niveau 4). De initiële immunosuppressieve behandeling bestaat uit hoge dosis prednison gedurende 4 maanden (niveau 2). Prednison wordt gegeven in een dosering van 1 mg/kg/dag (maximaal 80 mg) of 2 mg/kg (maximaal 150 mg) om de dag bij leeftijd > 65 jaar (niveau 3). Toevoegen van alkylerende medicatie resulteert niet in een hoger percentage remissies (niveau 2). Indien na 4 maanden geen remissie is opgetreden, maar de proteïnurie wel > 50% is gedaald, is het zinvol om de behandeling nog 2 maanden te continueren (niveau 3). Een laat recidief van FSGS kan opnieuw behandeld worden met prednison (niveau 4). Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven bestaat de behandeling uit cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 3). De werkgroep is van mening dat ook een vroeg recidief het best behandeld kan worden met cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 4) Bij steroïdresistente FSGS is behandeling met ciclosporine (3-5 mg/kg/dag) het meest effectief (niveau 2). Er zijn aanwijzingen dat het aantal recidieven beperkt kan worden indien de behandeling met ciclosporine gedurende 1 jaar na het bereiken van de remissie wordt voortgezet (niveau 3). Gezien de kans op nefrotoxiciteit en progressie van FSGS, is het verstandig de behandeling met ciclosporine te beperken tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min (niveau 3). Indien na 6 maanden geen remissie wordt bereikt moet de behandeling met ciclosporine worden gestaakt (niveau 3).

9


Samenvatting

BEHANDELADVIES SECUNDAIRE FSGS Op basis van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met secundaire FSGS zoals weergegeven in figuur 1 en 2 en tabel 3. Indien mogelijk moet de oorzaak worden weggenomen of behandeld. De behandeling van secundaire FSGS is voornamelijk gericht op het vertragen van nierfunctieachteruitgang. Gestreefd wordt naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACE-remmer (ACEi) of indien deze niet wordt verdragen een ARB (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). Bij patiënten met een nefrotisch syndroom zijn zoutbeperking (niveau 1), eiwitbeperking (niveau 2) en cholesterolverlaging (niveau 3) geïndiceerd. Ook hierbij wordt gestreefd naar een LDL-cholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). Bij patiënten met een nierinsufficiëntie (kreatinineklaring < 60 ml/min) kan de progressie van het nierfunctieverlies vertraagd worden door cholesterolverlaging (niveau 2) en door middel van een eiwitbeperkt dieet (niveau 1). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). De progressie van nierfunctieverlies kan vertraagd worden door stoppen met roken (niveau 3). Er zijn aanwijzingen dat corticosteroïden bij HIV geassocieerde FSGS een verbetering van de nierfunctie geven (niveau 3). Deze behandeling gaat echter gepaard met (infectieuze) complicaties en moet beperkt blijven tot patiënten met een hoog CD4 getal en snelle achteruitgang van de nierfunctie.

10


Samenvatting

Figuur 1. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij focale segmentale glomerulosclerose met proteïnurie ≥ 3 g/dag

FSGS met proteïnurie ≥ 3 g/dag

Geen onderliggende oorzaak

Serum albumine ≤ 30 g/l

Serum albumine > 30 g/l

Verlies van nefronen (zie tabel 1)

Serum albumine < 35 g/l

Onderscheid primair of secundair niet goed te maken Overweeg meting podocyten

Primaire FSGS

Serum kreatinine < 115 µmol/l

Serum albumine ≥ 35 g/l

Genetische, medicamenteuze of infectieuze oorzaak (zie tabel 1)

Serum albumine variabel

Secundaire FSGS

Indien mogelijk oorzaak wegnemen of behandelen

en Selectiviteitsindex < 0,2

Standaardbehandeling (zie tabel 3)

Nee*

Ja

Immunosuppressieveen standaardbehandeling (zie tabel 3 en 4)

standaardbehandeling (zie tabel 3)

Stijging kreatinine > 25% en/of na 3 maanden standaardtherapie serum albumine < 20 g/l en/of na 3 maanden standaardtherapie proteinurie > 8 g/dag

Ja

Nee

* Deze patiënten komen in principe in aanmerking voor behandeling met prednison, al kan ook hier kortdurend het effect van de standaardbehandeling afgewacht worden (zie blz 17 )

11


Samenvatting

Figuur 2. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij focale segmentale glomerulosclerose met proteïnurie < 3 g/dag

FSGS met proteïnurie < 3 g/dag




Onderscheid primair of secundair niet goed te maken

Secundaire FSGS



Indien proteinurie stijgt naar > 3 g/dag: zie figuur 1


12


Samenvatting

Tabel 3. Standaardbehandeling bij FSGS

Welke patiënten?

Doel

Wegnemen/behandelen oorzaak

alle patiënten met bekende secundaire oorzaak

gewichtsreductie > 10% bij obesitas stoppen oorzakelijke medicatie HAART bij HIV Behandeling van multipel myeloom

ACE-remmer*

alle patiënten

proteïnurie < 0,5 g/dag en bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij proteïnurie < 1 g/dag† bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij proteïnurie > 1 g/dag

Natriumbeperkt dieet

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag

2000 mg (85 mmol) natrium per dag

Eiwitbeperking

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom

0.8 g/kg/dag

HMG-CoA reductase remmer

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk ≤ 125/75 mmHg

LDL-cholesterol ≤ 2.6 mmol/l

Stoppen met roken

alle patiënten

* adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. † De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmHg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmHg. ACEi = ACE-remmer

13


Tabel 4. Immunosuppressieve behandeling bij volwassen patiënten met primaire FSGS

Initiële behandeling prednison

*

1 mg/kg/dag indien < 65 jaar (maximaal 80 mg) gedurende 16 weken; indien geen remissie maar wel daling proteïnurie > 50%, behandeling verlengen tot 24 weken. bij complete remissie vanaf 12 weken dosisvermindering: dosering verminderen met 10 mg per 2 weken tot 0,15 mg/kg/dag vanaf 0.15 mg/kg/dag: dosis 1 maal per 2-4 weken verlagen met 2,5 mg indien steroïdresistentie prednison afbouwen in 6 weken (indien > 65 jaar 2 mg/kg om de dag met een maximum van 150 mg om de dag)

Behandeling frequente/vroeg optredend recidief of steroïdafhankelijkheid cyclofosfamide†

‡

2 mg/kg/dag indien < 65 jaar of 1,5 mg/kg/dag indien > 65 jaar (afronden op 25 mg)gedurende 3 maanden, bij mannen met kinderwens 2 maanden en

prednison

*

1 mg/kg/dag indien < 65 jaar (maximaal 80 mg) gedurende 12 weken; bij complete remissie vanaf 12 weken dosisvermindering: dosering verminderen met 10 mg per 2 weken tot 0,15 mg/kg/dag vanaf 0.15 mg/kg/dag: dosis 1 maal per 2-4 weken verlagen met 2,5 mg indien geen remissie prednison afbouwen in 6 weken (indien > 65 jaar 2 mg/kg om de dag met een maximum van 150 mg om de dag)

Behandeling laat optredend recidief voor de behandeling van laat optredende recidieven wordt geadviseerd om het behandelingsschema van de initiële behandeling te hanteren

Behandeling steroïdresistentie Ciclosporine

§**

3-5 mg/kg/dag: verdeeld over 2 giften/dag; bij remissie behandeling nog 12 maanden continueren; aansluitend afbouwfase: elke 2 maanden dosis met 25% verminderen indien na 6 maanden geen remissie behandeling stoppen en

prednison

*

0,15 mg/kg/dag gedurende 4-6 maanden; aansluitend in 4-8 weken afbouwen

*

Ulcusprofylaxe met H2-antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatininesecretie) of protonpompremmer overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg dosisaanpassing cyclofosfamide: leukopenie < 4,0*109 /l of trombopenie < 100*109/l: dosisreductie 50% leukopenie < 3,0*109 /l of trombopenie < 75*109/l: stop cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan oorspronkelijke dosis § dosisaanpassing ciclosporine: dosering met 25-50% verlagen indien tijdens behandeling: >30% stijging serum kreatinine t.o.v. uitgangswaarde;kalium > 6 mmol/l; verdubbeling van serum transaminasen, alkalische fosfatase, bilirubine of gammaglutamyltranspeptidase; refractaire hypertensie (> 140/95 mmHg). Indien na 2 weken geen normalisatie dosering opnieuw met 25-50% verlagen. Indien na 2 weken opnieuw geen verbetering, behandeling met ciclosporine staken. **** Aanbevolen wordt om behandeling met ciclosporine te beperken tot patiënten met een ECC > 60 ml/min † ‡

14


INLEIDING

Focale segmentale glomerulosclerose (FSGS) is één van de belangrijkste oorzaken van het nefrotisch syndroom bij volwassenen.1 De aandoening kan worden gevonden bij 10-35% van de volwassenen met een idiopathisch nefrotisch syndroom.2 FSGS wordt gekenmerkt door het specifieke histologische beeld bij lichtmicroscopisch onderzoek. Karakteristiek hierbij is een plaatselijke (segmentale) sclerosering van de glomeruli, waarbij niet alle glomeruli (focaal) in gelijke mate zijn aangedaan.3 In een recent voorstel van indeling worden verschillende histologische varianten van FSGS onderscheiden (zie verder bij pathologie). Opvallend en belangrijk is dat de aanwezigheid van sclerose niet noodzakelijk is voor het stellen van de diagnose FSGS.

Etiologie FSGS is in essentie een beschrijving van een histologisch beeld en geen ziekte-entiteit.4 De morfologische afwijkingen berusten op een niet-specifieke glomerulaire reactie op een groot aantal aandoeningen. Op basis van een etiologische classificatie kan onderscheid gemaakt worden tussen primaire, idiopathische FSGS, en secundaire FSGS (Tabel 1).5 De term primair, idiopathisch reflecteert vooral onze onzekerheid over de oorzaak of pathogenese van deze vorm van FSGS. Door toegenomen kennis is de lijst van (oorzaken van) secundaire FSGS de laatste jaren gegroeid (o.a. virus gerelateerde FSGS, genetische oorzaken). De pathogenese van primaire FSGS is dus onduidelijk. Bij een deel van de patiënten met primaire FSGS is een onbekende circulerende plasmafactor verantwoordelijk voor het ontstaan van de ziekte.6-8 Directe beschadiging van de podocyten door de plasmafactor leidt tot proteïnurie en uiteindelijk tot de ontwikkeling van sclerotische laesies.9 Secundaire FSGS kan het gevolg zijn van overbelasting van nefronen of beschadiging van glomeruli door medicatie, infecties of genetische mutaties in podocytaire eiwitten. Naast primaire en secundaire FSGS wordt nog wel een vorm van FSGS onderscheiden die gekenmerkt wordt door niet-specifieke renale littekenvorming veroorzaakt door infectieuze, proliferatieve, trombotische of erfelijke glomerulaire aandoeningen (Tabel 1). Een goede indeling/classificatie van FSGS is van groot belang, aangezien dit consequenties heeft voor de behandeling en de prognose.10

15


Pathologie De klassieke vorm van FSGS wordt histopathologisch gekenmerkt door het focaal voorkomen van segmentale mesangiale sclerose, met collaps van de glomerulaire capillairen. In de aangedane glomeruli worden meestal adhesies tussen de glomerulaire capillaire kluwen en het kapsel van Bowman aangetroffen. Andere afwijkingen die worden aangetroffen zijn hyalinose, schuimcellen, mesangiale hypercellulariteit en hypertrofie/hyperplasie van de epitheelcellen. Recent is tijdens een internationale consensus bijeenkomst een nieuwe histologische classificatie van FSGS ontwikkeld om zo tot een uniforme beschrijving van FSGS te komen (Tabel 2).5 Deze classificatie onderscheidt 5 lichtmicroscopische patronen van FSGS: FSGS not otherwise specified, perihilaire variant, cellulaire variant, tip variant en collaberende variant. De klinische relevantie van deze indeling is op dit moment niet duidelijk. De weinige, tot nu toe verrichte studies naar het effect van de behandeling en prognose bij de verschillende histologische varianten leveren tegenstrijdige resultaten op.11-14 Toekomstige studies zullen moeten uitwijzen of de beschreven subtypes daadwerkelijk verschillen in etiologie, pathogenese, prognose en optimale behandeling. Bij immunofluorescentie-onderzoek kunnen IgM en C3 neerslagen zichtbaar zijn in de aangedane segmenten. Soms wordt ook in het mesangium van niet aangedane glomeruli kleine hoeveelheden IgM neerslagen aangetroffen. Bij elektronenmicroscopie kan men diffuse of plaatselijke versmelting van de epitheelvoetjes waarnemen.

Epidemiologie FSGS is een belangrijke oorzaak van het nefrotisch syndroom bij volwassenen. De relatieve frequentie van primaire FSGS bij patiënten met een nefrotisch syndroom is in de afgelopen 20 jaar in de Verenigde Staten verdrievoudigd van 10-15% naar 35%.1;15 Deze toename wordt ten dele veroorzaakt door een aantal glomerulaire afwijkingen, zoals de tip en cellulaire laesie, te beschouwen als varianten van FSGS. In Nederland wordt een lagere relatieve frequentie van FSGS gevonden. Recente gegevens uit Limburg tonen aan dat bij 10% van de patiënten met een nefrotisch syndroom FSGS in het nierbiopt wordt aangetroffen.2 Oudere gegevens laten een incidentie zien van 9 gevallen van FSGS per miljoen inwoners per jaar.16 De prevalentie van FSGS ligt 2-4 keer hoger bij negroïden in vergelijking met blanken.17;18

16


Risicofactoren en prognose De mate van proteïnurie bij presentatie is één van de belangrijkste prognostische factoren. Van de patiënten met een proteïnurie tussen de 3 en 10 g/dag, ontwikkelt 50% binnen 5-10 jaar een terminale nierinsufficiëntie.19-22 Het beloop is nog ongunstiger indien er sprake is van een massale proteïnurie (>10 g/dag): bijna alle patiënten met een proteïnurie > 10 g/dag ontwikkelen binnen 5 jaar een terminale nierinsufficiëntie.21;23 Daarentegen is de prognose bij een niet-nefrotische proteïnurie (<3 g/dag) duidelijk gunstiger, met een renale 5-jaars overleving van meer dan 80%.19-22;24 Deze resultaten betreffen groepen van patiënten waarin ook patiënten met secundaire FSGS zitten. De prognose is waarschijnlijk nog beter bij primaire FSGS met proteïnurie < 3 g/dag.19-21 Ook het serum kreatinine gehalte is van prognostische waarde. Vijftig procent van de patiënten met een serum kreatinine > 115 μmol/l bij presentatie heeft na 6 jaar een terminale nierinsufficiëntie ontwikkeld.19;20;25;26 Uit meerdere studies is gebleken dat histologische afwijkingen, zoals > 20% interstitiële fibrose of collaps van de glomeruli gepaard gaan met een slechtere renale overleving.12;14;20;27-29 Een parameter die een gunstige uitkomst voorspelt, is het bereiken van een remissie. Van de patiënten in complete of partiële remissie ontwikkelt respectievelijk < 2% en < 15% terminaal nierfalen.20;27;29-32 Er zijn aanwijzingen dat de fractionele excretie van IgG (FE IgG) in de urine de respons op immunosuppressieve therapie en de progressie naar terminaal nierfalen kan voorspellen.33 Op dit moment is er echter onvoldoende bewijs om FE IgG te gebruiken bij de beslissing om al dan niet te starten met immunosuppressieve therapie.

17


DIAGNOSTIEK Het diagnostisch onderzoek is met name gericht op het onderscheiden van primaire en secundaire FSGS. De hieronder beschreven diagnostiek heeft alleen betrekking op patiënten met een proteïnurie van ≥ 3 g/dag. Bij patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag voldoen onderstaande criteria niet. Zonder duidelijke herkenbare secundaire oorzaak (tabel 1) is het bij deze groep moeilijk om onderscheid te maken tussen primaire en secundaire FSGS. Het onderscheid primair en secundair is bij patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag echter van minder groot belang aangezien de behandeling bij beide vormen hetzelfde is. De belangrijkste klinische manifestatie van primaire FSGS is het nefrotisch syndroom (hypoalbuminemie, proteïnurie, hypercholesterolemie en perifeer oedeem). Daarentegen wordt FSGS secundair aan overbelasting van nefronen met name gekenmerkt door proteïnurie, zonder nefrotisch syndroom.34;35 Zelfs bij een forse proteïnurie (> 3,5 g/dag) wordt in het algemeen geen hypoalbuminemie gevonden. Het serum albumine is dan ook de belangrijkste klinische parameter voor het onderscheid tussen primaire (≤ 30 g/l) en secundaire vormen (≥ 35 g/l). Benadrukt moet worden dat andere secundaire vormen (genetische, medicamenteuze en infectieuze vormen) ook een nefrotisch syndroom kunnen veroorzaken.36-43 Echografisch onderzoek van de nieren kan gebruikt worden om anatomische afwijkingen van de nieren op te sporen. Bij patiënten met een proteïnurie > 3 g/dag en een serum albumine tussen 30 en 35 g/l kan het moeilijk zijn om te bepalen of er sprake is van een primaire of secundaire FSGS, met name wanneer er geen duidelijk secundaire oorzaak aanwezig is (zie tabel 1). Bij deze groep patiënten kan aanvullend elektronen microscopisch onderzoek behulpzaam zijn. De mate van versmelting van de epitheelvoetjes is meer diffuus bij primaire FSGS en meer plaatselijk bij FSGS secundair aan overbelasting van nefronen.44;45 Deze kwalitatieve analyse is echter niet toereikend om met zekerheid te kunnen differentiëren tussen primaire en secundaire FSGS. Een veelbelovende maar arbeidsintensievere methode is meting van de breedte van de voetjes van podocyten, een maat voor de versmelting van de epitheelvoetjes. Voorlopige resultaten uit eigen onderzoek laat zien dat deze metingen gebruikt kunnen worden om te differentiëren tussen primaire en secundaire FSGS. Hierbij wordt bij primaire FSGS meer versmelting van epitheelvoetjes gevonden.46 Overwogen kan worden om deze meting uit te voeren indien op grond van klinische criteria niet vastgesteld kan worden of er sprake is van primaire dan wel secundaire FSGS.

18


Anamnese Bij de anamnese zijn van belang: recidiverende urineweginfecties, operaties urinewegen/nieren langdurig (onbehandelde) hypertensie of proteïnurie in voorgeschiedenis medicatiegebruik (pamidronaat, lithium, heroïne) familieanamnese: nierziekten, dialyse, doofheid, diabetes mellitus, spierziekten, encefalopathie zwangerschapscomplicaties Lichamelijk onderzoek Bij het lichamelijk onderzoek moet worden gelet op: bloeddruk lengte en gewicht (BMI) oedeem Laboratorium Hb/Ht, natrium, kalium, kreatinine, ureum, albumine, glucose, cholesterol, LDLcholesterol, triglyceriden, HDL-cholesterol, selectiviteitsindex, eiwitspectrum op indicatie, HIV serologie (met name bij collaberende vorm van FSGS) 24 uurs urine op eiwit, kreatinine Aanvullend onderzoek x-thorax echo nieren (met speciale aandacht voor niergrootte, schorsintrekkingen en hydronefrose) Nierbiopsie bij voorkeur benoemen van histologische variant van FSGS. Speciale aandacht voor grootte van de glomeruli en mate van versmelting van de podocyten. Ook letten op afwijkende mitochondriën

19


BEHANDELING PRIMAIRE FSGS Bij de behandeling wordt onderscheid gemaakt tussen algemene symptomatische (standaard) therapie en specifieke immunosuppressieve therapie. Alle patiënten met primaire FSGS komen in aanmerking voor de standaardbehandeling. Patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag hebben een goede prognose en bij deze groep volstaat de standaardbehandeling en is immunosuppressieve therapie in principe niet aangewezen. De behandeling met immunosuppressieve therapie zou idealiter beperkt moeten worden tot patiënten met een proteïnurie ≥ 3 g/dag die geen spontane remissie zullen bereiken. Over het algemeen wordt aangenomen dat patiënten met primaire FSGS zelden een spontane remissie bereiken. In de literatuur varieert het percentage spontane remissies tussen de 0 en 7%.27;47;48 Opvallend hierbij is dat de onbehandelde groepen vaker patiënten met een slechtere nierfunctie of patiënten zonder nefrotisch syndroom bevatten. In een onderzoek bij patiënten met primaire FSGS en een relatief normale nierfunctie vonden wij een veel hoger percentage spontane remissies, namelijk 59%.49 De patiënten die spontaan een remissie bereikten, werden gekenmerkt door een selectieve proteïnurie (selectiviteitsindex < 0,2) en een serum albumine >20 g/l, 3 maanden na nierbiopsie. Op grond van deze gegevens vinden wij het gerechtvaardigd om patiënten met primaire FSGS, een serum kreatinine < 115 mol/l en een selectiviteitsindex < 0,2 alleen te behandelen volgens de standaardbehandeling. Indien het serum kreatinine > 25% stijgt of na 3 maanden standaardbehandeling het serum albumine lager is dan 20 g/l en/of de proteïnurie hoger is dan 8 g/dag moet gestart worden met immunosuppressieve therapie (zie figuur 1). Hoewel de kans op een spontane remissie bij de overige patiënten (proteïnurie ≥ 3 g/dag en een serum kreatinine > 115 μmol/l of selectiviteitsindex > 0,2) laag is, kan naar de mening van de werkgroep kortdurend het effect van de standaardtherapie worden afgewacht. Bij onvoldoende respons moet gestart worden met immunosuppressieve therapie. Standaardbehandeling 1) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen.50;51 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen.51-55 Gestreefd wordt naar een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag en ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag.51;56 ACE-remmers (ACEi) hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk renoprotectief effect hebben.52;56;57 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische

20


werking van ACEi. Hoewel weinig bekend is over behandeling met ACEi bij primaire FSGS, lijken de renoprotectieve effecten van ACEi onafhankelijk van de onderliggende ziekte.52;56;58 Ook de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie verbeteren door gebruik van ACEi.59;60 In geval van bijwerkingen bij gebruik ACEi dienen angiotensine receptor blokkers (ARB’s) te worden gebruikt. Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 2). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Een diureticum kan bij patiënten met een nefrotisch syndroom ook geïndiceerd zijn om het oedeem te verminderen. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een ARB aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist.54 2) zoutbeperking. Het antiproteïnurisch effect van een ACEi verdwijnt bij een te hoge zoutinname.61 Daarentegen kan zoutbeperking de antiproteïnurische werking van ACEi versterken en de oedeemvorming en vaak aanwezige hypertensie verminderen.62;63 Gestreefd wordt naar een natriumbeperking van 2000 mg (85 mmol) per dag, overeenkomend met 5000 mg zout per dag. 3) hyperlipidemie. Bij patiënten met een nefrotisch syndroom is in het algemeen sprake van hyperlipidemie. Het meest op de voorgrond staan een verhoging van het LDL-cholesterol, het triglyceridengehalte en lipoproteine A (Lp(a)).64;65 Deze combinatie is sterk atherogeen.66;67 Cholesterolsyntheseremmers zijn zeer effectief in het verlagen van het totaal en LDL-cholesterol en in mindere mate ook het triglyceridegehalte.68-79 Er is echter nooit onderzocht of behandeling met cholesterolsyntheseremmers, bij patiënten met het nefrotisch syndroom, de kans op cardiovasculaire ziekten daadwerkelijk verlaagt. Op grond van preventiestudies in de algemene populatie met soortgelijke of minder ernstige lipidenstoornissen is het wel aannemelijk dat cholesterolsyntheseremmers de kans op cardiovasculaire aandoeningen verlagen.80;81 Een meta-analyse heeft recent aangetoond dat cholesterolverlagende medicatie de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met chronische nierziekten vertraagt.82 Recent is ook aangetoond dat behandeling met cholesterolsyntheseremmers leidt tot een vermindering van de proteïnurie bij patiënten met chronische nierziekten.83 Indien er sprake is van hyperlipidemie, dient bij patiënten met een nefrotisch syndroom en/of een gestoorde nierfunctie (kreatinineklaring < 60 ml/min) en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag bij een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg, behandeling met een

21


HMG-CoA reductase remmer gestart te worden, waarbij wordt aanbevolen om een LDLcholesterol < 2,6 mmol/l na te streven.84 Dit komt overeen met de streefwaarde die gehanteerd wordt voor patiënten met een hoog risico op cardiovasculaire morbiditeit. 4) eiwitbeperkt dieet. Bij het nefrotisch syndroom leidt een eiwitrijk dieet tot toename van de proteïnurie en het eiwitkatabolisme met als gevolg een verdere daling van het serum albumine. Daarentegen leidt een lichte eiwitbeperking niet alleen tot een belangrijke daling van de proteïnurie maar ook tot een vertraging van het nierfunctieverlies bij niet-diabetische nierziekten. 85-87 Geadviseerd wordt om bij een nefrotisch syndroom en/of een kreatinineklaring < 60 ml/min een eiwitbeperking van 0,8 g eiwit/kg ideaalgewicht voor te schrijven. 5) roken. Uit verschillende studies is gebleken dat roken de progressie naar nierinsufficiëntie versnelt.88;89 Derhalve moet in voorkomende gevallen geadviseerd worden om te stoppen met roken. 6) NSAID’s. Behandeling met NSAID’s vermindert de proteïnurie in dezelfde mate als ACEi.90;91 Toevoegen van een NSAID’s aan de behandeling met ACEi resulteert in een sterker antiproteïnurisch effect.91 Behandeling met NSAID’s heeft echter een aantal bijwerkingen waaronder hyperkaliemie, water en zoutretentie en acuut nierfalen. Gezien de bijwerkingen moet behandeling met NSAID’s beperkt worden tot patiënten met een ernstige therapieresistente proteïnurie of patiënten die behandeling met ACEi of ARB niet verdragen. 7) Plasmaferese. In tegenstelling tot de goede resultaten bij patiënten met een recidief FSGS na niertransplantatie, is behandeling met plasmaferese bij patiënten met primaire FSGS in de eigen nieren veel minder effectief.92;93 Dit verschil wordt waarschijnlijk veroorzaakt door snelle behandeling van het recidief bij transplantatiepatiënten voordat FSGS laesies zijn ontstaan. Op dit moment moet behandeling met plasmaferese niet routinematig worden toegepast bij primaire FSGS.

22


Immunosuppressieve therapie

Initiële behandeling van FSGS Voor het geven van adviezen over de initiële behandeling van primaire FSGS zijn wij aangewezen op retrospectieve studies. Uit deze studies blijkt dat initiële behandeling met prednison monotherapie even effectief is in het induceren van een remissie als een combinatie van prednison met alkylerende middelen.29;94 Bij behandeling met prednison monotherapie is zowel de duur van de behandeling als de hoogte van de prednisondosering van belang voor het bereiken van een remissie.29;95 De mediane duur tot een remissie bedraagt bij de meeste studies 3-4 maanden. Het grootste deel van de remissies wordt binnen 6 maanden bereikt.19;20;29;47;96;97 Om een remissie te kunnen induceren moet minimaal 4 maanden met hoge dosis prednison (1 mg/kg/dag, maximaal 80 mg/dag) behandeld worden.10 Bij ouderen (> 65 jaar) is behandeling om de dag (2 mg/kg om de dag, maximaal 150 mg om de dag) even effectief als dagelijks prednison.96 Indien na 4 maanden geen remissie is opgetreden wordt er in de literatuur gesproken van steroïdresistentie.98 Het is ook onze ervaring dat patiënten die een remissie bereiken, al in de eerste maanden na aanvang van de behandeling een daling van de proteïnurie laten zien. Indien na 4 maanden wel sprake is van een duidelijk effect (>50% daling van de proteïnurie) zonder remissie, kan worden overwogen om de behandeling met hoge dosis prednison te verlengen tot 6 maanden.99;100 Gezien de gegevens uit de literatuur lijkt langer dan 6 maanden behandelen met hoge dosis prednison niet zinvol en is er sprake van steroïdresistentie.

Behandeling bij recidief FSGS en steroïdafhankelijkheid FSGS recidiveert bij iets minder dan de helft van de behandelde patiënten.11;19;20;29;47;48;94 Het is niet bekend welk percentage van de patiënten al tijdens het afbouwen van de prednison een recidief krijgt (steroïdafhankelijkheid). Indien er sprake is van een recidief, langere tijd na het staken van de behandeling (> 6 maanden) kan opnieuw prednison gegeven worden.101 Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven is het van belang om een stabielere remissie te induceren. Uit de beperkte gegevens in de literatuur blijkt dat zowel cyclofosfamide (1-2,5 mg/kg/dag) als ciclosporine (5-6 mg/kg/dag) bij de meeste patiënten een nieuwe remissie induceren.22;29;94;102;103 Een nadeel van ciclosporine is het frequent optreden van recidieven na staken van de behandeling, daarentegen gaat behandeling met cyclofosfamide vaak gepaard met een afname van het aantal recidieven.29;94;102;104;105 Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven lijkt toevoegen van cyclofosfamide aan de

23


behandeling met prednison de meest stabiele remissies te geven. De optimale behandeling van een vroeg recidief is nooit onderzocht, maar dit kan waarschijnlijk het beste behandeld worden alsof er sprake is van een frequent recidief. De gebruikelijke dosering van cyclofosfamide bedraagt 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden.30 Hierbij wordt een cumulatieve dosis van 120-180 mg/kg gegeven.

Behandeling bij steroïdresistentie Bij steroïdresistentie is behandeling met ciclosporine effectiever dan behandeling met alkylerende medicatie, met een gemiddeld remissiepercentage van 40% versus 11%.22;31;47;48;94;102-104;106-111 Het grootste deel van de remissies werd binnen 2-4 maanden na aanvang van de behandeling met ciclosporine bereikt. Het is onwaarschijnlijk dat na 4-6 maanden behandeling nog een remissie optreedt.102;112;113 Na staken van de behandeling met ciclosporine ontstaat bij 60-80% van de patiënten een recidief.31;104 Ondanks het hoge recidiefpercentage resulteert behandeling met ciclosporine toch in een betere renale overleving.31 Het grote aantal recidieven kan mogelijk beperkt worden door de behandeling met ciclosporine, na het bereiken van een remissie, nog 1 jaar te continueren en vervolgens langzaam af te bouwen.98;101 Een ander nadeel van ciclosporine is de nefrotoxiciteit.114 Langdurig gebruik (> 12 maanden) kan gepaard met een significante toename van tubulointerstitiële fibrose.98;115;116 Daarnaast zijn er aanwijzingen dat behandeling met ciclosporine gepaard kan gaan met progressie van de FSGS laesies.98 Nefrotoxiciteit kan klinisch moeilijk te herkennen zijn, aangezien het serum kreatinine vaak stabiel blijft ondanks structurele beschadiging.98;117;118 De nefrotoxiciteit lijkt met name te correleren met het percentage sclerotische glomeruli in de biopsie voorafgaand aan de ciclosporine behandeling, met de ciclosporine dosis (> 5,5 mg/kg/dag) en met het serum kreatinine voorafgaande aan de behandeling.98 Derhalve dient de dosering ciclosporine < 5,5 mg/kg/dag te zijn en dient behandeling met ciclosporine beperkt te worden tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min.31;102;104 De gebruikelijke dosering van ciclosporine is 3-5 mg/kg/dag. In het algemeen wordt de dosering aangepast op geleide van de proteïnurie. De plaats van mycofenolaat mofetil (MMF) bij steroïdresistente FSGS is nog onduidelijk. Behandeling met MMF lijkt bij patiënten met therapieresistente FSGS de proteïnurie te verminderen, maar niet te resulteren in een complete remissie.119 Vooralsnog ontbreekt bewijs voor de effectiviteit van MMF en andere mogelijke therapeutische opties zoals rapamycine, PPARγ agonisten en plasmaferese. De werkgroep vindt dan ook dat deze opties op dit moment geen plaats hebben in de richtlijn.

24


BEHANDELADVIES PRIMAIRE FSGS Op grond van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met primaire FSGS zoals weergegeven in figuur 1 en 2 en tabel 3 en 4. Alle patiënten met primaire FSGS dienen de standaardbehandeling te krijgen. Patiënten met een proteïnurie < 3 g/dag hebben een goede prognose en bij deze groep volstaat de standaardbehandeling en is immunosuppressieve therapie in principe niet aangewezen (niveau 3). Bij patiënten met een proteïnurie ≥ 3 g/dag, een serum kreatinine < 115 μmol/l en een selectiviteitsindex < 0,2 is er een redelijke kans op een spontane remissie. Derhalve is het gerechtvaardigd om bij deze groep patiënten alleen de standaard behandeling te geven (niveau 3). Indien het serum kreatinine > 25% stijgt of na 3 maanden standaardbehandeling het serum albumine lager is dan 20 g/l of de proteïnurie groter is dan 8 g/dag moet behandeling met prednison gestart worden. Alle overige patiënten met een proteïnurie ≥ 3 g/dag (serum kreatinine > 115 μmol/l of selectiviteitsindex > 0,2) komen in principe in aanmerking voor behandeling met prednison, al kan ook hier kortdurend het effect van de standaardbehandeling afgewacht worden (niveau 4). De initiële immunosuppressieve behandeling bestaat uit hoge dosis prednison gedurende 4 maanden (niveau 2). Prednison wordt gegeven in een dosering van 1 mg/kg/dag (maximaal 80 mg) of 2 mg/kg (maximaal 150 mg) om de dag bij leeftijd > 65 jaar (niveau 3). Toevoegen van alkylerende medicatie resulteert niet in een hoger percentage remissies (niveau 2). Indien na 4 maanden geen remissie is opgetreden, maar de proteïnurie wel > 50% is gedaald, is het zinvol om de behandeling nog 2 maanden continueren (niveau 3). Een laat recidief van FSGS kan opnieuw behandeld worden met prednison (niveau 4). Bij steroïdafhankelijkheid of frequente recidieven bestaat de behandeling uit cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 3). De werkgroep is van mening dat ook een vroeg recidief het best behandeld kan worden met cyclofosfamide 2 mg/kg/dag gedurende 2-3 maanden in combinatie met prednison (niveau 4) Bij steroïdresistente FSGS is behandeling met ciclosporine (3-5 mg/kg/dag) het meest effectief (niveau 2). Er zijn aanwijzingen dat het aantal recidieven beperkt kan worden indien de behandeling met ciclosporine gedurende 1 jaar na het bereiken van de remissie wordt voortgezet (niveau 3). Gezien de kans op nefrotoxiciteit en progressie van FSGS, is het verstandig de behandeling met ciclosporine te beperken tot patiënten met een kreatinineklaring > 60 ml/min (niveau 3). Indien na 6 maanden geen remissie wordt bereikt moet de behandeling met ciclosporine worden gestaakt (niveau 3).

25


BEHANDELING SECUNDAIRE FSGS Standaardbehandeling 1) Behandelen oorzakelijke factor. Indien mogelijk moet de oorzakelijke factor worden behandeld of weggenomen. Bij ernstige obesitas kan gewichtsverlies (>10% afname van BMI) een even sterke daling van de proteïnurie bewerkstelligen als een ACEi.120 Behandeling met highly active antiretroviral therapy (HAART) kan bij HIV geassocieerde FSGS de achteruitgang van de nierfunctie vertragen.121 Recent is een klein aantal patiënten beschreven met FSGS secundair aan een multipel myeloom.122 Behandeling van het multipele myeloom ging gepaard met een remissie of een duidelijke afname van de proteïnurie. 2) Bloeddruk en proteïnurie. Zowel proteïnurie als hypertensie zijn belangrijke risicofactoren voor het ontstaan van nierinsufficiëntie en progressie naar terminaal nierfalen.50;51 Verlaging van de bloeddruk en vermindering van de proteïnurie vertraagt de achteruitgang in nierfunctie bij patiënten met niet-diabetische nieraandoeningen.51;54;55;123 Gestreefd wordt naar een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag en ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag en naar een proteïnurie < 0,5 g/dag.51;56 ACEi hebben hierbij de voorkeur omdat zij ook een bloeddruk onafhankelijk, renoprotectief effect hebben.56;57;123 Deze gunstige effecten zijn sterk gerelateerd aan de antiproteïnurische werking van ACEi. Met name bij FSGS veroorzaakt door HIV of overbelasting van nefronen is aangetoond dat ACEi zowel de proteïnurie als de achteruitgang van de nierfunctie verminderen.120;124-129 Het is echter aannemelijk dat ook bij andere secundaire oorzaken ACEi het nierfunctieverlies vertragen. Ook de aan proteïnurie gerelateerde fenomenen zoals hypoalbuminemie en hyperlipidemie verbeteren door gebruik van ACEi.59;60 In geval van bijwerkingen bij gebruik ACEi dienen angiotensine receptor blokkers (ARB’s) te worden gebruikt. Men dient zich te realiseren dat de antiproteïnurische en antihypertensieve effecten van ACEi afhankelijk zijn van de mate van zoutdepletie van een patiënt (zie ook punt 3). Adequate behandeling met ACEi bij patiënten met proteïnurie en/of hypertensie betekent dus dat ook aandacht is besteed aan het induceren van zoutdepletie door middel van een natriumbeperkt dieet en het gebruik van diuretica. Een diureticum kan bij patiënten met een nefrotisch syndroom ook geïndiceerd zijn om het oedeem te verminderen. Bij onvoldoende daling van de bloeddruk of proteïnurie ondanks adequate behandeling met ACEi kan een ARB aan de behandeling worden toegevoegd, gevolgd door een diureticum van een andere klasse, een bètablokker of calciumantagonist.54

26


2) zoutbeperking. Zie primaire FSGS 3) hyperlipidemie. Zie primaire FSGS 4) eiwitbeperkt dieet. Zie primaire FSGS 5) roken. zie primaire FSGS Immunosuppressieve therapie Er zijn weinig gegevens over de effectiviteit van immunosuppressiva bij patiënten met secundaire FSGS. Van de familiaire vormen is bekend dat zij niet reageren op steroïden.41;130-132 De rol van corticosteroïden in combinatie met HAART bij HIV geassocieerde FSGS is onduidelijk. Een aantal kleine studies suggereert dat behandeling met corticosteroïden naast een afname van de proteïnurie ook een verbetering van de nierfunctie geeft.133;134 In de groep behandeld met corticosteroïden werden vaak (infectieuze) complicaties gezien en langdurige ziekenhuisopname. Daarnaast werd niet gecorrigeerd voor behandeling met ACEi en type anti-retrovirale therapie.134 Gezien het grote risico op infecties wordt geadviseerd om behandeling met corticosteroïden alleen te overwegen bij een hoog CD4 getal en snelle achteruitgang van de nierfunctie. Bij andere secundaire oorzaken, zoals obesitas kan immunosuppressieve medicatie de onderliggende aandoening zelfs verergeren en de progressie van de nierinsufficiëntie versnellen. Ook secundaire FSGS veroorzaakt door genetische afwijkingen reageert niet op corticosteroïden. Een uitzondering vormen mogelijk patiënten met een heterozygote mutatie in het podocine gen.135

27


BEHANDELADVIES SECUNDAIRE FSGS Op basis van de beschikbare gegevens komen wij tot een advies voor de behandeling van volwassenen met secundaire FSGS zoals weergegeven in figuur 1 en 2 en tabel 3. Indien mogelijk moet de oorzaak worden weggenomen of behandeld. De behandeling van secundaire FSGS is voornamelijk gericht op het vertragen van nierfunctieachteruitgang. Gestreefd wordt naar een proteïnurie < 0,5 g/dag, een bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij een proteïnurie < 1 g/dag (niveau 1) en een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij een proteïnurie > 1 g/dag (niveau 3). Het middel van eerste keus is een ACEi of indien deze niet wordt verdragen een ARB (niveau 1). Indien de streefwaarden niet worden bereikt met adequate behandeling met ACEi (adequaat = induceren van zoutdepletie door natriumbeperkt dieet en zonodig toevoegen van een diureticum) kan de behandeling worden uitgebreid met een ARB, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist. Bij persisterende proteïnurie > 1 g/dag ondanks een bloeddruk ≤ 125/75 mmHg kan de proteïnurie verder verlaagd worden met behulp van een HMG-CoA reductase remmer (niveau 3). Gestreefd wordt naar een LDL-cholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). Bij patiënten met een nefrotisch syndroom zijn zoutbeperking (niveau 1), eiwitbeperking (niveau 2) en cholesterolverlaging (niveau 3) geïndiceerd. Ook hierbij wordt gestreefd naar een LDL-cholesterol ≤ 2,6 mmol/l (niveau 4). Bij patiënten met een nierinsufficiëntie (kreatinineklaring < 60 ml/min) kan de progressie van het nierfunctieverlies vertraagd worden door cholesterolverlaging (niveau 2) en door middel van een eiwitbeperkt dieet (niveau 1). In voorkomende gevallen moet geadviseerd worden om te stoppen met roken (niveau 3). De progressie van nierfunctieverlies kan vertraagd worden door stoppen met roken (niveau 3). Er zijn aanwijzingen dat corticosteroïden bij HIV geassocieerde FSGS een verbetering van de nierfunctie geven (niveau 3). Deze behandeling gaat echter gepaard met een (infectieuze) complicaties en moet beperkt blijven tot patiënten met een hoog CD4 getal en snelle achteruitgang van de nierfunctie.

28


Referenties 1. Haas M, Meehan S, Karrison T et al: Changing etiologies of unexplained adult nephrotic syndrome: a comparison of renal biopsy findings from 1976-1979 and 1995-1997. Am J Kidney Dis 30:621-631, 1997 2. van Paassen P, Breda Vriesman PJ, van Rie H et al: Signs and symptoms of thin basement membrane nephropathy: a prospective regional study on primary glomerular disease-The Limburg Renal Registry. Kidney Int 66:909-913, 2004 3. D'Agati V: Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol 23:117-134, 2003 4. Cameron JS: The enigma of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int Suppl S57:119131, 1996 5. D'Agati V, Fogo A, Bruijn J et al: Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis: A working proposal. Am J Kidney Dis 43:368-382, 2004 6. Savin VJ, Sharma R, Sharma M et al: Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med 334:878-883, 1996 7. Dantal J, Bigot E, Bogers W et al: Effect of plasma protein adsorption om protein excretion in kidney-transplant recipients with recurrent nephrotic syndrome. N Engl J Med 330:7-14, 1994 8. Artero M, Sharma R, Savin VJ et al: Plasmapheresis reduces proteinuria and serum capacity to injure glomeruli in patients with recurrent focal glomeruloclerosis. Am J Kidney Dis 23:574581, 1994 9. Schwartz M: The role of podocyte injury in the pathogenesis of focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail 22:663-684, 2000 10. Korbet S: Angiotensin antagonists and steroids in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol 23:229-233, 2003 11. Chun MJ, Korbet SM, Schwartz MM et al: Focal segmental glomerulosclerosis in nephrotic adults: presentation, prognosis, and response to therapy of the histologic variants. J Am Soc Nephrol 15:2169-2177, 2004 12. Detwiler R, Falk R, Hogan S et al: Collapsing glomerulopathy: A clinical and pathologic distinct variant of focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 45:1416-1424, 1994 13. Howie AJ, Brewer DB: Further studies on the glomerular tip lesion: early and late stages and life table analysis. J Pathol 147:245-255, 1985 14. Valeri A, Barisoni L, Appel G et al: Idiopathic collapsing focal segmental glomerulosclerosis: a clinicopathologic study. Kidney Int 50:1734-1746, 1996 15. Braden GL, Mulhern JG, O'Shea MH et al: Changing incidence of glomerular diseases in adults. Am J Kidney Dis 35:878-883, 2000 16. Tiebosch AT, Wolters J, Frederik PF et al: Epidemiology of idiopathic glomerular disease: a prospective study. Kidney Int 32:112-116, 1987 17. Pontier P, Patel T: Racial differences in the prevalence and presentation of glomerular disease in adults. Clin Nephrol 42:79-84, 1994

29

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 18. Korbet S, Genchi R, Borok R et al: The racial prevalence of glomerular lesions in nephrotic adults. Am J Kidney Dis 27:647-651, 1996 19. Korbet S, Schwartz M, Lewis EJ: The prognosis of focal segmental glomerulosclerosis of adulthood. Medicine 65:304-311, 1986 20. Rydell J, Korbet S, Borok R et al: Focal segmental glomerulosclerosis in adults: Presentation, course and response to treatment. Am J Kidney Dis 25:534-542, 1995 21. Velosa J, Holley K, Torres V et al: Significance of proteinuria on the outcome of renal function in patients with focal segmental glomerulosclerosis. Mayo Clin Proc 58:568-577, 1983 22. Cameron JS: The long term prognosis of patients with focal glomerulosclerosis. Clin Nephrol 10:213-229, 1978 23. Brown C, Cameron J, Turner D et al: Focal segmental glomerulosclerosis with rapid decline in renal function ("malignant FGS)". Clin Nephrol 10:51-61, 1978 24. Beaufils H, Alphonse J, Guedon J et al: Focal glomerulosclerosis: natural history and treatment. A report of 70 cases. Nephron 21:75-85, 1978 25. Wehrmann M, Bohle A, Held H et al: Long-term prognosis of focal sclerosing glomerulonephritis: an analysis of 250 cases with particular regard to tubulointerstitial changes. Clin Nephrol 33:115-122, 1990 26. Korbet SM: Clinical picture and outcome of primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 14 Suppl 3:68-73.:68-73, 1999 27. Schwartz M, Evans J, Bain R et al: Focal segmental glomerulosclerosis: prognostic implications of the cellular lesion. J Am Soc Nephrol 10:1900-1907, 1999 28. Schwartz M, Korbet S, Rydell J et al: Primary focal segmental glomerular sclerosis in adults: prognostic value of histologic variants. Am J Kidney Dis 25:845-852, 1995 29. Ponticelli C, Villa M, Banfi G et al: Can prolonged treatment improve the prognosis in adults with focal segmental glomerulosclerosis? Am J Kidney Dis 34:618-625, 1999 30. Pei Y, Cattran D, Delmore T et al: Evidence suggesting under-treatment in adults with idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. Am J Med 82:938-944, 1987 31. Cattran D, Appel G, Hebert L et al: A randomized trial of cyclosporine in patients with steroidresistant focal segmental glomerulosclerosis. North America Nephrotic Syndrome Study Group. Kidney Int 56:2220-2226, 1999 32. Troyanov S, Wall CA, Miller JA et al: Idiopathic membranous nephropathy: definition and relevance of a partial remission. Kidney Int 66:1199-1205, 2004 33. Bazzi C, Petrini C, Rizza V et al: Fractional excretion of IgG predicts renal outcome and response to therapy in primary focal segmental glomerulosclerosis: A pilot study. Am J Kidney Dis 41:328-533, 2003 34. Praga M, Morales E, Herrero J et al: Absence of hypoalbuminemia despite massive proteinuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperfiltration. Am J Kidney Dis 33:52-58, 1999 35. Praga M, Hernandez E, Morales E et al: Clinical features and long-term outcome of obesityassociated focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 16:1790-1798, 2001 36. Llach F, Descoeudres C, Massry S: Heroin associated nephropathy: clinical and histological study in 19 patients. Clin Nephrol 11:7-12, 1979

30

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 37. Cunningham E, Brentjes J, Zielezny M et al: Heroin nephropathy. A clinicopathologic and epidemiologic study. Am J Med 68:47-53, 1980 38. Markowitz GS, Appel GB, Fine PL et al: Collapsing focal segmental glomerulosclerosis following treatment with high-dose pamidronate. J Am Soc Nephrol 12:1164-1172, 2001 39. Shah M, Jenis EH, Mookerjee BK et al: Interferon-alpha-associated focal segmental glomerulosclerosis with massive proteinuria in patients with chronic myeloid leukemia following high dose chemotherapy. Cancer 83:1938-1946, 1998 40. Bremer CT, Lastrapes A, Alper AB, Jr. et al: Interferon-alpha-induced focal segmental glomerulosclerosis in chronic myelogenous leukemia: a case report and review of the literature. Am J Clin Oncol 26:262-264, 2003 41. Boute N, Gribouval O, Benessy F et al: NPHS2, encoding the glomerular protein podocin, is mutated in autosomal recessive steroid-resistant nephrotic syndrome. Nat Genet 24:349-354, 2000 42. Kaplan J, Kim S, North K et al: Mutations in ACTN4, encoding alpha-actinin-4, cause familial focal segmental glomerulosclerosis. Nat Genet 24:251-256, 2000 43. Rao TK, Filippone EJ, Nicastri AD et al: Associated focal and segmental glomerulosclerosis in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 310:669-673, 1984 44. Barisoni L, Szabolcs M, Ward L et al: Visceral epithelial cell alterations in focal segmental glomerulosclerosis. Mod Pathol 7:157A, 1994 45. Kambham N, Markowitz G, Valeri A et al: Obesity-related glomerulopathy: An emerging epidemic. Kidney Int 59:1498-1509, 2001 46. Deegens J, Dijkman B, Assmann K et al: Morphometric analysis of podocytic foot processes in primary and secondary focal and segmental glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol 15:557A, 2004 47. Cattran D, Rao P: Long term outcome of children and adults with classic focal and segmental glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis 32:72-79, 1998 48. Alexopoulos E, Stangou M, Papagianni A et al: Factors influencing the course and the response to treatment in primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 15:1348-1356, 2000 49. Deegens J, Assmann K, Hilbrands L et al: Idiopathic focal segmental glomerulosclerosis: clinical criteria identify patients with a favorable prognosis. Neth J Med 63:393-398, 2005 50. Ruggenenti P, Perna A, Mosconi L et al: Urinary protein excretion rate is the best independent predictor of ESRF in non-diabetic proteinuric chronic nephropathies. "Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia" (GISEN). Kidney Int 53:1209-1216, 1998 51. Peterson JC, Adler S, Burkart JM et al: Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med 123:754-762, 1995 52.

Randomised placebo-controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. The GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Lancet 349:1857-1863, 1997

53. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al: Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy. Lancet 352:1252-1256, 1998

31

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 54.

K/DOQI Clinical practice Guidelines in Hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 43:S159-S175, 2004

55. Jafar T, Stark P, Schmid C et al: Progression of chronic kidney disease: the role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition: a patient-level meta-analysis. Ann Intern Med 139:244-252, 2003 56.

K/DOQI Clinical practice Guidelines in Hypertension and antihypertensive agents in chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 43:S183-S205, 2004

57. Maschio G, Alberti D, Janin G et al: Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-ConvertingEnzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group. N Engl J Med 334:939945, 1996 58. Kshirsagar AV, Joy MS, Hogan SL et al: Effect of ACE inhibitors in diabetic and nondiabetic chronic renal disease: a systematic overview of randomized placebo-controlled trials. Am J Kidney Dis 35:695-707, 2000 59. Ruggenenti P, Mise N, Pisoni R et al: Diverse effects of increasing lisinopril doses on lipid abnormalities in chronic nephropathies. Circulation 107:586-592, 2003 60. Gansevoort RT, Heeg JE, Dikkeschei FD et al: Symptomatic antiproteinuric treatment decreases serum lipoprotein (a) concentration in patients with glomerular proteinuria. Nephrol Dial Transplant 9:244-250, 1994 61. Heeg JE, de Jong PE, van der Hem GK et al: Efficacy and variability of the antiproteinuric effect of ACE inhibition by lisinopril. Kidney Int 36:272-279, 1989 62. van der Kleij FG, Schmidt A, Navis GJ et al: Angiotensin converting enzyme insertion/deletion polymorphism and short-term renal response to ACE inhibition: role of sodium status. Kidney Int Suppl 63:S23-S26, 1997 63. Sacks FM, Svetkey LP, Vollmer WM et al: Effects on blood pressure of reduced dietary sodium and the Dietary Approaches to Stop Hypertension (DASH) diet. DASH-Sodium Collaborative Research Group. N Engl J Med 344:3-10, 2001 64. de Sain-van der Velden MG, Kaysen GA, Barrett HA et al: Increased VLDL in nephrotic patients results from a decreased catabolism while increased LDL results from increased synthesis. Kidney Int 53:994-1001, 1998 65. Wanner C, Rader D, Bartens W et al: Elevated plasma lipoprotein(a) in patients with the nephrotic syndrome. Ann Intern Med 119:263-269, 1993 66. Ordonez JD, Hiatt RA, Killebrew EJ et al: The increased risk of coronary heart disease associated with nephrotic syndrome. Kidney Int 44:638-642, 1993 67. Curry RC, Jr., Roberts WC: Status of the coronary arteries in the nephrotic syndrome. Analysis of 20 necropsy patients aged 15 to 35 years to determine if coronary atherosclerosis is accelerated. Am J Med 63:183-192, 1977 68. Rayner BL, Byrne MJ, van Zyl SR: A prospective clinical trial comparing the treatment of idiopathic membranous nephropathy and nephrotic syndrome with simvastatin and diet, versus diet alone. Clin Nephrol 46:219-224, 1996 69. Kasiske BL, Velosa JA, Halstenson CE et al: The effects of lovastatin in hyperlipidemic patients with the nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 15:8-15, 1990 70. Spitalewitz S, Porush JG, Cattran D et al: Treatment of hyperlipidemia in the nephrotic syndrome: the effects of pravastatin therapy. Am J Kidney Dis 22:143-150, 1993

32

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 71. Rabelink AJ, Hene RJ, Erkelens DW et al: Effects of simvastatin and cholestyramine on lipoprotein profile in hyperlipidaemia of nephrotic syndrome. Lancet 2:1335-1338, 1988 72. Vega GL, Grundy SM: Lovastatin therapy in nephrotic hyperlipidemia: effects on lipoprotein metabolism. Kidney Int 33:1160-1168, 1988 73. Golper TA, Illingworth DR, Morris CD et al: Lovastatin in the treatment of multifactorial hyperlipidemia associated with proteinuria. Am J Kidney Dis 13:312-320, 1989 74. Chan PC, Robinson JD, Yeung WC et al: Lovastatin in glomerulonephritis patients with hyperlipidaemia and heavy proteinuria. Nephrol Dial Transplant 7:93-99, 1992 75. Warwick GL, Packard CJ, Murray L et al: Effect of simvastatin on plasma lipid and lipoprotein concentrations and low-density lipoprotein metabolism in the nephrotic syndrome. Clin Sci (Lond) 82:701-708, 1992 76. Thomas ME, Harris KP, Ramaswamy C et al: Simvastatin therapy for hypercholesterolemic patients with nephrotic syndrome or significant proteinuria. Kidney Int 44:1124-1129, 1993 77. Wanner C, Bohler J, Eckardt HG et al: Effects of simvastatin on lipoprotein (a) and lipoprotein composition in patients with nephrotic syndrome. Clin Nephrol 41:138-143, 1994 78. Olbricht CJ, Wanner C, Thiery J et al: Simvastatin in nephrotic syndrome. Simvastatin in Nephrotic Syndrome Study Group. Kidney Int Suppl 71:S113-S116, 1999 79. Matzkies FK, Bahner U, Teschner M et al: Efficiency of 1-year treatment with fluvastatin in hyperlipidemic patients with nephrotic syndrome. Am J Nephrol 19:492-494, 1999 80. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I et al: Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 333:1301-1307, 1995 81. Downs JR, Clearfield M, Weis S et al: Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 279:1615-1622, 1998 82. Fried LF, Orchard TJ, Kasiske BL: Effect of lipid reduction on the progression of renal disease: a meta-analysis. Kidney Int 59:260-269, 2001 83. Bianchi S, Bigazzi R, Caiazza A et al: A controlled, prospective study of the effects of atorvastatin on proteinuria and progression of kidney disease. Am J Kidney Dis 41:565-570, 2003 84. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al: Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 44:720-732, 2004 85. Pedrini MT, Levey AS, Lau J et al: The effect of dietary protein restriction on the progression of diabetic and nondiabetic renal diseases: a meta-analysis. Ann Intern Med 124:627-632, 1996 86. Kasiske BL, Lakatua JD, Ma JZ et al: A meta-analysis of the effects of dietary protein restriction on the rate of decline in renal function. Am J Kidney Dis 31:954-961, 1998 87. Giordano M, De Feo P, Lucidi P et al: Effects of dietary protein restriction on fibrinogen and albumin metabolism in nephrotic patients. Kidney Int 60:235-242, 2001 88. Stengel B, Couchoud C, Cenee S et al: Age, blood pressure and smoking effects on chronic renal failure in primary glomerular nephropathies. Kidney Int 57:2519-2526, 2000

33

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 89. Orth SR, Stockmann A, Conradt C et al: Smoking as a risk factor for end-stage renal failure in men with primary renal disease. Kidney Int 54:926-931, 1998 90. Donker AJ, Brentjens JR, van der Hem GK et al: Treatment of the nephrotic syndrome with indomethacin. Nephron 22:374-381, 1978 91. Heeg JE, de Jong PE, Vriesendorp R et al: Additive antiproteinuric effect of the NSAID indomethacin and the ACE inhibitor lisinopril. Am J Nephrol 10 Suppl 1:94-97, 1990 92. Ginsburg DS, Dau P: Plasmapheresis in the treatment of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis. Clin Nephrol 48:282-287, 1997 93. Feld SM, Figueroa P, Savin P et al: Plasmapheresis in the treatment of steroid-resistant focal segmental glomerulosclerosis in native kidneys. Am J Kidney Dis 32:230-237, 1998 94. Banfi G, Moriggi M, Sabadini E et al: The impact of prolonged immunosuppression on the outcome of idiopathic focal-segmental glomerulosclerosis with nephrotic syndrome in adults. A collaborative retrospective study. Clin Nephrol 36:53-59, 1991 95. Pokhariyal S, Gulati S, Prasad N et al: Duration of optimal therapy for idiopathic focal segmental glomerulosclerosis. J Nephrol 16:691-696, 2003 96. Nagai R, Cattran D, Pei Y: Steroid therapy and prognosis of focal segmental glomerulosclerosis in the elderly. Clin Nephrol 42:18-21, 1994 97. Agarwal S, Dash S, Tiwari S et al: Idiopathic adult focal segmental glomerulosclerosis: A clinicopathological study and respons to steroids. Nephron 63:168-171, 1993 98. Meyrier A, Noel L, Auriche P et al: Long-term renal tolerance of cyclosporin A treatment in adult idiopathic nephrotic syndrome. Collaborative Group of the Societe de Nephrologie. Kidney Int 45:1446-1456, 1994 99. Burgess E: Management of focal segmental glomerulosclerosis: evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl 70:S26-S32, 1999 100. Cameron JS: Focal segmental glomerulosclerosis in adults. Nephrol Dial Transplant 18 Suppl 6:vi45-vi51, 2003 101. Korbet SM: Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 62:23012310, 2002 102. Meyrier A, Condamin MC, Broneer D: Treatment of adult idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A: minimal-change disease and focal-segmental glomerulosclerosis. Collaborative Group of the French Society of Nephrology. Clin Nephrol 35 Suppl 1:S37-42.:S37-S42, 1991 103. Lee H, Kim H, Kang C et al: A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. Clin Nephrol 43:375-381, 1995 104. Ponticelli C, Rizzoni G, Edefonti A et al: A randomized trial of cyclosporine in steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome. Kidney Int 43:1377-1384, 1993 105. Ponticelli C, Edefonti A, Ghio L et al: Cyclosporin versus cyclophosphamide for patients with steroid-dependent and frequently relapsing idiopathic nephrotic syndrome: a multicentre randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 8:1326-1332, 1993 106. Lim V, Sibley R, Spargo B: Adult lipoid nephrosis: clinicopathological correlations. Ann Intern Med 81:314-320, 1974 107. Saint-Hillier Y, Morel-Maroger L, Woodrow D et al: Focal and segmental hyalinosis. Adv Nephrol Necker Hosp 5:67-88, 1975

34

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 108. Maher ER, Sweny P, Chappel M et al: Cyclosporin in the treatment of steroid-responsive and steroid-resistant nephrotic syndrome in adults. Nephrol Dial Transplant 3:728-732, 1988 109. Ittel T, Clasen W, Fuhs M et al: Long-term ciclosporine A treatment in adults with minimal change nephrotic syndrome or focal segmental glomerulosclerosis. Clin Nephrol 44:156-162, 1995 110. Walker R, Kincaid-Smith P: The effect of treatment of corticosteroid-resistant idiopathic (primary) focal and segmental hyalinosis and sclerosis (focal glomerulosclerosis) with ciclosporin. Nephron 54:117-121, 1990 111. Tarshish P, Tobin JN, Bernstein J et al: Cyclophosphamide does not benefit patients with focal segmental glomerulosclerosis. A report of the International Study of Kidney Disease in Children. Pediatr Nephrol 10:590-593, 1996 112. Meyrier A: Treatment of the nephrotic syndrome with cyclosporine A. What remains in 1994? Nephrol Dial Transplant 9:596-598, 1994 113. Ghiggeri GM, Catarsi P, Scolari F et al: Cyclosporine in patients with steroid-resistant nephrotic syndrome: an open-label, nonrandomized, retrospective study. Clin Ther 26:14111418, 2004 114. Myers BD, Ross J, Newton L et al: Cyclosporine-associated chronic nephropathy. N Engl J Med 311:699-705, 1984 115. Melocoton TL, Kamil ES, Cohen AH et al: Long-term cyclosporine A treatment of steroidresistant and steroid-dependent nephrotic syndrome. Am J Kidney Dis 18:583-588, 1991 116. Habib R, Niaudet P: Comparison between pre- and posttreatment renal biopsies in children receiving ciclosporine for idiopathic nephrosis. Clin Nephrol 42:141-146, 1994 117. Niaudet P, Broyer M, Habib R: Evaluation of nephrotoxicity by sequential biopsies in 38 children with idiopathic nephrosis treated with cyclosporin A. Kidney Int 37:A260, 1990 118. Niaudet P, Broyer M, Habib R: Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. Clin Nephrol 35:S31-S36, 1991 119. Cattran DC, Wang MM, Appel G et al: Mycophenolate mofetil in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis. Clin Nephrol 62:405-411, 2004 120. Praga M, Hernandez E, Andres G et al: effects of body-weight loss and captopril treatment on proteinuria associated with obesity. Nephron 70:35-41, 1995 121. Szczech L, Edwards L, Sanders L et al: Protease inhibitors are associated with a slowed progression of HIV-related renal diseases. Clin Nephrol 57:336-341, 2002 122. Dingli D, Larson DR, Plevak MF et al: Focal and segmental glomerulosclerosis and plasma cell proliferative disorders. Am J Kidney Dis 46:278-282, 2005 123. Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G et al: Renoprotective properties of ACE-inhibition in nondiabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet 354:359-364, 1999 124. Praga M, Hernandez E, Montoyo C et al: Long-term beneficial effects of angiotensinconverting enzyme inhibition in patients with nephrotic proteinuria. Am J Kidney Dis 20:240248, 1992 125. Falk R, Scheinman J, Phillips G et al: Prevalence and pathologic features of sickle cell nephropathy and response to inhibition of angiotensin-converting enzyme. N Engl J Med 326:910-915, 1992

35

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 126. Burns G, Paul S, Toth I et al: Effect of angiotensin-connverting enzyme inhibition in HIVassociated nephropathy. J Am Soc Nephrol 8:1140-1146, 1997 127. Wei A, Burns G, Williams B et al: Long-term renal survival in HIV-associated nephropathy with angiotensin-converting enzyme inhibition. Kidney Int 64:1462-1471, 2003 128. Kimmel P, Mishkin G, Umana W: Captopril and renal survival in patients with human immunodeficiency virus nephropathy. Am J Kidney Dis 28:202-208, 1996 129. Praga M, Borstein B, Andres G et al: Nephrotic proteinuria without hypoalbuminemia: clinical charateristics and response to angiotensin-converting enzyme inhibition. Am J Kidney Dis 17:330-338, 1991 130. Ruf RG, Lichtenberger A, Karle SM et al: Patients with mutations in NPHS2 (podocin) do not respond to standard steroid treatment of nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 15:722-732, 2004 131. Frishberg Y, Rinat C, Megged O et al: Mutations in NPHS2 encoding podocin are a prevalent cause of steroid-resistant nephrotic syndrome among Israeli-Arab children. J Am Soc Nephrol 13:400-405, 2002 132. Fuchshuber A, Gribouval O, Ronner V et al: Clinical and genetic evaluation of familial steroidresponsive nephrotic syndrome in childhood. J Am Soc Nephrol 12:374-378, 2001 133. Smith MC, Austen JL, Carey JT et al: Prednisone improves renal function and proteinuria in human immunodeficiency virus-associated nephropathy. Am J Med 101:41-48, 1996 134. Eustace JA, Nuermberger E, Choi M et al: Cohort study of the treatment of severe HIVassociated nephropathy with corticosteroids. Kidney Int 58:1253-1260, 2000 135. Caridi G, Bertelli R, Di Duca M et al: Broadening the spectrum of diseases related to podocin mutations. J Am Soc Nephrol 14:1278-1286, 2003 136. Cockcroft DW, Gault MH: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 16:31-41, 1976 137. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 130:461-470, 1999 138. Levey AS, Greene T, Kusek JW et al: A simplified equation to predict glomerular filtration rate from serum creatinine. J Am Soc Nephrol 11:A0828, 2000 139. Verhave JC, Fesler P, Ribstein J et al: Estimation of renal function in subjects with normal serum creatinine levels: influence of age and body mass index. Am J Kidney Dis 46:233-241, 2005 140. Vervoort G, Willems HL, Wetzels JF: Assessment of glomerular filtration rate in healthy subjects and normoalbuminuric diabetic patients: validity of a new (MDRD) prediction equation. Nephrol Dial Transplant 17:1909-1913, 2002 141. Branten AJ, Vervoort G, Wetzels JF: Serum creatinine is a poor marker of GFR in nephrotic syndrome. Nephrol Dial Transplant 20:707-711, 2005

36


Bijlagen Tabel 1. Oorzaken Focale Segmentale Glomerulosclerose Primaire (idiopathische) FSGS Secundaire FSGS 1.

Familiair A. Mutaties in α-actinine 4 B. Mutaties in podocine C. Mutaties in WT-1 D. Mutaties in CD2-associated protein E. Mutaties in nefrine F. Mitochondriële mutaties G. Mutaties TRCP 6 2. Virus geassocieerd A. HIV-geassocieerde nefropathie B. Parvovirus B19 3. Medicatie A. Heroïne-nefropathie B. Interferon-α C. Lithium D. Pamidronaat (intraveneus) 4. Overbelasting van nefronen 4.1 Bij verminderd aantal nefronen A. Oligomeganefronie B. Unilaterale agenesie nier C. Nierdysplasie D. Corticale necrose E. Refluxnefropathie F. Nefrectomie I. Chronische transplantaatnefropathie J. Elke nierziekte die aanleiding geeft tot afname van het aantal functionerende nefronen . 4.2 Bij initieel normaal aantal nefronen A. Diabetes mellitus B. Hypertensie C. (Atherosclerotische) nierarteriestenose D. Obesitas E. Cyanotische congenitale hartziekten F. Sikkelcel anemie * G. Multipel myeloom/ MGUS 5. Maligniteit, met name lymfoom Niet-specifiek patroon van FSGS bij onderliggende glomerulaire aandoeningen A. Focale proliferatieve glomerulonefritis (IgA nefropathie, lupus nefritis, pauci-immuun glomerulonefritis B. Hereditaire nefritis C. Diabetische nefropathie D. Hypertensieve arterionefrosclerose E. Membraneuze glomerulopathie

F. Trombotische microangiopathie *

Monoclonal gammopathy of undetermined significance

37

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 Tabel 2. Histologische varianten van Focale Segmentale Glomerulosclerose. Subtype

Kenmerken

Exclusie criteria

FSGS (NOS)

Tenminste 1 glomerulus met obliteratie van het capillaire lumen door segmentale toename van matrix Er mag sprake zijn van een collaps van de glomerulaire capillaire wand zonder hyperplasie van de erboven liggende podocyten

Perihilaire, cellulaire, tip en collaberende variant uitsluiten

Perihilaire variant

Tenminste 1 glomerulus met perihilaire hyalinose, met of zonder sclerose In > 50% van de glomeruli met segmentale laesies moet sprake zijn van perihilaire sclerose en/of hyalinose

Cellulaire, tip en collaberende variant uitsluiten

Cellulaire variant

Tenminste 1 glomerulus met afsluiting van het capillaire lumen door segmentale endocapillaire hypercellulariteit met of zonder schuimcellen en kernfragmentatie

Tip en collaberende variant uitsluiten

Tip variant

Tenminste 1 segmentale laesie in het tip (urinepool) gebied van de glomerulus (=buitenste 25% van de capillaire kluwen nabij de origo van de proximale tubulus) De urinepool moet geïdentificeerd worden in de laesie Er moet een adhesie of versmelting van de podocyten met de pariëtale of tubulaire cellen zijn ter plaatse van het tubulaire lumen

Collaberende en perihilaire variant uitsluiten

Collaberende variant

Ten minste 1 glomerulus met segmentale of globale collaps en hypertrofie of hyperplasie van de erboven liggende podocyten

Geen

38

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 Tabel 3. Standaardbehandeling bij FSGS

Welke patiënten?

Doel

Wegnemen/behandelen oorzaak

alle patiënten met bekende secundaire oorzaak

gewichtsreductie > 10% bij obesitas stoppen oorzakelijke medicatie HAART bij HIV Behandeling van multipele myeloom

ACE-remmer*

alle patiënten

proteïnurie < 0,5 g/dag en bloeddruk ≤ 130/80 mmHg bij proteïnurie < 1 g/dag bloeddruk ≤ 125/75 mmHg bij proteïnurie > 1 g/dag

Natriumbeperkt dieet

nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en ondanks ACEi persisterende hypertensie en/of persisterende proteïnurie > 1 g/dag

2000 mg (85 mmol) natrium per dag

Eiwitbeperking

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom

0.8 g/kg/dag

HMG-CoA reductase remmer

kreatinineklaring < 60 ml/min en/of nefrotisch syndroom of geen nefrotisch syndroom en een proteïnurie > 1 g/dag ondanks bloeddruk ≤ 125/75 mmHg

LDL-cholesterol ≤ 2.6 mmol/l

Stoppen met roken

alle patiënten

* adequate behandeling met een ACE-remmer vereist meestal inductie van zoutdepletie door een natriumbeperkt dieet en/of toevoegen van een diureticum. Indien desondanks de streefwaarden niet worden gehaald kan de behandeling worden uitgebreid met een angiotensine receptor blokker, een diureticum van een andere klasse, een bètablokker en/of een calciumantagonist † De NfN richtlijn behandeling van patiënten met chronische nierinsufficiëntie vermeldt een streefbloeddruk van 130/85 mmHg. In navolging van de JNC VII hebben wij gekozen voor een streefwaarde van 130/80 mmHg. ACEi = ACE-remmer

39

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van FSGS, 2006 Tabel 4. Immunosuppressieve behandeling bij volwassen patiënten met primaire FSGS middel

dosis en duur behandeling

Initiële behandeling *

1 mg/kg/dag indien < 65 jaar (maximaal 80 mg) gedurende 16 weken; indien geen remissie maar wel daling proteïnurie > 50%, behandeling verlengen tot 24 weken. bij complete remissie vanaf 12 weken dosisvermindering: dosering verminderen met 10 mg per 2 weken tot 0,15 mg/kg/dag vanaf 0.15 mg/kg/dag: dosis 1 maal per 2-4 weken verlagen met 2,5 mg

prednison

indien steroïdresistentie prednison afbouwen in 6 weken (indien > 65 jaar 2 mg/kg om de dag met een maximum van 150 mg om de dag) Behandeling frequent/vroeg optredend recidief of steroïdafhankelijkheid cyclofosfamide†‡

2 mg/kg/dag indien < 65 jaar of 1,5 mg/kg/dag indien > 65 jaar (afronden op 25 mg) gedurende 3 maanden, bij mannen met kinderwens 2 maanden en

prednison*

1 mg/kg/dag indien < 65 jaar (maximaal 80 mg) gedurende 12 weken; bij complete remissie vanaf 12 weken dosisvermindering: dosering verminderen met 10 mg per 2 weken tot 0,15 mg/kg/dag vanaf 0.15 mg/kg/dag: dosis 1 maal per 2-4 weken verlagen met 2,5 mg indien geen remissie prednison afbouwen in 6 weken (indien > 65 jaar 2 mg/kg om de dag met een maximum van 150 mg om de dag)

Behandeling laat optredend recidief voor de behandeling van laat optredende recidieven wordt geadviseerd om het behandelings-schema van de initiële behandeling te hanteren Behandeling steroïdresistentie §**

ciclosporine

3-5 mg/kg/dag: verdeeld over 2 giften/dag bij remissie behandeling nog 12 maanden continueren; aansluitend afbouwfase: elke 2 maanden dosis met 25% verminderen indien na 6 maanden geen remissie behandeling stoppen en

*

prednison

* † ‡

§

**

0,15 mg/kg/dag gedurende 4-6 maanden; aansluitend in 4-8 weken afbouwen

Ulcusprofylaxe met H2-antagonist (geen cimetidine ivm invloed op kreatinine-secretie) of protonpomp remmer overweeg pneumocystis carinii pneumonie profylaxe met cotrimoxazol 1 dd 480 mg dosisaanpassing cyclofosfamide: 9 9 leukopenie < 4,0*10 /l of trombopenie < 100*10 /l: dosisreductie 50% 9 9 leukopenie < 3,0*10 /l of trombopenie < 75*10 /l: stop cyclofosfamide tot herstel van leukocyten en thrombocyten is opgetreden, vervolgens wordt cyclofosfamide hervat in dosering die 50 mg lager ligt dan oorspronkelijke dosis dosisaanpassing ciclosporine: dosering met 25-50% verlagen indien tijdens behandeling: >30% stijging serum kreatinine t.o.v. uitgangswaarde;kalium > 6 mmol/l; verdubbeling van serum transaminasen, alkalische fosfatase, bilirubine of gammaglutamyltranspeptidase;refractaire hypertensie (> 140/95 mmHg). Indien na 2 weken geen normalisatie dosering opnieuw met 25-50% verlagen. Indien na 2 weken opnieuw geen verbetering, behandeling met ciclosporine staken. aanbevolen wordt de behandeling met ciclosporine te beperken tot patiënten met een endogene kreatinineklaring > 60 ml/min

40


Figuur 1. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij focale segmentale glomerulosclerose met proteïnurie ≥ 3 g/dag

FSGS met proteïnurie ≥ 3 g/dag


Serum albumine ≤ 30 g/l

Serum albumine > 30 g/l


Serum albumine < 35 g/l

Onderscheid primair of secundair niet goed te maken Overweeg meting podocyten

Primaire FSGS

Serum kreatinine < 115 µmol/l

Serum albumine ≥ 35 g/l


Serum albumine variabel

Secundaire FSGS


en Selectiviteitsindex < 0,2


Nee*

Ja

Immunosuppressieveen standaardbehandeling (zie tabel 3 en 4)

standaardbehandeling (zie tabel 3)

Stijging kreatinine > 25% en/of na 3 maanden standaardtherapie serum albumine < 20 g/l en/of na 3 maanden standaardtherapie proteinurie > 8 g/dag

Ja

Nee

* Deze patiënten komen in principe in aanmerking voor behandeling met prednison, al kan ook hier kortdurend het effect van standaardbehandeling worden afgewacht (zie blz 17)

41


Figuur 2. Algoritme voor diagnostiek en behandeling bij focale segmentale glomerulosclerose met proteïnurie < 3 g/dag

FSGS met proteïnurie < 3 g/dag




Onderscheid primair of secundair niet goed te maken

Secundaire FSGS



Indien proteinurie stijgt naar > 3 g/dag: zie figuur 1


42


Appendix A. Overwegingen van de werkgroep ten aanzien van het gebruik van het serum kreatinine als maatstaf voor beleid.

Het beleid ten aanzien van de behandeling van patiënten met glomerulaire nierziekten wordt in belangrijke mate bepaald door de nierfunctie (GFR). In het algemeen is een afwachtend beleid gerechtvaardigd bij patiënten met een normale of licht verlaagde GFR. Een duidelijke afname van de GFR zal veelal leiden tot een keuze voor meer agressieve behandeling. Meestal wordt voor de schatting van de GFR gebruik gemaakt van het serum kreatinine of de kreatinineklaring. De kreatinineklaring wordt geschat aan de hand van het serum kreatinine met behulp van de formule van Cockcroft&Gault (zie appendix B).136 Recent zijn nieuwere formules ontwikkeld, zoals de MDRD formule, die met name bij patiënten met een gestoorde nierfunctie beter de GFR reflecteren.137;138 De eenvoudige 4-punts MDRD formule maakt gebruik van serum kreatinine, leeftijd, geslacht en ras, de meer complexe 6-punts MDRD formule neemt tevens serum albumine en serum ureum mee (zie appendix B). Alle genoemde parameters hebben voor- en nadelen. Het is bekend dat de kreatinineklaring de GFR overschat vanwege secretie van kreatinine. Deze secretie neemt toe bij afname van de GFR zodat initiële veranderingen van de GFR slechts leiden tot een geringe stijging van het serum kreatinine. Een licht verhoogde waarde van het serum kreatinine moet dan ook beschouwd worden als teken van duidelijke afname van de GFR. Bij het ouder worden neemt de spiermassa af, hierdoor blijft bij afname van de GFR, het serum kreatinine vrij constant. Het hanteren van een vaste maat van serum kreatinine als afkappunt voor de start van behandeling leidt er dus automatisch toe dat bij ouderen pas bij een lagere GFR gestart wordt met behandeling. Dit lijkt niet onredelijk omdat de GFR toch gerelateerd moet worden aan de normaalwaarden voor de leeftijd. Te vroeg starten met immunosuppressieve therapie wordt daardoor voorkomen. De formule van Cockcroft overschat de GFR bij patiënten met overgewicht en onderschat de GFR bij oudere leeftijd.139 De MDRD formule lijkt beter, al onderschat deze formule de GFR bij vrouwen. De MDRD formule lijkt echter geen voordelen te hebben voor het inschatten van de GFR bij patiënten met een normale of licht verlaagde GFR.140 Voor patiënten met een nefrotisch syndroom is interpretatie van serum kreatinine en kreatinineklaring extra lastig omdat er aanwijzingen zijn dat bij deze patiënten sprake is van een toegenomen secretie van kreatinine, hetgeen leidt tot een extra overschatting van de nierfunctie. Hierdoor wordt ook de Cockcroft Gault en de 4-punts MDRD gestoord.141 Op basis van theoretische overwegingen is bij deze patiënten een lage GFR het beste te schatten met behulp van de complexe 6-punts MDRD formule. Deze formule is echter niet gevalideerd voor patiënten met een ernstig nefrotisch syndroom. In voorkomende gevallen moet bij de interpretatie van het serum kreatinine rekening gehouden worden met

43


patiëntkarakteristieken. De aangegeven waarden kunnen dus passen bij een normale GFR indien bijvoorbeeld sprake is van een forse spiermassa of jonge leeftijd. In deze situaties is het zinvol de kreatinineklaring te berekenen op basis van de kreatinine uitscheiding in de 24uurs urine. In het algemeen vindt de commissie het raadzaam om bij alle patiënten éénmalig 24-uurs urine te verzamelen, de kreatinine uitscheiding kan behulpzaam zijn bij het ontdekken van een abnormale verdeling van spiermassa.

44


Appendix B. Formules voor schatting GFR

Cockroft-Gault formule: (140-leeftijd) x (gewicht in kg) Ccr (ml/min) =

x 1,02 (voor vrouwen) serum kreatinine (μmol) (140-leeftijd) x (gewicht in kg)

Ccr (ml/min) =

x 1,2 (voor mannen) serum kreatinine (μmol)

MDRD formule 4-punts voor schatting glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): GFR (ml/min) = 186.3 x (plasma kreatinine in μmol/l x 0.0113)-1,154 x (leeftijd)-0,203 x 0,742 (indien vrouw) x 1,2 (indien afro-amerikaans)

MDRD formule 6-punts voor schatting glomerulaire filtratiesnelheid (GFR): GFR (ml/min) = 170 x (plasma kreatinine in μmol/l x 0.0113)-0,999 x (leeftijd)-0,176 x (plasma ureum in mmol/l x 2,8)-0,170 x (albumine x 0,1)0,318 x 0,762 (indien vrouw) x 1,18 (indien afro-amerikaans)

45


Appendix C. Indeling van literatuur naar de mate van bewijskracht, volgens CBO Voor artikelen betreffende: interventie (preventie of therapie) A1 systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn; A2 gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit (gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde trials) van voldoende omvang en consistentie; B gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd, vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontroleonderzoek); C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Voor artikelen betreffende: diagnostiek A1 onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een van tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests; A2 onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruikgemaakt zijn van vooraf gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard’ moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie; B vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, met uitzondering van de kenmerken die onder niveau A staan genoemd; C niet-vergelijkend onderzoek; D mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden Niveau van bewijs van de conclusies 1 2 3 4

1 systematische review (A1) of tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau A2; tenminste 2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerde, onderzoeken van niveau B; 1 onderzoek van niveau A2 of B of onderzoek van niveau C; mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden.

46

Richtlijn Behandeling en Diagnostiek van Focale Segmentale Glomerulosclerose

Recommend Documents