RESPON HEMATOLOGI PASIEN LEUKEMIA MIELOID KRONIK YANG MENDAPAT PENGOBATAN TYROSINE KINASE INHIBITOR SELAMA SETAHUN DI RSUP SANGLAH DENPASAR I Made Bagus Ambara Putra1, Renny A Rena2, Ketut Suega2 1 Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana 2 Divisi Hematologi Onkologi Medik, Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar ABSTRAK Leukemia Mieloid Kronik (LMK) merupakan kelainan keganasan mieloproliperatif yang sering terjadi, disebabkan oleh translokasi resiprokal antara kromosom 9 dan 22 yang menghasilkan cimerik onkogen yang disebut BCR-ABL, yaitu produk dari protein tirosin kinase yang menyebabkan pembelahan yang tidak terkontrol dari sel myeloid. Tujuan dari penelitian ini untuk mengetahui respon hematologi pasien LMK yang mendapat pengobatan TKI selama setahun. Penelitian ini menggunakan rancangan metode deskritif retrospektif yang bertempat di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar dari bulan Juli 2015 sampai November 2015. Dari 29 pasien yang menjadi responden, semua pasien terdiagnosis LMK. Pasien LMK ini di evaluasi selama setahun setelah menggunakan TKI untuk menentukan respon hematolaginya. Evaluasi dilakukan dari awal terdiagnosis, 3 bulan, 6 bulan, 9 bulan, dan 12 bulan setelah menjalani terapi TKI. Informasi pasien diperoleh dari rekam medis dan wawancara pasien. Setelah di evaluasi didapatkan hasil rerata dari leukosit sebelum menjalani terapi TKI 227,59 ± 22,03 x 103/mm3 menjadi 14,61 ± 3,45 x 103/mm3 setelah 12 bulan menjalani terapi TKI. Rerata hemoglobin sebelum menjalani terapi TKI 9,68 ± 0,42g/dL menjadi 12,07 ± 0,42 g/dL setelah 12 bulan menjalani terapi TKI. Rerata trombosit sebelum menjalani terapi TKI 458,32 ± 86,35 x 103/mm3 menjadi 276,79 ± 29,68 x 103/mm3 setelah 12 bulan menjalani terapi TKI. Dari hasil studi dapat disimpulkan terjadinya perbaikan respon hematologi pasien LMK yang menjalani pengobatan TKI selama setahun. Terjadi penurunan rerata leukosit, peningkatan rerata hemoglobin, dan penurunan rerata trombosit. Kata Kunci: Respon hematologi, Leukemia Mieloid Kronik, Tyrosine Kinase Inhibitor HEMATOLOGY RESPONSE CHRONIC MYELOID LEUKEMIA PATIENT WHO GETS TYROSINE KINASE INHIBITOR TREATMENT FOR A YEAR IN GENERAL HOPITAL CENTER SANGLAH DENPASAR ABSTRACT Chronic Myeloid Leukemia (CML) is disorder that cause by reciprocal translocation in chromosome 9 and 22, that produce cimeric oncogene called BCR-ABL, which is the product of protein Tyrosine Kinase and cause uncontrolled proliferation of myeloid cell. The objective of this study is to determine the hematologic response of CML patient who received treatment TKI for a year. This study is Retrospective descriptive study which conduct at Sanglah General Hospital from july to November 2015. A total number of 29
patient were study, all of patient were diagnose as CML. Chronic Myeloid Leukemia patient evaluate to determine the hematologic response after use TKI for a year. Evaluate is done from the beginning diagnose, 3 month, 6 month, 9 month, and 12 month. The information obtaining from medical record and interviews. After evaluate, the mean result of leukocyte prior TKI therapy 227.59 ± 22.03 x 103/mm3 be 14.61 ± 3.45 x 103/mm3 after 12 months receive TKI. The mean hemoglobin prior TKI 9.68 ± 0.42g/dL be 12.07 ± 0.42 g/dL after 12 month receive TKI. The mean thrombocyte prior TKI 458.32 ± 86.35 x 103/mm3 be 276.79 ± 29.68 x 103/mm3 after 12 month receive TKI. From the result of this study can conclude an improvement of hematologic response CML patient who receive TKI for a year. Decrease in the mean leukocyte, an increase in the mean hemoglobin, and decrease in the mean thrombocyte. Key Word : Hematologic Response, Chronic Myeloid Leukemia, Tyrosine Kinase Inhibitor dan akan menjadi 180000 kasus pada
PENDAHULUAN Leukemia Mieloid Kronik (LMK) merupakan
kelainan
tahun 2030.2
keganasan
Leukemia mieloid kronik ditandai
mieloproliperatif yang sering terjadi,
dengan kadar sel darah putih (leukosit)
disebabkan oleh translokasi resiprokal
yang tinggi, splenomegali, penurunan
antara
berat
kromosom
9
dan
22
yang
badan,
letargi,
dan
anemia.
menghasilkan cimerik onkogen yang
Leukemia mieloid kronik dapat dibagi
disebut BCR-ABL, yaitu produk protein
menjadi 3 fase berdasarkan gambaran
tirosin
klinis dan patologinya. Fase kronik, fase
kinase
dan
mengakibatkan
proliferasi yang tidak terkontrol dari sel mieloid.1
akselerasi, dan fase krisis blastik. 3 Tahun 1960 Rudkin et al. secara
Angka kejadian LMK sekitar 1-2
konsisten
mendeteksi
kromosom
dari 100.000 orang dewasa.1 Sekitar 15%
abnormal pada LMK,
kasus leukemia baru terdiagnosis pada
philadelpia (Ph) kromosom. Philadelpia
orang dewasa dengan onset umur 40-60
kromosom
tahun. Angka kejadian di Amerika Serikat
translokasi resiprokal, yang melibatkan
sekitar
Prevalensinya
protonkogen ABL pada kromosom 9 dan
meningkat setiap tahun (pada tahun 2000
BCR (Break Cluster Region). Translokasi
angka mortalitasnya 1-2%); diperkirakan
ini membentuk fusi gen BCR/ABL, yang
menjadi 80000 kasus pada tahun 2013,
dipercaya
5000
kasus.
merupakan
secara
yang disebut
hasil
prinsip
dari
sebagai
penyebab LMK, dan dianggap sebagai hallmark dari penyakit ini.
4
ini bertempat di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah Denpasar, dari bulan juli
Belakangan ini berkembang terapi
2015 sampai November 2015. Total 29
baru untuk pengobatan pasien LMK,
pasien LMK menjadi responden dalam
yaitu Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI).
penelitian ini.
Molekul kecil TKI berkembang pada target
onkoprotein
yang
adalah seluruh pasien leukemia mieloid
abnormal pada penyakit LMK. Tyrosine
kronik di RSUP Sanglah Denpasar yang
kinase
perjalanan
berjumlah 40 orang. Populasi terjangkau
natural dari penyakit ini, meningkatkan
dari penelitian ini adalah pasien leukemia
harapan hidup sekitar 10 tahun dari 20%
mieloid
sampai 80-90%.2
pengobatan TKI selama setahun dan telah
inhibitor
Pada
BCR-ABL
Populasi target dari penelitian ini
merubah
pasien
LMK
yang
kronik
yang
mendapat
melakukan pemeriksaan darah lengkap di
menggunakan TKI, idealnya mencapai
RSUP
Complete
pemilihan sampel pada penelitian ini
Hematological
Response
(CHR) setelah 3 bulan menjalani terapi dan
dipertahankan
selama
terapi.
Sanglah
Denpasar.
Metode
menggunakan metode total sampling. Definisi
Operasional
Variabel
Mengingat banyaknya pasien LMK yang
pada penelitian ini, yaitu:
dirawat
1. Leukemia Mieloid Kronik (LMK)
di
penelitian
RSUP ini
Sanglah,
membahas
dalam respon
merupakan
kelainan
keganasan
hematologi pasien LMK yang mendapat
mieloproliperatif yang sering terjadi,
pengobatan TKI selama setahun di RSUP
disebabkan oleh translokasi resiprokal
Sanglah. Manfaat yang ingin dicapai dari
antara kromosom 9 dan 22 yang
penelitian
menghasilkan cimerik onkogen yang
ini
adalah
untuk
lebih
memahami apa itu Leukemia Mieloid
disebut
Kronik serta respon pengobatan pasien
2013).
LMK yang menggunakan terapi TKI.
2. Respon Hematologi lengkap adalah normalnya
METODE Penelitian
BCR-ABL (Hari Menon,
ini
menggunakan
metode deskriptif retrospektif. Penelitian
pemeriksaan
darah
lengkap, usapan darah tepi, dan
normalnya limfa dalam pemeriksaan
menganalisis respon hematologi pasien
fisik (Ibrahim C.haznedaroglu, 2014).
LMK, yaitu sel darah putih (leukosit),
3. Tyrosine
kinase
inhibitor,
kelas
hemoglobin, dan trombosit. Selanjutnya,
molekul kecil target tirosin kinase
data akan dimasukkan dalam Statistical
(TK), terutama tirosin kinase BCR-
Package for Social Sciences (SPSS) versi
ABL, yang menyebabkan leukemia
21.
transformasi dan leukemia dengan
menggunakan statistic deskriptif sehingga
+
Setelah
itu,
akan
dianalisis
karakteristik Ph hematopoietik stem
hasil dari pengolahan dapat dilihat.
sel (Michele Baccarani, et al. 2014).
HASIL
4. Darah Lengkap adalah pemeriksaan laboratorium
dalam
penegakan
diagnosis LMK. Pasien yang
Karakteristik Sampel Dari 29 orang pasien ini, terdapat 19 orang (65,5%) pasien lelaki dan 10
menjadi responden
orang (34,5%) pasien perempuan. Rasio
dalam penelitian ini, akan diwawancara
antara pasien lelaki dan perempuan, yaitu
dan dilihat rekam medisnya selama
1,9:1orang. Rentang umur pasien LMK di
setahun. Setelah itu, dievaluasi hasil
RSUP Sanglah Denpasar berkisar antara
pemeriksaan darah lengkap pasien LMK
umur 18 -75 tahun, dengan rerata umur
dari awal terdiagnosis, 3 bulan, 6 bulan, 9
36,76±13 tahun. Gejala klinis awal yang
bulan, dan 12 bulan setelah mendapat
di alami pasien LMK pada penelitian ini
pengobatan
TKI.
Data
dapat
terkumpul
akan
digunakan
yang
telah untuk
dilihat
pada
tabel
berikut.
Tabel 1. Gejala Klinis Awal Pasien Leukemia Mieloid Kronik Klinis awal
Nilai
Mean±SD 1,31 ± 0,09 orang
Demam Ya
20 orang (69%)
Tidak
9 orang (31%) 1,00 ± 0 orang
Penurunan Berat Badan Ya
29 orang (100%)
Tidak
0 orang (0%) 1,21 ± 0,08 orang
Anemia Ya
23 orang (79,3%)
Tidak
6 orang (20,7%) 1,69 ± 0,09 orang
Pendarahan Ya
9 orang (31%)
Tidak
20 orang (69%) 1,03 ± 0,03 orang
Spleenomegali Ya
28 orang (96,6%)
Tidak
1 orang (3,4%) 1,90 ± 0,06 orang
Hepatomegali Ya
3 orang (10,3%)
Tidak
26 orang (89,7%) di nilai dengan mengukur kadar sel darah
Respon hematologi menggambarkan
putih, hemoglobin, dan trombosit. Kadar
respon hematologi dari 29 pasien LMK yang
dari ketiga komponen darah pasien LMK
mendapat pengobatan TKI selama setahun
dari awal diagnosis sampai setahun setelah
di
menggunakan terapi TKI dapat dilihat pada
Penelitian
RSUP
ini
Sanglah
Denpasar.
Respon
hematologi pasien LMK pada penelitian ini
gambar berikut.
Dari grafik di atas dapat dilihat pada awal
kadar x 10 3 /mm 3
WBC 250
diagnosis rerata hemoglobin 9,68 ± 0,42
200
g/dL, setelah 3 bulan mendapat pengobatan
150 WBC
100
TKI rerata hemoglobin menjadi 10,99 ± 0,48 g/dL, rerata hemoglobin meningkat menjadi
50 0 awal
3 bln
6 bln
9 bln
11,94 ± 0,48 g/dL setelah 6 bulan mendapat
12 bln
pengobatan TKI. Setelah 9 dan 12 bulan Gambar 1. Respon Sel Darah putih Pasien LMK Yang Mendapat Pengobatan TKI Selama 12 Bulan
mendapat pengobatan TKI rerata kadar hemoglobin menjadi 12,16 ± 0,42 g/dL dan 12,07 ± 0,42 g/dL.
Dari grafik di atas dapat dilihat kadar sel darah putih, dari rata rata wbc 227,59 ± 3
22,03 x 10 /mm
Trombosit 500
saat awal diagnosis 3
450
400
3
menjadi 50,00 ± 13,29 x 10 /mm setelah 3 bulan, lalu rerata wbc menjadi 30,08 ± 8,58 x 103/mm3 setelah 6 bulan mendapat
kadar x 10 3 /mm 3
3
350
300 250
Trombosit
200
150 100
50
pengobatan TKI. Setelah 9 dan 12 bulan
0
awal
3 bln
6 bln
9 bln
12 bln
mendapat pengobatan TKI rerata wbc menjadi 18,55 ± 6,13 x 103/mm3 saat 9 bulan dan 14,61 ± 3,45 x 103/mm3 setelah 12 bulan mendapat pengobatan TKI.
Dari grafik di atas dapat dilihat pada awal diagnosis rerata trombosit pasien LMK
Hemoglobin
458,32 ± 86,35 x 103/mm3 menjadi 333,93 ±
14 12 kadar g/dL
Gambar 3. Respon Trombosit Pasien LMK Yang Mendapat Pengobatan TKI Selama 12 Bulan
52,03 x 103/mm3 setelah 3 bulan, dan rerata
10
8 Hemoglobin
6
trombosit menjadi 276,16 ± 42,55 x 103/mm3
4
2 0 awal
3 bln
6 bln
9 bln
12 bln
setelah
6
bulan
mendapat
pengobatan TKI. Setelah 9 bulan rerata trombosit menjadi 253,81 ± 28,89 x
Gambar 2. Respon Hemoglobin Pasien LMK Yang Mendapat Pengobatan TKI Selama 12 Bulan
103/mm3 dan setelah 12 bulan rerata trombosit menjadi 276,79 ± 29,68 x 103/mm3.
diagnosis dan setelah 3 bulan menjalani
PEMBAHASAN Dalam
pengobatan
pasien
LMK
ada
pengobatan TKI. Dalam rentang waktu dari
beberapa respon yang harus dilihat, yaitu
awal
respon
menjalani
hematologi,
molekular,
dan
diagnosis
dan
menjalani
setelah
6
bulan
pengobatan
TKI,
sitogenetik. Penelitian ini hanya membahas
terdapat 15 orang (51,7%) pasien yang dapat
respon hematologi dari pasien LMK yang
mencapai CHR. Jumlah pasien LMK yang
dirawat di RSUP sanglah Denpasar, jadi
mencapai CHR meningkat setelah 9 bulan
yang
Complete
mendapat pengobatan TKI menjadi 18 orang
Hematological Response (CHR) adalah
(62%), dan setelah 12 bulan bulan mendapat
normalnya
pengobatan TKI jumlah pasien LMK yang
dimaksud
dengan
pemeriksaan
darah
lengkap,
usapan darah tepi, dan normalnya limfa
mencapai CHR menjadi 17 orang (58,6%).
dalam pemeriksaan fisik.5 Menurut NCCN
Berdasarkan penelitian retrospektif
Guideline ada beberapa kriteria yang harus
dari Glivec International Patient Assistance
dipenuhi untuk mencapai CHR, yaitu6
Program (GIPAP) di Rumah Sakit Ruijin,
Normalnya usapan darah tepi dengan
Shanghai dari 151 pasien LMK fase kronik
jumlah wbc kurang dari 10 x
yang di amati selama 21,5 bulan mencapai
103/mm3
CHR 96,9%.6 Penelitian Mohzen Rasavi
Platelet kurang dari 450 x 103/mm3
juga menyebutkan dari 21 pasien LMK fase
Tidak adanya sel imatur seperti,
kronik
mielosit, promielosit, atau blast pada
mencapai CHR dengan rerata konsumsi
darah tepi
imatinib selama 28,8 bulan.8 Besarnya
Tidak adanya tanda dan gejala
persentase pasien LMK yang mencapai
penyakit
CHR pada penelitian Yu Zhu and Si-Xian
dengan
tidak
adanya
90% menunjukan pasien LMK
splenomegali.
Qian (96,9% ) dan penelitian Mohzen
Complete Hematological Response
Rasavi
(90%)
yang
berbeda
dengan
dalam pengobatan jangka panjang idealnya
besarnya pasien LMK yang mencapai CHR
dicapai setelah 3 bulan menjalani terapi TKI
pada
dan dipertahankan selama pengobatan.5
disebabkan
Dalam penelitian ini hanya 11 orang
pemantauan pasien LMK, yaitu hanya 12
(37,9%) pasien yang memenuhi kriteria
bulan pada penelitian ini dan 21,5 bulan
CHR dalam rentang waktu dari awal
pada penelitian Yu Zhu and Si-Xian Qian
penelitian oleh
ini
(62%) perbedaan
mungkin waktu
serta 28,8 bulan pada penelitian Mohzen
terhadap imatinib. Namun sekarang banyak
Rasavi.
mungkin
pasien LMK di RSUP sanglah sudah
disebabkan karena perbedaan suku bangsa,
diberikan TKI generasi kedua, seperti
dimana penelitian ini dilakukan di Bali,
nilotinib sebagai terapi lini pertama.
Perbedaan
ini
juga
Indonesia dan penelitian Yu Zhu and Si-
Selain faktor-faktor di atas ada
Xian Qian di china serta penelitian Mohzen
beberapa faktor yang dapat menyebabkan
Rasavi di Mumbai, India.
tidak tercapainya CHR pasien LMK pada
Menurut
penelitian
Michael
R.
penelitian ini, seperti tidak taatnya pasien
Savona dan Giuseppe Saglio menyatakan,
dalam meminum obat TKI, dan pasien
walaupun imatinib merupakan pengobatan
wanita
yang paling efektif untuk pasien LMK fase
pengobatan TKI.
kronis yang baru terdiagnosis, beberapa
SIMPULAN
hamil
yang
menghentikan
pasien memerlukan pengobatan alternatif
Berdasarkan hasil penelitian yang
karena intoleransi atau resistensi. Yang
dilakukan di RSUP Sanglah Denpasar pada
dimaksud
dengan pengobatan alternatif
pasien Leukemia Mieloid Kronik yang
adalah TKI generasi setelah imatinib, seperti
menjalani pengobatan TKI selama setahun
nilotinib, disatinib, bosutinib, dan ponatinib
dapat diambil beberapa kesimpulan sebagai
yang memiliki efektivitas yang baik untuk
berikut:
BCR-ABL.9
1. Terdapat 29 orang pasien leukemia mieloid
Sedangkan berdasarkan penelitian Ibrahim
kronik di RSUP Sanglah Denpasar, dengan
C. Haznedaroglu, jika Complete Hematology
19 orang pasien lelaki dan 10 orang
Response yang tidak tercapai pada stadium
perempuan. Dari 29 orang pasien tersebut
LMK manapun, menandakan penyakit LMK
rerata umur seluruh pasien sekitar 37 tahun.
mutasi
dari
mutasi
gen
sudah menjadi lebih progresif.5 Tidak
2. Respon hematologi pasien LMK di RSUP
tercapainya CHR pada pasien LMK dalam
Sanglah Denpasar dari awal terdiagnosis
penelitian ini, mungkin berhubungan dengan
sampai 12 bulan memakai TKI, terlihat
pernyataan di atas, karena pasien LMK di
kecenderungan terjadi penurunan leukosit,
RSUP Sanglah Denpasar sebagian besar
peningkatan hemoglobin, dan penurunan
menggunakan imatinib sebagai lini pertama
trombosit.
dalam pengobatan pasien LMK. Sehingga
3. Berdasarkan kriteria CHR, pada penelitian
mungkin terjadi intoleransi atau resistensi
ini hanya 58% dari pasien LMK yang
mampu mencapai CHR dalam 12 bulan.
5. Ibrahim
C.
Haznedaroglu.
2014.
Dimana seharusnya CHR sudah harus
Monitoring the Response to Tyrosine
dicapai sejak 3 bulan pemakaian TKI.
Kinase Inhibitor (TKI) Treatment in
4. Tidak tercapainya CHR pada penelitian ini kemungkinan
disebabkan
oleh
banyak
factor, seperti faktor infeksi, ketidaktaatan dalam mengkonsumsi obat, resistensi obat, dan
ketersediaan
obat
yang
tidak
mencukupi.
Mediterranean Journal of Hematology and Infection Disease. 6. Chronic Myelogenous Leukemia. NCCN Clinical Practice Guidline in Oncology (NCCN Guidline). 2015 7. Yu Zhu and Si-Xuan Qian. 2014.
DAFTAR PUSTAKA
Clinical efficacy and safety of imatinib
1. Hari Menon. 2013. Issues in current management leukemia:
Chronic Myeloid Leukemia (CML).
of
chronic
Importance
of
myeloid
in the management of Ph+ chronic myeloid
or
acute
lymphoblastic
molecular
leukemia in Chinese Patient. Dovepress:
monitoring on long term outcome. South
open access to scientific and medical
Asian Journal of Cancer.
research
2. Elias Jabbour and Hagop Kantarjian.
8. Mohzen Razavi. 2010. Hematologic and
2012. Chronic myeloid leukemia : 2012
Molecular
Update on diagnosis, monitoring, and
Imatinib in Patients With Chronic
management.
Myeloid Leukemia. The journal for
Continuing
medical
education activity in American Journal of Hematology.
Responses
to
Generic
laboratory professionals 9. Michael R. Savona and Giuseppe Saglio.
3. Vivian M. Rumjanek. et al. 2013.
2013. Identifying the Time to Change
Multidrug resistance in chronic myeloid
BCR-ABL Inhibitor Therapy in Patients
leukemia: how much can we learn from
with Chronic Myeloid Leukemia. Acta
MDR-LMK
Hematologica
cell
lines?.
Bioscience
Report. 4. Ewelina Trela. et al. 2014. Therapy of Chronic Myeloid Leukemia: Twilight of the Imatinib Era?. ISRN Oncology.
