Ribavirine Mylan 200 mg, filmomhulde tabletten RVG Augustus 2014

Ribavirine Mylan 200 mg, filmomhulde tabletten Augustus 2014

RVG 110588

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Ribavirine Mylan 200 mg, filmomhulde tabletten

2.

KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING

Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg ribavirine. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

3.

FARMACEUTISCHE VORM

Filmomhulde tablet. Roze, ovale, convexe, gladde, filmomhulde tablet.

4.

KLINISCHE GEGEVENS

4.1

Therapeutische indicaties

Ribavirine wordt toegepast voor de behandeling van chronische hepatitis C en mag alleen gebruikt worden als onderdeel van een combinatiebehandeling met peginterferon alfa-2a of met interferon alfa2a. Ribavirine mag niet in monotherapie gebruikt worden. De combinatie van ribavirine met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a is geïndiceerd bij volwassen patiënten die positief zijn voor serum HCV-RNA, waaronder patiënten met gecompenseerde cirrose (zie rubriek 4.4). De combinatie met peginterferon alfa-2a is ook geïndiceerd bij patiënten met een co-infectie met klinisch stabiele HIV, waaronder patiënten met gecompenseerde cirrose (zie rubriek 4.3). Ribavirine, in combinatie met peginterferon alfa-2a, is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten waarbij eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of nietgepegyleerd) alleen of in combinatie met ribavirine heeft gefaald. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a voor informatie over het betreffende product. 4.2

Dosering en wijze van toediening

De behandeling moet geïnitieerd en gecontroleerd worden door een arts die ervaring heeft met de behandeling van chronische hepatitis C.

Dosering Ribavirine wordt gebruikt in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a. De juiste dosis en de behandelingsduur hangen af van het aangewende interferonproduct. Zie de SmPC van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a voor verdere informatie over de dosering en de behandelingsduur als ribavirine in combinatie met een van deze producten wordt gebruikt. Dosering in combinatie met peginterferon alfa-2a Toe te dienen dosis De aanbevolen dosis ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a oplossing voor injectie is afhankelijk van het virale genotype en het lichaamsgewicht van de patiënt (zie tabel 1). Pagina 2 van 27


RVG 110588

Behandelingsduur De duur van de combinatiebehandeling met peginterferon alfa-2a hangt af van het virale genotype. Patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV-genotype 1 die in week 4 aantoonbaar HCV-RNA hebben, ongeacht de “viral load” voor behandeling, dienen 48 weken te worden behandeld. Een behandelingsduur van 24 weken kan overwogen worden voor patiënten die geïnfecteerd zijn met  genotype 1 met een lage “viral load” (LVL) bij aanvang ( 800.000 IE/ml) of  genotype 4 die HCV-RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV-RNA negatief blijven tot week 24. Echter, een totale behandelingsduur van 24 weken kan geassocieerd zijn met een hoger risico op terugval dan een behandelingsduur van 48 weken (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en additionele prognostische factoren zoals de mate van fibrose in overweging genomen te worden wanneer een beslissing genomen wordt over de behandelingsduur. Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 1 en een hoge “viral load” (HVL) bij aanvang (>800.000IE/ml) die HCV-RNA negatief zijn in behandelingsweek 4 en die HCV-RNA negatief blijven tot week 24, dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat de beperkte beschikbare gegevens suggereren dat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virale respons. Patiënten die geïnfecteerd zijn met HCV-genotype 2 of 3 en die in week 4 aantoonbaar HCV-RNA hebben dienen, ongeacht de “viral load” voorafgaand aan de behandeling, gedurende 24 weken behandeld te worden. Een behandeling van slechts 16 weken kan overwogen worden bij bepaalde patiënten die geïnfecteerd zijn met genotype 2 of 3 en een LVL (> 800.000 IE/ml) bij aanvang en die HCV-negatief zijn in behandelingsweek 4 en HCV-negatief blijven tot week 16. In het algemeen kan een behandelingsduur van 16 weken geassocieerd worden met een verlaagde kans op een respons en wordt geassocieerd met een groter risico op terugval dan een behandelingsduur van 24 weken (zie rubriek 5.1). Bij deze patiënten dienen de verdraagbaarheid van combinatietherapie en de aanwezigheid van additionele klinische of prognostische factoren, zoals de mate van fibrose, in overweging genomen te worden wanneer wordt besloten om van de standaard 24 weken behandelingsduur af te wijken. Verkorting van de behandelingsduur bij patiënten met genotype 2 of 3 met bij aanvang een HVL (>800.000 IE/ml) die HCV-negatief zijn in behandelingsweek 4, dient met nog meer bedachtzaamheid overwogen te worden omdat dit een significant negatieve impact kan hebben op de aanhoudende virale respons (zie tabel 1). De beschikbare gegevens zijn beperkt voor patiënten die met genotype 5 of 6 geïnfecteerd zijn. Daarom wordt combinatietherapie met 1000/1200 mg ribavirine gedurende 48 weken aanbevolen.

Pagina 3 van 27


RVG 110588

Tabel 1 Aanbevolen dosering voor ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a bij HCV-patiënten Genotype Dagdosis ribavirine Behandelingsduur Aantal 200 mg/400 mg tabletten Genotype 1 LVL met RVR* Genotype 1 HVL met RVR* Genotype 4 met RVR*

75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 75 kg = 1000 mg

24 weken of 48 weken

Genotype 2 of 3 LVL met RVR**

<75 kg = 1000 mg 75 kg = 1200 mg 800 mg(a)

Genotype 2 of 3 HVL met RVR**

800 mg

Genotype 2 of 3 zonder RVR**

800 mg

5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds)

48 weken

75 kg = 1200 mg

Genotype 1 of 4 zonder RVR*

24 weken of 48 weken

48 weken 16 weken(a) of 24 weken 24 weken

24 weken

6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 5 x 200 mg (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 6 x 200 mg (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds) 4 x 200 mg (2 ‘s ochtends, 2 ‘s avonds) of 2 x 400 mg (1 ‘s ochtends, 1 ‘s avonds) 4 x 200 mg (2 ‘s ochtends, 2 ‘s avonds) of 2 x 400 mg (1 ‘s ochtends, 1 ‘s avonds) 4 x 200 mg (2 ‘s ochtends, 2 ‘s avonds) of 2 x 400 mg (1 ‘s ochtends, 1 ‘s avonds)

*RVR = snelle (“rapid”) virale respons (HCV-RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV-RNA niet aantoonbaar in week 24; ** RVR = snelle ("rapid") virale respons (HCV-RNA negatief) in week 4 LVL = ≤ 800.000 IE/ml; HVL= > 800.000 IE/ml (a) Het is op dit moment niet duidelijk of een hogere dosis ribavirine (bijv. 1000/1200 mg/dag gebaseerd op lichaamsgewicht) resulteert in hogere SVR aantallen dan de 800 mg/dag dosering, indien de behandeling is verkort naar 16 weken. Het uiteindelijke klinische effect van een verkorte initiële behandeling van 16 weken in plaats van 24 weken is niet bekend, rekening houdend met de noodzaak om patiënten die niet reageren of terugvallen te herbehandelen. Chronische hepatitis C – reeds eerder behandelde patiënten De aanbevolen dosering voor ribavirine in combinatie met 180 microgram peginterferon alfa-2a eenmaal per week is 1000 mg per dag of 1200 mg per dag bij patiënten van respectievelijk < 75 kg en ≥ 75 kg, ongeacht het genotype. Patiënten die detecteerbaar virus hebben in week 12 dienen te stoppen met de behandeling. De aanbevolen totale duur van de therapie is 48 weken. Indien een behandeling wordt overwogen voor patiënten die zijn geïnfecteerd met virus genotype 1, die niet reageerden op voorafgaande behandeling met peginterferon en ribavirine, dan is de aanbevolen totale duur van de behandeling 72 weken (zie rubriek 5.1). HIV-HCV co-infectie De aanbevolen dosering voor ribavirine in combinatie met 180 microgram peginterferon alfa-2a eenmaal per week, gedurende 48 weken, is als volgt:  patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 < 75 kg: 1000 mg dagelijks  patiënten geïnfecteerd met HCV-genotype 1 ≥ 75 kg: 1200 mg dagelijks  patiënten geïnfecteerd met een ander HCV-genotype als 1 dienen dagelijks 800 mg te krijgen Een therapieduur van minder dan 48 weken is niet voldoende onderzocht. Pagina 4 van 27


RVG 110588

De voorspelbaarheid van “response en non response”- behandelings-naïeve patiënten Het is gebleken dat uit een vroege virale respons in week 12, gedefinieerd als een 2 log “viral load” daling of als niet detecteerbare HCV-RNA spiegels, de aanhoudende respons te voorspellen is (zie tabel 2). Tabel 2 Predictiewaarde van de virale respons in week 12 bij de aanbevolen dosering van ribavirine in combinatie met peginterferon Genotype Negatief Positief Geen respons in Geen Predictie Respons in Aanhoudende Predictie week 12 aanhoudende waarde week 12 respons waarde respons Genotype 1 102 97 467 271 95% 58% (97/102) (271/467) (N= 569) Genotype 2 en 100% 87% 3 (N=96) 3 3 (3/3) 93 81 (81/93)

Een vergelijkbare negatieve predictiewaarde is waargenomen bij patiënten met een HIV-HCV coinfectie behandeld met peginterferon alfa-2a monotherapie of in combinatie met ribavirine (respectievelijk 100% (130/130) of 98% (83/85)). Positieve predictiewaarden van 45% (50/110) en 70% (59/84) zijn waargenomen voor genotype 1 en genotype 2/3 patiënten met een HIV-HCV coinfectie die behandeld werden met combinatietherapie. Voorspelbaarheid van respons en non-respons – reeds eerder behandelde patiënten Bij non-responder patiënten die herbehandeld waren gedurende 48 of 72 weken, bleek de virale onderdrukking in week 12 (niet detecteerbare HCV-RNA gedefinieerd als <50 IE/ml) voorspellend voor aanhoudende virologische respons. De kansen om geen aanhoudende virologische respons te bereiken na 48 of 72 weken behandeling, indien virale onderdrukking niet werd bereikt in week 12, waren respectievelijk 96% (363 van 380) en 96% (324 van 339). De kansen op het bereiken van een aanhoudende virologische respons na 48 of 72 weken behandeling indien virale onderdrukking werd bereikt in week 12 waren respectievelijk 35% (20 van 57) en 57% (57 van 100). Dosering in combinatie met interferon alfa-2a Toe te dienen dosis De aanbevolen dosis ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a oplossing voor injectie is afhankelijk van het lichaamsgewicht van de patiënt (zie tabel 3). Behandelingsduur Patiënten dienen ten minste 6 maanden met combinatietherapie met interferon alfa-2a behandeld te worden. Patiënten met HCV-genotype 1 dienen gedurende 48 weken combinatietherapie te krijgen. Bij patiënten die geïnfecteerd zijn met andere genotypen HCV, moet de beslissing om de therapie tot 48 weken uit te breiden gestoeld worden op andere prognostische factoren (zoals een hoge “viral load” bij het begin van de behandeling, mannelijk geslacht, leeftijd boven 40 jaar en bewezen “bridging fibrosis”). Tabel 3 Aanbevolen dosering voor ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a Gewicht patiënt (kg)

Dagelijkse dosis ribavirine

Behandelingsduur

Aantal 200 mg tabletten

<75 kg

1000 mg

24 of 48 weken

5 (2 ‘s morgens, 3 ‘s avonds)

75 kg

1200 mg

24 of 48 weken

6 (3 ‘s morgens, 3 ‘s avonds)

Pagina 5 van 27


RVG 110588

Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen Zie de SmPC van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a voor verdere informatie over dosisaanpassing en staken van de behandeling met betrekking tot het betreffende product. Als ernstige bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden optreden tijdens de therapie met ribavirine en peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a, dient zonodig de dosis van beide producten te worden aangepast tot de bijwerkingen verminderen. Tijdens klinisch onderzoek werden richtlijnen voor dosisaanpassing ontwikkeld (zie tabel 4). Als de intolerantie na dosisaanpassing blijft aanhouden, kan het nodig zijn ribavirine of zowel ribavirine als peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a te staken. Tabel 4 Richtlijnen voor dosisaanpassing voor het behandelen van uit de behandeling voortvloeiende anemie Laboratoriumwaarden

Hemoglobine bij patiënten zonder cardiale aandoening Hemoglobine bij: Patiënten met een stabiele cardiale aandoening in de anamnese

Verminder uitsluitend ribavirine tot 600 mg/dag* als: <10 g/dl

> 2 g/dl daling van hemoglobine telkens binnen een periode van 4 weken gedurende de behandeling (permanente dosisverlaging)

Staak ribavirine als:**

<8,5 g/dl

<12 g/dl ondanks 4 weken verlaagde dosis

* Patiënten bij wie de dosis ribavirine is verminderd tot 600 mg/dag krijgen een tablet van 200 mg 's morgens en twee tabletten van 200 mg of een tablet van 400 mg 's avonds. ** Als de afwijkingen zijn verdwenen, kan ribavirine opnieuw gegeven worden met een dosis van 600 mg daags en de dosis kan verhoogd worden tot 800 mg daags naar bevinding van de behandelend arts. Terugkeer naar een hogere dosis wordt echter niet aanbevolen.

Speciale populaties Patiënten met verminderde nierfunctie: Het aanbevolen doseringsschema (aangepast aan de grens van 75 kg lichaamsgewicht) van ribavirine geeft bij patiënten met een verminderde nierfunctie aanleiding tot een aanzienlijke stijging van de plasmaspiegels van ribavirine. Er zijn onvoldoende gegevens aangaande de veiligheid, effectiviteit en farmacokinetiek van ribavirine bij patiënten met serumcreatinine > 2 mg/dl of met een creatinineklaring < 50 ml/minuut, al dan niet met hemodialyse, om specifieke aanbevelingen voor doseringsaanpassingen te ondersteunen (zie rubriek 5.2). Daarom dient ribavirine bij zulke patiënten uitsluitend te worden gebruikt als dat van wezenlijk belang wordt geacht. De behandeling dient met de uiterste voorzichtigheid te worden begonnen (of te worden voortgezet als een verminderde nierfunctie tijdens de behandeling ontstaat) en een intensieve controle van de hemoglobineconcentraties, met corrigerende maatregelen als dat nodig mocht blijken, dient tijdens de gehele behandelingsperiode te worden uitgevoerd (zie rubriek 4.4). Patiënten met verminderde leverfunctie: de leverfunctie heeft geen effect op de farmacokinetiek van ribavirine (zie rubriek 5.2). Daarom is bij patiënten met een verminderde leverfunctie geen dosisaanpassing van ribavirine vereist. Het gebruik van peginterferon alfa-2a en interferon alfa-2a is gecontra-indiceerd bij patiënten met gedecompenseerde cirrose en andere vormen van ernstig verminderde leverfunctie. Gebruik bij ouderen boven de 65 jaar: Er blijkt geen significant leeftijdgebonden effect te zijn op de farmacokinetiek van ribavirine. Niettemin moet, alvorens de behandeling met ribavirine te starten, de nierfunctie bepaald worden, zoals ook bij jongere patiënten gebeurd. Gebruik bij patiënten onder de 18 jaar: Het gebruik van ribavirine wordt niet aangeraden bij kinderen en adolescenten (<18 jaar) vanwege onvoldoende gegevens over veiligheid en werkzaamheid Pagina 6 van 27


RVG 110588

in combinatie met peginterferon alfa-2a en interferon alfa-2a. Er zijn slechts beperkte veiligheids- en werkzaamheidsgegevens beschikbaar van kinderen en adolescenten (6-18 jaar) in combinatie met peginterferon alfa-2a (zie rubriek 5.1). Wijze van toediening Ribavirine Mylan 200 mg filmomhulde tabletten worden oraal toegediend, verdeeld over twee doses ('s morgens en 's avonds) samen met voedsel. Wegens het teratogene potentieel van ribavirine mogen de tabletten niet worden gebroken of fijngemaakt. 4.3

Contra-indicaties

Voor aanvullende contra-indicaties wordt verwezen naar de SmPC van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a met betrekking tot het betreffende product.  Overgevoeligheid voor ribavirine of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen.  Zwangerschap (zie rubriek 4.4.). Er mag niet met ribavirine worden begonnen voordat direct voorafgaand aan de behandeling, een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen.  Vrouwen die borstvoeding geven (zie rubriek 4.6).  Een ernstige reeds bestaande hartaandoening in de anamnese, waaronder een instabiele hartaandoening of een hartaandoening die niet onder controle is, in de voorgaande zes maanden.  Ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose.  Hemoglobinopathieën (bijv. thalassemie, sikkelcelanemie).  Aanvang met peginterferon alfa-2a is gecontra-indiceerd voor HIV-HCV-patiënten met cirrose en een Child-Pugh-score ≥ 6, behalve als het aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir te wijten is. 4.4

Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik

Psychiatrische aandoeningen en centraal zenuwstelsel (CZS): Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en poging tot zelfmoord, werden bij sommige patiënten waargenomen tijdens de combinatietherapie van ribavirine met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a, en zelfs na stopzetting van de behandeling, voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS, waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen zoals neiging tot moord), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en veranderingen in de mentale toestand, werden waargenomen met alfa interferonen. Patiënten dienen nauwlettend gevolgd te worden op tekenen of symptomen van psychiatrische aandoeningen. Indien dergelijke symptomen optreden, moet de voorschrijvende arts de potentiële ernst van deze bijwerkingen voor ogen houden en moet de noodzaak voor een geschikte therapeutische behandeling overwogen worden. Indien de psychiatrische symptomen aanhouden of verergeren, of indien zelfmoordgedachten worden geconstateerd, wordt aanbevolen de behandeling met ribavirine en peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a te staken, en de patiënt te volgen, met psychiatrische interventie zoals aangewezen. Patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen: Indien een behandeling met ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a noodzakelijk geacht wordt bij patiënten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen, dan dient de behandeling slechts begonnen te worden nadat een geschikte individuele diagnostische en therapeutische behandeling van de psychiatrische aandoening zijn gegarandeerd. Voor aanvullende waarschuwingen en voorzorgen wordt verwezen naar de SmPC van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a met betrekking tot het betreffende product. Alle patiënten die deelnamen aan de chronische hepatitis C-studies ondergingen een leverbiopsie voordat ze werden opgenomen in de studie, maar in bepaalde gevallen (d.w.z. patiënten met genotype Pagina 7 van 27


RVG 110588

2 of 3) kan behandeling mogelijk zijn zonder histologische bevestiging. De geldende behandelrichtlijnen dienen geraadpleegd te worden om te bepalen of een leverbiopsie voorafgaand aan de start van de behandeling nodig is. Bij patiënten met normaal ALT, kan progressie van fibrose gemiddeld langzamer plaatsvinden dan bij patiënten met verhoogd ALT. Hiermee moet rekening worden gehouden samen met andere factoren zoals HCV-genotype, leeftijd, extrahepatische verschijnselen, kans op overdracht, etc. die het besluit tot wel of niet behandelen beïnvloeden. Teratogeen risico: Zie rubriek 4.6 Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding Voorafgaand aan de behandeling met ribavirine moet de arts op begrijpelijke wijze de patiënt informeren over het teratogene risico van ribavirine, over de noodzaak van doeltreffende en continue contraceptie, over de mogelijkheid dat contraceptieve methoden kunnen falen en de mogelijke gevolgen voor de zwangerschap in geval die zou optreden tijdens de behandeling met ribavirine. Zie laboratoriumtesten voor laboratorium-controle op zwangerschap. Carcinogenese: Ribavirine is mutageen in sommige in vivo en in vitro genotoxiciteitstesten. Een potentieel carcinogeen effect van ribavirine kan niet uitgesloten worden (zie rubriek 5.3). Hemolyse en cardiovasculair stelsel: Een daling van het hemoglobinegehalte tot < 10 g/dl werd waargenomen bij tot 15% van de patiënten die gedurende 48 weken behandeld werden met 1000/1200 milligram ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a en tot bij 19% van de patiënten die behandeld werden in combinatie met interferon alfa-2a. Wanneer ribavirine 800 milligram gedurende 24 weken werd gecombineerd met peginterferon alfa-2a daalde bij 3% van de patiënten het hemoglobinepeil tot < 10 g/dl. Bij de vrouwelijke populatie is het risico op ontwikkeling van anemie hoger. Ofschoon ribavirine geen direct cardiovasculair effect heeft, kan met ribavirine samenhangende anemie leiden tot een verslechtering van de cardiale functie, een exacerbatie van de symptomen van een coronaire aandoening of beide. Derhalve moet ribavirine met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een reeds bestaande cardiale aandoening. De cardiale status moet voorafgaand aan de behandeling worden beoordeeld en klinisch gevolgd worden tijdens de behandeling; wanneer een verslechtering optreedt moet de behandeling gestaakt worden (zie rubriek 4.2). Patiënten met decompensatio cordis, myocardinfarct, en/of vroegere of huidige aritmieën in de anamnese moeten nauwgezet worden gevolgd. Het wordt aanbevolen om bij patiënten met reeds bestaande cardiale afwijkingen voorafgaand aan en tijdens de behandeling elektrocardiogrammen te maken. Hartaritmieën (voornamelijk supraventriculair) reageren gewoonlijk op de gebruikelijke therapie maar staken van de behandeling kan vereist zijn. In de literatuur zijn pancytopenie en beenmergsuppressie gemeld die 3 tot 7 weken na gelijktijdige toediening van een peginterferon en ribavirine met azathioprine optreden. Deze myelotoxiciteit was omkeerbaar binnen 4 tot 6 weken na staken van HCV-antivirale therapie en gelijktijdig toegediende azathioprine en trad niet opnieuw op na herintroductie van één van de behandelingen alleen (zie rubriek 4.5). Het gebruik van ribavirine en peginterferon alfa-2a combinatietherapie bij patiënten met chronische hepatitis C die hebben gefaald op eerdere behandeling is niet voldoende onderzocht bij patiënten die eerdere behandeling hebben gestaakt als gevolg van hematologische bijwerkingen. Artsen die behandeling overwegen bij deze patiënten dienen de risico's zorgvuldig af te wegen tegen de voordelen van herbehandeling. Acute overgevoeligheid: Als een acute overgevoeligheidsreactie optreedt (bijv. urticaria, angiooedeem, bronchoconstrictie, anafylaxie), moet de toediening van ribavirine onmiddellijk gestaakt worden en geëigende medische behandeling worden ingesteld. Bij vluchtig exantheem is geen onderbreking van de behandeling noodzakelijk. Leverfunctie: Bij patiënten bij wie tijdens de behandeling een bewezen leverdecompensatie ontstaat, dient de toediening van ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a te worden gestopt. Wanneer, ondanks dosisverlaging, de ALT-waarde progressief en klinisch significant Pagina 8 van 27


RVG 110588

toeneemt, of gepaard gaat met een toename van direct bilirubine, dient de behandeling gestaakt te worden. Verminderde nierfunctie: De farmacokinetiek van ribavirine is veranderd bij patiënten met een renale disfunctie tengevolge van een vermindering van de schijnbare klaring bij deze patiënten. Daarom wordt aanbevolen om bij alle patiënten, alvorens de therapie met ribavirine te beginnen, de nierfunctie te controleren, bij voorkeur door de creatinineklaring te schatten bij de patiënt. Bij de aanbevolen dosering is een aanzienlijke toename in de plasmaconcentraties van ribavirine waargenomen bij patiënten met serumcreatinine >2 mg/dl of met een creatinineklaring < 50 ml/minuut. Er zijn bij zulke patiënten onvoldoende gegevens over de veiligheid, effectiviteit en farmacokinetiek van ribavirine ter ondersteuning van specifieke aanbevelingen voor doseringsaanpassingen (zie rubriek 5.2). De behandeling met ribavirine dient bij zulke patiënten, al dan niet met hemodialyse, niet te worden begonnen (of te worden voortgezet als een verminderde nierfunctie tijdens de behandeling ontstaat), tenzij het van wezenlijk belang wordt geacht. Uiterste voorzichtigheid is vereist. Tijdens de behandeling dienen intensieve controles van de hemoglobineconcentraties te worden verricht en zo nodig moeten corrigerende maatregelen worden genomen (zie rubriek 4.2). Veranderingen betreffende het oog: Ribavirine wordt gebruikt in combinatie met alfa interferonen. Retinopathie, waaronder bloedingen van de retina, "cotton wool spots", papiloedeem, opticusneuropathie en obstructie van de arterie of vene van de retina die kan leiden tot verlies van gezichtsvermogen, zijn in zeldzame gevallen gemeld bij combinatiebehandeling met alfa interferonen. Alle patiënten dienen voorafgaand aan de behandeling een oogonderzoek te ondergaan. Elke patiënt met klachten over vermindering of verlies van gezichtsvermogen moet direct een volledig oogonderzoek ondergaan. Patiënten met een reeds bestaande oogaandoening (bijv. diabetische of hypertensieve retinopathie) dienen tijdens de combinatiebehandeling met alfa interferonen regelmatig oftalmologisch onderzocht te worden. Combinatiebehandeling met alfa interferonen dient gestaakt te worden bij patiënten bij wie nieuwe oftalmologische aandoeningen ontstaan of bij wie deze aandoeningen verergeren. Transplantatie: De veiligheid en werking van de behandeling met peginterferon alfa-2a en ribavirine is niet bepaald in patiënten met lever- en andere transplantaties. Afstoting van lever- en niertransplantaten zijn gemeld met peginterferon alfa-2a, wel of niet in combinatie met ribavirine. HIV-HCV co-infectie: Raadpleeg de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken van de antiretrovirale geneesmiddelen die gelijktijdig gebruikt worden met de HCV-therapie om geïnformeerd te worden over de specifieke toxiciteit voor ieder product, voor mogelijkheden om deze in de hand te houden en de mogelijkheid tot overlappende toxiciteit met peginterferon alfa-2a met of zonder ribavirine. In studie NR15961 was de incidentie van pancreatitits en/of lactaat acidose 3% (12/398) voor patiënten de gelijktijdig behandeld werden met stavudine en interferontherapie, met of zonder ribavirine. Chronische hepatitis C-patiënten die tevens met HIV geïnfecteerd zijn en die behandeld worden met “Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART)” kunnen verhoogd risico lopen van ernstige bijwerkingen (bijv. lactaatacidose, perifere neuropathie, pancreatitis). Bij patiënten met een co-infectie en een voortgeschreden cirrose die HAART gebruiken, kan er een grotere kans bestaan op het ontstaan van leverdecompensatie en mogelijk overlijden als ze behandeld worden met ribavirine in combinatie met interferonen. Uitgangsvariabelen bij cirrose patiënten met coinfectie die geassocieerd kunnen zijn met leverdecompensatie omvatten: verhoogd serum bilirubine, verlaagd hemoglobine, verhoogd alkalische fosfatase of verlaagd aantal thrombocyten, en behandeling met didanosine (ddI). Daarom is voorzichtigheid geboden als peginterferon alfa-2a en ribavirine toegevoegd worden aan HAART (zie rubriek 4.5).

Pagina 9 van 27


RVG 110588

Gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.5). Tijdens de behandeling dienen patiënten met co-infectie nauwgezet gecontroleerd te worden op tekenen en symptomen van hepatische decompensatie (inclusief ascites, encefalopathie, variceale bloedingen, verstoorde hepatische synthetische functie; bijv. Child-Pugh score van 7 of hoger). De Child-Pugh-score kan beïnvloed worden door factoren die gerelateerd zijn aan de behandeling (bijv. indirecte hyperbilirubinemie, verlaagde albuminespiegel) en hoeft niet noodzakelijkerwijs te worden toegeschreven aan hepatische decompensatie. Behandeling met ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a dient onmiddellijk gestopt te worden in patiënten met hepatische decompensatie. Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen in verband met risico op mitochondriale toxiciteit (zie rubriek 4.5). Tevens dient gelijktijdige toediening van ribavirine en stavudine vermeden te worden om zodoende het risico op overlappende mitochondriale toxiciteit te beperken. Laboratoriumtesten: Voorafgaand aan de therapie moeten bij alle patiënten standaard hematologische testen en bloedonderzoek worden uitgevoerd (totaal en gedifferentieerd bloedbeeld, bloedplaatjes, elektrolyten, serumcreatinine, leverfunctietesten, urinezuur). Aanvaardbare uitgangswaarden, die voorafgaand aan de therapie met ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a als richtlijn kunnen worden beschouwd, zijn:  Hemoglobine 12 g/dl (vrouwen); 13 g/dl (mannen)  Bloedplaatjes 90.000/mm3  Neutrofielen 1.500/mm3 Voor patiënten met een HIV-HCV co-infectie zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de werkzaamheid en veiligheid bij personen met CD4-waarden van minder dan 200 cellen/μL. Voorzichtigheid is daarom geboden bij de behandeling van patiënten met lage CD4-waarden. Laboratoriumonderzoek moet na 2 en na 4 weken therapie worden uitgevoerd en daarna periodiek als daar klinisch aanleiding toe is. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd: Bij vrouwelijke patiënten moet routinematig maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Bij vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moet routinematig maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden tijdens de behandeling en gedurende 7 maanden na beëindiging van de behandeling. Tengevolge van hemolyse kan door de behandeling met ribavirine het urinezuurgehalte toenemen en daarom moeten gepredisponeerde patiënten zorgvuldig worden gecontroleerd op het mogelijk ontstaan van jicht. Dentale en periodontale aandoeningen: Dentale en periodontale aandoeningen, die kunnen leiden tot het verlies van tanden en kiezen, zijn gemeld bij patiënten die behandeld worden met ribavirine en peginterferon alfa-2a combinatietherapie. Tevens kan een droge mond een schadelijke invloed hebben op het gebit en de slijmvliezen van de mond bij lange-termijn behandeling met de combinatie ribavirine en peginterferon alfa-2a. Patiënten dienen hun gebit tweemaal per dag grondig te poetsen en hun gebit regelmatig te laten controleren. Tevens kunnen enkele patiënten last krijgen van braken. Als deze reactie optreedt, dienen ze geadviseerd te worden hun mond na het braken grondig te spoelen. 4.5

Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie

Pagina 10 van 27


RVG 110588

Er is onderzoek naar interactie uitgevoerd met ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a, interferon alfa-2b en antacida. Wanneer ribavirine alleen of tegelijkertijd wordt toegediend met interferon alfa-2b of peginterferon alfa-2a, zijn de ribavirineconcentraties hetzelfde. Vanwege de lange halfwaardetijd blijft de mogelijkheid van interacties tot 2 maanden (5 x de halfwaardetijd van ribavirine) na het stoppen van de ribavirine-therapie aanwezig. Resultaten uit in vitro studies met levermicrosoompreparaten van zowel de mens als de rat wezen niet op een door cytochroom P450-enzym gemedieerd metabolisme van ribavirine. Ribavirine inhibeert geen cytochroom P450-enzymen. Uit toxiciteitsstudies blijkt niet dat ribavirine leverenzymen induceert. Daarom is er een minimale mogelijkheid op P450-enzym gebaseerde interactie. Antacida: De biologische beschikbaarheid van 600 mg ribavirine was verminderd door comedicatie met een antacidum dat magnesium, aluminium en meticon bevat; de AUCtf verminderde met 14 %. Het is mogelijk dat de verlaagde biologische beschikbaarheid in deze studie te wijten was aan een vertraagde passage van ribavirine of aan een gewijzigde pH. Deze interactie wordt niet als klinisch relevant beschouwd. Nucleoside analoga: Het werd aangetoond dat ribavirine in vitro de fosforylering van zidovudine en stavudine remt. De klinische betekenis van deze bevindingen is niet bekend. Deze in vitro bevindingen kunnen echter wijzen op de mogelijkheid dat de gecombineerde toediening van ribavirine en zidovudine of stavudine zou kunnen leiden tot een toegenomen HIV-plasmaviremie. Daarom wordt het aanbevolen de HIV-RNA-spiegels nauwgezet te volgen bij patiënten die behandeld worden met ribavirine en een van deze middelen. Als de HIV-RNA-spiegels toenemen, moet gecombineerd gebruik van ribavirine met reverse transcriptaseremmers opnieuw worden bezien. Didanosine (ddI): Gelijktijdige toediening van ribavirine en didanosine is niet aanbevolen. Blootstelling aan didanosine of zijn actieve metaboliet (dideoxyadenosine 5’-trifosfaat) is in-vitro verhoogd wanneer didanosine gelijktijdig met ribavirine toegediend wordt. Meldingen van fataal leverfalen alsook perifere neuropathie, pancreatitis en symptomatische hyperlactatemie/lactaat acidose zijn gemeld bij gebruik van ribavirine. Azathioprine: Ribavirine kan interfereren met het azathioprinemetabolisme, doordat het een remmend effect heeft op inosinemonofosfaatdehydrogenase. Dit kan mogelijk leiden tot een accumulatie van 6- methylthioinosine monofosfaat (6-MTIMP), wat is geassocieerd met myelotoxiciteit bij patiënten die worden behandeld met azathioprine. Het gelijktijdig gebruik van peginterferon alfa-2a en ribavirine met azathioprine dient te worden vermeden. In individuele gevallen waar het voordeel van het gelijktijdig toedienen van ribavirine met azathioprine het potentiële risico rechtvaardigt, wordt nauwgezette hematologische controle aanbevolen tijdens het gelijktijdige gebruik met azathioprine om signalen van myelotoxiciteit te identificeren, waarna de behandeling met deze geneesmiddelen dient te worden beeïndigd (zie rubriek 4.4). Patiënten met HIV-HCV co-infectie: Er is geen duidelijk bewijs van geneesmiddeleninteractie waargenomen bij 47 patiënten met HIVHCV co-infectie die een 12 weken durende farmacokinetische substudie naar de effecten van ribavirine op de intracellulaire fosforylering van enkele nucleoside reverse transcriptase remmers (lamivudine en zidovudine of stavudine) afronden. Echter, als gevolg van de hoge variabiliteit, waren de betrouwbaarheidsintervallen zeer breed. Ribavirine-plasmaspiegels werden niet beïnvloed door gelijktijdige toediening van nucleoside reverse transcriptase remmers (NRTIs). Exacerbatie van anemie door ribavirine is gemeld wanneer zidovudine onderdeel was van het gebruikte HIV-behandelregime, hoewel het exacte mechanisme nog opgehelderd moet worden. Het gelijktijdig gebruik van ribavirine en zidovudine wordt niet aanbevolen vanwege een verhoogd risico op anemie (zie rubriek 4.4). Het dient te worden overwogen om zidovudine te vervangen in een combinatie ART-regime als dit reeds is ingesteld. Dit zou met name belangrijk zijn bij patiënten met een voorgeschiedenis van door zidovudine geïnduceerde anemie. Pagina 11 van 27


4.6

RVG 110588

Vruchtbaarheid, zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap Preklinische gegevens: Er werd voor ribavirine een significant teratogeen en/of embryocide potentie aangetoond in alle diersoorten waarbij adequate dierproeven werden uitgevoerd met doseringen die veel lager waren dan de aanbevolen dosis bij de mens. Malformaties van de schedel, het palatum, het oog, de kaak, de ledematen, het skelet en het maagdarmstelsel werden gemeld. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten nam toe met toenemende ribavirine-dosis. De overleving van foetussen en nageslacht was verminderd. Vrouwelijke patiënten: Ribavirine mag niet gebruikt worden door zwangere vrouwen (zie rubriek 4.3 en rubriek 4.4). Er moet de uiterste zorg besteedt worden aan het voorkomen van zwangerschap bij vrouwelijke patiënten. Er mag niet met ribavirine worden begonnen voordat, direct voorafgaand aan de behandeling, een negatieve uitslag van een zwangerschapstest is verkregen. Elke anticonceptiemethode kan falen. Daarom is het uiterst belangrijk dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd een effectieve contraceptiemethode toepassen tijdens de behandeling en gedurende 4 maanden na beëindiging van de behandeling. Gedurende deze periode moet routinematig maandelijks een zwangerschapstest uitgevoerd worden Als zwangerschap optreedt tijdens de behandeling of in de 4 maanden na het staken van de behandeling, moet de patiënte gewezen worden op het aanmerkelijke teratogene risico van ribavirine voorde foetus. Mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners: Uiterste zorg moet worden genomen om bij de partners van mannelijke patiënten die ribavirine gebruiken, zwangerschap te voorkomen. Ribavirine stapelt intracellulair en wordt zeer langzaam uit het lichaam geklaard. In dierstudies veroorzaakte ribavirine veranderingen in het sperma bij doseringen lager dan de klinische dosis. Het is niet bekend of ribavirine in het sperma de bekende teratogene effecten zal uitoefenen na fertilisatie van het ovum. Daarom moeten of mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd aangeraden worden een effectieve contraceptiemethode toe te passen tijdens de therapie en gedurende 7 maanden na beëindiging van de therapie met ribavirine. Een zwangerschapstest moet uitgevoerd worden vóórdat de behandeling gestart wordt. Mannen van wie de partner zwanger is, moeten geïnstrueerd worden een condoom te gebruiken om de afgifte van ribavirine aan de partner te minimaliseren. Borstvoeding Het is niet bekend of ribavirine in de moedermelk wordt uitgescheiden. Vanwege de mogelijke bijwerkingen bij zuigelingen, moet de borstvoeding voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. 4.7

Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen

Ribavirine heeft geen of verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Bij gebruik van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a in combinatie met ribavirine kan er echter wel een effect bestaan. Zie de SmPC van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a voor verdere informatie. 4.8

Bijwerkingen

Voor aanvullende informatie over bijwerkingen van peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a wordt verwezen naar de SmPC van betreffende producten. Bijwerkingen die gemeld zijn bij patiënten die ribavirine krijgen in combinatie met interferon alfa-2a zijn in wezen gelijk aan de bijwerkingen die gemeld zijn voor ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a. Binnen iedere frequentiegroep zijn de bijwerkingen weergegeven in volgorde van afnemende ernst. Pagina 12 van 27


RVG 110588

Chronische hepatitis C De meest frequent gemelde bijwerkingen bij ribavirine in combinatie met 180 microgram peginterferon alfa-2a waren voornamelijk mild tot matig ernstig. De meeste daarvan waren behandelbaar zonder dat staken van de therapie nodig was. Chronische hepatitis C bij eerdere non-responder patiënten In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a bij eerdere non-responder patiënten vergelijkbaar met dat van naïeve patiënten. In een klinische studie werden patiënten die niet gereageerd hadden op gepegyleerd interferon alfa-2b/ribavirinebehandeling, behandeld gedurende 48 of 72 weken. De frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de studie in verband met bijwerkingen of abnormale laboratoriumwaarden door de peginterferon alfa2a- behandeling en ribavirine behandeling was respectievelijk 6% en 7% in de week 48-behandelarm en respectievelijk 12% en 13% in de week 72-behandelarm. Evenzo was bij patiënten met cirrose of overgang naar cirrose, de frequentie waarmee patiënten zich terugtrokken uit de peginterferon alfa-2a-behandeling en ribavirine behandeling hoger in de week 72-behandelarm (13% en 15%) dan in de week 48- behandelarm (6% en 6%). Patiënten die zich terugtrokken uit voorafgaande behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b/ribavirine vanwege hematologische toxiciteit werden uitgesloten van deelname aan deze studie. In een ander klinisch onderzoek, werden non-responder patiënten met gevorderde fibrose of cirrose (Ishak-score van 3 tot 6) en een uitgangswaarde van bloedplaatjes zo laag als 50.000/mm3 behandeld gedurende 48 weken. Abnormale hematologische laboratoriumwaarden die tijdens de eerste 20 weken van de studie werden gezien, waren anemie (26% van de patiënten hadden een hemoglobinewaarde van <10 g/dl), neutropenie (30% had een ANC <750/mm3) en trombocytopenie (13% had een aantal bloedplaatjes van <50.000/mm3) (zie rubriek 4.4). ). Chronische hepatitis C en co-infectie met Humaan Immunodeficientie Virus Bij patiënten met HIV-HCV co-infectie was het klinische bijwerkingsprofiel gemeld voor peginterferon alfa-2a, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan dat wat waargenomen is voor patiënten met HCV mono-infectie. Bij HIV-HCV-patiënten die ribavirine en peginterferon alfa-2a combinatietherapie krijgen zijn andere bijwerkingen gemeld bij ≥ 1% tot ≤ 2% van de patiënten: hyperlactacidemie/lactaat acidose, influenza, pneumonie, affectlabiliteit, apathie, tinnitus, pharyngolaryngeale pijn, cheilitis, verworven lipodistrofie en chromaturie. Behandeling met peginterferon alfa-2a was geassocieerd met een verlaging van het absolute aantal CD4+-cellen binnen de eerste 4 weken zonder een afname van het percentage CD4+-cellen. De afname van het aantal CD4+- cellen was reversibel na verlaging van de dosis of staken van de therapie. Het gebruik van peginterferon alfa-2a had geen waarneembare negatieve invloed op de controle van de HIV viremie gedurende de therapie of follow-up. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar met betrekking tot de veiligheid voor patiënten met een co-infectie en < 200 CD4+-cellen/μL (zie de SmPC van peginterferon alfa-2a). Tabel 5 toont bijwerkingen gemeld bij patiënten die werden behandeld met ribavirine en peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a. Tabel 5 Bijwerkingen gemeld voor ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a bij HCV-patiënten Zeer zelden Onbekende LichaamsZeer vaak Vaak Soms Zelden < 1/10.000 frequentie* stelsel ≥1/10 ≥1/100 tot ≥1/1000 tot ≥1/10.000 tot <1/10 <1/100 <1/1000 Infectie van de Infectie van de Endocarditis, Infecties en parasitaire bovenste onderste otitis externa aandoeningen luchtwegen, luchtwegen, bronchitis, urinewegorale infectie, candidiasis, huidinfectie herpes simplex Pagina 13 van 27


Neoplasmata, benigne, maligne Bloed- en lymfestelselaandoeningen

RVG 110588

Maligne nieuwvorming in de lever Anemie

Trombocytopenie, lymfadenopathie Sarcoïdose, thyreoïditis

Immuunsysteemaandoeningen

Hypothyroïdie , hyperthyroïdie

Endocriene aandoeningen Voedings- en stofwisselings stoornissen Psychische stoornissen

Anorexie

Zenuwstelselaandoeningen

Hoofdpijn, duizelig-heid, verminder-de concen-tratie

Oogaandoeningen

Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Hartaandoeningen

Depressie, slapeloos-heid

Pancytopenie

Aplastische anemie

Erytroblastopenie

Anafylaxie, systemische lupus erythematodes , reumatoïde artritis

idiopatische of trombotische trombocytopenische purpura

Afstoting van lever- en niertransplant aten, VogtKoyanagiHarada ziekte

Diabetes

Dehydratie

Manie, bipolaire stoornissen, moordzuchtige ideeën

Stemmingsver andering, emotionele stoornissen, angst, agressie, nervositeit, verminderd libido Verminderd geheugen, syncope, zwakte, migraine, hypoesthesie, hyperesthesie, paresthesie, tremor, smaakstoornis, nachtmerries, slaperigheid Troebel zien, oogpijn, oogontsteking, xeroftalmie

Suïcideneiging , hallucinaties, woede

Suïcide, psychotische aandoeningen

Perifere neuropathie

Coma, convulsies, aangezichtsverlamming

Cerebrovascula ire ischemie

Retinale bloeding

Optische neuropathie, papiloedeem, retinale vaataandoening, retinopathie, ulcus cornea

Verlies van zichtvermogen

Vertigo, oorpijn, tinnitus

Gehoorverlies

Tachycardie, palpitaties, perifeer oedeem

Myocard infarct, CHF, angina, supraventricul aire tachycardie, aritmie, boezemfibrille ren, Pagina 14 van 27

Sereuze netvliesloslating


Bloedvataand oeningen Ademhalingss telsel-, borstkas- en mediastinuma andoeningen

Dyspnoe, hoest

Maagdarmste lsel – aandoeningen

Diarree, misselijk-heid, buikpijn

Lever- en galaandoenin gen Huid- en onderhuidaan doeningen

Skeletspierstelsel - en bindweefselaandoeningen

Nier en urineweg aandoeningen Voortplantin gsstelsel- en borstaandoen ingen Algemene aandoeningen en toedieningspl aatsstoornissen

Alopecia, dermatitis, pruritus, droge huid

Myalgie, artralgie

RVG 110588

Opvliegers, hypotensie

Hypertensie

Inspanningsdy spnoe, neusbloeding, nasofaryngitis, sinuscongestie , nasale congestie, rinitis, keelpijn Braken, dyspepsie, dysfagie, mond ulceratie, tandvleesbloed ing, glossitis, stomatitis, flatulentie, obstipatie, droge mond

Piepende ademhaling

pericarditis Cerebrale hemorragie, vasculitis Interstitiële pneumonitis met fataal verloop, pulmonale embolie

Gastrointestin ale bloeding, cheilitis, tandvleesontst e-king

Maagzweer, pancreatitis

Gestoorde leverfunctie

Leverfalen, cholangitis, vetlever

Uitslag, toegenomen zweten, psoriasis, urticaria, eczeem, huidaandoenin g, lichtgevoeligh eids-reactie, nachtelijk zweten Rugpijn, artritis, spierzwakte, botpijn, pijn in de hals, pijn in de skeletspieren, spierkramp

Pigmentatie van de tong

Toxische epidermale necrolyse, StevensJohnson syndroom, angio-oedeem, erythema multiforme

Myositis

Rhabdomyolyse

Nierfalen, nefrotisch syndroom

Impotentie

Pyrexie, rillingen, pijn, asthenie, vermoeidheid, reactie op de injectie-

Pijn op de borst, influenza achtige aandoening, malaise, Pagina 15 van 27


plaats, prikkelbaarheid Onderzoeken

RVG 110588

lethargie, opvliegers, dorst Gewichtsafname Overdosering

Letsels en intoxicaties

*Onderkend na het in de handel brengen . Laboratoriumwaarden: In klinische studies met ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a was het bij de meerderheid van de gevallen mogelijk om de afwijkende laboratoriumwaarden onder controle te houden door aanpassing van de dosis (zie rubriek 4.2). Bij peginterferon alfa-2a en ribavirine combinatietherapie kwamen bij tot 2% van de patiënten verhoogde ALT-spiegels voor die leidden tot dosisaanpassing of stoppen van de behandeling. Hemolyse is de doseringsbeperkende toxiciteit van de ribavirinetherapie. Een daling van het hemoglobinegehalte tot <10 g/dl werd waargenomen bij tot 15% van de patiënten die gedurende 48 weken behandeld werden met 1000/1200 milligram ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a en tot bij 19% van de patiënten die behandeld werden in combinatie met interferon alfa-2a. Wanneer ribavirine 800 milligram gedurende 24 weken werd gecombineerd met peginterferon alfa-2a daalde bij 3% van de patiënten het hemoglobinepeil tot <10 g/. In de meeste gevallen trad de hemoglobinedaling vroeg in de behandeling op en stabiliseerde gelijktijdig met een compenserende toename van de reticulocyten. De meeste gevallen van anemie, leukopenie en trombocytopenie waren licht van aard (WHO graad 1). WHO-graad 2-laboratoriumafwijkingen zijn gemeld voor hemoglobine (4 % van de patiënten), leukocyten (24 % van de patiënten) en thrombocyten (2 % van de patiënten). Matige (absoluut aantal neutrofielen (ANC): 0,749-0,5 x 109/l) en ernstige (ANC: <0,5 x 109/l) neutropenie werd waargenomen bij 24% (216/887) en 5% (41/887) van de patiënten die 48 weken behandeld werden met 1000/1200 mg ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a. Bij sommige patiënten, behandeld met de combinatie van ribavirine en peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a, werden verhoogde spiegels van urinezuur en indirect bilirubine in samenhang met hemolyse waargenomen. Na het staken van de behandeling vond binnen 4 weken terugkeer naar de uitgangswaarden plaats. In zeldzame gevallen (2/755) ging dit gepaard met een klinische manifestatie (acute jicht). Laboratorium waarden voor patiënten met HIV-HCV co-infectie Alhoewel hematologische toxiciteit als neutropenie, thrombocytopenie en anemie vaker voorkwam bij HIV-HCV patiënten, kon de meerderheid onder controle worden gehouden door aanpassing van de dosering en het gebruik van groeifactoren en vereiste het slechts zelden vroegtijdige beëindiging van de therapie. Een verlaging van de ANC-waarden tot onder 500 cellen/mm3 is waargenomen bij 13% en 11% van de patiënten die respectievelijk peginterferon alfa-2a monotherapie en combinatietherapie kregen. Een afname in het aantal bloedplaatjes tot onder de 50.000/mm3 is waargenomen bij 10% en 8% van de patiënten die respectievelijk peginterferon alfa-2a monotherapie en combinatietherapie kregen. Anemie (hemoglobine < 10g/dL) is gemeld bij 7% en 14% van de patiënten die respectievelijk peginterferon alfa- 2a monotherapie en combinatietherapie ontvingen. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (website: www.lareb.nl). Door bijwerkingen te melden, kunt u ons helpen meer informatie te verkrijgen over de veiligheid van dit geneesmiddel.

Pagina 16 van 27


4.9

RVG 110588

Overdosering

Er zijn geen gevallen van overdosering met ribavirine in klinische studies gemeld. Hypocalciëmie en hypomagnesïemie zijn waargenomen bij personen die doseringen toegediend kregen die viermaal groter waren dan de aanbevolen maximale doseringen. Bij veel van deze gevallen werd ribavirine intravenous toegediend.Vanwege het grote distributievolume van ribavirine, worden significante hoeveelheden ribavirine niet effectief verwijderd door hemodialyse.

5.

FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1

Farmacodynamische eigenschappen

Farmacotherapeutische categorie: Nucleosiden en nucleotiden (exclusief reverse transcriptaseremmers) ATC code: J05A B04. Werkingsmechanisme: Ribavirine is een synthetische nucleoside-analoog waarvan in vitro activiteit tegen sommige RNA- en DNA-virussen is aangetoond. Het mechanisme waardoor ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a zijn activiteit tegen HCV uitoefent, is onbekend. HCV-RNA-waarden dalen op een bifasische wijze bij responderende patiënten met hepatitis C die behandeld werden met 180 μg peginterferon alfa 2-a. De eerste dalingsfase doet zich voor 24 tot 36 uur na de eerste dosis peginterferon alfa 2-a en wordt gevolgd door de tweede dalingsfase die zich voortzet gedurende de volgende 4 tot 16 weken bij patiënten die een aanhoudende respons bereiken. Ribavirine had geen significant effect op de initiële virale kinetiek gedurende de eerste 4 tot 6 weken bij patiënten die behandeld werden met de combinatie van ribavirine en gepegyleerd interferon alfa-2a of interferon alfa. Farmacodynamische effecten: In verschillende klinische studies zijn orale toedieningsvormen van ribavirine in monotherapie voor chronische hepatitis C onderzocht. De resultaten uit deze onderzoeken lieten zien dat ribavirinemonotherapie geen effect had op de eliminatie van het hepatitisvirus (HCV-RNA) of op verbetering van de leverhistologie na 6 tot 12 maanden therapie en 6 maanden follow-up. Klinische werkzaamheid en veiligheid Ribavirine in combinatie met peginterferon-alfa-2a Voorspelbaarheid van de respons Zie tabel 2 in rubriek 4.2. Onderzoeksresultaten bij behandelings-naïeve patiënten De effectiviteit en de veiligheid van de combinatie ribavirine en peginterferon alfa-2a werden vastgesteld in twee belangrijke studies (NV15801+ NV15942), waarbij totaal 2405 patiënten waren betrokken. De studiepopulatie bestond uit nog niet eerder met interferon behandelde patiënten met CHC die bevestigd was door detecteerbare spiegels van serum HCV-RNA, verhoogde ALT-spiegels en een leverbiopsie overeenstemmend met chronische hepatitis C-infectie. Alleen patiënten met een HIV-HCV co-infectie waren opgenomen in studie NR15961 (zie tabel 14). Deze patiënten hadden een stabiele HIV-infectie en het gemiddelde aantal CD4 T-cellen was ongeveer 500 cellen/μl.

Pagina 17 van 27


RVG 110588

In studie NV15801 (1121 behandelde patiënten) werd de effectiviteit van 48 weken behandeling met peginterferon alfa-2a (180 μg eenmaal per week) en ribavirine (1000/1200 mg per dag) vergeleken met peginterferon alfa-2a monotherapie ofwel een combinatietherapie van interferon alfa-2b en ribavirine. De combinatie van peginterferon alfa-2a en ribavirine was significant effectiever dan de combinatie interferon alfa-2b en ribavirine of peginterferon alfa-2a monotherapie. In studie NV15942 (1284 behandelde patiënten) werd de effectiviteit van twee behandelingstermijnen (24 weken met 48 weken) en van twee doseringen ribavirine (800 mg met 1000/1200 mg) vergeleken. Voor patiënten met HCV mono-infectie en HIV-HCV co-infectie, voor behandelingsschema’s, therapieduur en studieresultaten zie respectievelijk tabellen 6, 7, 8 en 14. Virale respons werd gedefinieerd als niet detecteerbaar HCV-RNA, gemeten met de COBAS AMPLICORTM HCV Test, versie 2.0 (detectiegrens 100 kopieën/ml equivalent aan 50 Internationale Eenheden/ml) en een negatief monster, ongeveer 6 maanden na beëindiging van de behandeling, werd gedefinieerd als aanhoudende respons. Tabel 6 Virale respons bij totale populatie (waarbij cirrotische en niet-cirrotische patiënten) Studie NV15942

Studie NV15801

ribavirine

ribavirine

ribavirine

1000/1200 mg

1000/1200 mg

1000/1200 mg

&

&

&

Peginterferon alfa-2a

Peginterferon alfa-2a

Interferon alfa-2b

180 microgram

180 microgram

3 miljoen IE

(N = 436) 48 weken

(N = 453) 48 weken

(N = 444) 48 weken

68 %

69 %

52 %

63 %

54 %*

45 %*

Respons bij eind van behandeling

Algehele aanhoudende respons

* 95% BI voor het verschil: 3 % tot 16 %, p-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = 0,003

De virale respons van patiënten met HCV monoinfectie die behandeld werden met ribavirine en peginterferon alfa-2a of interferon alfa 2b combinatietherapie wordt in relatie tot genotype en “viral load” voor behandeling samengevat in tabel 5. De virale respons bij patiënten met HCV monoinfectie die behandeld werden met ribavirine en peginterferon alfa-2a combinatietherapie wordt in relatie tot genotype en “viral load” voor behandeling en in relatie tot genotype, “viral load” voor behandeling en snelle (“rapid”) virale repons in week 4 samengevat in respectievelijk tabel 7 en tabel 8 . De resultaten afkomstig uit studie NV15942 vormen de grondslag voor het aanbevolen doseringsschema op basis van het genotype, “viral load” bij aanvang en virale respons in week 4 (zie tabellen 1, 7 en 8). Het verschil tussen de behandelingsschema’s werd in het algemeen niet beïnvloed door het al dan niet aanwezig zijn van cirrose; daarom zijn de aanbevelingen voor behandeling voor genotype 1, 2 of 3 niet afhankelijk van dit kenmerk bij aanvang van de behandeling.

Pagina 18 van 27


RVG 110588

Tabel 7 Aanhoudende virale respons op basis van genotype en “viral load” voor behandeling na combinatietherapie met ribavirine en peginterferon alfa-2a Studie NV15942 Studie NV15801 ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine 800 mg 1000/1200 mg 800 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg & & & & & & PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN PEG-IFN Interferon alfa-2a alfa-2a alfa-2a alfa-2a alfa-2a alfa-2b 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 180 mcg 3 MIU 24 weken 24 weken 48 weken 48 weken 48 weken 48 weken 29 % (29/101)

42 % (49/118) †

41 % (102/250)*

52 % (142/271)* †

45 % (134/298)

36 % (103/285)

Lage “viral load”

41 % (21/51)

52 % (37/71)

55 % (33/60)

65 % (55/85)

53 % (61/115)

44 % (41/94)

Hoge “viral load”

16 % (8/50)

26 % (12/47)

36 % (69/190)

47 % (87/186)

40 % (73/182)

33 % (62/189)

Genotype 2/3

84 % (81/96)

81 % (117/144)

79 % (78/99)

80 %) (123/153

71 % (100/140)

61 % (88/145)

Lage “viral load” Hoge “viral load”

85 % (29/34)

83 % (39/47)

88 % (29/33)

77 % (37/48)

76 % (28/37)

65 % (34/52)

84 % (52/62)

80 % (78/97)

74 % (49/66)

82 % (86/105)

70 % (72/103)

58 % (54/93)

Genotype 1

Genotype 4

0 % (0/5)

67 % (8/12)

63 % (5/8)

82 % (9/11)

77 % (10/13)

45 % (5/11)

Lage “viral load”= ≤ 800.000 IE/ml; Hoge “viral load”= > 800.000 IE/ml

* Ribavirine 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 weken vs ribavirine 800 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 weken: Odds Ratio (95 % BI) = 1,52 (1,07 tot 2,17). P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel-test) = 0,020 † Ribavirine 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 48 weken vs ribavirine 1000/1200 mg + peginterferon alfa-2a 180 mcg, 24 weken: Odds Ratio (95 % BI) = 2,12 (1,30 tot 3,46). P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel- Haenszel-test) = 0,002 De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 1- en 4-patiënten te verkorten tot 24 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende snelle (“rapid”) virale respons waargenomen bij patiënten met een snelle (“rapid”) virale respons in week 4 in studies NV15942 en ML17131 (zie tabel 8). Tabel 8 Aanhoudende virale respons gebaseerd op een snelle (“rapid”) virale respons in week 4 bij genotype 1 en 4 na combinatietherapie met ribavirine en peginterferon alfa-2a bij HCV-patiënten Studie NV15942 Studie ML17131 ribavirine ribavirine ribavirine 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg & & & Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 180 mcg 180 mcg 180 mcg 24 weken 48 weken 24 weken 90% (28/31) 92% (47/51) 77% (59/77) Genotype 1 RVR Lage “viral load” 93% (25/27) 96% (26/27) 80% (52/65) Hoge “viral load” 75% (3/4) 88% (21/24) 58% (7/12) 24% (21/87) 43% (95/220) Genotype 1 zonder RVR Lage “viral load” 27% (12/44) 50% (31/62) Hoge “viral load” 21% (9/43) 41% (64/158) (5/6) (5/5) 92% (22/24) Genotype 4 RVR Genotype 4 zonder RVR

(3/6)

(4/6) Pagina 19 van 27

-


RVG 110588

Lage “viral load” = ≤ 800.000 IE/ml; Hoge “viral load” = > 800.000 IE/ml RVR = snelle (“rapid”) virale respons (HCV-RNA niet aantoonbaar) in week 4 en HCV-RNA niet aantoonbaar in week 24

Hoewel beperkt beschikbaar, duiden gegevens er op dat verkorting van de behandelingsduur tot 24 weken geassocieerd kan zijn met een hoger risico op relaps (zie tabel 9). Tabel 9 Relaps van de virale respons aan het eind van de behandeling van de snelle (“rapid”) virale respons populatie Studie NV15942 Studie NV15801 ribavirine ribavirine ribavirine 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg & & & Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 180 mcg 180 mcg 180 mcg 24 weken 48 weken 48 weken 6,7% (2/30) 4,3% (2/47) 0% (0/24) Genotype 1 RVR Lage “viral load” 3,8% (1/26) 0% (0/25) 0% (0/17) Hoge “viral load” 25% (1/4) 9,1% (2/22) 0% (0/7) (0/5) (0/5) 0% (0/4) Genotype 4 RVR

De mogelijkheid om de behandeling voor genotype 2- en 3-patiënten te verkorten tot 16 weken is onderzocht op basis van een aanhoudende snelle (“rapid”) virale respons waargenomen bij patiënten met een snelle ("rapid") virale repsons in week 4 in onderzoek NV17317 (zie tabel 10). In onderzoek NV17317 bij patiënten die geïnfecteerd waren met viraal genotype 2 of 3, kregen alle patiënten 180 µg peginterferon alfa-2a subcutaan eenmaal per week en een ribavirine dosering van 800 mg. De patiënten werden gerandomiseerd op een behandeling van 16 of 24 weken. Een behandeling van 16 weken resulteerde in een lagere aanhoudende virale respons (65%) dan een behandeling van 24 weken (76%) (p<0.0001). De aanhoudende virale respons die werd bereikt met 16 weken behandeling en met 24 weken behandeling werd ook onderzocht in een retrospectieve subgroep analyse van patiënten die HCVRNA negatief waren in week 4 en een LVL hadden bij aanvang (zie tabel 10). Tabel 10 Aanhoudende virale respons, in het algemeen en gebaseerd op een snelle ("rapid") virale respons in week 4 bij genotype 2 en 3 na ribavirine combinatietherapie met Peginterferon alfa-2a bij HCV-patiënten Studie NV17317 ribavirine 800 mg ribavirine 800 mg p-waarde Verschil in & & behandeling 95%BI Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 180 mcg 180 mcg 16 weken 24 weken -10,6% [-15,5% ; Genotype 2 of 3 65% (443/679) 76% (478/630) P<0,0001 0,06%] Genotype 2 of 3 82% (378/461) 90% (370/410) -8,2% [-12,8% ; -3,7%] P=0,0006 RVR Lage "viral load" 89% (147/166) 94% (141/150) -5,4% [-12% ; 0,9%] P=0,11 Hoge "viral load" 78% (231/295) 88% (229/260) -9,7% [-15,9% ;-3,6%] P=0,002 Lage "viral load" = ≤ 800,000 IE/ml bij aanvang; Hoge "viral load" = > 800,000 IE/ml bij aanvang RVR = snelle ("rapid") virale respons (HCV-RNA negatief) in week 4

Het is op dit moment niet duidelijk of een hogere dosis ribavirine (bijv. 1000/1200 mg/dag gebaseerd op lichaamsgewicht) resulteert in hogere SVR aantallen dan de 800 mg/dag dosering, indien de behandeling is verkort naar 16 weken. Pagina 20 van 27


RVG 110588

De gegevens wezen erop dat het verkorten van de behandelingsduur naar 16 weken in verband wordt gebracht met een hoger risico op een terugval (zie tabel 11). Tabel 11 Terugval van de virale respons na afloop van de behandeling bij genotype 2- of 3-patiënten met een snelle ("rapid") virale respons Studie NV17317 ribavirine 800 mg ribavirine 800 mg & Verschil in behandeling & p-waarde 95%BI Peginterferon alfaPeginterferon alfa-2a 2a 180 mcg 180 mcg 16 weken 24 weken Genotype 2 of 3 15% (67/439) 6% (23/386) 9,3% [5,2% ; 13,6%] P<0,0001 RVR Lage "viral load" 6% (10/155) 1% (2/141) 5% [0,6% ; 10,3%] P=0,04 Hoge "viral load" 20% (57/284) 9% (21/245) 11,5% [5,6% ; 17,4%] P=0,0002

Chronische hepatitis C-patiënten, non responders op eerdere behandeling In studie MV17150, werden non responder patiënten op eerdere behandeling met gepegyleerd interferon alfa-2b plus ribavirine gerandomiseerd over vier verschillende behandelingen:    

peginterferon alfa-2a 360 mcg/week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 mcg/week gedurende nog eens 60 weken peginterferon alfa-2a 360 mcg/week gedurende 12 weken, gevolgd door 180 mcg/week gedurende nog eens 36 weken peginterferon alfa-2a 180 mcg/week gedurende 72 weken peginterferon alfa-2a 180 mcg/week gedurende 48 weken

Alle patiënten kregen ribavirine (1000 of 1200 mg/dag) in combinatie met peginterferon alfa-2a. Alle behandelarmen hadden 24 weken behandelingsvrije follow-up. Meervoudige regressie en gepoolde groepsanalyses waarbij de invloed van behandelingsduur en het gebruik van inductiedoseringen werden geëvalueerd, lieten duidelijk zien dat de behandelingsduur van 72 weken de primaire driver was voor het bereiken van een aanhoudende virologische respons. Verschillen in aanhoudende virologische respons (SVR), gebaseerd op behandelingsduur, demografieën en het beste respons op eerdere behandeling, zijn weergegeven in tabel 12.

Pagina 21 van 27


RVG 110588

Tabel 12 Week 12 Virologische Respons (VR) en Aanhoudende Virologische Respons (SVR) bij patiënten met virologische respons in week 12 na behandeling met ribavirine en peginterferon alfa-2a combinatietherapie bij non-responders op peginterferon alfa- 2b plus ribavirine ribavirine ribavirine ribavirine 1000/1200 mg 1000/1200 mg 1000/1200 mg & & & Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 360/180 of 180 mcg 360/180 of 180 mcg 360/180 of 180 mcg 72 of 48 weken 72 weken 48 weken (N = 942) (N = 473) (N = 469) Patiënten met SVR bij patiënten met SVR bij patiënten met VR in week 12 a VR in week 12 b VR in week 12 b (N = 876) (N = 100) (N = 57) 18% (157/876) 57% (57/100) 35% (20/57) Overall Lage "viral load" 35% (56/159) 63% (22/35) 38% (8/21) Hoge "viral load" 14% (97/686) 54% (34/63) 32% (11/34) 17% (140/846) 55% (52/94) 35% (16/46) Genotype 1/4 Lage "viral load" 35% (54/154) 63% (22/35) 37% (7/19) Hoge "viral load" 13% (84/663) 52% (30/58) 35% (9/26) 58% (15/26) (4/5) (3/10) Genotype 2/3 Lage "viral load" (2/5) — (1/2) Hoge "viral load" (11/19) (3/4) (1/7) Cirrose Status Cirrose 8% (19/239) (6/13) (3/6) Non cirrose 22% (137/633) 59% (51/87) 34% (17/50) Beste Respons tijdens eerdere behandeling ≥2log10 daling in HCV RNA 28% (34/121) 68% (15/22) (6/12) <2log10 daling in HCV RNA 12% (39/323) 64% (16/25) (5/14) Beste eerdere respons ontbreekt 19% (84/432) 49% (26/53) 29% (9/31) Hoge "viral load" = >800.000 IE/ml, lage "viral load" =

800.000 IE/ml.

a Patiënten die een virale onderdrukking bereikten (niet aantoonbaar HCV-RNA, <50 IE/ml) in week 12 werden beschouwd als hebbende een virologische respons in week 12. Patiënten waarbij HCV-RNA resultaten ontbraken in week 12 werden uitgesloten van de analyse. b Patiënten die een virale onderdrukking bereikten in week 12 maar bij wie HCV-RNA resultaten ontbraken aan het einde van de follow-up werden beschouwd als non-responders.

In de HALT-C-studie, werden patiënten met chronische hepatitis C en gevorderde fibrose of cirrose die non-responders waren op eerdere behandeling met interferon alfa of gepegyleerd interferon alfa, als monotherapie of in combinatie met ribavirine, behandeld met peginterferon alfa-2a 180 mcg/week en ribavirine 1000/1200 mg/dag. Patiënten die een niet aantoonbaar niveau van HCV-RNA bereikten na 20 weken behandeling, bleven op de peginterferon alfa-2a plus ribavirine combinatietherapie gedurende in totaal 48 weken en werden na het einde van de behandeling gedurende 24 weken gevolgd. De kans op aanhoudende virologische respons varieerde, afhankelijk van het voorafgaande behandelingsregime (zie tabel 13). Tabel 13 Aanhoudende Virologische Respons in HALT-C per Voorafgaand Behandelingsregime bij NonResponder Populatie ribavirine 1000/1200 mg & Peginterferon alfa-2a 180 mcg 48 weken Voorafgaande Behandeling 27% (70/255) Interferon 34% (13/38) Gepegyleerd interferon 13% (90/692) Interferon met ribavirine 11% (7/61) Gepegyleerd interferon met ribavirine Pagina 22 van 27


RVG 110588

HCV-patiënten met normaal ALT In studie NR 16071 werden HCV-patiënten met normale ALT-spiegels gerandomiseerd om peginterferon alfa-2a 180 microgram/week en ribavirine 800 milligram/dag gedurende 24 of 48 weken te krijgen gevolgd door een 24 weken durende behandelingsvrije vervolgperiode of geen behandeling gedurende 72 weken. De SVR’s gerapporteerd in de behandelingsarmen van deze studie waren vergelijkbaar met de overeenkomstige behandelingsarmen van studie NV 15942. Kinderen en adolescenten In de door de onderzoeker gesponsorde CHIPS-studie (Chronische Hepatitis C Internationale Pediatrische Studie), werden 65 kinderen en adolescenten (6-18 jaar) met chronische HCV-infectie behandeld met peginterferon alfa-2a 100 mcg/m2 subcutaan eenmaal per week en ribavirine 15 mg/kg/dag, gedurende 24 weken (genotype 2 en 3) of 48 weken (alle andere genotypes). Voorlopige en beperkte veiligheidsgegevens lieten geen duidelijke afwijking zien van het bekende veiligheidsprofiel van de combinatie zoals bij volwassenen met chronische HCV-infectie, maar belangrijk is dat de mogelijke impact op de groei niet is gemeld. Werkzaamheidsresulaten waren gelijk aan die voor volwassenen. Patiënten met HIV-HCV co-infectie De virale respons van patiënten behandeld met ribavirine en peginterferon alfa-2a combinatietherapie in relatie tot genotype en de “viral load’ voor behandeling voor patiënten met HIV-HCV co-infectie is hieronder in tabel 14 weergegeven: Tabel 14: Aanhoudende virale respons op basis van genotype en “viral load” voor behandeling na combinatietherapie met peginterferon alfa-2a en ribavirine bij patiënten met HIV-HCV co-infectie Studie NR15961 Interferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a Peginterferon alfa-2a 3 MUI 180 mcg 180 mcg & & & ribavirine 800 mg Placebo ribavirine 800 mg 48 weken 48 weken 48 weken 12% (33/285)* 20% (58/286)* 40% (116/289)* Alle patiënten 7% (12/171) 14% (24/175) 29% (51/176) Genotype 1 Lage “viral load” 19% (8/42) 38% (17/45) 61% (28/46) Hoge “viral load” 3% (4/129) 5% (7/130) 18% (23/130) 20% (18/89) 36% (32/90) 62% (59/95) Genotype 2-3 Lage “viral load” 27% (8/30) 38% (9/24) 61% (17/28) Hoge “viral load” 17% (10/59) 35% (23/66) 63% (42/67) Lage “viral load” = ≤ 800.000 IE/ml; Hoge “viral load” = > 800.000 IE/ml * Peginterferon alfa-2a 180 μg + ribavirine 800 mg vs. Interferon alfa-2a 3MIU + ribavirine 800 mg: Odds Ratio (95% BI) = 5,40 (3,42 tot 8,54),P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0001; * Peginterferon alfa-2a 180 μg + ribavirine 800 mg vs. Peginterferon alfa-2a 180 μg: Odds Ratio ( 95% BI) = 2,89 (1,93 tot 4,32), P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0, 0001; * Interferon alfa-2a 3MIU + ribavirine 800 mg vs. Peginterferon alfa-2a 180 μg: Odds Ratio ( 95% BI) = 0.53 (0,33 tot 0,85), P-waarde (gestratificeerde Cochran-Mantel-Haenszel test) = < 0,0084

In een volgende studie (NV18209) bij patiënten die gecoïnfecteerd zijn met HCV-genotype 1 en HIV werden de behandelingen met peginterferon alfa-2a 180 mcg/week en ribavirine dagelijks of 800 mg of 1000 mg (< 75 kg)/1200 mg (≥75 kg) vergeleken gedurende 48 weken. De opzet van de studie maakte het niet mogelijk de werkzaamheid na te gaan. Het veiligheidsprofiel in beide ribavirine groepen kwam overeen met het bekende veiligheidsprofiel van de combinatiebehandeling peginterferon alfa-2a met ribavirine. Er was geen aanwijzing voor enige relevante verschillen, behalve een lichte verhoging van anemie in de ribavirine arm met hoge dosis.

Pagina 23 van 27


RVG 110588

Ribavirine in combinatie met interferon alfa-2a De therapeutische werkzaamheid van interferon alfa-2a alleen en in combinatie met oraal ribavirine werd vergeleken in een dubbelblind vergelijkende klinische studie bij naïeve (voorheen onbehandelde) en recidiverende patiënten met een virologisch, biochemisch en histologisch bewezen chronische hepatitis C. Zes maanden na het einde van de behandeling werden zowel de blijvende biologische en virale respons als de histologische verbetering beoordeeld. Er werd een statistisch significante 10-voudige toename (van 4 % tot 43 %; p<0,01) waargenomen in de aanhoudende virale en biochemische respons bij recidiverende patiënten (M23136; N=99). Het gunstige profiel van de combinatietherapie werd ook gereflecteerd in de mate van respons met betrekking tot het HCV-genotype of de "viral load" bij aanvang van de behandeling. In de combinatiearm en in de interferonmonotherapie-arm was de mate van aanhoudende respons bij patiënten met HCV-genotype-1 respectievelijk 28 % versus 0% en bij patiënten met genotype non-1 respectievelijk 58 % versus 8%. Bovendien toont de histologische verbetering het voordeel van de combinatietherapie aan. Ondersteunende gunstige resultaten (monotherapie vs combinatie; 6% vs 48%, p < 0,04) werden gemeld in een kleine gepubliceerde studie met niet eerder behandelde patiënten (N=40) die behandeld werden met interferon alfa-2a (3.000.000 IE driemaal per week) plus ribavirine. 5.2

Farmacokinetische eigenschappen

Absorptie Ribavirine wordt snel geabsorbeerd na orale toediening van een enkelvoudige dosis ribavirine (mediane Tmax = 1-2 uur). De gemiddelde terminale fase halfwaardetijd van ribavirine na enkelvoudige doses ribavirine varieert van 140 tot 160 uur. Ribavirine gegevens uit de literatuur tonen aan dat de absorptie extensief is en dat ongeveer 10 % van de radioactief gelabelde dosis in de faeces wordt uitgescheiden. De absolute biologische beschikbaarheid is echter ongeveer 45 % - 65 % hetgeen het gevolg lijkt te zijn van het first pass-metabolisme. Er bestaat een bij benadering lineair verband tussen de dosis en de AUCtf na enkelvoudige doseringen van 200 tot 1200 mg ribavirine. De gemiddelde schijnbare klaring na orale toediening van enkelvoudige doses van 600 mg ribavirine varieert van 22 tot 29 liter/uur. Het distributievolume bedraagt ongeveer 4500 liter na toediening van ribavirine. Ribavirine bindt niet aan plasma-eiwitten. Na enkelvoudige orale doseringen ribavirine vertoont ribavirine een hoge inter- en intra-individuele farmacokinetische variabiliteit (intra-individuele variabiliteit van ≤ 25 % voor zowel AUC als Cmax), hetgeen het gevolg kan zijn van een uitgebreid first pass-metabolisme en distributie in en buiten het bloedcompartiment. Distributie Het transport van ribavirine in non-plasma compartimenten is het meest uitgebreid onderzocht in rode bloedcellen en het is vastgesteld dat het transport voornamelijk verloopt via een e s-type equilibrerende nucleosidetransporter. Dit type transporter is vrijwel op alle celtypen aanwezig en kan verantwoordelijk zijn voor het grote distributievolume van ribavirine. De verhouding van de concentratie in het totale bloed t.o.v. de plasmaconcentratie bedraagt 60:1; de overmaat van ribavirine in het totale bloed bestaat uit ribavirine-nucleotiden opgeslagen in erytrocyten. Biotransformatie Ribavirine heeft twee metabole routes: 1) een reversibele fosforyleringsroute 2) een degradatieroute met deribosylering en amidehydrolyse leidend tot een triazolcarboxyzuurmetaboliet. Ribavirine en zowel de triazolcarboxamide- als de triazolcarboxylzuurmetabolieten worden renaal uitgescheiden. Eliminatie Na meervoudige dosering cumuleert ribavirine uitgebreid in het plasma waarbij de meervoudige doses AUC12u het zesvoud bedraagt van de enkelvoudige dosis AUC12u, gebaseerd op gegevens uit de Pagina 24 van 27


RVG 110588

literatuur. Na een orale dosis van 600 mg tweemaal daags werd steady state na ongeveer 4 weken bereikt met een gemiddelde steady state-plasmaconcentratie van ongeveer 2200 ng/ml. Na het staken van het doseren was de halfwaardetijd ongeveer 300 uur, hetgeen waarschijnlijk de langzame eliminatie uit de non-plasma compartimenten weergeeft. Overdracht in seminale vloeistof: Overdracht van ribavirine in seminale vloeistof is onderzocht. Ribavirineconcentraties in seminale vloeistof zijn ongeveer tweemaal hoger ten opzichte van serum. Desalniettemin is geschat dat systemische blootstelling van ribavirine aan een vrouwelijke partner na geslachtsgemeenschap met een behandelde patiënt extreem laag blijft ten opzichte van therapeutische plasmaconcentraties van ribavirine. Effect van voedsel: De biologische beschikbaarheid van een enkelvoudige orale dosis van 600 mg Ribavirine was verhoogd door gelijktijdige toediening van een vetrijke maaltijd. Wanneer de inname van ribavirine met een vetrijk ontbijt werd vergeleken met inname op de nuchtere maag, namen de blootstellingsparameters AUC(0-192 u) en Cmax, met respectievelijk 42 % en 66 % toe. De klinische relevantie van de bevindingen uit deze enkelvoudige dosisstudie is onbekend. De blootstelling aan ribavirine na meervoudige dosering samen met voedsel was vergelijkbaar bij patiënten die peginterferon alfa-2a en ribavirine kregen en die interferon alfa-2b en ribavirine kregen. Om een optimale plasmaconcentratie ribavirine te bereiken, wordt aangeraden ribavirine samen met voedsel in te nemen. Nierfunctie: De ogenschijnlijke klaring van ribavirine is verminderd bij patiënten met een creatinineklaring van ≤50 ml/min, inclusief patiënten met ESRD op chronische hemodialyse, wat neerkomt op ongeveer 30% van de waarde die bij patiënten met een normale nierfunctie werd gevonden. Gebaseerd op een kleine studie bij patiënten met een matig of ernstig verminderde nierfunctie (creatinine klaring van ≤50 ml/min) die verlaagde dagelijkse doseringen van respectievelijk 600 mg en 400 mg ribavirine kregen, bleek de ribavirine plasma blootstelling (AUC) hoger vergeleken met patiënten met een normale nierfunctie (creatinine klaring > 80 ml/min) die de standaard ribavirine dosering kregen. Patiënten met ESRD bij chronische hemodialyse en die 200 mg ribavirine als dagelijkse dosis kregen, hadden gemiddelde ribavirine blootstelling (AUC) van ongeveer 80% van de waarde die werd gevonden bij patiënten met een normale nierfunctie die de standaard dagelijkse dosis van 1000/1200 mg ribavirine kregen. Plasma ribavirine wordt verwijderd door hemodialyse met een extractie ratio van ongeveer 50%; echter vanwege het grote distributievolume van ribavirine, worden significante hoeveelheden ribavirine niet effectief uit het lichaam verwijderd door hemodialyse. Verhoogde aantallen bijwerkingen werden waargenomen bij patiënten met matig en ernstig verminderde nierfunctie die de doseringen kregen die werden onderzocht in deze studie. Hoewel de dosis van ribavirine verlaagd moet worden als het wordt gebruikt bij patiënten met een significant verminderde nierfunctie, zijn er onvoldoende gegevens over de veiligheid en effectiviteit van ribavirine in deze patiënten om specifieke aanbevelingen voor dosisaanpassingen te onderbouwen (zie rubriek 4.2 en 4.4). Leverfunctie: De farmacokinetiek van een enkelvoudige dosis ribavirine is bij patiënten met een lichte, matige of ernstige leverdisfunctie (Child-Pugh Classificatie A, B of C) gelijk aan die bij normale controlepersonen. Gebruik bij ouderen (boven de 65 jaar): Er zijn geen specifieke farmacokinetische evaluaties bij ouderen verricht. In een gepubliceerde farmacokinetische populatiestudie was leeftijd echter geen sleutelfactor bij de kinetiek van ribavirine; de nierfunctie is de bepalende factor. Kinderen: De farmacokinetische gegevens van ribavirine zijn niet volledig geëvalueerd bij patiënten onder de 18 jaar. Ribavirine in combinatie met peginterferon alfa-2a of interferon alfa-2a is uitsluitend geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C bij patiënten van 18 jaar en ouder.

Pagina 25 van 27


RVG 110588

Populatie farmacokinetiek: De plasmaconcentraties, afkomstig van 5 klinische studies, werden gebruikt om een farmacokinetische populatieanalyse uit te voeren. Hoewel lichaamsgewicht en ras statistisch significante co-variaties waren in het klaringsmodel, was alleen het effect van het lichaamsgewicht klinisch significant. De klaring nam toe als een functie van het lichaamsgewicht. Te verwachten was dat deze zou variëren van 17,7 tot 24,8 l/u bij een gewicht van 44 tot 155 kg. De creatinineklaring (tot aan 34 ml/min) had geen invloed op de ribavirineklaring. 5.3

Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek

Ribavirine is embryotoxisch en/of teratogeen bij alle diersoorten waarmee adequate proeven zijn uitgevoerd in doseringen die veel lager waren dan de aanbevolen humane dosis. Malformaties van de schedel, het palatum, het oog, de kaak, de ledematen, het skelet en het maagdarmstelsel werden waargenomen. De incidentie en de ernst van de teratogene effecten nam toe met toenemende dosis. De overleving van foetussen en nageslacht was verminderd. In dierstudies, waaronder studies bij honden en apen, vormen erytrocyten het primaire doelorgaan voor de toxiciteit van ribavirine. Anemie treedt kort na het begin van de toediening op, maar is snel reversibel na het staken van de therapie. Hypoplastische anemie werd alleen bij ratten waargenomen bij de hoge dosis van 160 mg/kg/dag in de subchronische studie. Een verminderd aantal leukocyten en/of lymfocyten werd altijd gezien bij de toxiciteitstudies met herhaalde ribavirinedosering bij knaagdieren en honden en voorbijgaand bij apen die ribavirine kregen toegediend in de subchronische studie. Toxiciteitstudies met herhaalde dosering in de rat lieten een depletie van lymfoïd thymusweefsel zien en/of een depletie van thymusafhankelijke delen van de milt (lymfoïde fasciae rondom de arteriolen, witte pulpa) en mesenteriale lymfeklieren. Na herhaalde toediening van ribavirine aan honden werd een toegenomen verwijding/necrose van de intestinale crypten van het duodenum waargenomen evenals een chronische ontsteking van de dunne darm en erosie van het ileum. In herhaalde dosisstudies met muizen om de door ribavirine geïnduceerde effecten op de testes en het sperma te onderzoeken, traden afwijkingen in het sperma op bij doseringen ver beneden de therapeutische doseringen. Na het staken van de behandeling trad een nagenoeg totaal herstel op van de door ribavirine geïnduceerde toxiciteit binnen een of twee spermatogenetische cycli. Genotoxiciteitsonderzoek toonde aan dat ribavirine enige genotoxische activiteit uitoefent. Ribavirine was werkzaam in een in vitro transformatietest. In in vivo micronucleustesten bij de muis werd genotoxische activiteit aangetoond. Een dominant letaal test bij ratten was negatief hetgeen erop wijst dat, als er al mutaties optreden bij de rat, deze niet worden doorgegeven door de mannelijke gameten. Ribavirine is bij de mens mogelijk carcinogeen. De toediening van ribavirine gecombineerd met alfa-2a interferon veroorzaakte geen onverwachte toxiciteit bij apen. De voornaamste aan de behandeling gerelateerde verandering was een reversibele lichte tot matige anemie en deze was ernstiger dan de anemie die door elk middel afzonderlijk werd veroorzaakt.

6.

FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1

Lijst van hulpstoffen

Tabletkern: Inuline, croscarmellosenatrium, magnesiumstearaat Tabletomhulsel: Hypromellose, titaandioxide (E171), polyethyleenglycol, talk, rode ijzeroxide (E172)). Pagina 26 van 27


6.2

RVG 110588

Gevallen van onverenigbaarheid

Niet van toepassing. 6.3

Houdbaarheid

36 maanden. 6.4

Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren

Voor dit geneesmiddel zijn geen speciale bewaarcondities. 6.5

Aard en inhoud van de verpakking

42, 56, 84, 112 en 168 tabletten in tablettenflacons (HDPE) met polypropylene, witte, verzegelde dop. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. 6.6

Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen en andere instructies

Geen bijzondere vereisten.

7. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Mylan B.V. Dieselweg 25 3752 LB Bunschoten

8.

NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN

RVG 110588

9.

DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING

Datum van eerste verlening van de vergunning: 28 juni 2013

10.

DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Laatst gedeeltelijke herziening betreft rubriek 4.8: 20 maart 2015

Pagina 27 van 27

Ribavirine Mylan 200 mg, filmomhulde tabletten RVG Augustus 2014

Recommend Documents