UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Externe onderzoeksstage UZGent Vakgroep Farmaceutische Analyse Academiejaar 2010-2011
RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN HET GEBRUIK VAN ERYTHROPOËSESTIMULERENDE MIDDELEN BIJ ONCOLOGISCHE PATIENTEN MET CHEMOTHERAPIEGEÏNDUCEERDE ANEMIE Lien BEYENS Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. apr. H. Robays Commissarissen Dr. B. De Geest Prof. B. De Spiegeleer
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Externe onderzoeksstage UZGent Vakgroep Farmaceutische Analyse Academiejaar 2010-2011
RETROSPECTIEVE EVALUATIE VAN HET GEBRUIK VAN ERYTHROPOËSESTIMULERENDE MIDDELEN BIJ ONCOLOGISCHE PATIENTEN MET CHEMOTHERAPIEGEÏNDUCEERDE ANEMIE Lien BEYENS Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. apr. H. Robays Commissarissen Dr. B. De Geest Prof. B. De Spiegeleer
AUTEURSRECHT
“De auteur en de promotor geven de toelating deze masterproef voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van de resultaten uit deze masterproef.”
24 mei 2011
Promotor
Auteur
Prof. apr. H. Robays
Lien Beyens
DANKWOORD
Als eerste wil ik mijn promotor prof. apr. H. Robays bedanken, voor het mogelijk maken van deze masterproef. Vervolgens gaat mijn woord van dank uit naar apr. Karen Vermis voor de aangename samenwerking en de goede begeleiding. Prof. Noens wil ik eveneens bedanken, omdat hij mij informatie bezorgde, die mij geholpen heeft bij het opstellen van de onderzoeksvragen. Ook het personeel van de bloedbank, de afdeling hematologie en de dagkliniek BloedAdemhaling-Spijsvertering verdienen een woord van dank voor de hulp bij het opzoeken van de nodige patiëntgegevens. Vervolgens wil ik mijn ouders, zus en vriend bedanken, voor de steun die ze mij gaven op momenten dat ik het wat minder zag zitten.
INHOUDSOPGAVE 1. INLEIDING ..................................................................................................................... 1 1.1. ALGEMEEN....................................................................................................................... 1 1.2. FYSIOLOGIE ...................................................................................................................... 1 1.2.1. Erythropoëse en anemie ......................................................................................... 1 1.2.2. Onmisbare factoren voor de erythropoëse ............................................................ 3 1.2.3. Oorzaken van anemie.............................................................................................. 4 1.2.4. Klinische gevolgen van anemie ............................................................................... 5 1.3. BEHANDELING VAN ANEMIE ........................................................................................... 5 1.3.1. Transfusie met rode bloedcellen ............................................................................ 5 1.3.2. Erythropoëse-stimulerende middelen (ESA’s) ....................................................... 6 1.3.3. Goedkeuring van behandelingen met ESA’s .......................................................... 7 1.3.4. ESA’s en ijzertherapie .............................................................................................. 7 1.3.5. Predictoren voor de ESA-respons ......................................................................... 10 1.3.6. Voordelen van ESA-therapie ................................................................................. 10 1.3.7. Nevenwerkingen en risico’s verbonden aan ESA-therapie.................................. 11 1.4. RICHTLIJNEN .................................................................................................................. 15 1.5. KOSTPRIJS EN TERUGBETALING .................................................................................... 18 2. OBJECTIEVEN .............................................................................................................. 19 3. METHODEN ................................................................................................................. 20 3.1. DESIGN VAN DE STUDIE ................................................................................................ 20 3.2. CRITERIA ........................................................................................................................ 20 3.3. DATACOLLECTIE ............................................................................................................. 21 3.3.1. Verbruik en studiepopulatie ................................................................................. 21 3.3.2. Bloedparameters en respons ................................................................................ 21 3.3.3. Optreden van bijwerkingen ten gevolge van ESA-therapie................................. 22 3.3.4. Diensteigen procedures voor de behandeling van CIA ........................................ 23 3.4. STATISTISCHE ANALYSE ................................................................................................. 23 4. RESULTATEN ............................................................................................................... 24 4.1. EVOLUTIE VAN HET ESA-GEBRUIK ZIEKENHUISBREED .................................................. 24 4.2. EVALUATIE VAN ESA-GEBRUIK BIJ HEMATOLOGISCHE KANKERPATIËNTEN VOOR EN NA INVOEREN VAN STRIKTERE RICHTLIJNEN ....................................................................... 26
4.3. EVALUATIE VAN ESA-GEBRUIK IN 2010 BIJ GASTRO-ENTEROLOGISCHE KANKERPATIENTEN .............................................................................................................. 34 4.4. VERSCHIL IN ESA-GEBRUIK TUSSEN DE HEMATOLOGISCHE EN GASTROENTEROLOGISCHE DISCIPLINE .............................................................................................. 35 4.5. OVEREENKOMSTEN TUSSEN DE RICHTLIJNEN .............................................................. 39 5. DISCUSSIE ................................................................................................................... 41 6. CONCLUSIE.................................................................................................................. 46 7. LITERATUURLIJST ........................................................................................................ 48
LIJST MET GEBRUIKTE AFKORTINGEN ALL: Acute Lymfatische Leukemie AML: Acute Myeloïde Leukemie ASCO: American Society of Clinical Oncology ASH: American Society of Haematology BI: Betrouwbaarheidsinterval CIA: Chemotherapie geïnduceerde anemie (Chemotherapy Induced Anaemia) CLL: Chronische Lymfatische Leukemie DNA: Desoxyribonucleïnezuur (Deoxyribonucleic Acid) DUE: Drug Use Evaluation EMEA: European Medicines Agency EPD: Elektronisch Patiëntendossier EPO: Erythropoëtine EPOr: Erythropoëtinereceptor(en) ESA: Erythropoëse-stimulerend middel (Erythropoiesis Stimulating Agent) FDA: Food and Drug Administration FID: Functionele ijzer deficiëntie (Functional Iron Deficiency) Hb: Hemoglobine HO: Hodgkin Lymfoom HR: Hazard Ratio IE: Internationale Eenheden IV: Intraveneus LP: Lymfomatoïde Papulose MM: Multiple Myeloom n: aantal patiënten NCCN: National Comprehensive Cancer Network NHL: Non-Hodgkin Lymfoom QoL: Levenskwaliteit (Quality of Life)
RBC: Rode bloedcellen RNA: Ribonucleïnezuur (Ribonucleic Acid) RR: Relatief Risico SD: Standaarddeviatie SPSS: Statistical Package for Social Sciences TIBC: Totale ijzerbindingscapaciteit TRALI: Transfusion Related Acute Lung Injury TSAT: Transferrinesaturatie UZ Gent: Universitair Ziekenhuis Gent vs.: versus VTE: Veneuze thrombo-embolie
1. INLEIDING 1.1. ALGEMEEN Oncologische patiënten met chemotherapie worden, ten gevolge van de myelosuppresieve eigenschappen van die behandeling, vaak geconfronteerd met anemie. Anemie leidt tot ernstige vermoeidheid en heeft een negatieve impact op de levenskwaliteit van de patiënt, maar ook de kankertherapie zelf kan in het gedrang komen. De ontwikkeling en het gebruik van erythropoëse-stimulerende middelen (ESA’s) als alternatief voor de rode bloedceltransfusies ter behandeling van anemie, was veelbelovend, maar studies toonden ook ernstige bijwerkingen aan. Bijgevolg werd het voorschrijven van ESA’s beperkt aan de hand van strikte richtlijnen en terugbetalingcriteria. In deze studie onderzoeken we hoe de richtlijnen in het Universitair Ziekenhuis Gent (UZ Gent) worden nageleefd bij oncologische patiënten die te maken krijgen met chemotherapiegeïnduceerde anemie (CIA). 1.2. FYSIOLOGIE 1.2.1. Erythropoëse en anemie
Anemie is de toestand waarbij er een verminderd aantal rode bloedcellen (RBC) aanwezig is in het bloed. RBC zijn verantwoordelijk voor het zuurstoftransport naar de weefsels. De erythropoëse (erythro = rode bloedcel, poëse = maken) is het proces waarin RBC worden aangemaakt. Het belangrijkste orgaan in de regeling van dit proces is de nier. Een daling in de erytrocytenconcentratie in het bloed, veroorzaakt een gedaalde zuurstofdruk in de nier. Als antwoord hierop, zal de nier het hormoon erythropoëtine (EPO) vrijstellen (zie figuur 1.1.). Ter hoogte van het rode beenmerg waar multipotente hematopoëtische stamcellen zich ontwikkelen tot erythroïde progenitorcellen zal EPO op de EPO-receptoren (EPOr) aan het oppervlak van de erythroïde progenitorcellen binden. Hierdoor worden de cellen gestimuleerd om via verschillende morfologische stappen vertrekkende
van
een
proërytroblast
over
een
basofiele
erytroblast
en
een
polychromatofiele erytroblast te differentiëren tot orthochromatische erytroblasten (zie figuur 1.2). Tijdens deze ontwikkeling stijgt de intracellulaire hemoglobineconcentratie en neemt de dichtheid van de EPOr af. Op het niveau van de orthochromatische erytroblast zijn er geen EPOr meer aanwezig, wat betekent dat de verdere maturatie niet meer beïnvloed 1
wordt door EPO. Na het uitstoten van de nucleus bij deze cellen ontstaan reticulocyten. Deze blijven nog een aantal dagen in het beenmerg en worden dan via het bloed naar de milt gebracht. Hier zullen ze verder ontwikkelen tot volwassen RBC, waarna ze in de bloedcirculatie terechtkomen. Na ongeveer 120 dagen zijn ze beschadigd omdat ze door nauwe bloedvaatjes moeten vloeien. Ze worden in de milt opgenomen en afgebroken. Veel van de afbraakproducten zullen hergebruikt worden bij de vorming van nieuwe RBC (http://www.nsbri.org/HumanPhysSpace/
focus3/erythropoiesis.html).
Aangezien
EPO
gezorgd heeft voor een stijging in de erytrocytenproductie, zal de capaciteit van het bloed om zuurstof naar de weefsels te voeren toenemen. Bijgevolg verhoogt de zuurstofdruk in de nier, waardoor
de
vrijstelling van
EPO wordt
geremd
(Dessypris,
1998). De
hemoglobineconcentratie in het bloed is een rechtstreekse referentie voor het aantal RBC, bijgevolg zal de bepaling ervan een indicatie zijn voor de anemie.
Figuur 1.1. Het regelingsmechanisme van de erythropoëse (http://www.tarleton.edu/Departments/anatomy/erythro.html)
2
Figuur 1.2 Erythropoëse: Rijping van de erytrocyt en uitstoten van de nucleus. (http://www.graphicpulse.com/medill/wblood.html) 1.2.2. Onmisbare factoren voor de erythropoëse Opdat de erythropoëse vlot zou verlopen en tot functionele erytrocyten zou leiden, zijn er een aantal factoren onontbeerlijk. De voornaamste zijn vitamine B12, foliumzuur, aminozuren en ijzer. Vitamine B12 en foliumzuur zijn noodzakelijke componenten in de synthese van RNA en DNA, daarom zijn ze onmisbaar in cellen die snel delen, zoals erytrocyten. De aminozuren zijn nodig om proteïnen aan te maken die van structureel belang zijn voor de cel, en voor de aanmaak van het globinegedeelte van de hemoglobine. Het ijzer tenslotte, is een belangrijk onderdeel van de heemgroep van de hemoglobine (http://www.stichtingiton.nl/boeken/text_49.pdf). Een andere stof die onrechtstreeks belangrijk is voor het goede verloop van de erythropoëse is vitamine C. IJzer wordt immers enkel onder de ferrovorm (Fe2+) opgenomen in het lichaam. Het komt in voedsel van dierlijke oorsprong onder de ferrovorm voor, maar in plantaardig voedsel is dat onder de ferrivorm (Fe3+). Vitamine C is een reducerende stof, die ferri-ijzer reduceert tot ferro-ijzer, waardoor het ijzer beter kan worden geresorbeerd en er voldoende ijzer ter beschikking is voor de hemoglobinesynthese (van der Linden, 2009a). 3
1.2.3. Oorzaken van anemie Anemie kan ontstaan door verschillende oorzaken. Door een grote hoeveelheid bloedverlies zal het lichaam tijd nodig hebben om de hoeveelheid verloren RBC terug aan te maken, met een tijdelijke toestand van anemie tot gevolg. Een tweede oorzaak is hemolyse ten gevolge van bepaalde medicatie of toxines. Ook auto-immuunziekten of genetische defecten zoals sikkelcelanemie kunnen massale afbraak van RBC te weeg brengen. Een derde oorzaak is een verminderde productie van RBC ten gevolge van nutritionele tekorten zoals een tekort aan vitamine B12, foliumzuur of ijzer. Ook chronische nierinsufficiëntie en onderdrukking van het beenmerg door kankercellen of door chemotherapeutica, zullen resulteren in een gedaalde productie van RBC (http://www.anaemiaworld.com/portal/aw/ renal_anaemia_-_an_overview). Oncologische patiënten bevinden zich in een toestand van chronische inflammatie. In een dergelijke conditie worden inflammatiecytokines vrijgesteld die het normale erythropoëseproces verstoren. Ze reduceren niet alleen de productie van erythropoëtine, maar ze verhinderen ook dat erythroïde progenitorcellen onder invloed van EPO gaan prolifereren tot reticulocyten (Smith et al., 2003). Chemotherapeutica remmen de celdeling en hebben tot doel de sneldelende cellen, zoals kankercellen, af te remmen en te doden. Sneldelende lichaamseigen cellen, zoals hematopoëtische stamcellen, haarcellen, …, worden echter ook aangetast, Wanneer de hematopoëtische stamcellen onderdrukt worden, zal onder andere ook de productie van erytrocyten geremd worden en kan anemie optreden. Daarbovenop hebben bepaalde chemotherapeutica, zoals platinumderivaten, nefrotoxische effecten waardoor ook de productie van EPO door de nier afneemt (NCCN guidelines panel, 2011). Het risico op het ontwikkelen van symptomatische CIA hangt af van verschillende factoren. Zo zal niet alleen het soort chemotherapie, het schema en de duur van de behandeling ertoe bijdragen of iemand al dan niet anemisch wordt, maar ook het feit of men eerder al myelosuppressieve chemotherapie of radiotherapie heeft ondergaan. De ernst van de symptomen wordt bepaald door de graad van anemie en de pulmonale en cardiovasculaire toestand van de patiënt. Tenslotte zullen oudere patiënten bij een hogere
4
hemoglobinewaarde sneller symptomatisch worden dan jongere patiënten (Groopman et al., 1999). 1.2.4. Klinische gevolgen van anemie Anemie heeft een impact op verschillende organen en leidt tot een verminderde levenskwaliteit (QoL). Ter hoogte van het centraal zenuwstelsel heeft het een negatieve invloed op de cognitieve functie en de stemming. Cardiovasculair kan tachycardie en zwakte optreden. Dyspnoe, al dan niet na inspanning, en hartdecompensatie zijn mogelijke gevolgen ter hoogte van het cardiorespiratoir systeem. Anemie kan leiden tot bleekheid en koude gevoel, door verminderde doorbloeding. De nieren worden mogelijks minder doorbloed waardoor hun functie afneemt, met eventuele vochtretentie tot gevolg. Ter hoogte van het gastro-intestinaal systeem werden onregelmatige darmbewegingen beschreven. Tenslotte kan anemie ook leiden tot immuundeficiënties, menstruatiestoornissen, impotentie en libidodaling (Verhoef G.). 1.3. BEHANDELING VAN ANEMIE 1.3.1. Transfusie met rode bloedcellen Oorspronkelijk werden kankerpatiënten met anemie behandeld met rode bloedceltransfusies wanneer hun hemoglobineconcentratie onder 10 g/dl zakte. Een eenheid erytrocytenconcentraat levert bij een persoon van 70 kg een hemoglobinestijging van 1 g/dl op, en de transfusieduur bedraagt 1 à 2 uur. Transfusies met rode bloedcellen zijn echter niet zonder gevaar. Er bestaan risico’s op congestief hartfalen, ijzeroverdosis, overvulling van het bloedvatenstelsel en ze kunnen leiden tot een acuut longletsel (TRALI). Hoewel de laatste jaren sterk verminderd is de kans dat men door een bloedtransfusie een bacteriële of virale infectie oploopt nog steeds reëel. (http://www.fda.gov/ohrm/dockets/ac /07/briefing/2007-4301b2-00-index.htm; NCCN guidelines panel, 2011). Ten gevolge van de vele risico’s werd begin de jaren ‘80 beslist om maar te transfunderen bij hemoglobineconcentraties onder 8 g/dl of wanneer de patiënt symptomen van ernstige anemie vertoonde (Groopman et al., 1999).
5
1.3.2. Erythropoëse-stimulerende middelen (ESA’s) Om de risico’s ten gevolge van rode bloedceltransfusies te vermijden werd gezocht naar alternatieven. In 1985 is men erin geslaagd om het humane erythropoëtinegen te kloneren
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/
11/WC500011064.pdf). Wanneer de nieren dus niet meer in staat zijn om zelf nog voldoende EPO aan te maken, hetzij door beschadiging, hetzij omdat hun synthesemechanisme onderdrukt wordt door inflammatoire cytokines, kan de recombinante EPO het effect van de lichaamseigen EPO nabootsen en zo het beenmerg stimuleren om voldoende RBC aan te maken. Epoëtine alfa is een glycoproteïne dat via recombinante DNA-technieken aangemaakt wordt uit het humane erythropoëtinegen. De molecule bestaat uit 3 N-gelinkte koolhydraatketens
en
1
O-gelinkte
koolhydraatketen
(http://www.exmedica.nl/ib-
tekst/eprex/h33268). Epoëtine bèta en zèta hebben dezelfde aminozuurvolgorde als epoëtine alfa. Ze verschillen enkel in het patroon van de koolhydraatketens (van der Linden, 2009b). Epoëtine heeft een toedieningfrequentie van één keer per week. Aangezien veel chemotherapeutica driewekelijkse schema’s hebben, werd een epoëtinevariant ontwikkeld die een langere serumhalfwaardetijd en bijgevolg een verlengde werkingsduur heeft. Darbepoëtine alfa heeft naast de 3 N-gelinkte en 1 O-gelinkte koolhydraatketens nog 2 extra N-gelinkte koolhydraatketens en een groter aantal salicylzure groepen. Darbepoëtine alfa hoeft dan ook slechts één keer om de drie weken toegediend te worden. (Herrington et al., 2005). De toedieningfrequentie van het meest recente methoxypolyethyleenglycol-epoëtine bèta is 1 keer per maand en is geregistreerd voor het gebruik bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie. Er zijn reeds een aantal studies geweest die de werking, de effecten en de bijwerkingen van epoëtine en darbepoëtine met elkaar hebben vergeleken. In een metaanalyse van Ross et al. (2006) werd besloten dat er geen klinische verschillen in effecten en bijwerkingen zijn tussen epoëtine alfa, epoëtine bèta en darbepoëtine alfa in patiënten met CIA. De verschillende ESA’s momenteel op de markt zijn (http://www.bcfi.be/): • epoëtine alfa: Eprex® (Janssen – Cilag); Binocrit® (Sandoz) 6
• epoëtine bèta: Neorecormon® (Roche) • epoëtine zèta: Retacrit® (Hospira) • darbepoëtine alfa: Aranesp® (Amgen) • methoxypolyethyleenglycol-epoëtine bèta: Mircera® (Roche) bij nierinsufficiëntie 1.3.3. Goedkeuring van behandelingen met ESA’s Op basis van studieresultaten keurde de European Medicines Agency (EMEA) in 1988 het gebruik van ESA’s goed bij chronische nierinsufficiëntie (http://www.ema.europa.eu/ docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/11/WC500011064.pdf). In 1990 werd de eerste studie gepubliceerd die de doeltreffendheid van ESA’s bij oncologische patiënten met anemie aantoonde (Ludwig, 1990). In 1993 werd het gebruik van epoëtine alfa voor CIA bij patiënten met nonmyeloïde maligniteiten goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA). In België volgde deze goedkeuring voor epoëtine alfa, Eprex, maar in april 2001. Eveneens in 2001 werd het gebruik van darbepoëtine alfa voor dezelfde indicatie goedgekeurd door de EMEA en in 2002 door de FDA (Bennett et al., 2008; http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/11/WC5000 11064.pdf). In België werden Aranesp 150 µg en 300 µg terugbetaald vanaf juli 2003, de goedkeuring voor 500 µg volgde in december 2004. In de Verenigde Staten zijn er slechts twee ESA’s goedgekeurd voor de behandeling van CIA, epoëtine alfa en darbepoëtine alfa. Daar de meeste studies uitgevoerd zijn met deze twee pioniersmoleculen en de Verenigde Staten een prominente rol speelt in het wetenschappelijk onderzoek en beleid, zijn het dan ook deze twee ESA’s die in de meeste richtlijnen vermeld worden (NCCN guidelines panel, 2011). De specialiteiten, nl. Eprex en Aranesp, zijn ook opgenomen in het formularium van het UZ Gent. 1.3.4. ESA’s en ijzertherapie IJzer is een essentiële factor in de erythropoëse en een patiënt met ijzerdeficiëntie zal geen baat hebben bij ESA-therapie. Bastit et al. (2008) onderzocht de doeltreffendheid van een behandeling met darbepoëtine alfa in combinatie met intraveneus (IV) ijzer versus darbepoëtine alfa met oraal ijzer of geen ijzersupplementen bij patiënten met CIA. In de groep behandeld met darbepoëtine en IV ijzer ontving slechts 9% van de patiënten RBCtransfusies, t.o.v. 20% in de andere groepen. Aangezien het belangrijkste doel van ESA’s het 7
reduceren van het aantal RBC-transfusies is, werd besloten dat dit doel sneller bereikt werd wanneer samen met ESA’s ook IV ijzer werd toegediend. De reden waarom het toedienen van IV ijzer de doeltreffendheid van ESA’s zo sterk doet stijgen, is functionele ijzerdeficiëntie (FID). FID is de toestand waarbij het aanbod aan ijzer in het beenmerg kleiner is dan de vraag, terwijl er nog voldoende grote ijzervoorraden aanwezig zijn in macrofagen in lever, milt, lymfestelsel en beenmerg, ook wel het reticuloendotheliaal systeem genaamd. Deze toestand kan ontstaan tijdens de ESA-therapie omdat de erythropoëse zo sterk gestimuleerd wordt, dat transferrine niet meer in staat is om met een voldoende grote snelheid ijzer uit de opslagplaatsen op te halen en naar de erytroblasten te brengen. Wanneer IV ijzer wordt toegediend, zullen transferrinemoleculen er snel aan binden en het ijzer naar het beenmerg brengen. Het is wel belangrijk om erop te wijzen dat het toedienen van ijzersupplementen met grote voorzichtigheid moet gebeuren. Grote hoeveelheden aan ijzer kunnen ervoor zorgen dat er verzadiging van de transferrinemoleculen optreedt, waardoor de overmaat in het bloed achterblijft. Het vrije ijzer kan tumorgroei bevorderen, kan bepaalde infecties verergeren en kan de vorming van vrije radicalen induceren, die op hun beurt oxidatieve stress veroorzaken, waardoor er orgaanschade kan optreden (Katodritou et al., 2008). Het is dus belangrijk om niet standaard bij elke ESA-therapie ijzersupplementen toe te dienen, maar eerst na te gaan of de patiënt deze supplementen wel nodig heeft. Er wordt aangeraden bij de aanvang en tijdens de ESAtherapie te controleren of de patiënt al dan niet lijdt aan FID. FID wordt gekenmerkt door een percentage hypochrome erytrocyten gelijk aan of groter dan 5% en een reticulocytenhemoglobine-inhoud lager dan 29pg. Deze waarden worden echter niet in elk klinisch laboratorium standaard bepaald (Katodritou et al., 2009). Een alternatieve benadering is gebruik te maken van verlaagde waarden aan ferritine en transferrinesaturatie (TSAT). Ferritine is het eiwit dat nodig is voor de opslag van ijzer in het lichaam. IJzer dat niet onmiddellijk bruikbaar is, wordt gebonden aan ferritine. Vervolgens wordt het ferritine opgeslagen in het reticulo-endotheliaal systeem (van der Linden, 2009a). Een kleine hoeveelheid ferritine kan ook teruggevonden worden in het bloed en wordt bepaald met een ferritinetest. Deze hoeveelheid is gerelateerd aan de hoeveelheid ferritine in het reticulo-endotheliaal systeem en dus ook aan de hoeveelheid ijzer dat er opgeslagen is. Normale waarden liggen tussen 20 – 250 ng/ml bij mannen en tussen 20 – 100 ng/ml bij 8
vrouwen. Een ferritinegehalte van minder dan 20 ng/ml wijst op ijzergebrek. (http://www.uwbloedserieus.nl/ aanvraagformulier.php). Het is belangrijk om op te merken dat ferritine een acute fase-eiwit is. Patiënten met een infectie of inflammatie zullen een verhoogde serumferritineconcentratie hebben waardoor de bepaling ervan tot verkeerde conclusies kan leiden. Oncologische patiënten bevinden zich in een toestand van chronische inflammatie en bijgevolg is het dan ook belangrijk om naast ferritine ook de transferrinesaturatie te berekenen (van der Linden, 2009a). Transferrine is een transporteiwit dat twee bindingsplaatsen heeft voor ferri-ijzer. Wanneer het ijzer gebonden is, wordt het via het bloed getransporteerd naar cellen die het nodig hebben of naar opslagplaatsen. Zo hebben o.a. immature RBC transferrinereceptoren op hun oppervlak waar het transferrine-ijzercomplex op kan binden. Na binding van het complex, wordt de receptor geïnternaliseerd in de cel. Vervolgens wordt het ijzer van het transferrine losgemaakt en is het bruikbaar voor de hemoglobinesynthese (http://www.hdcn.com/ symp/06anna/01/eas/eas1.htm). Een serumtransferrine van 2 – 3,6 g/l wordt als normaal beschouwd. Verhoogde waarden kunnen wijzen op ijzergebrek (Bossuyt et al., 2001). Zoals gezegd, is het niet het transferrinegehalte maar de TSAT die belangrijk is voor het opsporen van FID. De TSAT wordt bepaald aan de hand van het serumijzer en de totale ijzerbindingscapaciteit. Het serumijzer is de hoeveelheid ijzer aanwezig op de eiwitten serumferritine en transferrine, aangezien ijzer nooit ongebonden voorkomt in het bloed (http://www.uwbloedserieus.nl/aanvraagformulier.php). Waarden van 65 – 175 µg/dl bij mannen zijn normaal, bij vrouwen zijn dat waarden tussen 50 – 170 µg/dl (Bossuyt et al., 2001). De totale ijzerbindingscapaciteit (TIBC) is een maat voor de maximale hoeveelheid ijzer dat op de transferrinemoleculen gebonden kan worden (http://www.analis.be/specif/ clinicalnews/Clinical%20News%20PDF/Clinical%20News%204%20NL/CC-DosTIBCkit-N-CN0400.pdf). Normale waarden liggen tussen 250 – 450 µg/dl. Verhoogde waarden kunnen wijzen op ijzergebrek (Bossuyt et al., 2001). De formule om de TSAT te berekenen is de volgende: [serumijzer (µg/dl) / TIBC (µg/dl)] x 100. Waarden tussen 20 – 50% zijn normaal. Een TSAT lager dan 20% wijst op ijzertekort (http://mpkb.org/home/tests/percent_transferrin _saturation).
9
1.3.5. Predictoren voor de ESA-respons Factoren die bepalend kunnen zijn voor de respons op ESA-therapie zijn de basiswaarden van EPO, serumferritine en transferrinesaturatie. Na 2 tot 4 weken ESAbehandeling kan de respons geëvalueerd worden aan de hand van de toename van de hemoglobineconcentratie en het reticulocytenaantal, en aan de hand van de veranderingen in serumferritinewaarden en transferrinesaturatie (Katodritou et al., 2008). 1.3.6. Voordelen van ESA-therapie Het belangrijkste effect van ESA’s is de toename van het aantal RBC (en rechtstreeks ook de stijging van het hemoglobinegehalte) waardoor het aantal RBC-transfusies die nodig zijn om de symptomatische anemie te corrigeren kan dalen. Dit effect werd aan de hand van verschillende studies aangetoond. Eén daarvan is een Cochranereview van 42 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies (Bohlius et al., 2006). Deze meta-analyse toonde duidelijk de verminderde nood aan bloedtransfusies in patiënten die behandeld werden met ESA’s aan (RR=0,64; 95% BI 0,60-0,68). Door de hoeveelheid RBC-transfusies te verminderen, werden de risico’s gereduceerd die aan dergelijke transfusies verbonden zijn (NCCN guidelines panel, 2011). Gabrilove et al. (2007) toonden een verband aan tussen een stijging in hemoglobineconcentratie en verminderde moeheid en stress, en een verbeterde appetijt, slaap en gemoedstoestand. Pijn nam niet af met stijgende hemoglobineconcentraties. De studie van Crawford et al. (2002) gaf een duidelijk verband aan tussen een stijging in hemoglobineconcentratie en de toename van de QoL. Bij twee studiepopulaties van respectievelijk 2030 en 2352 kankerpatiënten die behandeld werden met epoëtine alfa, werd aan de hand van de Linear Analog Scale Assessment (LASA) score, die een maat is voor de graad van QoL, nagegaan of een toename in hemoglobineconcentratie een verandering in de QoL met zich zou meebrengen. De resultaten worden weergegeven in figuur 1.3. In beide studies
werd
een
statistisch
significante
correlatie
gezien
tussen
de
hemoglobineconcentraties en de LASA QoL scores (r = 0,25 en r = 0,29 respectievelijk; p < 0,01). De correlatiecurve was sigmoïdaal, wat betekent dat de grootste stijging in levenskwaliteit bij een toename van de hemoglobineconcentratie van 10 g/dl naar 12 g/dl plaatsvond. 10
studie 1 (n = 2030) studie 2 (n = 2352)
Figuur 1.3: Veranderingen in Linear Analog Scale Assesment (LASA) score in functie van de toename in hemoglobineconcentratie. De toediening van ESA’s gebeurt subcutaan in een korte tijdsperiode en de patiënt hoeft zich hiervoor niet naar het ziekenhuis te verplaatsen. 1.3.7. Nevenwerkingen en risico’s verbonden aan ESA-therapie De meest frequent voorkomende nevenwerking van ESA’s is hypertensie (Eschbach et al,. 1989). De meest zeldzame bijwerking is erytrocytaire aplasie. Dit komt voor bij minder dan 1 op 10000 patiënten die ESA’S gebruiken (van der Linden, 2009b). Het is een aandoening waarbij neutraliserende antistoffen worden gevormd tegen het recombinant EPO en bijgevolg ook tegen het endogeen EPO waardoor de erythropoëse volledig stilvalt. De behandeling met om het even welk ESA moet dan onmiddellijk worden gestaakt. De risico’s die verbonden zijn aan het gebruik van ESA’s bij oncologische patiënten werden in een aantal studies onderzocht (Khuri, 2007). Bij een meta-analyse observeerden Bennet et al. (2008) een hogere mortaliteit met EPO t.o.v. placebo (HR 1,10; 95% BI 1,011,20) en een hoger risico op veneuze trombo-embolie (VTE) (RR 1,57; 95% BI 1,31-1,87). Een meta-analyse door Aapro et al. (2008) beschreef een toename in het aantal VTE’s bij patiënten die behandeld werden met epoëtine bèta t.o.v. patiënten behandeld met placebo. De
resultaten
wezen
echter
op
een
verhoogd
risico
bij
hogere
basishemoglobineconcentraties en hieruit werd besloten dat epoëtine bèta geen verhoogd risico op VTE met zich meebracht, op voorwaarde dat de hemoglobineconcentratie van 12g/dl niet overschreden werd. Katodritou et al. (2009) beschreef een verband tussen het 11
risico op VTE en de hemoglobinedoelwaarde. Bij een hemoglobinedoelwaarde van 13g/dl was het relatief risico (RR) op VTE 0,7, maar dit nam toe tot 1,71 wanneer de hemoglobinedoelwaarde
13-14g/dl
was,
en
steeg
zelfs
tot
1,92
bij
een
hemoglobinedoelwaarde van 15g/dl. Een aantal theorieën werd beschreven teneinde het verhoogde risico op VTE te kunnen verklaren. Een eerste hypothese was dat verhoogde hemoglobinewaarden tot een verhoogde viscositeit van het bloed leiden, wat aanleiding zou geven tot VTE. Maar die verklaring werd snel weerlegd daar gezonde personen vaak hemoglobinewaarden van 13-14 g/dl hebben zonder enig risico op VTE. Een andere mogelijke oorzaak zou het ontstaan van FID zijn als gevolg van intensieve ESA-therapie. De FID zou verantwoordelijk zijn voor de inductie van thrombocytose, wat leidt tot een verhoogd risico op VTE. Bijkomend kan een verminderde verdediging tegen oxidatieve stress door ijzerdeficiëntie leiden tot plaatjesaggregatie en dus tot een verhoogd risico op VTE (Katodritou et al., 2009). In een multicenter dubbelblinde studie van Henke et al. (2003) werden 351 anemische patiënten met hoofd- en nekkanker (zie tabel 1.3) (hemoglobine <12g/dl bij vrouwen en <13g/dl bij mannen) ad random behandeld met radiotherapie en epoëtine bèta (Neorecormon: 300 IE/kg lichaamsgewicht, 3 keer per week) of met radiotherapie en placebo. De ESA-therapie werd 10 tot 14 dagen voor de radiotherapie gestart en bleef lopen gedurende de volledige behandeling. Bij de epoëtine bèta groep bleek zowel de overlevingsduur als de periode zonder tumorprogressie korter dan bij de placebogroep. In een tweede studie (Leyland-Jones et al., 2005) werden 939 patiënten met gemetastaseerde borstkanker met chemotherapie en een hemoglobinewaarde van kleiner of gelijk aan 13 g/dl, willekeurig toegewezen aan een behandeling met epoëtine alfa (Eprex: 40000 IE, 1 keer per week) of met placebo. De behandeling zou 12 maanden duren, ware het niet dat na 4 maanden de studie moest worden stopgezet aangezien er een hogere sterfte werd gezien in de epoëtine alfa groep. Als gevolg van deze twee studies riep de FDA een adviescommissie bijeen die de veiligheid van ESA’s bij oncologische patiënten moest beoordelen. Men besloot dat er extra studies nodig waren om de veiligheid van ESA’s bij kankerpatiënten te onderzoeken (Khuri, 2007).
12
Tabel 1.3 Studies die de nevenwerkingen van ESA’S bij oncologische patiënten bestudeerden en die de aanleiding waren voor de FDA black-box warning van 2007 (Khuri, 2007)
Studie
Soort kanker
Aantal patiënten opgenomen in de studie
ESA-therapie
Doelwaarde hemoglobine (g/dl)
Nevenwerkingen
Henke et al. (2003)
Hoofd- en nekkanker
351
Epoëtine bèta (300 IE/kg 3x/week)
≥ 12 voor vrouwen ≥13 voor mannen
HR voor tumorprogressie 1,69 (p=0,007); HR voor sterfte 1,39 (p=0,02)
LeylandJones et al. (2005)
Gemetastaseerde borstkanker
939
Epoëtine alfa (40000 IE/week)
≥ 13
Overleving na 12 maanden vs. placebo, 70% vs. 76% (p=0,01)
Wright et al. (2007)
Gemetastaseerde niet-kleinecellongkanker
70 (300)
Epoëtine alfa (40000 IE/week)
12-14
Goldberg (2007)
Hoofd- en nekkanker
522 (600)
Darbepoëtine alfa (150 µg/week)
14-15,5
Anemie door Kanker Studie*
Niet-myeloïde kanker in patiënten zonder chemotherapie of myelosuppressieve radiotherapie
989
Darbepoëtine alfa (6,75 µg/kg/week)
≥ 13
Overleving vs. Placebo, 63 vs. 129 dagen; HR voor sterfte 1,84 (p=0,04) 10% tumortoename (p=0,01); kortere overleving (p=0,08) Kortere overleving; HR voor sterfte 1,30 (p=0,008)
Anemie door Lymfoïde Kanker Studie*
Lymfoïde kanker
344
Darbepoëtine alfa (2,25 µg/kg/week)
< 15 bij vrouwen <14 bij mannen
Kortere overleving; HR voor sterfte 1,37 (p=0,04)
* De data van de Anemie door Kanker Studie en de Anemie door Lymfoïde Kanker Studie zijn afkomstig van de FDA (http://www.fda.gov/ohrm/dockets/ac/07/briefing/2007-4301b2-00-index.htm). ESA: Erythropoëse-stimulerend middel; IE: Internationale Eenheden; HR: Hazard Ratio; vs.: versus
In de studie van Wright et al. (2007) werden 300 patiënten met gemetastaseerde niet-kleine-cellongkanker ad random behandeld met epoëtine alfa of placebo. Ook deze studie werd vroegtijdig gestopt nadat een veiligheidsanalyse op basis van 70 patiënten aantoonde dat de overlevingsduur met epoëtine alfa meer dan twee keer korter was dan met placebo. De studie van Goldberg (2007) met 522 hoofd- en nekkankerpatiënten die 13
radiotherapie kregen, gaf een gelijkaardig resultaat. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan een behandeling met darbepoëtine alfa of aan een behandeling met rode bloedceltransfusies. Opnieuw werd de studie stopgezet omdat in de darbepoëtine alfa groep de tumorgroei niet onder controle was en er kortere overlevingsduur gezien werd. In tabel 1.3 worden ook de resultaten weergegeven van twee ongepubliceerde studies. Daaruit werd duidelijk dat de overlevingskans met darbepoëtine alfa kleiner was dan in de controlegroep (http://www.fda.gov/ohrm/dockets/ac/07/briefing/2007-4301b2-00index.htm). De resultaten van deze zes studies (die allemaal een targethemoglobine van ≥ 12g/dl hadden) leidden ertoe, dat de FDA in maart 2007 een black-box warning opstelde waarin de kans op tumorprogressie en thrombo-embolische incidenten bij gebruik van ESA’s werd benadrukt. Hierbij werd gewaarschuwd om geen ESA’s te gebruiken bij patiënten met een hemoglobinewaarde van 12 g/dl of hoger, en pas met ESA’s te starten wanneer de hemoglobinewaarden onder de 11 g/dl daalden. (Khuri, 2007). In oktober 2007 paste ook de EMEA zijn richtlijnen aan (http://www.emea.europa.eu). Een eenduidige verklaring voor de opgemerkte tumorprogressie bestaat momenteel nog niet. Een mogelijke denkpiste is dat tumorcellen over EPOr beschikken, zodat EPO na binding op deze receptoren de tumorcelgroei zou kunnen stimuleren. Meerdere studies hebben aangetoond dat verschillende tumorceltypes EPOr tot expressie brengen. De technieken die hiervoor gebruikt werden staan echter ter discussie. De aanwezigheid van RNA, coderend voor de EPOr, werd bevestigd, maar dit betekent niet dat de EPOr tot expressie komt op het oppervlak van de tumorcel. Er zijn ook heel wat studies die anti-EPOrantilichamen gebruikten om de EPOr op te sporen. Deze antilichamen binden echter niet altijd specifiek op EPOr, en kunnen aanleiding geven tot vals positieve resultaten. Twee recente studies vonden geen EPO-specifieke bindingssites op de tumorcellen (LaMontagne et al., 2006) of ontdekten een zeer laag aantal hoge affiniteitsbindingssites op het oppervlak van de tumorcellen (Um et al., 2007). Dit aantal was veel lager dan het aantal dat terug te vinden is op erythroïde cellen. Als tumorcellen dan toch in staat zouden zijn om EPOr tot expressie te laten komen op hun oppervlak, betekent dit nog niet dat de receptoren ook functioneel zijn en dat ze in staat zijn om een signaalcascade te activeren na binding van EPO. Een beperkt aantal studies heeft in vitro aangetoond dat de stimulatie van tumorcellen met EPO een kleine tumorproliferatie veroorzaakte. Hier waren wel supra-fysiologische 14
doses voor nodig. De tumorprogressie die in heel wat studies is aangetoond, is dus mogelijk aan een ander mechanisme te wijten (Merchionne et al., 2009). Meer onderzoek is echter nodig om dit op te helderen. 1.4. RICHTLIJNEN Verschillende organisaties zoals het National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en de American Society of Clinical Oncology/American Society of Haematology (ASCO/ASH) hebben richtlijnen opgesteld om artsen te helpen bij het opstarten van een ESA-therapie en om het optreden van nevenwerkingen zoveel mogelijk te beperken. In eerste instantie dient de ernst van de anemie bepaald te worden. Op basis van de hemoglobineconcentraties kan anemie gedifferentieerd worden in verschillende graden (zie tabel 1.4) (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011). Tabel 1.4 Anemie schaal Graad
Ernst
0 1 2 3 4
National Cancer Institute (NCI) schaal (Hemoglobine in g/dl) Geen Mannen: 14-18 Vrouwen: 12-16 Mild 10-normaal Matig 8-10 Ernstig 6,5-7,9 Levensbedreigend <6,5
World Health Organization schaal (Hemoglobine in g/dl) >10,9 9,5-10,9 8-9,4 6,5-7,9 <6,5
Bron: http://professional.cancerconsultants.com/cme_amgen_chemoanemia.aspx?ID=37583
Bij anemische patiënten is het belangrijk om eerst de oorzaak van de anemie te achterhalen. Pas als men er zeker van is dat het gaat om CIA, is het aangeraden om de rest van deze richtlijnen te volgen. De richtlijnen werden opgesteld voor volwassenen (>18 jaar) met niet-myeloïde maligniteiten. Bovendien raadt de FDA aan om enkel ESA’s voor te schrijven voor patiënten die chemotherapie krijgen in palliatief verband en dus niet aan patiënten die een curatieve behandeling krijgen. Tenslotte wordt geadviseerd om geen ESA’s toe te dienen als de patiënt niet gelijktijdig behandeld wordt met chemotherapie (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011).
15
Behandeling met ESA’s wordt aanbevolen vanaf een hemoglobineconcentratie lager dan 10 g/dl. Of men in de plaats daarvan kiest voor RBC-transfusies, hangt af van de ernst van de anemie en van de klinische situatie. RBC-transfusies kunnen immers onmiddellijk een toestand van anemie corrigeren, terwijl dat bij ESA’s enkele weken kan duren. Is de patiënt asymptomatisch en heeft hij/zij geen comorbiditeiten (hartproblemen zoals congestief hartfalen en coronaire hartziekten; chronische longziekte; cerebrovasculaire aandoeningen) dan volstaat het om de patiënt onder observatie te houden. Heeft men daarentegen wel comorbiditeiten, dan moet een RBC-transfusie in overweging worden genomen. Patiënten die symptomen ondervinden zoals tachycardie, tachypnoe, pijn in de borststreek, kortademig bij zware inspanning, duizeligheid, syncope of intense moeheid die het dagelijks functioneren belemmert, moeten zeker RBC-transfusies krijgen (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011). Bij patiënten met een milde anemie (Hb tussen 10 en 12 g/dl) kan onmiddellijk met ESA’s gestart worden of wordt gewacht tot de hemoglobine onder 10 g/dl daalt. Die keuze, waarbij de voor- en nadelen van ESA’s tegen elkaar worden afgewogen, wordt gemaakt in samenspraak met de patiënt (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011). Bij het inschatten van het risico op VTE wordt een geschiedenis van VTE, recente chirurgie en langdurige immobilisatie in rekening gebracht (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011). Voor de dosering van ESA’s is het aangewezen om het FDA-schema te volgen. De startdosis voor epoëtine alfa is 150 IE/kg lichaamsgewicht 3 keer per week of 40000 IE 1 keer per week. Voor darbepoëtine alfa is de startdosis 2,25 µg/kg lichaamsgewicht 1 keer per week of 500 µg om de 3 weken. Deze doses dienen subcutaan te worden toegediend. Ook voor dosisaanpassingen is het aanbevolen het FDA-schema te volgen (zie tabel 1.5). Wanneer de chemotherapie afgelopen is, moet ook de ESA-therapie worden stopgezet. Bij patiënten waarbij na 6 tot 8 weken ESA-therapie geen respons wordt gezien (hun hemoglobine is minder dan 1 g/dl gestegen of het aantal RBC-transfusies is niet afgenomen), moet de ESA-therapie worden stopgezet (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011). Ondanks
de
uitvoerige
studies
is
het
niet
mogelijk
om
de
optimale
hemoglobinedoelwaarde te definiëren. Het is echter aanbevolen om de dosis te reduceren 16
Tabel 1.5 Doseringsschema voor epoëtine alfa en darbepoëtine alfa bij volwassenen (Rizzo et al., 2010) Dosering en Dosisaanpassing Initiële dosis*
Epoëtine alfa 150 IE/kg 3x/w SC
40000 IE/w SC
Dosisverhoging
Verhoog de dosis naar 300 IE/kg 3x/w als er na 4 weken ESA-therapie geen reductie in RBC-transfusies of een toename in Hb is. Dit om de laagste Hb-waarde te bereiken en te behouden die RBCtransfusies overbodig maakt.
Verhoog de dosis tot 60000 IE/w als er na 4 weken ESAtherapie zonder RBCtransfusies geen toename is van Hb ≥ 1 g/dl. Dit om de laagste Hb-waarde te bereiken en te behouden die RBCtransfusies overbodig maakt.
Dosisreductie
Verminder de dosering met 25% wanneer de Hb-waarde een niveau bereikt waarop RBC-transfusies overbodig zijn of wanneer de Hb-waarde met > 1 g/dl toeneemt in 2 weken.
Onderbreken van de therapie
Onderbreek de therapie wanneer de Hb-waarde het niveau overschrijdt waarbij RBC-transfusies overbodig zijn. Herstart de therapie met 25% dosisreductie wanneer de Hb-waarde opnieuw een niveau bereikt waarop RBC-transfusies noodzakelijk kunnen zijn.
Stopzetten van de therapie
Beëindig de therapie bij het einde van de chemotherapie of als er na 8 weken ESA-therapie geen respons wordt gezien (Hbwaarde is niet genoeg gestegen of er zijn nog steeds RBCtransfusies noodzakelijk).
Dosering en Dosisaanpassing Initiële dosis*
Darbepoëtine alfa 2,25 µg/kg/w SC
500 µg/3w SC
Dosis verhoging
Verhoog de dosis naar 4,5 µg/kg als er na 6 weken ESAtherapie slechts een Hbtoename van < 1 g/dl is.
NVT
Dosisreductie
Verminder de dosering met 40% wanneer de Hb-waarde een niveau bereikt waarop RBC-transfusies overbodig zijn of wanneer de Hb-waarde met > 1 g/dl toeneemt in 2 weken.
Onderbreken van de therapie
Onderbreek de therapie wanneer de Hb-waarde het niveau overschrijdt waarbij RBC-transfusies overbodig zijn. Herstart de therapie met 40% dosisreductie wanneer de Hb-waarde opnieuw een niveau bereikt waarop RBC-transfusies noodzakelijk kunnen zijn.
Stopzetten van de therapie
Beëindig de therapie bij het einde van de chemotherapie of als er na 8 weken ESA-therapie geen respons wordt gezien (Hbwaarde is niet genoeg gestegen of er zijn nog steeds RBCtransfusies noodzakelijk).
Richtlijnen volgens de American Society of Clinical Oncology/American Society of Haematology (2010) gebaseerd op de aanbevelingen van de Food and Drug Administration. * Therapie is niet aanbevolen bij hemoglobineconcentraties ≥ 10g/dl. IE: Internationale Eenheden; 3x/w: drie keer per week; SC: subcutaan; ESA: erythropoëse-stimulerend middel; RBC: rode bloedcellen; Hb: hemoglobine; NVT: niet van toepassing
17
bij een toename van meer dan 1 g/dl in een periode van 2 weken of wanneer de hemoglobineconcentratie een waarde heeft bereikt waarbij transfusies niet meer nodig zijn (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011). Om FID te vermijden moeten vóór de start en op regelmatige basis tijdens de ESAtherapie de ferritinewaarden en TSAT gecontroleerd worden (Rizzo et al., 2010; NCCN guidelines panel, 2011). 1.5. KOSTPRIJS EN TERUGBETALING De kostprijs van 1 zak gedeleukocyteerd erytrocytenconcentraat bedraagt € 119,33. Een spuit Eprex (epoëtine alfa) 40000 IE kost € 361,61. Aranesp (darbepoëtine alfa) 300 µg kost € 710,80 en Aranesp 500 µg kost € 1134,75. Eprex en Aranesp hebben dezelfde terugbetalingsvoorwaarden ter behandeling van CIA bij oncologisch patiënten. Ze worden vergoed bij volwassen kankerpatiënten voor de behandeling van secundaire anemie veroorzaakt door een chemotherapie op basis van platinumderivaten. Ook bij patiënten die met
anti-neoplastische
chemotherapie
worden
behandeld
en
waarbij
het
hemoglobinegehalte gedaald is onder 11 g/dl worden ze terugbetaald. Voor een aanvangsbehandeling worden volgende doses vergoed: bij solide tumoren Eprex 150 IE/kg lichaamsgewicht 3 maal per week of Aranesp 2,25 µg/kg lichaamsgewicht 1 maal per week, gedurende 4 weken, bij hematologische tumoren Eprex 150 IE/kg lichaamsgewicht 3 maal per week of Aranesp 2,25 µg/kg lichaamsgewicht, gedurende 8 weken. Als hierna, zonder tussentijdse transfusie, de hemoglobine met minstens 1 g/dl is gestegen, kan de vergoeding met maximum 8 weken verlengd worden. De vergoeding, na ontvangst van een medisch attest, kan maximaal 2 maal per 12 maanden verleend worden (http://www.riziv.fgov.be).
18
2. OBJECTIEVEN
De levenskwaliteit van kankerpatiënten wordt vaak negatief beïnvloed door anemie, ondermeer veroorzaakt door de myelosuppressieve behandeling. Een ongunstig bloedbeeld kan bovendien het goede verloop van de therapie in gedrang brengen. De klassieke behandeling bestaat uit rode bloedceltransfusies, maar deze houden risico’s in en ze zijn belastend (toedieningsduur en verplaatsing naar het ziekenhuis) voor de patiënt. Om het aantal transfusies te verminderen werden in de jaren ‘90 recombinante ESA’s geïntroduceerd. Vanaf 2003 toonden studies echter een verhoogd risico aan op VTE’s en tumorprogressie bij het gebruik van ESA’s. Bijgevolg werden in 2007 door de FDA en de EMEA
veiligheidsrichtlijnen uitgevaardigd die
leidden tot aanpassingen
van de
productbijsluiters en de terugbetalingsvoorwaarden. In deze studie zal nagegaan worden of er, rekening houdend met de invoering van de veiligheidsrichtlijnen, in het UZ Gent een evolutie is in het voorschrijven van ESA’s. In eerste instantie zal het algemeen verbruik van 2004 tot 2010 op oncologische afdelingen in kaart worden gebracht. Vervolgens zal het gebruik meer specifiek geëvalueerd worden bij hematologische patiënten, voor de periodes 2006-2007 en 2009-2010, en bij de oncologische patiënten op gastro-enterologie voor 2010. De hemoglobineconcentraties bij start en stop van de ESA-therapie zullen vergeleken worden met de vooropgestelde criteria. Er zal aan de hand van laboparameters worden nagegaan wat de doeltreffendheid van de therapie was, en wat de mogelijke oorzaken konden zijn voor falen van de behandeling, zoals bv. een tekort aan ijzervoorraden ter hoogte van het beenmerg. Er zal ook bekeken worden hoeveel bloedtransfusies de patiënten hebben ontvangen, zowel voor, tijdens als na de ESA-therapie. Eventuele nevenwerkingen zoals hypertensie en VTE zullen op basis van afgeleverde medicatie opgespoord proberen worden. Deze verzamelde gegevens zullen gebruikt worden om te evalueren of er een verschil in behandeling is tussen de periodes vóór en na invoering van de veiligheidsrichtlijnen en of er een verschil is in behandeling tussen twee medische disciplines, namelijk hematologie en oncologische gastro-enterologie. Indien nodig kan deze studie een aanzet geven om in de toekomst het gebruik van ESA’s efficiënter te laten verlopen.
19
3. METHODEN 3.1. DESIGN VAN DE STUDIE Het geneesmiddelengebruik wordt nagegaan aan de hand van een Drug Use Evaluation (DUE) studie. Dergelijke studie evalueert het gebruik van een geneesmiddel of geneesmiddelgroep aan de hand van welbepaalde criteria (Buyle et al., 1999). Deze evaluatie heeft niet alleen tot doel het gebruik te beoordelen, maar kan indien nodig ook leiden tot verbeteracties. Om dit op een optimale manier te verwezenlijken, zullen een aantal fasen doorlopen moeten worden (zie figuur 3.1).
Figuur 3.1 Kwaliteitscirkel (Buyle et al., 1999) 1. Leg de criteria voor een goed geneesmiddelengebruik vast. 2. Collecteer de data. 3. Toets de data aan de vooropgestelde criteria. 4. Geef feedback en onderneem acties om het geneesmiddelengebruik te verbeteren. Er
zijn
verschillende types DUE-studies: retrospectieve,
concomitante
en
prospectieve. Elk type heeft zijn voor- en nadelen. Het is belangrijk dat vooraf wordt beslist volgens welk type de dossiers zullen worden verwerkt. In deze thesis werd gekozen voor een retrospectieve studie. 3.2. CRITERIA Het gebruik van ESA’s zal geëvalueerd worden aan de hand van de criteria opgesteld naar aanleiding van de veiligheidsrichtlijnen opgesteld in 2007: 20
Enkel voor CIA bij volwassenen met niet-myeloïde maligniteiten.
Start pas aanbevolen vanaf hemoglobineconcentraties lager dan 10 g/dl.
Voor dosering en dosisaanpassing wordt het FDA-schema gevolgd (zie tabel 1.5).
Hemoglobineconcentraties hoger dan 12 g/dl moeten vermeden worden.
Therapie stopzetten 6 weken na beëindigen van de chemotherapie.
3.3. DATACOLLECTIE 3.3.1. Verbruik en studiepopulatie De verbruikscijfers van de ESA’s zijn gebaseerd op het aantal ampullen of spuiten van epoëtine alfa en darbepoëtine alfa afgeleverd door de apotheek aan patiënten van oncologische diensten gedurende de periode van 2004 tot 2010 (apotheeksoftware Frodo). Aan de hand van deze gegevens werden patiënten geselecteerd voor de studie, namelijk hematologische kankerpatiënten voor de periodes 2006-2007 en 2009-2010 en kankerpatiënten die behoren tot de medische discipline gastro-enterologie voor 2010. De duur van de ESA-therapie werd bepaald als zijnde het aantal weken tussen de eerste aflevering en de activiteitsstop van de laatste afgeleverde dosis. De toedieningen werden geverifieerd in het elektronisch of papieren patiëntendossier. In het elektronisch voorschrijfprogramma voor cytostatica (ChemoPro) werd gecontroleerd of deze patiënten in die periodes ook effectief behandeld werden met chemotherapie, om zo de patiënten met anemie door andere oorzaken uit te sluiten, ook patiënten met nierproblemen, af te leiden uit het elektronisch patiëntendossier (EPD), werden uitgesloten. Enkel patiënten waarvan de chemokuur volledig beëindigd was, werden weerhouden. In ChemoPro werden ook gegevens over het gewicht en de leeftijd van de patiënt opgezocht. 3.3.2. Bloedparameters en respons Metingen van hemoglobineconcentraties, ferritinewaarden, serumijzerwaarden en TIBC gedurende de behandelingsperiode van elke patiënt, werden opgezocht via de elektronische gegevensbank van het klinisch laboratorium UZ Gent (Labview). Aan de hand van
de
serumijzerwaarden
en
de
TIBC
werd
de
TSAT
berekend.
Als
starthemoglobineconcentratie werd de waarde genomen die gemeten werd op de startdag
21
van de ESA-therapie. Als er op die dag geen meting had plaatsgevonden, werd de meting het dichtst bij die dag, tot maximaal één week voor de start van de ESA-therapie genomen. Om de respons op de ESA-therapie te bepalen worden patiënten geclassificeerd als zijnde een ‘zwakke’, een ‘overmatige’ of een ‘optimale’ responder. Zwakke responders zijn patiënten die na zes tot acht weken ESA-therapie geen toename in hemoglobinewaarde hebben van meer dan 0,9 g/dl. Overmatige responders hebben ofwel een stijging in hemoglobinewaarde van meer dan 1 g/dl na slechts twee weken ESA-therapie ofwel overschrijdt hun hemoglobinewaarde 12,9 g/dl tijdens de therapie. Optimale responders hebben een toename van 1-3 g/dl gedurende de volledige ESA-therapie. Vervolgens werd gecontroleerd of de patiënten een juiste dosisaanpassing kregen. Bij zwakke responders is dat het verhogen van de dosis, en als dat ook geen effect heeft, moet de ESA-therapie worden stopgezet. Bij overmatige responders moet de dosis met 25% gereduceerd worden als hun hemoglobinewaarde in twee weken tijd meer dan 1 g/dl toeneemt. Als het hemoglobinegehalte 12,9 g/dl overschrijdt moet de ESA-therapie tijdelijk stopgezet worden tot het gehalte terug daalt naar een waarde waarbij opnieuw rode bloedceltransfusies nodig zijn. Bij optimale responders is geen dosisaanpassing nodig. Via de databank van de bloedbank werd gecontroleerd of de patiënten tijdens de chemokuren waarin ze behandeld werden met ESA’s en tot zes weken erna, ook RBCtransfusies kregen toegediend. Hierbij werd onderscheid gemaakt tussen de periode voor de start van de ESA-therapie waarin de patiënt reeds chemotherapie kreeg (pre-ESA-periode), de periode tijdens de ESA-therapie (ESA-periode) en de periode na de stop van de ESAtherapie waarin de patiënt eventueel nog chemotherapie ontving en tot zes weken na het beëindigen van de chemotherapie (post-ESA-periode). 3.3.3. Optreden van bijwerkingen ten gevolge van ESA-therapie In het elektronisch of papieren patiëntendossier werden meldingen van bijwerkingen opgezocht. Aan de hand van de apotheekdatabank Frodo werd nagegaan of de patiënten gedurende de periode van ESA-therapie antihypertensiva, anticoagulantia of thrombolytica toegediend kregen.
22
3.3.4. Diensteigen procedures voor de behandeling van CIA Op de afdelingen hematologie en gastro-enterologie werd nagevraagd of er procedures voor de behandeling van CIA aanwezig waren. Deze werden vergeleken met de richtlijnen die opgesteld werden door het NCCN en de ASCO/ASH (zie tabel 1.5). 3.4. STATISTISCHE ANALYSE Er wordt gebruik gemaakt van aantallen en percentages om categorische variabelen op te sommen. De Chi-Kwadraat Test/Fisher’s Exact Test wordt toegepast om categorische variabelen te evalueren. Om continue variabelen te evalueren, wordt de ongepaarde t-test gebruikt. Om de leeftijden, de duur van de ESA-therapie en de frequentie van hemoglobinemetingen te vergelijken werd de Mann-Whitney U niet-parametrische test gebruikt, aangezien deze waarden niet normaal verdeeld zijn. Al deze statistische analyses worden uitgevoerd met de Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versie 17.0 (IBM, Chicago, Illinois, V.S.). Patiënten van de dienst hematologie die zowel in 2006-2007 als in 2009-2010 ESA’s kregen werden niet opgenomen in de statistische verwerking.
23
4. RESULTATEN 4.1. EVOLUTIE VAN HET ESA-GEBRUIK ZIEKENHUISBREED
De initiële verwerking van de ruwe data, nl. het aantal afgeleverde spuiten of ampullen, leidde tot een misleidende voorstelling van het verbruik omwille van het verschil in toedieningfrequentie van de ESA’s (bv. 3 spuiten Eprex 40000 IE afgeleverd t.o.v. 1 spuit Aranesp 500 µg, voor hetzelfde behandelingseffect). Om deze cijfermatige ongelijkheid op te heffen werd het aantal afgeleverde eenheden (spuiten of ampullen) omgezet naar het equivalent aantal behandelingsweken. Bijgevolg bleef het verbruik uitgedrukt in weken van behandeling ongewijzigd voor Eprex 40000 IE en Aranesp 150 µg omwille van de wekelijkse toediening, voor Aranesp 300 µg werd de afgeleverde hoeveelheid verdubbeld en voor Aranesp 500 µg werd dit aantal met 3 vermenigvuldigd. Figuur 4.1 stelt het aantal voorgeschreven behandelingsweken per specialiteit (Eprex = epoëtine alfa; Aranesp = darbepoëtine alfa), per dosering en per jaar voor, op de diensten gastro-enterologie, hematologie, medische oncologie en hun respectievelijke dagklinieken. Hierbij werd geen onderscheid gemaakt tussen ESA’s voorgeschreven voor CIA of voor anemie met een andere oorzaak. Eprex 1000 IE, 2000 IE, 3000 IE en 4000IE en Aranesp 20 µg, 30 µg, 40 µg, 50 µg, 60 µg, 80 µg en 100 µg werden slechts sporadisch voorgeschreven. Deze kleine hoeveelheden waren hoogstwaarschijnlijk bedoeld voor patiënten met nierproblemen en zijn niet opgenomen in figuur 4.1. Eprex 10000 IE werd enkel nog beperkt voorgeschreven in 2004, 2006, 2007 en 2009. Het verbruik is stijgend tot 2006 en vanaf 2007 wordt een dalende trend waargenomen. De voorkeurskeuze van ESA in de loop van de jaren is wisselend. In 2004 was Eprex 40000 IE de eerste keuze. In 2005 werd Aranesp 500 µg (471 behandelingsweken) net iets meer afgeleverd dan Eprex 40000 IE (355 behandelingsweken), terwijl in 2006 Eprex 40000 IE (795 behandelingsweken) opnieuw de bovenhand nam. In 2007 werden Aranesp 300 µg (606 behandelingsweken) en Eprex 40000 IE (576 behandelingsweken) meer voorgeschreven dan Aranesp 500 µg (228 behandelingsweken). In 2008 werd Aranesp 500 µg (537 behandelingsweken) het meest voorgeschreven, gevolgd door Aranesp 300 µg (486 behandelingsweken) en Eprex 40000 IE (206 behandelingsweken). In 2009 en 2010 werd vooral Aranesp 500 µg (respectievelijk 525 en 489 behandelingsweken) voorgeschreven. Het verbruik van Eprex 40000 IE (respectievelijk 492
24
en 250 behandelingsweken) en Aranesp 300 µg (respectievelijk 404 en 252
Aantal behandelingsweken
behandelingsweken) bleef t.o.v. elkaar min of meer gelijk. 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 EPREX 10000 IE EPREX 40000 IE ARANESP 150 MCG
ARANESP 300 MCG
ARANESP 500 MCG
ESA-type Figuur 4.1: Evolutie van het ESA-gebruik door de disciplines gastro-enterologie, hematologie en medische oncologie. ESA: erythropoëse stimulerend middel; IE: internationale eenheden; MCG: microgram
Figuur 4.2 geeft het aantal behandelingsweken weer per product opgesplitst per medische discipline. Op de dienst gastro-enterologie werd in 2004 en 2005 voornamelijk Eprex 40000 IE voorgeschreven en vanaf 2006 werd Aranesp 300 µg het meest afgeleverd. Het jaarlijks aantal verbruikte spuiten blijft min of meer gelijk. Op hematologie werd Eprex 40000 IE in 2004, 2006, 2007, 2009 en 2010 het meest voorgeschreven met respectievelijk 440, 785, 565, 492 en 248 behandelingsweken. In 2005 en 2008 kon Aranesp 500 µg op de meeste voorkeur rekenen met respectievelijk 471 en 294 behandelingsweken.
Aranesp
300
µg
schommelt
de
laatste
jaren
rond
200
behandelingsweken per jaar en in 2010 werd het niet meer voorgeschreven. De eerste keer dat er ESA’s werden gebruikt op de dienst medische oncologie was in 2007. Toen werden er 20 spuiten Aranesp 500 µg voorgeschreven. Ook in de jaren hierna werd voornamelijk Aranesp 500 µg voorgeschreven. In 2008 waren dit 70 spuiten (210 behandelingsweken), in 2009 76 spuiten (228 behandelingsweken) en in 2010 94 spuiten (282 behandelingsweken). Hier wordt dus een lichte stijging opgemerkt.
25
Aantal behandelingsweken
Eprex 40000 IE
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
800 600 400 200 0 Gastro-enterologie
Hematologie
Medische oncologie
Aantal behandelingsweken
Discipline
Aranesp 300 µg
2004
400 350 300 250 200 150 100 50 0
2005 2006 2007 2008 2009 2010 Gastro-enterologie
Hematologie
Medische oncologie
Aantal behandelingsweken
Discipline Aranesp 500 µg 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
500 400 300 200 100 0 Gastro-enterologie
Hematologie
Medische oncologie
Discipline Figuur 4.2: Verbruik van Eprex 40000 IE, Aranesp 300 µg en Aranesp 500 µg uitgedrukt in behandelingsweken op de diensten gastro-enterologie, hematologie en medische oncologie. 4.2. EVALUATIE VAN ESA-GEBRUIK BIJ HEMATOLOGISCHE KANKERPATIËNTEN VOOR EN NA INVOEREN VAN STRIKTERE RICHTLIJNEN
26
De hematologische studiepopulatie werd geselecteerd via het apotheekprogramma Frodo uit de 242 patiënten die tussen 01-01-2004 en 31-12-2010 ESA’s voorgeschreven kregen en waarvoor geen nierproblemen werden gemeld in het medisch dossier. Van deze selectie werden met behulp van de ChemoProgegevens 61 patiënten uitgesloten die niet in aanmerking kwamen voor CIA. Tenslotte werden 124 patiënten weerhouden die ESA’s voorgeschreven kregen in de periodes 2006-2007 en 2009-2010. Naast 16 patiënten die nog een open chemokuur hadden, werden 2 patiënten die tijdens beide periodes ESA kregen toegediend, uitgesloten, deze laatsten omwille van statistische interferentie en vereenvoudiging. Zo werden voor de groep 2006-2007 (G1) 54 patiënten weerhouden en voor de groep 2009-2010 (G2) 52 patiënten. De patiëntkarakteristieken waren gelijkaardig in de twee groepen (zie tabel 4.1). In beide groepen waren de meeste patiënten mannen (59,3% en 57,7%, respectievelijk), Non-Hodgkin Lymfoom (NHL) kwam het vaakst voor (68,5% vs. 73,1%), het gemiddeld gewicht was 74,2 ± 13,6 kg vs. 73,6 ± 15,9 kg en de mediane leeftijd 60 jaar vs. 61 jaar. Vóór de invoering van de veiligheidsrichtlijnen kregen 2 patiënten met acute myeloïde leukemie (AML) ESA’s. Na het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen kreeg geen enkele patiënt met AML nog ESA’s toegediend. Tabel 4.1: Demografie en karakteristieken van de studiepopulatie hematologie Karakteristieken G1: 2006-2007 G2: 2009-2010 54 (100) 52 (100) Totaal, n (%) 32 (59,3) 30 (57,7) Geslacht Man, n (%) 22 (40,7) 22 (42,3) Vrouw, n (%) 74,2 (13,6) 73,6 (15,9) Gemiddeld gewicht in kg (SD) 7 (13,0) 6 (11,5) Leeftijd (jaar) 18-40, n (%) 14 (25,9) 11 (21,2) 41-55, n (%) 16 (29,6) 17 (32,7) 56-65, n (%) 17 (31,5) 18 (34,6) ≥ 66, n (%) 60 (21-76) 61 (27-87) mediaan (range) 8 (14,8) 3 (5,8) Soort kanker MM, n (%) 37 (68,5) 38 (73,1) NHL, n (%) 2 (3,7) 4 (7,7) HO, n (%) 2 (3,7) 4 (7,7) CLL, n (%) 3 (5,6) 2 (3,8) ALL, n (%) 2 (3,7) 0 (0) AML, n (%) 0 (0) 1 (1,9) LP, n (%)
Totaal 106 (100) 62 (58,5) 44 (41,5) 73,9 (14,7) 13 (12,3) 25 (23,6) 33 (31,1) 35 (33,0) 60 (21-87) 11 (10,4) 75 (70,8) 6 (5,7) 6 (5,7) 5 (4,7) 2 (1,9) 1 (0,9)
G1: patiëntengroep 1; G2: patiëntengroep 2; n: aantal; SD: standaarddeviatie; MM: multiple myeloom; NHL: Non-Hodgkin Lymfoom; HO: Hodgkin Lymfoom; CLL: Chronische Lymfatische Leukemie; ALL: Acute Lymfatische Leukemie; AML: Acute Myeloïde Leukemie; LP Lymfomatoïde Papulose
27
In groep 1 kregen de patiënten vooral Eprex 40000 IE (53,7%) en in mindere mate Aranesp 500 µg (29,6%) voorgeschreven. In groep 2 was dit omgekeerd, nl. 53,8% kreeg Aranesp 500 µg t.o.v. 36,5% Eprex 40000 IE. Het gebruik van Aranesp 300 µg bleef beperkt in beide groepen, nl. 11,1% vs. 7,7%. In groep 1 was er 1 patiënt die eerst 3 weken Eprex 10000 IE 3 keer per week kreeg toegediend, waarna overgeschakeld werd op Eprex 40000 IE 1 keer per week. Een andere patiënt kreeg eerst 4 doses Aranesp 500 µg om de 3 weken (starthemoglobineconcentratie 10,6 g/dl), en tenslotte nog 1 dosis Aranesp 300 µg (hemoglonineconcentratie was toen 9,3 g/dl en daalde nog verder tot 8,8 g/dl), waarna overgeschakeld werd op bloedtransfusies. Er was ook 1 patiënt die 1 dosis Aranesp 500 µg kreeg (starthemoglobineconcentratie 9,4 g/dl) en 3 weken later 1 dosis Aranesp 300 µg (bij een hemoglobineconcentratie van 9,3 g/dl, waarna deze steeg tot 9,8 g/dl). Hierna werden RBC-transfusies toegediend. In groep 2 was er 1 patiënt die opgestart werd met Eprex 4000 IE (starthemoglobine 9,9 g/dl). Een week later werd Eprex 40000 IE voorgeschreven (hemoglobineconcentratie was dan 8,7 g/dl). Mogelijks betreft het hier een voorschrijffout. In tabel 4.2 worden de gegevens weergegeven betreffende het opstarten en de doeltreffendheid van de ESA-therapie. De gemiddelde basishemoglobineconcentratie van de ESA-therapie is niet veranderd na het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen (G1: 9,8 ± 1,0 g/dl vs. G2: 9,8 ± 0,9 g/dl). De laagste hemoglobinewaarde die bij de start van de ESAtherapie werd gemeten was 6,8 g/dl in G1 en 8,0 g/dl in G2, bij deze beide patiënten werd op dezelfde dag een RBC-transfusie toegediend. Bij een groot aantal patiënten werd de ESAtherapie geïnitieerd bij een hemoglobineconcentratie groter of gelijk aan 10 g/dl (G1: 46,3% vs. G2: 48,1%). Het aantal patiënten bij wie de hemoglobinewaarde 12 g/dl overschreed tijdens de ESA-therapie blijft constant bij de 2 studiepopulaties, maar er is wel een daling in het aantal patiënten waarbij de hemoglobineconcentratie 13 g/dl overschreed (40,7% vs. 23,1%, p = 0,051). De maximale hemoglobineconcentratie die gemeten werd in groep 1 was 16,6 g/dl en in groep 2 14,4 g/dl. Er is een statistisch significante daling in het aantal patiënten dat nog ESA’s kreeg op een tijdstip dat de hemoglobinewaarde 12 g/dl had overschreden (83,3% vs. 54,2%, p = 0,020). Ook het aantal patiënten dat nog behandeld werd met ESA langer dan zes weken na het beëindigen van de chemotherapie is statistisch significant gedaald van 8 patiënten in de eerste groep naar geen enkele patiënt in de tweede groep (p = 0,006). De duur van de ESA-therapie bleef nagenoeg gelijk, van 8,5 weken naar 28
7,5 weken. Het aantal patiënten dat tijdens de therapie ijzersupplementen kreeg voorgeschreven bleef minimaal (0 vs. 1 patiënt). De ijzersupplementen van de patiënt in groep 2 werden intraveneus toegediend onder de vorm van ijzersaccharose (Venofer). Ondanks deze ijzersupplementen was de respons zwak. Tabel 4.2: Evaluatie het voorschrijfgedrag op de dienst hematologie voor en na het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen G1: 2006-2007
G2: 2009-2010
n = 54
n = 52
9,8 ± 1,0
9,8 ± 0,9
0,904
Hb < 10 g/dl
29 (53,7)
27 (51,9)
0,854
Hb ≥ 10 g/dl
25 (46,3)
25 (48,1)
0,854
0 (0)
0 (0)
/
nee
23 (42,6)
26 (50,0)
0,444
ja: 12,0 - 12,9
8 (14,8)
12 (23,1)
0,277
ja: ≥ 13,0
22 (40,7)
12 (23,1)
0,051
1 (1,9)
2 (3,8)
0,614
25 (83,3)
13 (54,2)
0,020
Duur ESA therapie (weken), mediaan + range
8,5 (2 - 27)
7,5 (1 - 18)
0,376
>6 weken na einde chemokuur nog ESA, n (%)
8 (14,8)
0 (0)
0,006
0 (0)
1 (1,9)
0,491
Gemiddelde ± SD basis Hbwaarde (g/dl)
p-waarde
Basis Hb concentratie categorie, n (%)
geen metingen Hb overschrijdt 12,0 g/dl tijdens ESA-therapie, n (%)
geen metingen ESA gegeven bij Hb > 12 g/dl, n (%)
IJzersupplementen voorgeschreven, n (%)
G1: patiëntengroep 1; G2: patiëntengroep 2; n: aantal patiënten in de groep; SD: standaarddeviatie; Hb: hemoglobine; ESA: erythropoëse-stimulerend middel
In beide groepen ontving bijna de helft van de patiënten (40,7% respectievelijk 46,2%) rode bloedceltransfusies tijdens de ESA-therapie (zie tabel 4.3). Bij die patiënten is het dan ook moeilijk om de respons op de ESA-therapie alleen na te gaan, aangezien die beïnvloed werd door de bloedtransfusies. Er werd gezien dat in de eerste periode 13 patiënten een overmatige respons hadden, terwijl dit in de tweede periode 9 patiënten waren (p = 0,143). Na de wijziging van de veiligheidsvoorschriften hadden 10 patiënten een zwakke respons terwijl dat in de eerste periode 5 patiënten waren (p = 0,171). Van een aantal patiënten werd nagegaan of de foliumzuur- en vitamine B12concentratie werd bepaald. Ofwel konden geen waarden worden teruggevonden, ofwel lagen de concentraties tussen de referentiewaarden. In beide periodes hadden slechts 4 patiënten een optimale respons. 29
Tabel 4.3: Evaluatie of controle van de doeltreffendheid van de ESA-therapie verbeterd is na invoeren van de veiligheidsrichtlijnen G1: 2006-2007
G2: 2009-2010
n = 54
n = 52
22 (40,7)
24 (46,2)
0,574
Zwak
10 (18,5)
5 (9,6)
0,232
Overmatig
17 (31,5)
14 (26,9)
0,809
Optimaal
5 (9,3)
8 (15,4)
0,225
0 (0)
1 (1,9)
0,467
ESA-therapie + RBC-transfusies, n (%)
p-waarde
Respons op de ESA therapie zonder RBC-transfusies, n (%)
Onvolledige gegevens
Respons op de ESA therapie in combinatie met RBC-transfusies, n (%) Zwak
5 (9,3)
10 (19,2)
0,171
Overmatig
13 (24,1)
9 (17,3)
0,143
Optimaal
4 (7,4)
4 (7,7)
1,000
0 (0)
1 (1,9)
1,000
Onvolledige gegevens
Aantal RBC-transfusies tijdens de ESA-therapie vergeleken met het aantal pre-ESA-therapie, n (%) Meer
1 (10,0)
13 (76,5)
0,001
Minder
5 (50,0)
2 (11,8)
0,065
Evenveel
4 (40,0)
2 (11,8)
0,153
Aantal RBC-transfusies tijdens de ESA-therapie vergeleken met het aantal post-ESA-therapie, n (%) Meer
4 (40,0)
10 (58,8)
0,440
Minder
2 (20,0)
4 (23,5)
1,000
Evenveel
3 (30,0)
3 (17,6)
0,638
Overleden na ESA
1 (10,0)
0 (0)
1,000
6,5 (1 - 24)
6 (2 - 34)
0,682
0 (0)
0 (0)
/
49 (90,7)
42 (80,8)
0,141
Frequentie Hbmeting (dagen), mediaan + range Bloedserumstudies bij start ESA-therapie ferritine < 20 ng/ml, n (%) ferritine niet bepaald, n (%) TSAT < 20%, n (%)
2 (40,0)
0 (0)
0,128
TSAT berekening onmogelijk, n (%)
49 (90,7)
43 (82,7)
0,221
ferritine < 20 ng/ml, n (%)
2 (28,6)
0 (0)
0,491
ferritine niet bepaald, n (%)
47 (87,0)
48 (92,3)
0,374
0 (0)
2 (66,7)
0,107
49 (90,7)
49 (94,2)
0,716
Bloedserumstudies tijdens ESA-therapie
TSAT < 20%, n (%) TSAT berekening onmogelijk, n (%)
G1: patiëntengroep 1; G2: patiëntengroep 2; n: aantal patiënten in de groep; ESA: erythropoëse-stimulerend middel; RBC: rode bloedcellen; SD: standaarddeviatie; Hb: hemoglobine; TSAT: transferrinesaturatie
Bij de patiënten die geen bloedtransfusies ontvingen tijdens de ESA-therapie werd in beide groepen meestal een overmatige respons waargenomen (respectievelijk 17 en 14 patiënten). De classificatie overmatige respons was in groep 1 en 2 bij 2 respectievelijk 5 patiënten het gevolg van een hemoglobinestijging van meer dan 1 g/dl op twee weken tijd,
30
bij 9 respectievelijk 7 patiënten omdat de hemoglobinewaarde 12,9 g/dl overschreed en bij 6 respectievelijk 1 patiënt omwille van beide redenen. Er werden geen gegevens over dosisreductie teruggevonden in de patiëntendossiers, ook bij de patiënten met een zwakke respons, werden geen dosisaanpassingen gedaan. Geen enkele respons kon worden gelinkt aan een bepaald ESA-type, ook niet aan het feit of de toegediende ESA-dosis al dan niet correct was volgens het gewicht van de patiënt. In groep 1 en groep 2 kregen 6 respectievelijk 2 patiënten enkel RBC-transfusies toegediend vóór de start van de ESAtherapie, 4 respectievelijk 2 patiënten enkel na stopzetten van de ESA-therapie en 12 respectievelijk 7 patiënten enkel tijdens de ESA-therapie. Negentien respectievelijk 22 patiënten kregen geen bloedtransfusies toegediend en 3 respectievelijk 2 patiënten kregen er enkel toegediend vóór en na ESA-therapie, maar niet tijdens. Van de overige patiënten uit beide groepen, nl. 10 uit groep 1 en 17 uit groep 2 werd nagegaan of het aantal RBCtransfusies die ze kregen tijdens ESA-therapie groter, kleiner of gelijk was dan het aantal toegediend tijdens de chemotherapie maar voor de opstart van ESA’s (pre-ESA-therapie) en na stopzetten van de ESA-therapie (post-ESA-therapie) (zie tabel 4.3). Vijf respectievelijk 2 patiënten kregen minder bloedtransfusies, 4 respectievelijk 2 patiënten evenveel bloedtransfusies en 1 respectievelijk 13 patiënten kregen er meer in vergelijking met de preESA-therapie. Twee respectievelijk 4 patiënten kregen minder bloedtransfusies, 4 respectievelijk 10 patiënten meer bloedtransfusies en 3 patiënten voor beide periodes kregen evenveel RBC-transfusies toegediend in vergelijking met de post-ESA-therapie. Eén patiënt overleed onmiddellijk na het einde van de ESA-therapie, waardoor het aantal bloedtransfusies tijdens de ESA-therapie niet meer kon vergeleken worden met het aantal na de ESA-therapie. De frequentie waarmee de hemoglobineconcentratie bepaald werd, bleef nagenoeg gelijk (6,5 dagen vs. 6 dagen). Er waren heel weinig patiënten waarbij bij de start van en/of tijdens de ESA-therapie de ferritinewaarde en de TSAT werden bepaald en geëvalueerd. Voor het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen had eenzelfde patiënt voor de ESA-therapie een ferritinewaarde hoger dan 20 ng/ml maar tijdens de ESA-therapie een ferritinewaarde lager dan 20 ng/ml. Enkel vóór de ESA-therapie werd bij die patiënt de TSAT berekend en die was lager dan 20%. Toch werden geen ijzersupplementen toegediend. De respons was zwak. Een tweede patiënt had voor de ESA-therapie een TSAT lager dan 20%, maar de ferritinewaarde was hoger dan 20 ng/ml. Deze patiënt had een overmatige respons, hoewel er geen voorschriften van ijzersupplementen zijn teruggevonden. Bij de start van de 31
ESA-therapie had de patiënt wel bloedtransfusies gekregen, met onmiddellijk een snelle stijging van de hemoglobineconcentratie, maar de hemoglobinewaarde overschreed 12,9 g/dl pas na 9 weken ESA-therapie, zonder verdere RBC-transfusies. Nog een andere patiënt, waarbij enkel ferritinewaarden werden bepaald tijdens de ESA-therapie, was de ferritinewaarde lager dan 20 ng/ml. De patiënt had eveneens een overmatige respons en ook hier werden geen voorschriften voor ijzersupplementen teruggevonden. De respons was hier niet het gevolg van RBC-transfusies. Na het invoeren van de veiligheidsvoorschriften werd bij twee patiënten een TSAT lager dan 20% berekend. Bij beiden werd ook de ferritinewaarde bepaald maar die was niet lager dan 20 ng/ml. Geen van beide patiënten kreeg ijzersupplementen voorgeschreven. De ene patiënt vertoonde een optimale respons en de andere patiënt een zwakke respons. Bij geen van beiden werden RBC toegediend. Zoals eerder vermeld, werden 2 patiënten niet opgenomen in de statistische analyse omdat ze zowel in 2006-2007 als in 2009-2010 ESA’s kregen. Bij hen is het echter wel mogelijk om te achterhalen of er wijzigingen in het anemiebeleid hebben plaatsgevonden gedurende de twee verschillende periodes. De eerste patiënt kreeg Eprex 40000 IE toegediend bij een hemoglobinewaarde van 9,5 g/dl in de eerste periode en Aranesp 500 µg bij 10,4 g/dl in de tweede periode. Deze waarde is dus licht gestegen. Tijdens de behandeling overstijgt de hemoglobinewaarde zowel in de eerste als in de tweede periode 12 g/dl, maar enkel in de eerste periode werden nog ESA’s afgeleverd door de apotheek bij hemoglobinewaarden van 12,0 g/dl en 12,4 g/dl. Er werd niet teruggevonden in het medisch dossier of deze effectief werden toegediend. De hemoglobinewaarde steeg vervolgens nog tot 12,7 g/dl (optimale respons). In deze periode werd de therapie onderbroken omdat de hemoglobinewaarde 12 g/dl had overschreden. Pas wanneer de waarde terug daalde tot 10,0 g/dl werd de ESA-therapie herstart met Aranesp 300 µg. In de tweede periode werd de therapie stopgezet bij een hemoglobinewaarde van 11,3 g/dl op het einde van de chemotherapie (zwakke respons). Zeven weken later werd de therapie herstart bij een hemoglobinewaarde van 9,9 g/dl, hoewel de chemotherapie dan al zes weken beëindigd was. In de eerste periode werden geen ESA’s meer gegeven zes weken na het beëindigen van de chemotherapie. In geen van de twee periodes kreeg de patiënt bloedtransfusies. In de eerste periode kon zijn TSAT niet worden berekend, in de tweede
32
periode wel en die was hoger dan 20%. IJzersupplementen werden in geen van beide periodes gegeven. Bij de tweede patiënt was de hemoglobinewaarde bij de start van de ESA-therapie 8,3 g/dl in de eerste periode en 9,8 g/dl in de tweede. De patiënt kreeg in beide periodes Aranesp 500 µg voorgeschreven, in de eerste periode voor een behandelingsduur van 15 weken en in de tweede periode voor 3 weken. In geen van beide periodes oversteeg de hemoglobine 12,9 g/dl (in de eerste periode werd na 8 weken ESA-therapie een maximale concentratie van 11,8 g/dl bereikt en in de tweede periode 9,8 g/dl). Enkel in de eerste periode werden nog ESA’s gegeven meer dan zes weken na het einde van de chemotherapie. In beide periodes werden ook RBC-transfusies toegediend. Tenslotte was de respons in beide periodes zwak hoewel de TSAT hoger was dan 20%. Voor het opsporen van mogelijke ongewenste effecten ten gevolge van de ESAtherapie werd de in het ziekenhuis afgeleverde medicatie opgezocht en mogelijke meldingen van nevenwerkingen werden nagegaan in het elektronisch patiëntendossier. In groep 1 kregen 13 patiënten reeds vóór de eerste ESA-aflevering antihypertensiva versus 5 patiënten in groep twee. In groep 1 was ook 1 patiënt ingesloten die reeds op anticoagulantia stond. Tijdens of kort na de ESA-therapie zijn in groep 1 2 patiënten gestart met antihypertensiva versus 1 patiënt in groep 2. In beide groepen werden tijdens de ESA-therapie, maar ook ervoor en erna, vaak sporadisch antihypertensiva en anticoagulantia (laag moleculair gewicht heparine) toegediend. Enkel in groep 1 werd het thrombolyticum Actosolv voorgeschreven bij 5 patiënten na 1 maand tot ongeveer 8 maanden na de start van de ESAtherapie (gemiddeld na 4,5 maanden). Van deze vijf patiënten werd voor de eerste een overmatige respons opgetekend daar de hemoglobineconcentratie na 2 weken steeg met 1,7 g/dl, maar dit is ook te wijten aan de RBC-transfusie die bij de start van de ESA-therapie werd toegediend. De hemoglobineconcentratie overschreed 12,9 g/dl niet. Een tweede patiënt had een optimale respons. De derde, vierde en vijfde patiënt hadden een overmatige respons, daar de hemoglobineconcentratie steeg tot respectievelijk 13,8 g/dl, 13,3 g/dl en 16,6 g/dl. Voor twee andere patiënten werd in het elektronisch patiëntendossier een diep veneuze thrombose gemeld. Bij de ene patiënt trad die op 3,5 maanden na de start van Eprex. De andere patiënt had een thrombus ten gevolge van Candidasepsis 1 maand na de start van Eprex. Tenslotte werd bij 1 patiënt een VTE genoteerd 1 maand voor de start van 33
Aranesp. In de patiëntendossiers van groep 2 werden geen meldigen van VTE’s of thrombolytica gevonden. In geen enkel patiëntendossier werd iets opgemerkt betreffende de zeldzame bijwerking erythrocytaire aplasie. 4.3. EVALUATIE VAN ESA-GEBRUIK IN 2010 BIJ GASTRO-ENTEROLOGISCHE KANKERPATIENTEN In 2010 werd bij 23 patiënten met een gastro-enterologische kanker en zonder nierproblemen ESA’s voorgeschreven ter behandeling van CIA. Na uitsluiting van 8 patiënten met een openstaande chemokuur, werden 15 patiënten weerhouden. De patiënten waren voornamelijk mannen (66,7%), pancreascarcinoom kwam het vaakst voor (46,7%), 8 patiënten hadden reeds metastasen (53,3%), het gemiddeld gewicht was 65,7 ± 15,4 kg en de mediane leeftijd was 65 jaar. Acht patiënten zijn tijdens of kort na hun behandeling overleden. Alle patiënten werden behandeld met Aranesp 300 µg. De demografische gegevens worden weergegeven in tabel 4.5 ( zie kolom gastro-enterologie (GE)). De gemiddelde hemoglobinewaarde waarbij de ESA-therapie werd gestart, bedroeg 9,3 ± 0,6 g/dl (zie tabel 4.6). Bij een derde van de patiënten was er echter geen meting bij de start van de ESA-therapie, de overige twee derde had, op 1 patiënt na (10,1 g/dl), allemaal een starthemoglobinewaarde kleiner dan 10 g/dl. De laagste hemoglobinewaarde waarbij ESA-therapie werd opgestart bedroeg 8,2 g/dl (er werden geen RBC-transfusies gegeven). Twee derde van de patiënten had geen regelmatige controle van de hemoglobine tijdens de ESA-therapie. Bij de patiënten waarbij de hemoglobine wel regelmatig is gecontroleerd, werd de hemoglobine van 12 g/dl niet overschreden. Slechts 1 patiënt kreeg nog ESA’s nadat de periode van zes weken na het einde van de chemotherapie was verlopen. Hierdoor steeg de hemoglobineconcentratie tot 15,6 g/dl. De respons op de ESA-therapie is in 46,7% van de gevallen niet gekend door een gebrek aan hemoglobinemetingen wanneer de behandeling ten einde liep (zie tabel 4.7). Bovendien waren er twee personen die tijdens hun behandeling ook bloedtransfusies kregen, waardoor het reële effect van de ESA’s niet kon worden achterhaald. De ene patiënt had een zwakke respons (2 bloedtransfusies), de andere een overmatige (4 bloedtransfusies). Van de overige 6 patiënten waren er 4 die een zwakke respons hadden en 2 met een optimale respons. De mediane tijd tussen twee hemoglobinemetingen bedroeg 11,5 dagen. Bij twee derde van de patiënten werd de ferritinewaarde, de 34
serumijzerconcentratie en de TIBC niet bepaald bij het begin van de ESA-therapie. Er waren 3 patiënten die bij de start van de ESA-therapie een TSAT lager dan 20% hadden, de ferritinewaarde werd ook bepaald maar was bij geen van de drie lager dan 20 ng/ml. Slechts één patiënt kreeg IV ijzer (Venofer) voorgeschreven een week voor de start van de ESAtherapie. De respons van deze patiënt is echter niet gekend, omwille van onvoldoende hemoglobinemetingen. De twee andere patiënten hadden allebei een zwakke respons. Tijdens de ESA-therapie werden bij 93,3% van de patiënten geen ferritinewaarden bepaald en was berekening van de TSAT niet mogelijk. Tenslotte was er één patiënt die bij het begin van de ESA-therapie Venofer kreeg toegediend, maar waarvan geen bepalingen van ferritinewaarden of TSAT werden teruggevonden. Of de ESA-therapie doeltreffend was, is niet geweten, aangezien onvoldoende hemoglobinemetingen zijn uitgevoerd. Slechts 3 patiënten werden reeds behandeld met antihypertensiva vóór aanvang van de ESA-therapie. Twaalf patiënten kregen in de loop van hun verblijf in het UZ Gent anticoagulantia van het type laag moleculair gewicht heparine, zoals Clexane (enoxaparine) of Fraxiparine (nadroparine). Deze behandeling werd echter vaak zowel voor, tijdens als na de ESA-therapie voorgeschreven. Geen enkele patiënt kreeg thrombolytica toegediend. Er werden geen meldingen gevonden van VTE of erythrocytaire aplasie. 4.4. VERSCHIL IN ESA-GEBRUIK TUSSEN DE HEMATOLOGISCHE EN GASTRO-ENTEROLOGISCHE DISCIPLINE Tabel 4.4: Demografie en karakteristieken van de studiepopulaties hematologie en gastro-enterologie Karakteristieken Totaal, n (%) Geslacht
Man, n (%) Vrouw, n (%) Gemiddeld gewicht in kg (SD) 18-40, n (%) Leeftijd (jaar) 41-55, n (%) 56-65, n (%) ≥ 66, n (%) mediaan (range)
Hematologie (H) Gastro-enterologie (GE)
Totaal
23 (100)
15 (100)
38 (100)
12 (52,2) 11 (47,8) 71,5 (16,8) 3 (13,0) 6 (26,1) 5 (21,7) 9 (39,1) 60 (31-87)
10 (66,7) 5 (33,3) 65,7 (15,4) 1 (6,7) 1 (6,7) 7 (46,7) 6 (40) 65 (33-73)
22 (57,9) 16 (42,1) 69,2 (16,3) 4 (10,5) 7 (18,4) 12 (31,6) 15 (39,5) 62,5 (31-87)
H: hematologie; GE: gastro-enterologie; n: aantal; SD: standaarddeviatie
35
Van de 52 hematologische patiënten die in 2009-2010 behandeld werden met ESA’s, werden 23 patiënten weerhouden die enkel in 2010 ESA-therapie kregen. De gegevens van deze patiënten werden vergeleken met die van de 15 patiënten die in 2010 op gastroenterologie behandeld werden (zie hoofdstuk 4.3.). Behalve wat kankertype betreft was de demografie van beide patiëntengroepen vergelijkbaar (zie tabel 4.4). Het waren voornamelijk mannen (H: 52,2% vs. GE: 66,7%), het gemiddeld gewicht bedroeg 71,5 ± 16,8 kg vs. 65,7 ± 15,4 kg en de mediane leeftijd was 60 jaar vs. 65 jaar. Op hematologie had 78,3% van de patiënten een Non-Hodgkin Lymfoom en op gastro-enterologie had de meerderheid van de patiënten (46,7%) een pancreascarcinoom. Op hematologie werd voor 2 patiënten Aranesp 300 µg voorgeschreven, 18 patiënten kregen Aranesp 500 µg en 3 patiënten kregen Eprex 40000 IE. Op gastro-enterologie kregen alle 15 patiënten Aranesp 300 µg voorgeschreven. Tabel 4.5: Evaluatie van het verschil in voorschrijfgedrag tussen de disciplines hematologie en gastro-enterologie Hematologie (H) Gastro-enterologie (GE)
p-waarde
n = 23
n = 15
9,6 ± 0,8
9,3 ± 0,6
0,301
Hb < 10 g/dl
15 (65,2)
9 (60,0)
0,217
Hb ≥ 10 g/dl
8 (34,8)
1 (6,7)
0,217
0 (0)
5 (33,3)
/
nee
14 (60,9)
5 (33,3)
0,097
ja: 12,0 - 12,9
4 (17,4)
0 (0)
0,138
ja: ≥ 13,0
4 (17,4)
0 (0)
0,138
niet bepaald
1 (4,3)
10 (66,7)
< 0,001
ESA gegeven bij Hb > 12 g/dl, n (%)
4 (50,0)
nvt
/
Duur ESA therapie (weken), mediaan + range
6 (3-16)
4 (2 - 22)
0,031
>6 weken na einde chemokuur nog ESA, n (%)
0 (0)
1 (6,7)
0,395
1 (4,3)
2 (13,3)
0,550
Gemiddelde ± SD basis Hbwaarde (g/dl) Basis Hb concentratie categorie, n (%)
geen metingen Hb overschrijdt 12,0 g/dl tijdens ESA-therapie, n (%)
IJzersupplementen voorgeschreven, n (%)
n: aantal patiënten in de groep; SD: standaarddeviatie; Hb: hemoglobine; ESA: erythropoëse-stimulerend middel; nvt: niet van toepassing
Tussen de twee disciplines was er geen significant verschil in gemiddelde hemoglobinewaarde waarop de ESA-therapie werd gestart (H: 9,6 ± 0,8 g/dl vs. GE: 9,3 ± 0,6 g/dl). Het aantal patiënten dat ESA’s kreeg voorgeschreven bij een starthemoglobinewaarde groter of gelijk aan 10 g/dl was statistisch niet significant verschillend (H: 34,8% versus GE: 36
6,7%, p = 0,217). Bij 5 patiënten van gastro-enterologie werd gestart met ESA’s, zonder bepaling van de hemoglobinewaarde, terwijl op hematologie bij elke patiënt een starthemoglobinewaarde werd gemeten (zie tabel 4.5). Slechts voor 5 patiënten (33,3%) op gastro-enterologie werd de hemoglobinewaarde bepaald tijdens de behandeling, bij geen enkele steeg de hemoglobineconcentratie boven 12 g/dl. Op de discipline hematologie werd slechts van 1 patiënt (4,3%) de hemoglobineconcentratie tijdens de ESA-behandeling niet regelmatig gemeten, en bij 8 patiënten (34,8%) werd de hemoglobinewaarde van 12 g/dl overschreden. Bij 4 patiënten was die waarde zelfs hoger of gelijk aan 13 g/dl. Twee van deze 4 patiënten kregen nog ESA’s bij een hemoglobinewaarde hoger dan 12g/dl. De maximale hemoglobineconcentratie die gemeten werd, bedroeg 13,9 g/dl. Voor hematologie was er geen enkele patiënt en op gastro-enterologie slechts 1 patiënt, die nog ESA’s kreeg nadat de periode van zes weken na het einde van de chemotherapie was verlopen. De duur van de ESA-therapie was statistisch significant langer op de afdeling hematologie (6 weken vs. 4 weken, p = 0,031). Op beide afdelingen waren er weinig patiënten die ijzersupplementen kregen (H: 1 patiënt vs. GE: 2 patiënten). Als er toch ijzersupplementen werden voorgeschreven, was dat intraveneus ijzersaccharose (Venofer). Op hematologie kregen 13 (56,5%) patiënten RBC-transfusies tijdens hun ESAtherapie, terwijl op gastro-enterologie slechts 2 patiënten (13,3%) (p = 0,008) (zie tabel 4.6). Zeven van deze 13 hematologisch patiënten vertoonden een overmatige respons en 4 patiënten een zwakke respons. Voor gastro-enterologie reageerde 1 patiënt overmatig en 1 patiënt zwak. Bij de patiënten die geen RBC kregen tijdens de ESA-therapie kon voor gastroenterologie, in tegenstelling tot voor hematologie (p = 0,007), bij 7 patiënten de respons niet bepaald worden. Van de overige zes patiënten van gastro-enterologie, waren er 4 met een zwakke respons en twee met een optimale respons. Bij de hematologische patiënten reageerden er 4 zwak, 4 optimaal en 2 overmatig. Deze overmatige respons was bij beide patiënten een gevolg van een hemoglobinestijging van meer dan 1 g/dl in twee weken. De respons tussen beide disciplines was statistisch niet significant verschillend. Voor hematologie waren er 2 patiënten die enkel RBC-transfusies kregen voor, 1 enkel na en 3 enkel tijdens de ESA-therapie. Van de overige 10 patiënten werd het aantal bloedtransfusies tijdens de ESA-therapie vergeleken met het aantal pre- of post-ESA-therapie. Zes patiënten kregen meer RBC-transfusies tijdens ESA-therapie, 2 minder en 2 evenveel als 37
Tabel 4.6: Evaluatie of controle van de doeltreffendheid van de ESA-therapie verschillend is tussen de discipline hematologie en de discipline gastro-enterologie Hematologie (H)
Gastro-enterologie (GE)
n = 23
n = 15
13 (56,5)
2 (13,3)
0,008
Zwak
4 (17,4)
4 (26,7)
0,685
Overmatig
2 (8,7)
0 (0)
0,178
Optimaal
4 (17,4)
2 (13,3)
0,341
0 (0)
7 (46,7)
0,007
ESA-therapie + RBC-transfusies, n (%)
p-waarde
Respons op de ESA therapie zonder RBC-transfusies, n (%)
Geen metingen
Respons op de ESA therapie in combinatie met RBC-transfusies, n (%) Zwak
4 (17,4)
1 (6,7)
1,000
Overmatig
7 (30,4)
1 (6,7)
1,000
Optimaal
1 (4,3)
0 (0)
1,000
Geen metingen
1 (4,3)
0 (0)
1,000
Aantal RBC-transfusies tijdens de ESA-therapie vergeleken met het aantal pre-ESA-therapie, n (%) Meer
6 (60,0)
0 (0)
/
Minder
2 (20,0)
0 (0)
/
Evenveel
2 (20,0)
0 (0)
/
Aantal RBC-transfusies tijdens de ESA-therapie vergeleken met het aantal post-ESA-therapie, n (%) Meer
8 (80,0)
0 (0)
/
Minder
1 (10,0)
0 (0)
/
Evenveel
1 (10,0)
0 (0)
/
6 (2-12)
11,5 (3 - 19)
0,077
0 (0)
0 (0)
/
16 (69,6)
10 (66,7)
1,000
0 (0)
3 (60,0)
0,035
15 (65,2)
10 (66,7)
0,927
0 (0)
0 (0)
/
20 (87,0)
14 (93,3)
1,000
2 (8,7)
0 (0)
1,000
20 (87,0)
14 (93,3)
1,000
Frequentie Hbmeting (dagen), mediaan + range Bloedserumstudies bij start ESA-therapie ferritine < 20 ng/ml, n (%) ferritine niet bepaald, n (%) TSAT < 20%, n (%) TSAT berekening onmogelijk, n (%) Bloedserumstudies bij tijdens ESA-therapie ferritine < 20 ng/ml, n (%) ferritine niet bepaald, n (%) TSAT < 20%, n (%) TSAT berekening onmogelijk, n (%)
n: aantal patiënten in de groep; ESA: erythropoëse-stimulerend middel; RBC: rode bloedcellen; SD: standaarddeviatie; Hb: hemoglobine; TSAT: transferrinesaturatie
pre-ESA-therapie. Voor de vergelijking met de post-ESA-therapie kregen 8 patiënten meer, 1 minder en 1 evenveel RBC-transfusies toegediend tijdens de ESA-therapie. De frequentie van de hemoglobinemeting is statistisch niet significant verschillend tussen de twee diensten, namelijk bij hematologie 6 (2-12) dagen en bij gastro-enterologie 11,5 (3-19) dagen (p = 0,077). De metingen van ferritine en de TSAT-berekening vóór de ESA-therapie werden op 38
beide diensten bij de meeste patiënten (H: 69,6% respectievelijk 65,2% vs. GE: 66,7%) niet uitgevoerd. De metingen tijdens de ESA-therapie werden eveneens bij heel weinig patiënten uitgevoerd (H: 13,0% versus GE: 6,7%). Voor hematologie waren er 2 patiënten die tijdens de ESA-therapie een TSAT lager dan 20% hadden. De ferritinewaarde werd ook gemeten, maar was bij geen van beiden lager dan 20 ng/ml. Bij deze patiënten werden geen ijzersupplementen voorgeschreven. Eén van beide patiënten had een optimale respons, de andere een zwakke respons. Hier dient opgemerkt dat het toedienen van een RBC-transfusie ook de ijzervoorraad opnieuw kan aanvullen, maar enkel de patiënt met de zwakke respons kreeg 1 bloedtransfusie voor de start van de ESA-therapie. Zoals reeds vermeld onder 4.3, hadden op gastro-enterologie 3 patiënten een TSAT lager dan 20% voor de start van de ESAtherapie. Twee van hen hadden een zwakke respons, van de derde is de respons niet gekend. 4.5. OVEREENKOMSTEN TUSSEN DE RICHTLIJNEN Bij navraag welke procedure er werd gevolgd, bleek dit op hematologie om de toedieningrichtlijnen van de firma Amgen (Aranesp) te gaan. Er werd geen specificatie over de
starthemoglobinewaarde
teruggevonden.
Een
regelmatige
controle
van
het
hemoglobinegehalte wordt aanbevolen en de doelwaarde die zou moeten worden bereikt bedraagt 10 – 12 g/dl. Als er na negen weken geen klinisch resultaat wordt gezien, is de patiënt een zwakke responder en wordt de therapie stopgezet. De dosis wordt met 25 – 50% gereduceerd als de hemoglobineconcentratie een waarde groter dan 12 g/dl bereikt of wanneer de hemoglobineconcentratie op vier weken tijd meer dan 2 g/dl toeneemt. Wanneer de hemoglobineconcentratie waarden van 13 g/dl overschrijdt, wordt de behandeling onderbroken. De therapie wordt terug opgestart met een dosisreductie van 25% wanneer er waarden van minder dan 12 g/dl worden gemeten. De afdeling gastro-enterologie beschikt over een uitgeschreven procedure omtrent anemie (Identificatienummer DGE-SOP-0002). De hemoglobinewaarde waarbij met Aranesp 300 µg of 500 µg wordt gestart, dient lager dan 11 g/dl te zijn, een voorwaarde is dat de patiënt symptomen van anemie vertoont en dat er aanwezigheid is van chemotherapie. Er wordt aanbevolen om altijd de ijzerstatus te bepalen en zeker het TSAT te berekenen voor ESA’s opgestart worden. Bij een TSAT lager dan 20% moet om de 2 weken 200-300 mg 39
intraveneus ijzer toegediend worden. Patiënten die een hemoglobinewaarde lager of gelijk aan 8 g/dl bereiken, krijgen bloedtransfusies. Bij cardiaal belaste patiënten of patiënten die symptomen van anemie vertonen, moeten vroeger bloedtransfusies worden toegediend. Na de eerste 4 weken wordt zeker een respons van 1 g/dl verwacht, zoniet is de patiënt een zwakke responder. Wanneer het hemoglobinegehalte waarden aanneemt van groter of gelijk aan 13 g/dl moet de therapie worden stopgezet. Op de dagkliniek kunnen de gastroenterologen gebruik maken van voorgedrukte voorschrijfformulieren waarbij een onderscheid
gemaakt
wordt
tussen
platinumgebaseerde
therapie
en
andere
myelosuppressieve therapieën. Hierop dient genoteerd te worden welke ESA-dosis wordt toegediend en wat de hemoglobinewaarde is die op dat tijdstip werd gemeten.
40
5. DISCUSSIE De verbruikscijfers tonen duidelijk aan dat voor de behandeling van CIA niet gedoseerd wordt naar gewicht, maar dat er ziekenhuisbreed met vaste dosissen en doseerschema’s wordt gewerkt. Het aantal jaarlijkse behandelingsweken met ESA’s op oncologische afdelingen voor volwassen patiënten vertoont een stijging van 2004 tot 2006 en vanaf 2007 is een graduele daling zichtbaar. Deze dalende tendens is vooral waar te nemen voor hematologie, waar Eprex 40000 IE, met uitzondering van 2005 en 2008, de absolute koploper blijft, maar waarbij Aranesp 300 µg niet meer werd gebruikt in 2010 en waarbij het verbruik van Aranesp 500 µg jaarlijks licht afneemt. Therapie met Eprex 10000 IE 3 maal per week, de oorspronkelijke dosering, is in onbruik geraakt ten voordele van de wekelijkse 40000 IE. Het verbruik op gastro-enterologie is min of meer constant gebleven, Aranesp 500 µg en een miniem aantal Eprex 40000 IE verdween in de loop der jaren ten voordele van Aranesp 300 µg, dat in 2010 het enige ESA-type was dat voorgeschreven werd. Op medische oncologie kan er sinds 2007 een jaarlijkse stijging van het aantal eenheden Aranesp 500 µg opgetekend worden en in veel mindere mate ook van Aranesp 300 µg, maar hun aandeel blijft klein in vergelijking met het globaal verbruik van de oncologische disciplines. De keuze tussen tweewekelijkse Aranesp 300 µg en driewekelijkse Aranesp 500 µg wordt vooral bepaald door de therapiefrequentie. Op gastro-enterologie lopen behandelingen vaak om de 2 weken, terwijl op medische oncologie vooral driewekelijkse cycli van chemotherapeutica worden gevolgd. In tegenstelling tot de gastro-enterologie en de medische oncologie is er voor hematologie geen duidelijk trend in ESA-keuze. Er zijn voor- en nadelen verbonden aan een retrospectieve studie. Bij een dergelijke studie worden de resultaten geëvalueerd eenmaal de behandeling is afgelopen. Een van de voordelen hiervan is dat het geneesmiddelengebruik kan geëvalueerd worden zoals het in de dagelijkse praktijk werd toegepast. Er wordt immers niet tussen gekomen in de beslissing welke patiënten welke behandeling krijgen en er kan niet gerandomiseerd worden. Het nadeel hiervan is dat de patiënten niet vergelijkbaar zijn, maar het voordeel is dat er een bredere populatie in de studie kan worden opgenomen. Een ander nadeel is echter dat enkel die informatie over symptomen en beslissingen betreffende de behandeling ter beschikking is, die de artsen in databanken en medische dossiers hebben opgenomen. Zo is het niet omdat ESA’s werden afgeleverd door de ziekenhuisapotheek, dat ze ook effectief werden 41
toegediend, want dat wordt niet standaard in het patiëntendossier genoteerd. De exacte data waarop ESA’s werden toegediend zijn niet gekend, maar we baseerden ons op het tijdstip waarop ESA’s werden afgeleverd door de ziekenhuisapotheek en gingen ervan uit dat er op regelmatige basis, volgens de richtlijnen, ESA’s werden toegediend. Bij Eprex 40000 IE veronderstelden we dat ESA’s wekelijks werden geïnjecteerd, bij Aranesp 300 µg was er een toediening om de 2 weken en bij Aranesp 500 µg om de 3 weken. Het was dus niet mogelijk om na te gaan of het doseringsschema van de ASCO/ASH correct werd opgevolgd en wat de exacte behandelingsduur van de ESA-therapie was. Vervolgens werden in de patiëntendossiers geen gegevens teruggevonden over dosisaanpassingen bij zwakke en overmatige responders. Aangezien de meeste patiënten slechts één doseringsvorm kregen, kunnen we vermoeden dat er geen dosisaanpassingen werden uitgevoerd, tenzij de doseringsfrequentie werd aangepast. Uitgaande van de resultaten tussen de twee patiëntengroepen op hematologie kan afgeleid worden dat er rekening gehouden werd met de veiligheidsrichtlijnen. Na het invoeren van de striktere richtlijnen werd geen enkele patiënt met myeloïde maligniteiten nog behandeld met ESA’s, in vergelijking met 2 patiënten ervoor. In groep 2 bereikten meer patiënten een optimale respons en minder een zwakke of overmatige respons i.v.m. groep 1. Er waren minder patiënten die tijdens de ESA-therapie hemoglobinewaarden bereikten groter of gelijk aan 13 g/dl (van 40,7% naar 23,1%). Daar er toch nog patiënten waren waarbij de hemoglobineconcentratie 12,9 g/dl overschreed, kan de bedenking worden gemaakt of de therapie niet te lang werd doorgegeven zonder dosisreductie. Er waren immers nog steeds patiënten die nog ESA’s toegediend kregen bij hemoglobinewaarden groter dan 12 g/dl,
hoewel dit aantal met 30% was afgenomen (van 83,3% naar 54,2%),
maar 54,2% is nog veel en dit dient naar de toekomst toe een van de aandachtspunten te worden, te meer daar de hemoglobineconcentraties op hematologie veelal beschikbaar zijn. Tenslotte kreeg geen enkele patiënt nog ESA zes weken nadat de chemotherapie beëindigd was (van 14,8% naar 0%). Er zijn echter ook een aantal aanbevelingen dat nog niet optimaal werd nageleefd. Zo waren er nog steeds 48,1% patiënten waarbij de hemoglobinewaarde bij de start van de ESA-therapie groter was dan 10 g/dl. Het is evenwel mogelijk dat sommige patiënten symptomen van anemie vertoonden bij hemoglobinewaarden groter dan 10 g/dl, waarop besloten werd om ESA-therapie op te starten, maar de informatie betreffende het 42
optreden van symptomatische anemie werd echter niet teruggevonden in de patiëntendossiers. Vervolgens werden na het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen nog altijd weinig bepalingen uitgevoerd van de serumferritineconcentratie en de waarden nodig om de TSAT te berekenen. Het aantal patiënten dat tijdens de ESA-therapie RBC-transfusies kreeg toegediend is niet afgenomen (van 40,7% naar 46,2%). Bovendien kreeg na het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen 57,7 % van de patiënten meer rode bloedceltransfusies tijdens de ESA-therapie dan in de pre- of post-ESA-therapie, terwijl dit in groep 1 slechts om 31,5% ging. Dit zou kunnen betekenen dat bij die patiënten de ESA-therapie niet doeltreffend genoeg is, maar er kan ook worden uit afgeleid dat er voorzichtiger wordt omgegaan met de ESA’s en dat de voorkeur toch terug naar RBC-transfusies gaat. Wat het opsporen van nevenwerkingen betreft, was het in deze retrospectieve studie onmogelijk om het effect van ESA’s op de bloeddruk na te gaan. Veel patiënten werden al behandeld met een antihypertensivum vóór de start van de ESA-therapie en de impact op de bloeddruk is reeds beperkter naarmate die beter gecontroleerd is, maar vooral het feit dat in bijna geen enkel medisch dossier bloeddrukwaarden werden teruggevonden verhinderden enige houvast. Bijgevolg kon niet gesteund worden op de sporadische toediening van een antihypertensivum. Een duidelijk verschil tussen beide groepen vertaalde zich echter wel in 5 patiënten die thrombolytica kregen na ESA-therapie en 2 patiënten waarbij VTE werd gemeld. Bij 3 van deze patiënten uit groep 1 werden hoge hemoglobinewaarden gemeten. Dit zou kunnen betekenen dat het risico op VTE na het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen is afgenomen. Op de afdeling gastro-enterologie werd bij een derde van de patiënten de hemoglobinewaarde niet bepaald bij de start van de behandeling en zelfs twee derde van de patiënten had geen regelmatige controle van de hemoglobinewaarde tijdens de ESAtherapie, terwijl op hematologie alle patiënten een starthemoglobine hadden en dit bij slechts 1 patiënt onvoldoende opgevolgd werd tijdens de behandeling. Het is echter mogelijk dat er meer hemoglobinemetingen hebben plaatsgevonden bij de huisarts van de patiënt, maar die zijn niet in de databank opgenomen. Anderzijds kan de aard van de aandoening, nl. hematologische tumor vs. solide tumor, ook een striktere opvolging van het bloedbeeld afdwingen. De chemotherapie bij het merendeel van de patiënten van gastroenterologie is platinumgebaseerd en bij dergelijke therapieën is het gebruik van ESA’s 43
terugbetaald. Negentig procent van de patiënten gastro-enterologie waarvan het hemoglobinegehalte werd bepaald hadden een startwaarde kleiner dan 10 g/dl en tijdens de ESA-therapie werd bij geen enkele patiënt de hemoglobine van 12 g/dl overschreden. Dit laatste kan te wijten zijn aan het feit dat de meeste een zwakke respons hadden, wat mogelijks het gevolg is van een bloeding, maar gegevens hierover werden niet teruggevonden in het patiëntendossier. Bij de patiënten met een zwakke respons werd bij 2 patiënten de ferritinewaarde en de TSAT niet bepaald en bij de andere 2 werd er bij het begin van de ESA-therapie een verlaagde TSAT gemeten. Toch werden geen voorschriften voor ijzersupplementen teruggevonden voor deze patiënten, wat een mogelijke oorzaak kan zijn voor de zwakke respons. Dat er weinig voorschriften voor ijzersupplementen werden teruggevonden in het algemeen kan eventueel verklaard worden door het feit dat ambulante patiënten ook in hun eigen apotheek ijzersupplementen kunnen verkrijgen, wat niet te achterhalen is. Dit is in tegenstelling tot ESA’s die verplicht door een ziekenhuisapotheek moeten afgeleverd worden, waardoor verbruiken beter opgevolgd kunnen worden. Op hematologie werden bij 56,5% van de patiënten bloedtransfusies toegediend tijdens de ESA-therapie waardoor het niet mogelijk was de reële respons op ESA’s te achterhalen, op gastro-enterologie was dit slechts 13,3%. In 2010 kregen 14 patiënten meer bloedtransfusies tijdens de ESA-therapie dan in de pre- of post-ESA-therapie. Op gastro-enterologie waren er slechts 2 patiënten die tijdens de ESA-therapie RBCtransfusies kregen. Dit zou erop kunnen wijzen dat de doeltreffendheid van de therapie bij de patiënten hematologie lager was dan bij de patiënten gastro-enterologie. Het verschil in respons, niet alleen tussen de afdelingen, maar ook tussen de patiënten onderling op eenzelfde afdeling, kan te wijten zijn aan het verschil in intensiteit van de chemotherapie waarmee de patiënten werden behandeld, maar dit werd niet gecontroleerd en het zou ook moeilijk te interpreteren zijn. Het is positief dat op beide afdelingen bijna geen patiënten nog ESA’s kregen nadat de periode van zes weken na chemotherapie was verlopen (H: 0 patiënten en GE: 1 patiënt), ook het aantal meldingen van mogelijke nevenwerkingen was nihil. Voor solide tumoren worden ESA’s 4 weken terugbetaald en in geval van een goede respons, in de afwezigheid van RBC-transfusies, wordt de periode nog eens verlengd met 8 weken. Voor hematologische tumoren worden ESA’s 8 weken terugbetaald, wat eveneens 44
met 8 weken kan verlengd worden. Als deze periodes vergeleken worden met de therapieduur, kunnen volgende conclusies worden gemaakt. Op gastro-enterologie bedroeg de mediane duur van de ESA-therapie 4 weken, met een range van 2 tot 22 weken. Voor de patiënt die 22 weken behandeld werd, is de periode van 12 weken terugbetaling overschreden. Op hematologie werd in 2010 een mediane behandelingsduur van 6 weken gezien, met een range van 3 tot 16 weken. Hier zal voor alle patiënten de ESA-therapie volledig terugbetaald zijn. Hierbij moet de opmerking worden gemaakt dat de terugbetaling enkel kan verlengd worden bij een goede respons zonder gebruik van RBC-transfusies. Aangezien zoveel patiënten tijdens ESA-therapie wel bloedtransfusies kregen toegediend, is niet steeds voldaan aan de terugbetalingsvoorwaarden. Bij het verwerken van de gegevens werd er geen rekening gehouden met eerdere myelosuppresieve chemotherapie of radiotherapie, hoewel die de ernst van de anemie mee bepalen. Er werden geen co-morbiditeiten nagegaan, net zomin de mogelijkheid werd onderzocht of hiermee rekening werd gehouden in de behandeling van CIA. In grote lijnen komen de dienstspecifieke richtlijnen overeen met de aanbevelingen van het NCCN en de ASCO/ASH. De richtlijnen op hematologie bevelen aan om pas ESA’s op te starten bij een hemoglobinewaarde lager dan 10 g/dl maar ook bij milde anemie is dit toegestaan. Wanneer een dosisreductie moet worden uitgevoerd, raden ze een vermindering van 40% aan. Er wordt echter niet vermeld dat enkel palliatieve patiënten behandeld mogen worden met ESA’s, en dat de ijzerstatus van de patiënt en de risicofactoren die de kans op het optreden van VTE verhogen moeten worden nagekeken. In de gastro-enterologiesche procedure wordt, net zoals op hematologie, niet vermeld dat enkel palliatieve patiënten met ESA’s worden behandeld en dat het voorkomen van risicofactoren op VTE moet gecontroleerd worden. Er werden ook geen aanbevelingen betreffende dosisreductie teruggevonden. Het betekent echter niet dat deze aanbevelingen niet worden toegepast omdat ze niet opgenomen werden in de procedure.
45
6. CONCLUSIE Wat betreft de evolutie in het voorschrijven van ESA’s kunnen we besluiten dat er een stijging werd gezien van 2004 tot 2006, met daarna, vooral voor de hematologische patiënten, een daling van 2007 tot 2010. Dit kan mogelijks het gevolg zijn van de uitvoering van de veiligheidsaanbevelingen. Het aantal patiënten, dat tijdens de ESA-therapie van CIA hemoglobinewaarden groter dan of gelijk aan 13 g/dl bereikten, en het aantal patiënten dat nog ESA kregen toegediend nadat de hemoglobinewaarde 12 g/dl had overschreden, is significant verminderd na het invoeren van de veiligheidsrichtlijnen. Er was ook geen enkele patiënt meer die zes weken na het beëindigen van de chemotherapie nog ESA’s kreeg. Er zijn echter nog steeds een aantal verbeteracties mogelijk. Ondanks de daling ten opzichte van 20062007, werden in de periode 2009-2010 bij meer dan de helft van de patiënten ESA’s toegediend bij een hemoglobinewaarde groter of gelijk aan 12 g/dl. De hemoglobinewaarde bij de start van de ESA-therapie was in 48,1% van de patiënten groter of gelijk aan 10 g/dl, maar hierbij zijn waarschijnlijk ook patiënten die bij deze hogere waarden reeds symptomatische anemie vertoonden. Tenslotte werden heel weinig gegevens gevonden over de ferritinewaarde, de serumijzerconcentratie en de TIBC, wat erop zou kunnen wijzen dat de ijzerstatus onvoldoende gecontroleerd werd. De medische disciplines hematologie en gastro-enterologie hebben over het algemeen een gelijkaardige aanpak van CIA met ESA’s. Er werden slechts op een aantal vlakken significante verschillen gezien. Zo konden van de hematologische patiënten veel meer hemoglobinemetingen teruggevonden worden dan van de gastro-enterologische patiënten. Waarschijnlijk is dit het gevolg van het verschil in aandoening. De mediane duur van de ESA-therapie bedroeg op hematologie 6 (3-16) weken versus 4 (2-22) weken op gastro-enterologie (p = 0,031). Het aantal gastro-enterologische patiënten dat tijdens ESAtherapie RBC kreeg, was statistisch significant lager dan op hematologie, wat een uiting kan zijn van de lagere doeltreffendheid van de ESA-therapie bij hematologische patiënten. In het kader van de terugbetalingsvoorwaarden moet vooral bij gastro-enterologische patiënten rekening gehouden worden met de duur van de ESA-therapie.
46
Er kan worden besloten dat bepaalde aanbevelingen na de wijziging van de richtlijnen werden nageleefd, maar ook dat er nog meerdere aandachtspunten zijn die in de toekomst beter moeten worden opgevolgd. Het opstellen van een duidelijk algoritme kan hierbij helpen want de diensteigen procedures die momenteel gebruikt worden zijn niet volledig.
47
7. LITERATUURLIJST Aapro M.; Scherhag A.; Burger H.U. (2008). Effect of treatment with epoetin beta on survival, tumor progression and thromboembolic events in patients with cancer: an up-dated meta-analysis of 12 randomised controlled studies including 2301 patients. British Journal of Cancer, 99, 14-22. Bastit L.; Vandebroek A.; Altintas S.; Gaede B.; Pintér T.; Suto T.S.; et.al. (2008). Randomized, Multicenter Controlled Trial Comparing the Efficacy and Safety of Darbepoetin Alfa Administered Every 3 Weeks With or Without Intravenous Iron in Patients With Chemotherapy-Induced Anemia. Journal of Clinical Oncology, 26, 1611- 1618. Beguin Y. (2002). Prediction of response and other improvements on the limitations of recombinant human erythropoietin therapy in anemic cancer patients. Haematologica, 87, 1209-1221. Bennett C.L.; Sliver S.M.; Djulbegovic B.; Samaras A.T.; Blau C.A.; Gleason K.J.; et al. (2008). Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoietin administration for the treatmens of cancerassociated anemia. JAMA, 299, 914-924. Bohlius J.; Wilson J.; Seidenfeld J.; et al. (2006). Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. Journal of the National Cancer Institute, 98, 708-714. Bossuyt X., Boeynaems J.M. (2001). Wegwijzer in laboratoriumdiagnose. Garant, p36-37. Buyle F.; Somers A.; Bogaert M.; Robays H. (1999). Evaluatie van het geneesmiddelengebruik in het ziekenhuis. Crawford J.; Cella D.; Cleeland C.S.; Cremieux P.Y. ; Demetri G.D.; et al. (2002). Relationship between Changes in Hemoglobin Level and Quality of Life During Chemotherapy in Anemic Cancer Patients Receiving Epoetin Alfa Therapy. Cancer, 95, 888-895. Dessypris, E.N. (1998). Erythropoiesis. In: Wintrobe’s Clinical Hematology (Volume 1), Lee, G.R.; Foerster, J.; Lukens, J.; Paraskevas, F.; Greer, J.P.; Rodgers, G.M. (Ed.), Williams & Wilkins, Baltimore, VS, pp. 169-189 Eschbach J.W.; Kelly M.R.; Haley N.R.; Abels R.I.; Adamson J.W. (1989). Treatment of the anemia of progressive renal failure with recombinant human erythropoietin. New England Journal of Medicine, 321, 158-163. Gabrilove J.L.; Perez E.A.; Tomita D.K.; Rossi G.; Cleeland C.S. (2007). Assessing Symptom Burden Using the M.D. Anderson Symptom Inventory in Patients With Chemotherapy-Induced Anemia. Cancer, 110, 1629-1640. Goldberg P. (2007). Danish researchers post long-awaited Aranesp results – ever so discreetly. Cancer Letters, 33, 1-6. Groopman J.E.; Itri L.M. (1999). Chemotherapy-Induced Anemia in Adults: Incidence and Treatment. Journal of the National Cancer Institute, 91, 1616-1634. Henke M.; Laszig R.; Rübe C.; et al. (2003). Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebocontrolled trial. Lancet, 362, 1255-1260. 48
Herrington J.D.; Davidson S.L.; Tomita D.K.; Green L.; Smith R.E.; Boccia R.V. (2005). Utilization of darbepoetin alfa and epoetin alfa for chemotherapy-inducad anemia. American Journal of Healt-System Pharmacy, 62, 54-62. http://mpkb.org/home/tests/percent_transferrin_saturation (14-05-2011). http://professional.cancerconsultants.com/cme_amgen_chemoanemia.aspx?ID=37583 (11-02-2011) http://www.anaemiaworld.com/portal/aw/renal_anaemia_-_an_overview (11-02-2011) http://www.analis.be/specif/clinicalnews/Clinical%20News%20PDF/Clinical%20News%204% 20NL/CC-DosTIBCkit-N-CN04-00.pdf (28-04-2011) http://www.bcfi.be/ (28-04-2011) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Presentation/2009/11/WC5000 11064.pdf (16-05-2011) http://www.exmedica.nl/ib-tekst/eprex/h33268 (28-04-2011) http://www.fda.gov/ohrm/dockets/ac/07/briefing/2007-4301b2-00-index.htm (03-05- 2011) http://www.graphicpulse.com/medill/wblood.html (22-02-2011). http://www.hdcn.com/symp/06anna/01/eas/eas1.htm (28-04-2011) http://www.nsbri.org/HumanPhysSpace/focus3/erythropoiesis.html (27-04-2011) http://www.riziv.fgov.be (28/04/2011) http://www.stichtingiton.nl/boeken/text_49.pdf (27-04-2011) http://www.tarleton.edu/Departments/anatomy/erythro.html (27-04-2011) http://www.uwbloedserieus.nl/aanvraagformulier.php (28-04-2011) Katodritou E.; Dimopoulos M.A.; Zervas K.; Terpos E. (2009). Update on the use of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) for the management of anemia of multiple myeloma and lymphoma. Cancer Treatment Reviews, 35, 738-743. Katodritou E.; Zervas K.; Terpos E.; Brugnara C. (2008). Use of erythropoiesis stimulating agents and intravenous iron for cancer and treatment-related anaemia: the need for predictors and indicators of effectiveness has not abated. British Journal of Haematology, 142, 3-10. Khuri F.R. (2007). Weighing the Hazards of Erythropoiesis Stimulation in Patients with Cancer. The New England Journal of Medicine, 356, 2445-2448. LaMontagne K.R.; Butler J.; Marshall D.J. ; Tullai J. ; Gechtman Z.; Hall C.; Mashaw A.; Farrell F.X. (2006) Recombinant epoetins do not stimulate tumor growth in erythropoietin receptorpositive breast carcinoma models. Molecular Cancer Therapy, 5, 347-355. Leyland-Jones B.; Semiglazov V.; Pawlicki M.; et al. (2005). Maintaining normal hemoglobin levels with epoetin alfa in mainly nonanemic patients with metastatic breast cancer receiving first-line chemotherapy : a survival study. Journal of Clinical Oncology, 23, 5960-5972. Ludwig H. (1990). Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma. New England Journal of Medicine, 322, 1693-1699.
49
Merchionne F.; Dammacco F. (2009). Biological functions and therapeutic use of erythropoiesis-stimulating agents: perplexities and perspectives. British Journal of Haematology, 146, 127-141. NCCN guidelines panel (2011). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Cancer- and Chemotherapy-Induced Anemia. Version 2.2011. Verkregen via www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/anemie.pdf (30-04-2011) Rizzo J.D.; Brouwers M.; Hurley P.; Seidenfeld J.; Arcasoy M.O.; Spivak J.L.; et al. (2010). American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbepoetin in Adult Patients With Cancer. Journal of Clinical Oncology, 28, 4996-5010. Ross S.D.; Allen I.E.; Henry D.H.; Seaman C.; Sercus B.; Goodnough L.T. (2006). Clinical Benefits and Risks Associated with Epoetin and Darbepoetin in Patients with Chemotherapy-Induced Anemia: A Systematic Review of the Literature. Clinical Therapeutics, 28, 801-831. Smith R.E.; Tchekmedyian N.S.; Chan D.; Meza L.A.; Northfelt D.W.; Patel R.; et.al. (2003). A dose- and schedule-finding study of darbepoetin alpha for the treatment of chronic anaemia of cancer. British Journal of Cancer, 88, 1851-1858. Um M.; Gross A.W.; Lodish H.F. (2007). A “classical” homodimeric erythropoietin receptor is essential for the antiapoptotic effects of erythropoietin on differentiated neuroblastoma SH-SY5Y and pheochromocytoma PC-12 cells. Cellular Signalling, 19, 634-645. Van der Linden M.W. (2009a). IJzerpreparaten bij ijzergebreksanemie. Geneesmiddelenbulletin, 43, 13-18. Van der Linden M.W. (2009b). Erytropoëtische groeifactoren. Geneesmiddelenbulletin, 43, 25-30. Verhoef G. (UZ Leuven). Cursus cytostatica, specialisatie ziekenhuisapotheker. Wright J.R.; Ung Y.C.; Julian J.A.; et al. (2007). Randomized double-blind, placebocontrolled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia. Journal of Clinical Oncology, 25, 1027-1032.
50
